SI9500059A - Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba - Google Patents
Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba Download PDFInfo
- Publication number
- SI9500059A SI9500059A SI9500059A SI9500059A SI9500059A SI 9500059 A SI9500059 A SI 9500059A SI 9500059 A SI9500059 A SI 9500059A SI 9500059 A SI9500059 A SI 9500059A SI 9500059 A SI9500059 A SI 9500059A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- solid surface
- poorly soluble
- aqueous media
- carrier
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisana sta nova in izboljšana postopka za
pripravo trdnih površinskih disperzij v vodnih medijih
slabo topnih učinkovin, ki jih dobimo tako, da kristalinično
učinkovino in nosilec premešamo in pri tem
dobljeno fizikalno zmes segrevamo z mikrovalovno
energijo v območju od 200 W do 24000 W ali pri
znižanem tlaku v območju med 0.005.105 Pa do
0.5.105 Pa pri temperaturi nižji od tališča učinkovine,
pri čemer dobimo trdno površinsko disperzijo v vodi
slabo topne učinkovine v amforni obliki. Kot v vodi
slabo topne učinkovine lahko uporabimo antagoniste
kalcija, kot felodipin in nifedipin ali aciklovir, fenofibrat
in druge v vodnih medijih slabo topne učinkovine. Kot
nosilec lahko uporabimo različne naravne, polsintetske
in sintetske polimerne snovi z veliko specifično
površino, kot amorfni porozni silicijev dioksid.
Novi pripravki imajo izboljšano hitrost raztapljanja
učinkovine in jih lahko uporabimo za pripravo trdnih
dozirnih oblik, kot so tablete, kapsule granulati,
pripravki s podaljšanim, pripravki z upočasnjenim in
pripravki z zadržanim sproščanjem učinkovine.
Description
Pričujoči izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nov in izboljšan postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihovo uporabo za pripravo trdnih doziranih oblik.
Natančneje se izum nanaša na postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij zlasti z uporabo mikrovalovne energije, kot tudi pri znižanem tlaku ter temperaturi, ki je nižja od temperature tališča učinkovine, pri čemer se izognemo uporabi okolju nezaželenih organskih topil. Poleg tega se izboljša hitrost raztapljanja učinkovin iz njihovih trdnih površinskih disperzij .
Tehnični problem
Po znanih in v literaturi opisanih postopkih za pripravo trdnih površinskih disperzij so uporabljali organska topila, ki pa jih je pogosto težko ali celo nemogoče popolnoma odstraniti iz želene farmacevtske oblike.
Zato obstaja stalna potreba za pripravo novega in izboljšanega postopka za pripravo trdne površinske disperzije amorfne učinkovine, s katerim bi želeno amorfno stanje v vodnih medijih netopne ali slabo topne učinkovine dobili iz njene kristalinične oblike na način, pri katerem ne bi bilo potrebno uporabiti organskih topil, zlasti kloriranih organskih ogljikovodikov, ki lahko v znatnem obsegu onesnažujejo okolje. Nadalje obstaja tudi potreba za izboljšanje hitrosti raztapljanja učinkovine iz njenih trdnih površinskih disperzij, katere bi bile primerne za pripravo trdnih dozirnih oblik.
Stanje tehnike
Učinkovine, ki so zelo slabo topne v vodi, predstavljajo pri oblikovanju zdravil probleme zaradi nizke hitrosti raztapljanja. Primeri učinkovin, ki so zelo slabo topne v vodi so nekateri substituirani dihidropiridini, kot felodipin in nifedipin. Omenjeni dihidropiridini so znani kot antagonisti kalcija, ki se jih široko uporablja za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni, kot so ishemične bolezni srca in arterielna hipertenzija. Eden izmed predstavnikov te skupine, felodipin, ima topnost le 0.5 mg/l v vodi pri sobni temperaturi. Ostali primeri učinkovin z zelo slabo topnostjo v vodi so aciklovir, fenofibrat in drugi.
Hitrost in obseg absorpcije učinkovine pri sesalcih je odvisna od hitrosti raztapljanja, ta pa je odvisna od velikosti delcev učinkovine. Uporaba učinkovine z manjšo velikostjo delcev omogoča v terapiji nižja doziranja, kar pomeni seveda znižanje nezaželenih stranskih učinkov.
Iz farmacevtskega stališča pomeni zmanjšanje velikosti delcev relativno netopne učinkovine večjo hitrost raztapljanja in praviloma večjo biološko uporabnost.
Nizka biološka uporabnost v vodnih raztopinah relativno slabo topnih učinkovin je bila in ostaja problem farmacevtske industrije, ker je hitrost raztapljanja lahko omejujoč proces absorpcije v vodnih raztopinah slabo topne učinkovine iz zdravilne oblike. V tem primeru lahko fizikalno kemijske parametre, ki kontrolirajo hitrost raztapljanja, uporabimo v znani NoyesWhitneyevi enačbi, ki pravi, da je hitrost raztapljanja direktno proporcionalna velikosti površine, iz katere se učinkovina raztaplja, povečamo pa jo z drobljenjem učinkovine.
To lahko dosežejo na konvencionalen način z enostavno mehansko mikronizacijo učinkovine, kateri pa običajno sledi aglomeracija mikroniziranih delcev, kar lahko izniči učinek mikronizacije. Zmanjšanje velikosti delcev se lahko doseže tudi z drugimi v literaturi opisanimi metodami, kot so evtektične zmesi, precipitati, trdne raztopine, kompleksi.
Izbor posameznega postopka za spreminjanje hitrosti raztapljanja učinkovine je odvisen od strukture molekule posamezne učinkovine.
Znano je, da se nekatere v vodi netopne učinkovine v solvent depozitih na amorfnem silicijevem dioksidu kot nosilcu hitreje raztapljajo kot same mikronizirane učinkovine.
Velikost površine amorfnega silicijevega dioksida je kontrolni faktor za povečano hitrost raztapljanja adsorbiranih učinkovin (glejte Monkhouse D.C. in Lach J.L., J.Pharm.Sci. 61, 1430-1435, 1972 in J.Pharm. Sci. 61, 14351441, 1972).
Sistem solvent deposit je trdna disperzija, ki se pripravi z nanašanjem učinkovine iz raztopine učinkovine v organskem topilu na površino nosilca, kot silicijevega dioksida ali drugega primernega nosilca. To stopnjo se običajno pripravi z odparevanjem organskega topila, ki se ga uporabi za raztapljanje, ter porazdelitev in nanašanje učinkovine na površino nosilca, kar je opisano v članku J.Kerč in drugi, Acta Pharm.Jug.41, 259-265, 1991 in v Acta Pharm. 43, 113-120, 1993 istih avtorjev. Stopnje, ki vplivajo na kvaliteto trdne disperzije so izbor organskega topila ali zmesi organskih topil, hitrost ter popolna odstranitev organskega topila. Pomanjkljivost tega postopka predstavlja uporaba organskih topil, zlasti kloriranih ogljikovodikov, ki lahko v znatni meri onesnažujejo okolje.
Lastnosti nosilcev imajo velik vpliv na hitrost raztapljanja dispergirane učinkovine. Za dosego zvišanja hitrosti raztapljanja učinkovine morajo biti nosilci hidrofobni z lastnostjo hitrega raztapljanja, biti morajo netoksični in farmakološko inertni, kemično kompatibilni z učinkovino in ne smejo tvoriti močno vezanih kompleksov z učinkovino.
Za pripravo trdnih disperzij je poznana in uporabljana tudi talilna metoda. Veliko pomanjklivost te metode pomeni uporaba visoke temperature, ki je običajno vsaj enaka ali višja od temperature tališča učinkovine, v postopku priprave trdne disperzije, kajti mnoge učinkovine termično niso stabilne in pri tališču delno ali povsem razpadejo.
Uporaba mikrovalovne energije v hitro rotirajočih mešalcih je znana pri pripravi oziroma sušenju granulatov (Doelling M.K. in Nash R.A., Pharm.Res. 9, 1493-1501, 1992, Gaillard C. in drugi, Eur.J.Pharm. Biopharm. 38, 16368, 1992, Mesiha M. in drugi, Pharm. Res. 5, Suppl. S 252, 1988).
Mikrovalovno energijo so uporabili tudi pri sušenju filmske obloge tablet (Joshi H.M. in drugi, J.Pharm. 51, 19-25, 1989, Joshi H.N. in Τορρ E.M., Pharm. Res. 5, Suppl. S252, 1988), pelet (Vertommen J. in drugi,
J.Pharm.Belg. 48, 158, 1993), pri pripravi hidrogelov (Maue V.R. in Moll F., Dtsch. Apoth. Ztg. 129, 1035-1038, 1989) in emulzij (Maue R. in Moll F., Acta Pharm. Technol. 33, 225-230, 1987).
Konno T. in drugi opisuje v Chem. Pharm. Buli. 34, 301-307, 1986, pripravo trdne disperzije aspirina, fenacetina in derivatov benzojske kisline pri znižanem tlaku z uporabo medicinskega oglja ali magnezijevega aluminijevega silikata kot nosilcev.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimima primeroma
Izum temelji na nalogi pripraviti trdne površinske disperzije amorfnih v vodnih medijih slabo topnih učinkovin na način, s katerim bi se izognili uporabi znanih postopkov za spremembo kristaliničnih oblik učinkovin v njihovo amorfno oziroma mikrokristalinično obliko, ki uporabljajo organska, okolje onesnažujoča topila ali drugih postopkov, ki uporabljajo prekomerno toplotno ali mehansko energijo, poleg tega pa bi se tudi izboljšala hitrost raztapljanja učinkovin iz njihovih trdnih površinskih disperzij. Te farmacevtske oblike bi bile primerne za pripravo trdnih doziranih oblik za peroralno uporabo, to je tablet, kapsul, granulata, pripravkov s podaljšanim sproščanjem, pripravkov s kontroliranim sproščanjem in pripravkov z zadržanim sproščanjem učinkovine.
Ta smoter izuma dosežemo z obdelavo kristaliničnih v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in nosilca (adsorbenta) pri znižanem tlaku in še zlasti z uporabo mikrovalovne energije , pri čemer dobimo učinkovino v amorfni obliki v trdni površinski dišperziji.
Lastnosti nosilcev imajo velik vpliv na karakteristiko hitrosti raztapljanja dispergirane učinkovine.
Kot nosilec (adsorbent) uporabimo najbolje porozni ali neporozni amorfni silicijev dioksid ali drug primeren hidrofilni nosilec.
Amorfni silicijev dioksid deluje kot nosilec amorfne, v vodnih medijih slabo topne učinkovine in hkrati zaradi hidrofilnih lastnosti izboljša omočljivost učinkovine pri raztapljanju.
Kot nosilec lahko uporabimo najbolje porozni silicijev dioksid, ki ima specifično površino od 6 do 1000 m2/g, prednostno od 100 do 600 m2/g in povprečno velikostjo por od 2 do 40 nm, prednostno od 5 do 20 nm ali neporozni silicijev dioksid s specifično površino od 50 do 500 m2/g, prednostno od 200 do 400 m2/g. Kot nosilce lahko uporabimo še naravne polimerne snovi, kot so škrob ali modificirani škrobi, celuloza ali mikrokristalna celuloza, polsintetske polimerne snovi, kot so derivati naravne celuloze in sicer metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, zamrežena natrijeva karboksimetilceluloza in različne sintetske polimerne snovi, kot so polivinilpirolidon, zamreženi polivinilpirolidon in drugi, ter kombinacije teh.
Kot v vodi slabo topne aktivne učinkovine lahko uporabimo antagoniste kalcija , izbrane iz skupine dihidropiridinov, ki obsegajo felodipin, nifedipin, amlodipin, nimodipin, nitrendipin, nilvadipin in nikardipin, poleg tega še aciklovir, fenofibrat in druge v vodnih raztopinah netopne ali slabo topne učinkovine.
Da dosežemo stabilno farmacevtsko obliko v smislu izuma je potrebno masno razmerje med učinkovino in nosilcem v območju od 1 : 20 do 8 : 10, najbolje v območju od 1 : 10 do 5 : 10.
Zlasti prikladen postopek za pripravo trdne površinske disperzije amorfne, v vodnih medijih slabo topne učinkovine temelji na uporabi mikrovalovne energije, s katero se kristalinična oblika učinkovine spremeni v amorfno obliko. V skladu s tem postopkom izbrano učinkovino in ustrezen nosilec homogeno premešamo, pri čemer dobljeno fizikalno zmes toplotno obdelujemo v mikrovalovni pečici z energijo od 200 W do 24000 W. V skladu s postopkom v smislu izuma dobimo amorfno obliko izbrane učinkovine v njeni trdni površinski disperziji, ne glede na izbor uprabljene polimorfne kristalinične oblike izhodne učinkovine.
Drug prikladen postopek za pripravo trdne površinske disperzije amorfne, v vodnih medijih slabo topne učinkovine temelji na spremembi kristalinične učinkovine v amorfno pri znižanem tlaku. V skladu s tem postopkom izbrano učinkovino in ustrezen nosilec homogeno premešamo in pri tem dobljeno fizikalno zmes v vakuumskem sušilniku segrevamo pri temperaturi nižji od tališča učinkovine in pri tlaku med 0,005.105Pa do 0,1.10^Pa. Območje temperature, pri kateri poteka sprememba, je odvisno od fizikalno kemijskih lastnosti v vodnih medijih slabo topne izbrane učinkovine in je odvisno od njenega tališča. Učinkovina pri znižanem tlaku sublimira in se preko plinaste faze nalaga na površini nosilca v amorfni obliki. Tudi v skladu s tem postopkom v smislu izuma dobimo amorfno obliko izbrane učinkovine v njeni trdni površinski disperziji, ne glede na izbor uporabljene polimorfne kristalinične oblike izhodne učinkovine.
Pri obeh postopkih uporabimo kot izhodno spojino kristalinično in fino presejano učinkovino, v danem primeru pa uporabimo tudi fino presejan nosilec, ki ju nato dobro premešamo v fizikalno zmes, ki jo nato toplotno obdelujemo dalje v skladu z izbranim postopkom.
Znano je, da na zvišano hitrost raztapljanja učinkovine vpliva površina nosilcev, kot silicijevega dioksida, na katerih je adsorbirana učinkovina.
Felodipin, kot predstavnik skupine antagonistov kalcija, je praktično netopen v vodi (vodotopnost je 0.5 mg/l pri sobni temperaturi) z nizko hitrostjo raztapljanja. Iz člankov J.Kerča in drugih v Acta Pharm. Jugosl.41 (1991) 259, Acta Pharm.43 (1993) 113 in Procc. 11th Pharm.Technol.Conference, Vol.2, 1992, 282 so opisani primeri zvišanja topnosti in hitrosti raztapljanja.
Vendar ti opisani rezultati še vedno niso bili zadovoljivi.
Ugotovili smo, da se hitrost raztapljanja felodipina in drugih v vodnih medijih slabo topnih učinkovin znatno zviša iz trdne površinske disperzije amorfne, v vodnih medijih slabo topne učinkovine, pripravljene po postopku v skladu s smotrom izuma, zlasti z uporabo mikrovalovne energije. Pomembno zvišanje hitrosti raztapljanja amorfne učinkovine je bilo opazno tudi iz trdnih površinskih disperzij, pripravljenih v skladu s postopkom pri znižanem tlaku, medtem ko smo metodo solvent deposition uporabili kot primerjalno metodo, ob oporabi metilenklorida kot organskega topila, pri pripravi trdnih površinskih disperzij.
Na sliki 1 je ponazorjen termogram, dobljen z diferenčno dinamično kalorimetrijo (Differential scanning calorimetry-DSC) trdnih površinskih disperzij felodipina, s katerim smo spremljali spremembo kristaliničnega felodipina v homogeni fizikalni zmesi z nosilcem poroznim amorfnim silicijevim dioksidom v amorfno obliko učinkovine s pomočjo mikrovalovne energije v mikrovalovni pečici. Fizikalna zmes je vsebovala 20 mas.% felodipina in 80 mas.% nosilca. Kot je razvidno iz slike je bil v 15 min. ves kristalinični felodipin spremenjen v amorfnega.
Slika 2 ponazarja rentgenske praškovne difraktograme trdnih površinskih disperzij felodipina, ki potrjuje amorfno stanje felodipina pri pripravi njegovih trdnih površinskih disperzij z amorfnim silicijevim dioksidom kot nosilcem in ob uporabi mikrovalovne energije.
Slika 4 ponazarja DSC termograme trdnih površinskih disperzij felodipina, pripravljenih z metodo solvent deposition in z metodo pri znižanem tlaku. Rentgenski praškovni difraktogram na sliki 5 trdnih površinskih disperzij felodipina ob uporabi amorfnega silicijevega dioksida kot nosilca ponazarjata spremembo kristalinične strukture felodipina v mikrokristalinično oziroma v amorfno stanje v trdnih površinskih disperzijah, pripravljenih po postopku pri znižanem tlaku (vakuum) ali v skladu s postopkom z uporabo metode solvent deposition. Pri znižanem tlaku felodipin sublimira na površino nosilca v amorfnem stanju.
Rezultati testov raztapljanja (hitrosti sproščanja) so ponazorjeni na sliki 3. V ta namen smo uporabili metodo veslastega mešala (Paddle Method) na Aparatu 2 po USP XXI, s katerim smo določili hitrost raztapljanja felodipina iz trdnih površinskih disperzij. Kot medij smo uporabili 900 ml prečiščene vode pri temperaturi 37 C, hitrost vrtenja veslastega mešala je bila 100 vrt/min. Vzorci so vsebovali 10 mg felodipina in smo jih nanesli na površino medija za raztapljanje. Količino raztopljenega felodipina smo določili spektrofotometrično pri 240 nm (Aparat UV VIS spektrometer Perkin Elmer ZDA). Takoj po odvzemu alikvotnega vzorca smo dodali enako koločino medija za vzdrževanje konstantnega volumna.
Na sliki 3 je ponazorjena hitrost raztapljanja trdnih površinskih disperzij felodipina, pri čemer je razvidno znatno povišanje hitrosti raztapljanja amorfnega felodipina (nastalega v mikrovalovni pečici v času 15 min.) iz njegovih trdnih površinskih disperzij v primerjavi s trdno disperzijo felodipina, pripravljeno z metodo solvent deposition, medtem ko je iz slike 6 tudi razvidno delno povišanje hitrosti raztapljanja amorfnega felodipina z metodo pri znižanem tlaku v primerjavi z metodo solvent deposition.
V skladu s postopkom v smislu izuma predstavlja uporaba mikrovalovne energije, kot tudi postopek pri znižanem tlaku za pripravo trdnih površinskih disperzij v vodnih medijih slabo topnih učinkovin, kot felodipina, dragoceno izboljšavo, s katero se izognemo uporabi okolju nezaželenih organskih topil, poleg tega pa tudi prekomerne termične in mehanske energije. Še zlasti je pomembno izboljšanje hitrosti raztapljanja učinkovine iz trdnih površinskih disperzij, pripravljenih s postopkom uporabe mikrovalovne energije, ker je znano, da povišana hitrost raztapljanja vpliva tudi na absorpcijo učinkovin iz trdnih dozirnih oblik.
V ta namen lahko uporabimo trdne površinske disperzije amorfnih v vodnih medijih slabo topnih učinkovin za pripravo trdnih dozirnih oblik za peroralno uporabo, to je tablet, kapsul, granulata ter pripravkov s podaljšanim, pripravkov s kontroliranim in pripravkov z zadržanim sproščanjem učinkovine. Za pripravo trdnih dozirnih oblik lahko poleg trdne površinske disperzije v vodnih medijih slabo topnih učinkovin uporabimo še druge nosilne snovi in ekscipiente, znane v farmaciji za pripravo trdnih dozirnih oblik, ter njihove kombinacije.
Izum pojasnjujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri.
PRIMER 1
Priprava trdne površinske disperzije amorfnega felodipina
1.0 g kristaliničnega felodipina presejemo skozi sito z velikostjo zank 0.100 mm in ga mešamo z magnetnim mešalom 1 uro z 5.0 g poroznega silicijevega dioksida (Kieselgel KG 100- firme Merck Nemčija).
Pri tem dobljeno fizikalno zmes nato segrevamo v mikrovalovni pečici 15 minut pri moči 500 W, pri čemer dobimo želen naslovni pripravek.
PRIMER 2
Priprava trdne površinske disperzije amorfnega felodipina
1.0 g kristaliničnega felodipina in 5.0 g poroznega silicijevega dioksida (Kieselgel KG 100-Firme Merck Nemčija) presejemo skozi sito z velikostjo zank 0.100 mm in ju mešamo 1 uro z magnetnim mešalom. Pri tem dobljeno fizikalno zmes nato segrevamo 15 minut v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 100°C in tlaku 0.01.105 Pa, pri čemer dobimo želen naslovni pripravek.
tovarna farmacevtskih mičnih izdelkov, d.d.
Claims (5)
1. Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij v vodnih medijih slabo topnih učinkovin z izboljšano hitrostjo raztapljanja, označen s tem, da kristalinično, v vodnih medijih slabo topno učinkovino premešamo z nosilcem ali kombinacijo nosilcev in dobljeno fizikalno zmes nato segrevamo z mikrovalovno energijo v območju od 200 W do 24000 W ali pri znižanem tlaku v območju od 0.005.105 Pa do 0.1.105 Pa pri temperaturi nižji od tališča učinkovine, pri čemer dobimo trdno površinsko disperzijo v vodnih medijih slabo topne učinkovine v amorfni obliki.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo v vodnih medijih slabo topne učinkovine izbrane iz skupine, ki obsegajo felodipin, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, nilvadipin, amlodipin, nikardipin, aciklovir in fenofibrat.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je nosilec ali kombinacija nosilcev izbrana iz skupine, ki obsega amorfni porozni silicijev dioksid, škrob ali modificiran škrob, celulozo, mikrokristalno celulozo, metilcelulozo, etilcelulozo, hidroksietilcelulozo, hidroksipriopilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, zamreženo natrijevo karboksimetilcelulozo, polivinilpirolidon in zamreženi polivinilpirolidon.
4. Uporaba trdnih površinskih disperzij po zahtevkih 1 do 3 za pripravo trdnih doziranih oblik.
5. Uporaba trdnih površinskih disperzij po zahtevkih 1 do 3 za pripravo tablet, kapsul, granulata, pripravkov s podaljšanim sproščanjem učinkovine, pripravkov z upočasnjenim sproščanjem učinkovine in pripravkov z zadržanim sproščanjem učinkovine.
LEkAtovarna farmacevtskih
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500059A SI9500059A (sl) | 1995-02-23 | 1995-02-23 | Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500059A SI9500059A (sl) | 1995-02-23 | 1995-02-23 | Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9500059A true SI9500059A (sl) | 1996-08-31 |
Family
ID=20431555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9500059A SI9500059A (sl) | 1995-02-23 | 1995-02-23 | Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI9500059A (sl) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US9023393B2 (en) | 2003-08-04 | 2015-05-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US9486410B2 (en) | 2002-02-01 | 2016-11-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
-
1995
- 1995-02-23 SI SI9500059A patent/SI9500059A/sl not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8389006B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-03-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US8703199B2 (en) | 2001-06-22 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
| US9486410B2 (en) | 2002-02-01 | 2016-11-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US10357455B2 (en) | 2002-02-01 | 2019-07-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US9023393B2 (en) | 2003-08-04 | 2015-05-05 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| USRE47033E1 (en) | 2003-08-04 | 2018-09-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4981683A (en) | Solid, rapidly released medicament preparations containing dihydropyridines, and processes for their preparation | |
| EP0991646B1 (en) | An itraconazole exhibiting an improved solubility, a method of preparing the same and a pharmaceutical composition for oral administration comprising the same | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| CA2008972C (en) | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| Arias et al. | Influence of the preparation method of solid dispersions on their dissolution rate: study of triamterene-D-mannitol system | |
| JP2004505911A (ja) | コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 | |
| Al-Obaidi et al. | Anomalous properties of spray dried solid dispersions | |
| KR19990067265A (ko) | 클라리트로마이신의 수성 과립화 방법 | |
| Wei et al. | Oral hesperidin—Amorphization and improved dissolution properties by controlled loading onto porous silica | |
| KR20020047137A (ko) | 공조제 방법 및 그것의 산물 | |
| JP5103173B2 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| JP6964195B2 (ja) | 経口生体利用率を改善するための薬物−層状シリケート複合体、これを含む経口用薬学組成物、及び前記複合体の製造方法 | |
| KR0148006B1 (ko) | 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법 | |
| Mahmoudi et al. | In vitro characterization of a novel polymeric system for preparation of amorphous solid drug dispersions | |
| Tran et al. | Effects of solvents and crystallization conditions on the polymorphic behaviors and dissolution rates of valsartan | |
| WO2016161995A1 (en) | Solid forms of amorphous dapagliflozin | |
| CN110621305A (zh) | 高载药量药物组合物 | |
| Vig et al. | Formulation, process development, and scale-up: Spray-drying amorphous solid dispersions for insoluble drugs | |
| Patel et al. | Optimization of amorphous solid dispersion techniques to enhance solubility of febuxostat | |
| WO2017211779A1 (en) | Pharmaceutical compositions of betrixaban maleate | |
| JP2000281561A (ja) | 新規溶媒法固体分散体製剤 | |
| SI9500059A (sl) | Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba | |
| WO2016169534A1 (en) | Solid forms of amorphous empagliflozin | |
| USRE33963E (en) | Solid rapidly released medicament preparations containing dihydropyridines, and processes for their preparation | |
| Vojnovic et al. | Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymer microspheres with griseofulvin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20051019 |