JP6964195B2 - 経口生体利用率を改善するための薬物−層状シリケート複合体、これを含む経口用薬学組成物、及び前記複合体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、溶解度の低い、かつ体内吸収の不良な経口用抗がん剤であるソラフェニブを、反応表面積の広い層状シリケートに吸着させることによって、腸内での溶出及び経口生体利用率を改善することのできる薬物−層状シリケート複合体、これを含む経口用薬学組成物、及び前記薬物−層状シリケート複合体の製造方法に関する。

経口投与した薬物が、薬理効果を十分に得るためには、薬物が胃腸管を通して全身へ適宜吸収されるこそ、高い生体利用率とともに薬効を示すことができる。薬物が吸収されるためには、胃腸管内で十分に溶解されて溶出が行われるべきであり、溶出した薬物分子は、腸管膜を透過することができなければならない。しかしながら、溶解度の低い難溶性薬物らの場合、胃腸管における十分な溶出が行われず、生体利用率が低い。

経口用抗がん剤であるソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）は、がん細胞に対する標的化能を持っており、効果的な抗がん効能を示し、肝臓がん、腎臓がん、甲状腺がん等に使用されている。ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）は、腸管膜に対する透過性は高い方であるものの、薬物自体の溶解度が非常に低く、経口生体利用率に劣り、常温での安全性も低いという短所を有する。これに関連し、トシラート塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）を結合した形態に開発され、薬物安全性を高めたりしたが、薬物溶解度は、依然として非常に低い水準である。

ソラフェニブは、現在、Ｂａｙｅｒ社でＮｅｘａｖａｒという製品名として市販されており、毎日２回ずつ服用することになっている。薬物の生体内半減期は、１〜２日程で非常に長い方であるものの、一回服用したときに吸収が十分ではないため、約一週間程を服用してからこそ、一定した血中濃度（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ）に到ることができ、この過程で、服用した薬物の約７０％以上は、大便に排泄されると知られており、薬物の損失率が高い。

よって、このような難溶性薬物の吸収を改善するためには、胃腸管での溶解度及び溶出の特性を改善することが非常に重要である。ソラフェニブの場合、それ自体で胃腸管の透過性が高い方であるため、溶解度及び溶出の特性を改善することだけでも、十分な吸収の改善及び高い生体利用率を達成することができ、かつ、目標とする有効血中濃度にさらに早く到逹することができるため、治療期間の短縮も望まれる。

従来、難溶性薬物の吸収を改善するために、共溶媒、エマルジョン等を用いて溶解された状態の薬物を適用する方法が提示されたが、かかる方法は、難溶性薬物を溶けるのに要する有機溶媒、界面活性剤等を多量に使用しなければならないため、胃腸管に対する毒性、副作用等が問題となりうる。また、共溶媒、エマルジョン等が胃腸管内で希釈される場合、溶解度の低下による難溶性薬物の再結晶、沈殿が生じて、さらに溶出されにくい問題が生じ得る。

本発明の目的は、難溶性薬物であるソラフェニブの溶出と生体利用率を改善することのできるソラフェニブ−層状シリケート複合体を提供することである。

本発明の他の目的は、前記ソラフェニブ−層状シリケート複合体を含む経口用薬学組成物を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、前記ソラフェニブ−層状シリケート複合体の製造方法を提供することである。

課題を解決しようとする手段

本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体は、層状シリケート粉末；及び前記シリケート粉末の層間に結合し、無定形状態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｔａｔｅ）で存在する薬物化合物を含んでいてもよい。

一実施例において、前記薬物化合物は、ソラフェニブ化合物又は前記ソラフェニブ化合物を含有する塩（ｓａｌｔ）化合物を含んでいてもよい。

一実施例において、前記層状シリケート粉末は、ベントナイト、イライト、バイデライト、ヘクトライト、グラウコナイト、ノントロナイト、及びサポナイトからなる群から選択された一つ以上を含んでいてもよい。

一実施例において、前記薬物−層状シリケート複合体は、５〜５０重量％の前記薬物化合物及び５０〜９５重量％の前記層状シリケート粉末を含んでいてもよい。

本発明の実施例による経口用薬学組成物は、層状シリケート粉末及び前記シリケート粉末の層間に結合し、無定形状態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｔａｔｅ）で存在する薬物化合物を含む薬物−層状シリケート複合体粉末；及び前記薬物−シリケート複合体粉末の胃腸管内での均一な分散又は前記薬物化合物の放出速度を調節する添加剤を含んでいてもよい。

一実施例において、前記薬物−シリケート複合体粉末は、硬質カプセルに密封され、前記硬質カプセルの内部には崩解剤、賦形剤、徐放化剤又は滑沢剤が添加されうる。

一実施例において、前記添加剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）、ポロキサマー、ソルトルＨＳ１５、ホスファチジルコリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ユドラジト、乳糖、ソルビトール等から選択された一つ以上を含んでいてもよい。

本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、ソラフェニブを含む薬物化合物を有機溶媒に溶解させて薬物溶液を製造する第１ステップ；層状シリケート粉末を酸性の親水性溶媒に分散させてシリケート分散液を製造する第２ステップ；及び前記薬物溶液と前記シリケート分散液とを混合し、前記薬物化合物の分子を前記層状シリケート粉末に結合させる第３ステップ、とを含んでいてもよい。

一実施例において、前記親水性溶媒は、ｐＨ５以下の酸性水溶液であってもよい。例えば、前記親水性溶媒は、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、及びギ酸からなる群から選択された一つ以上を含んでいてもよい。

一実施例において、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジエタノールアミン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリセロール、テトラヒドロフラン、及びプロピレングリコールからなる群から選択された一つ以上を含んでいてもよい。

一実施例において、前記薬物溶液における前記薬物化合物の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ以上かつ５０ｍｇ／ｍＬ以下であり、前記シリケート分散液における前記層状シリケート粉末の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ以上かつ５０ｍｇ／ｍＬ以下であり、前記薬物溶液と前記シリケート分散液との混合溶液のうち、前記有機溶媒の割合は、１体積％以上かつ４０体積％以下であってもよい。例えば、前記混合溶液のうち、前記有機溶媒の割合は、１７体積％以上かつ２５体積％以下であってもよい。

一実施例において、前記混合溶液のうち、前記シリケート粉末の重量は、前記薬物化合物の重量対比で、３倍以上であってもよい。

一実施例において、前記薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、上記第３ステップ後、混合溶液を遠心分離して上層液を除去するステップをさらに含んでいてもよい。

一実施例において、前記薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、水又は前記親水性溶媒を用いて、前記薬物化合物が結合した薬物−層状シリケート複合体を 洗浄 するステップをさらに含んでいてもよい。

一実施例において、前記薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、前記薬物−層状シリケート複合体を凍結乾燥するステップをさらに含んでいてもよい。

本発明によれば、ソラフェニブのような難溶性薬物を層状シリケートに分子単位で結合させることによって、非常に疎水性である薬物を水に均一に分散させることが容易になっており、既存のソラフェニブ薬物自体と比較したとき、胃腸管での溶出速度を顕著に向上させることができる。また、これにより、経口投与時、既存の薬物より体内吸収及び生体利用率を有意に改善させることができ、目標する血中濃度への早い到達、治療効果の改善、不要な薬物消失の防止等に寄与することができる。そして、生体利用率の改善により、同じ薬理効果を得るために要する薬物量を減少させることで、薬価の節減も望まれる。

本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体の製造方法を説明するための手順図。 ソラフェニブ化合物及びソラフェニブ−ベントナイト複合体粉末に対して表面を白金コーティングした後に測定された走査電子顕微鏡（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ＳＥＭ）写真。 ソラフェニブ化合物及びソラフェニブ−ベントナイト複合体粉末に対して表面を白金コーティングした後に測定された走査電子顕微鏡（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ＳＥＭ）写真。 ソラフェニブ、ベントナイト、ソラフェニブとベントナイトの物理的混合物及びソラフェニブ−ベントナイト複合体に対するＸ線回折分析（ＸＲＤ）の結果。 ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で行ったソラフェニブ（●）及びソラフェニブ−ベントナイト複合体（□）の薬物放出パターンを示すグラフ。 ｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸塩緩衝液で行ったソラフェニブ（●）及びソラフェニブ−ベントナイト複合体（□）の薬物放出パターンを示すグラフ。 ソラフェニブの懸濁液（●）及びソラフェニブ−ベントナイト複合体の懸濁液（□）を経口投与したときの時間による薬物の血中濃度の変化を示したグラフ。

以下では、添付の図面を参照して本発明の実施例について詳説する。本発明は、種々の変更を加えることができ、様々な形態を有し得るところ、特定の実施例を図面に例示し、本文に詳細に説明する。しかしながら、これは本発明を特定の開示形態について限定しようとするものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれるあらゆる変更、均等物ないし代替物を含むと理解しなければならない。

第１、第２等の用語は、多様な構成要素を説明するために用いられるが、上記構成要素たちは、上記用語によって限定されてはならない。上記用語たちは、一構成要素を他の構成要素から区別する目的にのみ使用される。例えば、本発明の権利範囲を外れないと共に、第１構成要素は、第２構成要素に命名されてもよく、同様、第２構成要素も第１構成要素に命名されてもよい。

本出願で使用した用語は、単に特定の実施例を説明するために使用されたものであり、本発明を限定しようとする意図ではない。単数の表現は、文脈上に明白に別の意味を有しない限り、複数の表現を含む。本出願における「含む」又は「有する」等の用語は、明細書上に記載の特徴、ステップ、動作、構成要素、部分品又はこれらを組み合わせたものが存在することを指すものであって、一つ又はそれ以上の他の特徴やステップ、動作、構成要素、部分品又はこれらを組み合わせたもの等の存在又は付加可能性を予め排除するものではないと理解しなければならない。

別途定義されない限り、技術的であるか科学的な用語を含み、ここで使用されるあらゆる用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者にとって一般に理解されるのと同様な意味を有している。通常に使用される辞書に定義されているのと同様な用語は、関連技術の文脈上に有する意味と一致する意味を有するものと解釈しれなければならないし、本出願において明白に定義しない限り、理想的であるか過度に形式的な意味に解釈されない。

本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体は、層状シリケート及び前記層状シリケートに吸着した薬物化合物を含む。

前記層状シリケートは、微細粉末状であってもよく、アルミニウム（Ａｌ）、ナトリウム（Ｎａ）、カルシウム（Ｃａ）等の金属イオンと珪酸とが結合して形成された板状構造が積層した構造を持つ。一実施例において、前記層状シリケートは、モンモリロナイトを全体重量対比で、約５０％重量以上で含む粘土鉱物の微細粉末であってもよい。例えば、前記層状シリケートは、ベントナイト（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ）、イライト（ｉｌｌｉｔｅ）、バイデライト（ｂｅｉｄｅｌｉｔｅ）、ヘクトライト（ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、グラウコナイト（ｇｌａｕｃｏｎｉｔｅ）、ノントロナイト（ｎｏｎｔｒｏｎｉｔｅ）、サポナイト（ｓａｐｏｎｉｔｅ）等からなる群から選択された一つ以上を含んでいてもよい。

前記薬物化合物は、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）化合物を含んでいてもよい。前記薬物化合物は、下記化１のソラフェニブ単独の化合物であってもよく、下記化２のソラフェニブトシラート化合物等のように、ソラフェニブとアニオン性化合物とが結合した塩（ｓａｌｔ）化合物であってもよい。一実施例において、前記薬物化合物は、前記層状シリケートにイオン結合されうる。これと違って、前記薬物化合物は、前記層状シリケートに物理的に吸着されうる。

一実施例において、前記薬物−層状シリケート複合体は、全体重量対比で、約５〜５０重量％の前記薬物化合物及び約５０〜９５重量％の前記層状シリケートを含んでいてもよい。前記薬物化合物の含量が５重量％未満である場合、同じ薬物量を投与するために服用しなければならない複合体の量が増加し過ぎる問題点が生じ得るし、前記薬物化合物の含量が５０重量％を超える場合は、前記複合体を製造する過程で損失する薬物化合物の量が増加する問題点が生じ得る。例えば、前記薬物−層状シリケート複合体における前記薬物化合物の含量は、約２０〜３０重量％であってもよい。

一実施例において、前記層状シリケートに結合した薬物化合物は、無定形状態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｔａｔｅ）で存在することができる。

本発明の実施例による経口用薬学組成物は、前記薬物−層状シリケート複合体粉末たちと添加剤を含んでいてもよい。

前記添加剤は、前記薬物−シリケート複合体粉末の胃腸管内での均一な分散又は薬物放出速度を調節することのできる物質であって、界面活性剤、可溶化剤、賦形化剤等を含んでいてもよい。例えば、前記添加剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）、ポロキサマー、ソルトルＨＳ１５、ホスファチジルコリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ユドラジト、乳糖、ソルビトール等から選択された一つ以上を含んでいてもよい。

前記薬物−層状シリケート複合体粉末たちは、直接に前記添加剤と混合されうるし、硬質カプセルに密封した形態、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）状に前記界面活性剤と混合されうる。前記薬物−層状シリケート複合体粉末たちが硬質カプセルに密封される場合、薬物の放出と崩解を助けるために、前記硬質カプセル内には崩解剤、賦形剤、徐放化剤、滑沢剤等が添加されうる。

図１は、本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体の製造方法を説明するための手順図である。

図１を参照すれば、本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、ソラフェニブを含む薬物化合物を有機溶媒に溶解させて薬物溶液を製造する第１ステップ（Ｓ１１０）；層状シリケート粉末を酸性の親水性溶媒に分散させてシリケート分散液を製造する第２ステップ（Ｓ１２０）；及び前記薬物溶液と前記シリケート分散液とを混合し、前記薬物化合物の分子を前記層状シリケート粉末に結合させる第３ステップ（Ｓ１３０）、とを含む。

上記第１ステップ（Ｓ１１０）において、前記有機溶媒としては、前記ソラフェニブを含む薬物を溶解しつつ、前記シリケート分散液の親水性溶媒と混合し得るものを用いることができる。例えば、前記有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジエタノールアミン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリセロ−ル、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール等が単独に又は２以上混合して用いられてもよい。

一実施例において、前記薬物溶液において、前記薬物化合物の濃度は、約０．１以上かつ５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。

上記第２ステップ（Ｓ１２０）において、前記親水性溶媒としては酸性水溶液を用いることができる。前記親水性溶媒として酸性水溶液が用いられる場合、アミン基を有する前記薬物化合物分子をイオン化して、前記親水性溶媒と前記有機溶媒との混合溶媒に対する前記薬物化合物の溶解度を向上させるだけでなく、陰電荷を帯びる層状シリケート粉末の表面又は層間に前記薬物化合物の結合率を向上させることができる。

前記親水性溶媒は、前記薬物化合物を分解せずにイオン化することのできるｐＨ条件を有するものが好ましい。例えば、前記親水性溶媒としては約ｐＨ５以下の酸性水溶液、好ましくは、約１〜５のｐＨを持つ酸性水溶液を用いることができる。例えば、前記親水性溶媒としては塩酸水溶液、リン酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、ギ酸水溶液等が単独に又は２以上を混合して用いられてもよい。

一実施例において、前記シリケート分散液において、前記層状シリケート粉末の濃度は、約０．１〜５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。

上記第３ステップ（Ｓ１３０）において、前記親水性溶媒と前記有機溶媒との混合溶媒における前記有機溶媒の割合は、約１〜４０体積％であってもよい。前記有機溶媒の割合が１体積％未満である場合は、前記薬物化合物の溶解度が低下する問題点が生じ得るし、前記有機溶媒の割合が４０量％を超える場合は、前記層状シリケートに対する前記薬物化合物の結合効果が著しく下がり、複合体の収率が減少する問題点が生じ得る。一実施例として、前記親水性溶媒と前記有機溶媒との混合溶媒における前記有機溶媒の割合は、１７〜２５体積％であってもよい。

前記薬物−層状シリケート複合体粉末の製造過程で、薬物化合物が不完全に溶解されるか反応中に析出する現象を最小限にするために、薬物化合物を有機溶媒に先に溶解し切れた後、前記層状シリケート分散液と混合するのが好ましい。

一方、前記層状シリケート粉末に結合し得る薬物化合物の量は、限定されているため、薬物−層状シリケート複合体粉末に含有される薬物化合物の含量及び前記層状シリケート粉末に結合せずに損失する薬物化合物の割合等を考慮し、前記混合溶液での前記シリケート粉末と前記薬物化合物との混合比率を設定することが好ましい。

一実施例において、前記混合溶液における前記シリケート粉末の重量は、前記薬物化合物の重量対比で、約２．５倍以上かつ約１０倍以下であってもよい。前記層状シリケート粉末の重量が前記薬物化合物の重量の２．５倍未満である場合は、前記シリケート粉末に結合する薬物化合物の割合が低下し、薬物化合物の損失量が増加する問題点が発生し得るし、前記層状シリケート粉末の重量が前記薬物化合物の重量の１０倍を超える場合は、複合体に含有される薬物化合物の含量が低くなり過ぎて、同じ薬物量を投与するために服用しなければならない複合体量が増加し過ぎる問題点が生じ得る。例えば、前記ベントナイト粉末の重量比率は、前記薬物化合物の約３倍以上かつ約５倍以下であるのが好ましい。

本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、反応完了した前記薬物溶液と前記層状シリケート分散液との混合溶液を遠心分離した後、上層液を除去して残存する複合体粉末を乾燥する第４ステップ（Ｓ１４０）をさらに含んでいてもよい。

前記薬物溶液と前記層状シリケート分散液とを混合した後に形成した薬物−層状シリケート複合体粉末は、混合溶媒中に分散されているか沈殿されうるし、一部の薬物化合物は、層状シリケート粉末に吸着せずに混合溶媒中に溶解した状態で存在するようになる。

かかる混合溶液を遠心分離することで製造された薬物−層状シリケート複合体粉末を下部へ沈めることができ、また、遠心分離後に上層液を除去することで、層状シリケート粉末に結合せずに溶媒中に残存する薬物化合物を除去することができる。

一方、本発明の実施例による薬物−層状シリケート複合体の製造方法は、遠心分離後に残留する溶媒又は溶解された状態で残存する薬物化合物を除去するために、水又は親水性溶媒を用いて製造された薬物−層状シリケート複合体粉末をさらに洗浄及び精製しするステップをさらに含んでいてもよい。そして、錠剤後には、薬物−層状シリケート複合体粉末を凍結乾燥することができる。

このように製造された薬物−層状シリケート複合体は、粉末状にそのまま経口投与するか、硬質カプセルに入れた形態又は錠剤（ｔａｂｌｅｔ）状に製造された後に経口投与することができる。このとき、薬物の放出と崩解を助けるために、前記硬質カプセル又は錠剤内には崩解剤、賦形剤、徐放化剤又は滑沢剤等が添加されうる。

以下では、本発明の一部の実施例及び実験例について詳説する。ただし、下記実施例は、本発明の一部の実施形態に過ぎないし、本発明の範囲が下記実施例に限定されるものと解釈されてはならない。

＜実施例１〜４＞
ソラフェニブをジメチルスルホキシドに溶解し切れて、２５ｍｇ／ｍＬ濃度の薬物溶液を製造しており、ベントナイト粉末を１Ｎ塩酸水溶液に分散させて５ｍｇ／ｍＬ濃度のベントナイト分散液を製造した。次いで、前記薬物溶液０．２ｍＬにアセトニトリルと前記ベントナイト分散液５ｍＬを混合した後、総体積が１０ｍＬとなるように１Ｎ塩酸をさらに混合した。このとき、実施例１では、アセトニトリル１．５ｍＬを混合しており、実施例２では、アセトニトリル２ｍＬを混合しており、実施例３では、アセトニトリル３ｍＬを混合しており、実施例４では、アセトニトリル４ｍＬを混合した。

その後、混合溶液を均一に混ぜた後、３０分間放置してからベントナイト粉末に薬物化合物を結合させた。

下記表１は、実施例１〜４による薬物化合物及びベントナイトの使用量と溶媒の組成を示したものである。

＜実験例１＞
反応完了した混合溶液を３，０００ｒｐｍ速度で５分間遠心分離した後、上層液に含有された薬物化合物の量を測定しており、使用された全体薬物化合物の量から上層液に含有された薬物化合物の量を差し引くことによって、ベントナイト粉末に結合した薬物量を計算しており、これを利用して全体薬物化合物中に吸着した薬物化合物の割合を計算した。下記表２は、実施例１〜４におけるソラフェニブのベントナイト粉末に対する結合率を示したものである。

表１及び表２を参照すれば、混合溶媒における有機溶媒であるアセトニトリルの割合が増加するほど、ベントナイト粉末に対するソラフェニブの結合率が急激に減少することが示された。具体的には、混合溶媒における有機溶媒の割合が１７体積％及び２２体積％である実施例１及び２では、約９８．１％及び９５．３％の結合率を示したが、混合溶媒における有機溶媒の割合が３２体積％及び４２体積％である実施例３及び４では、約６６．６％及び６％の結合率を示した。一方、全体混合溶媒のうち、ジメチルスルホキシドの割合を２％と固定した状態で、アセトニトリル及び１Ｎ塩酸の割合を調節したときのソラフェニブの溶解度を測定しており、その結果、アセトニトリル１５％、１Ｎ塩酸８３％であるとき、０．５ｍｇ／ｍＬのソラフェニブを溶かすことができた。

したがって、薬物化合物の結合率及び溶解度を考慮し、混合溶媒における有機溶媒の割合は、約１７体積％以上かつ約２５体積％以下であるのが好ましい。

＜実施例５〜８＞
使用されるソラフェニブ量、溶媒組成及び製造条件を実施例１と同様にして、ベントナイト量を変化させながら複合体を製造した。下記表３は、実施例１と実施例５〜８による薬物化合物及びベントナイトの使用量と溶媒の組成を示したものである。

＜実験例２＞
反応完了した混合溶液を３，０００ｒｐｍ速度で５分間遠心分離した後、上層液に含有された薬物化合物の量を測定しており、使用された全体薬物化合物の量から上層液に含有された薬物化合物の量を差し引くことによって、ベントナイト粉末に結合した薬物量を計算しており、これを利用して全体薬物化合物中に吸着した薬物化合物の割合を計算した。下記表４は、実施例１及び実施例５〜８におけるソラフェニブのベントナイト粉末に対する結合率を示したものである。

表３及び表４を参照すれば、ベントナイト粉末の含量が増加するほど、薬物化合物のベントナイト粉末に対する結合率が増加することが示された。ただし、ベントナイト粉末の重量比率が薬物化合物の３倍未満である場合は、前記結合率が急激に増加したが、３倍以上である場合は、結合率の増加速度が急激に減少することが示された。また、ベントナイト粉末の重量比率が薬物化合物の３倍以上である場合は、薬物化合物の９５％以上がベントナイト粉末に結合することが示された。以上の事項から、複合体を製造するために、ベントナイト粉末と薬物化合物とを混合する過程で、前記ベントナイト粉末の重量比率は、前記薬物化合物の約２．５倍以上かつ１０倍以下であるのが好ましい。より好ましくは、前記ベントナイト粉末の重量比率は、前記薬物化合物の約３倍以上かつ約５倍以下であるのが好ましい。

＜実験例３＞
選定した組成を対象として物性評価を行った。実施例７に従いソラフェニブをベントナイト粉末に３０分間吸着した後、３，０００ｒｐｍ速度で５分間遠心分離した後に上層液を除去した。沈んでいた複合体に０．１Ｎ塩酸を加えて再度分散しており、これをさらに遠心分離して上層液を除去することによって、残っていた有機溶媒を最大に除去した。その後、残った沈殿物を凍結乾燥して、粉末状の薬物−ベントナイト複合体を得た。

得られた薬物−ベントナイト複合体粉末の質量を測定し、最初に使用された薬物化合物及びベントナイト粉末質量の総和に対し、得られた複合体粉末の質量比である複合体粉末の修得率を計算した結果、約８５．１±２．７％に計算された。そして、一定量の複合体をｐＨ７．４のリン酸塩緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）に懸濁した後、アセトニトリルで希釈して薬物を抽出した結果、複合体中の薬物の含量が約２５．０±０．７％となることが計算された。

＜実験例４＞
ＳＥＭを利用して薬物−ベントナイト複合体の形態学的特性を確認した。ソラフェニブ化合物及び実施例７に従って製造されたソラフェニブ−ベントナイト複合体粉末をそれぞれ銅テープに接着させて、３０ｍＡで２００秒間白金コーティング後に観察した。

図２及び図３は、ソラフェニブ化合物及びソラフェニブ−ベントナイト複合体粉末のＳＥＭ写真を示したものである。

図２及び図３を参照すれば、ソラフェニブ化合物の場合は、１０μｍ以上の大きさを有する結晶状が示されたが、ソラフェニブ−ベントナイト複合体粉末の場合は、このような大きい結晶なしに不規則な形態を有するベントナイト構造だけ示された。

＜実験例５＞
ＸＲＤを利用して薬物のベントナイト吸着前後の結晶構造の変化を確認した。ソラフェニブ、ベントナイト、ソラフェニブ−ベントナイトの物理的混合物、ソラフェニブ−ベントナイト複合体を対象として分析しており、２ｔｈｅｔａ範囲は、３−４５°に設定した。図４は、測定済み各試料別ＸＲＤパターンを示したものである。

図４を参照すれば、ソラフェニブが有する固有のＸＲＤパターンがソラフェニブ−ベントナイトの物理的混合物においても一部示されるが、ソラフェニブ−ベントナイト複合体では、このようなソラフェニブ固有のＸＲＤピークが示されなかった。

かかる結果により、ベントナイトに結合したソラフェニブは、無定形状態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｔａｔｅ）で存在することを確認することができる。

＜実験例６＞
周辺環境によってベントナイトから薬物が放出する様相を確認するために、薬物放出実験を行った。具体的には、８００μｇのソラフェニブ及び当該量のソラフェニブを含有する実施例７の工程条件で製造されたソラフェニブ−ベントナイト複合体を４０ｍＬの溶出液にそれぞれ分散させて、各分散相を３７℃かつ５０ｒｐｍで攪拌（ｓｈａｋｉｎｇ）して溶出を行った。

この実験における前記溶出液としては、ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸塩緩衝液を用いており、ソラフェニブを十分に溶解させるように、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｙｅｌｅｎｅ Ｓｏｒｂｉｔａｎ Ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）を前記溶出液に含有させた。

その後、時間別に０．４ｍＬずつ溶出液を収集、濾過して、高性能の液体クロマトグラフィーで分析した。

図５は、ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で行ったソラフェニブ（●）及びソラフェニブ−ベントナイト複合体（□）の薬物放出パターンを示すグラフであり、図６は、ｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸塩緩衝液で行ったソラフェニブ（●）及びソラフェニブ−ベントナイト複合体（□）の薬物放出パターンを示すグラフである。

図５及び図６を参照すれば、ソラフェニブ単独の化合物である場合、ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で相対的に溶出が早いものの、ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸塩緩衝液の両方で８時間の間に３０％以下に遅く放出される結果を示した。

これに反して、ソラフェニブ−ベントナイト複合体の場合、ｐＨ１．２の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液では、約２５％以下の低い水準に放出されたが、ｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸塩緩衝液では、短時間内にほとんどの薬物が放出されることが示された。

かかる結果により、ソラフェニブをベントナイトに結合させた場合、下部消化管のような中性ｐＨ雰囲気で薬物の放出を増加させることを確認することができる。

＜実験例７＞
経口投与時、薬物の吸収及び消失速度を評価するために、ラット（Ｒａｔ）を対象として体内動態分析試験を行った。ラットの大腿動脈をＰＥ５０チューブで挿管（ｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）し、ソラフェニブの懸濁液及び実施例７に従って製造されたソラフェニブ−ベントナイト複合体の懸濁液を経口投与した。その後、時間別にＰＥ５０チューブを介してラットの血液を採取し、遠心分離を経て血漿を得た。該血漿サンプルたちに対する前処理を経て、質量分析器を用いて時間別血中濃度を分析した。投与用量は、ソラフェニブ薬物量基準で１０ｍｇ／ｋｇと設定しており、血漿の採取は、２日にわたって行われた。

図７は、ソラフェニブの懸濁液（●）及びソラフェニブ−ベントナイト複合体の懸濁液（□）を経口投与したときの時間による薬物の血中濃度の変化を示したグラフであり、表５は、該血中濃度データに基づいて計算された薬物動態学的パラメーターを示したものである。

図７及び表５を参照すれば、ソラフェニブの懸濁液と比較したとき、ソラフェニブ−ベントナイト複合体の懸濁液を経口投与したとき、血中濃度が著しくさらに高く示されており、該濃度分析結果に基づいて計算された最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）もソラフェニブの懸濁液よりソラフェニブ−ベントナイト複合体の懸濁液を経口投与したときにさらに高く示された。

かかる結果により、難溶性薬物であるソラフェニブをベントナイトに結合させた後に経口投与したとき、ソラフェニブをそのまま経口投与した場合より薬物の吸収及び生体利用率を改善することができることを確認した。

上記では、本発明の好ましい実施例を参照して説明したが、該技術分野の熟練した当業者は、下記特許請求の範囲に記載の本発明の思想及び領域から外れない範囲内で、本発明を様々な修正及び変更が可能であることを理解することができるだろう。

Claims (11)

1. 層状シリケート粉末；及び、
   前記シリケート粉末の層間に結合し、無定形状態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｔａｔｅ）で存在する薬物化合物を含む、薬物−層状シリケート複合体であって、
   前記薬物化合物は、ソラフェニブ化合物又は前記ソラフェニブ化合物を含有する塩（ｓａｌｔ）化合物を含み、
   前記シリケート粉末の重量は、前記薬物化合物の重量の３〜５倍であり、
   前記薬物−層状シリケート複合体は、ｐＨ１．２の水溶液よりもｐＨ７．４の緩衝液において、前記薬物化合物の放出量及び放出速度が大きい、
   薬物−層状シリケート複合体。
2. 前記層状シリケート粉末は、ベントナイト、イライト、バイデライト、ヘクトライト、グラウコナイト、ノントロナイト、及びサポナイトからなる群から選択された一つ以上を含むことを特徴とする、
   請求項１に記載の薬物−層状シリケート複合体。
3. ソラフェニブを含む薬物化合物を有機溶媒に溶解させて薬物溶液を製造する第１ステップ；
   層状シリケート粉末を酸性の親水性溶媒に分散させてシリケート分散液を製造する第２ステップ；及び、
   前記薬物溶液と前記シリケート分散液とを混合し、前記薬物化合物の分子を前記層状シリケート粉末に結合させる第３ステップ、とを含むことを特徴とする、薬物−層状シリケート複合体の製造方法であって、
   前記シリケート粉末の重量は、前記薬物化合物の重量の３〜５倍であり、
   前記薬物−層状シリケート複合体は、ｐＨ１．２の水溶液よりもｐＨ７．４の緩衝液において、前記薬物化合物の放出量及び放出速度が大きい、
   薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
4. 前記親水性溶媒は、ｐＨ５以下の酸性水溶液であることを特徴とする、
   請求項３に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
5. 前記親水性溶媒は、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、及びギ酸からなる群から選択された一つ以上を含むことを特徴とする、
   請求項４に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
6. 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジエタノールアミン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、グリセロール、テトラヒドロフラン、及びプロピレングリコールからなる群から選択された一つ以上を含むことを特徴とする、
   請求項３に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
7. 前記薬物溶液における前記薬物化合物の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ以上かつ５０ｍｇ／ｍＬ以下であり、前記シリケート分散液における前記層状シリケート粉末の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ以上かつ５０ｍｇ／ｍＬ以下であり、前記薬物溶液と前記シリケート分散液の混合溶液のうち、前記有機溶媒の割合は、１体積％以上かつ４０体積％以下であることを特徴とする、
   請求項３に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
8. 前記混合溶液のうち、前記有機溶媒の割合は、１７体積％以上かつ２５体積％以下であることを特徴とする、
   請求項７に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
9. 上記第３ステップ後、混合溶液を遠心分離して上層液を除去するステップをさらに含むことを特徴とする、
   請求項３に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
10. 水又は前記親水性溶媒を用いて前記薬物化合物が結合した薬物−層状シリケート複合体を洗浄するステップをさらに含むことを特徴とする、
    請求項９に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。
11. 前記薬物−層状シリケート複合体を凍結乾燥するステップをさらに含むことを特徴とする、
    請求項３、９及び１０のいずれか一項に記載の薬物−層状シリケート複合体の製造方法。

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