KR102130820B1 - 경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법 - Google Patents

경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

약물-층상형 실리케이트 복합체가 개시된다. 약물-층상형 실리케이트 복합체는 층상형 실리케이트 분말 및 실리케이트 분말의 층간에 결합되고, 무정형 상태(amorphous state)로 존재하는 소라페닙 약물 화합물을 포함한다. 이러한 복합체를 이용하는 경우, 기존 소라페닙 화합물보다 체내 흡수 및 생체이용률을 현저하게 향상시킬 수 있다.

Description

경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법{DRUG-LAYERED SILICATE COMPOSITE FOR ENHANCED ORAL BIOAVAILABILITY, ORAL PHARMACOLOGICAL COMPOSITION INCLUDING THE DRUG-LAYERED SILICATE COMPOSITE, AND METHOD OF MANUFACTURING THE DRUG-LAYERED SILICATE COMPOSITE}
본 발명은 용해도가 낮고 체내 흡수가 불량한 경구용 항암제인 소라페닙을 반응 표면적이 넓은 층상형 실리케이트에 흡착시킴으로서 장내에서의 용출 및 경구 생체이용률을 개선할 수 있는 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법에 관한 것이다.
경구 투여한 약물이 충분한 약리효과를 보기 위해서는 약물이 위장관을 통과하여 전신으로 적절히 흡수 되어야만 높은 생체이용률과 함께 약효를 나타낼 수 있다. 약물이 흡수되기 위해서는 위장관 내에서 충분한 용해되어 용출이 이뤄져야 하고, 용출된 약물분자는 장관막을 투과할 수 있어야 한다. 하지만, 용해도가 낮은 난용성 약물들의 경우 위장관에서 충분한 용출이 이뤄지지 않아 생체이용률이 낮다.
경구용 항암제인 소라페닙(sorafenib)은 암세포에 대한 표적화능을 가지고 있어 효과적인 항암 효능을 보이고, 간암, 신장암, 갑상선암 등에 사용되고 있다. 소라페닙(sorafenib)은 장관막에 대한 투과성은 높은 편이나, 약물 자체의 용해도가 매우 낮아 경구 생체이용률이 떨어지고, 상온에서의 안정성 역시 낮다는 단점을 가진다. 이와 관련하여 토실레이트염(tosylate salt)을 결합시킨 형태로 개발되어 약물 안정성을 높이기도 했으나, 약물 용해도는 여전히 매우 낮은 수준이다.
소라페닙은 현재 Bayer사에서 Nexavar라는 제품명으로 시판되고 있고, 매일 2회씩 복용하도록 되어 있다. 약물의 생체내 반감기는 1-2일 정도로 매우 긴 편이지만, 한 번 복용했을 때 흡수가 충분하지 않기 때문에, 약 일주일 정도를 복용한 이후에야 일정한 혈중농도(steady-state)에 도달할 수 있고, 이 과정에서 복용한 약물의 약 70% 이상은 대변으로 배설되는 것으로 알려져 있어, 약물의 손실률이 높다.
따라서 이러한 난용성 약물의 흡수를 개선하기 위해서는 위장관에서의 용해도 및 용출 특성을 개선하는 것이 매우 중요하다. 소라페닙의 경우 자체 위장관 투과성이 높은 편이기 때문에 용해도 및 용출 특성을 개선해주는 것만으로도 충분한 흡수 개선 및 높은 생체이용률을 달성할 수 있고, 또한 목표로 하는 유효혈중농도에 더 빨리 도달할 수 있기 때문에 치료기간의 단축 역시 기대할 수 있다.
종래 난용성 약물의 흡수 개선을 위해, 공용매, 에멀전 등을 이용하여 용해된 상태의 약물을 적용하는 방법이 제시되었으나, 이러한 방법들은 난용성 약물을 녹이는 데에 필요한 유기용매, 계면활성제 등을 다량 사용해야 하기 때문에 위장관에 대한 독성, 부작용 등이 문제될 수 있다. 또한 공용매, 에멀전 등이 위장관 내에서 희석될 경우 용해도 저하에 의한 난용성 약물의 재결정, 침전이 발생하여 다시 용출되기 어려운 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 목적은 난용성 약물인 소라페닙의 용출과 생체이용률을 개선할 수 있는 소라페닙-층상형 실리케이트 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 소라페닙-층상형 실리케이트 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 소라페닙-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체는 층상형 실리케이트 분말; 및 상기 실리케이트 분말의 층간에 결합되고, 무정형 상태(amorphous state)로 존재하는 약물 화합물을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물 화합물은 소라페닙 화합물 또는 상기 소라페닙 화합물을 포함하는 염(salt) 화합물을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 층상형 실리케이트 분말은 벤토나이트, 일라이트, 베이델라이트, 헥토라이트, 글라우코나이트, 논트로나이트 및 사포나이트로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체는 5 내지 50 중량%의 상기 약물 화합물 및 50 내지 95 중량%의 상기 층상형 실리케이트 분말을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 경구용 약학 조성물은 층상형 실리케이트 분말 및 상기 실리케이트 분말의 층간에 결합되고, 무정형 상태(amorphous state)로 존재하는 약물 화합물을 포함하는 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말; 및 상기 약물-실리케이트 복합체 분말의 위장관 내에서의 균일한 분산 또는 상기 약물 화합물의 방출속도를 조절하는 첨가제를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물-실리케이트 복합체 분말은 경질 캡슐에 밀봉되고, 상기 경질 갭슐 내부에는 붕해제, 부형제, 서방화제 또는 활택제가 첨가될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 트윈(Tween), 폴록사머, 솔루톨 HS15, 포스파티딜콜린, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓, 유당, 소르비톨 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 소라페닙을 포함하는 약물 화합물을 유기용매에 용해시켜 약물 용액을 제조하는 제1 단계; 층상형 실리케이트 분말을 산성의 친수성 용매에 분산시켜 실리케이트 분산액을 제조하는 제2 단계; 및 상기 약물 용액과 상기 실리케이트 분산액을 혼합하여 상기 약물 화합물의 분자를 상기 층상형 실리케이트 분말에 결합시키는 제3 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 친수성 용매는 pH 5 이하의 산성 수용액일 수 있다. 예를 들면, 상기 친수성 용매는 염산, 인산, 황산, 아세트산 및 포름산으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디에탄올아민, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤, 테트라하이드로퓨란 및 프로필렌글리콜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물 용액에서 상기 약물 화합물의 농도는 0.1 mg/mL 이상 50 mg/mL 이하이고, 상기 실리케이트 분산액에서 상기 층상형 실리케이트 분말의 농도는 0.1 mg/mL 이상 50 mg/mL 이하이며, 상기 약물 용액과 상기 실리케이트 분산액의 혼합 용액 중 상기 유기용매의 비율은 1 부피% 이상 40 부피% 이하일 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합 용액 중 상기 유기용매의 비율은 17 부피% 이상 25 부피% 이하일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 혼합 용액 중 상기 실리케이트 분말의 중량은 상기 약물 화합물의 중량 대비 3배 이상일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 상기 제3 단계 후 혼합용액을 원심분리하여 상층액을 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 물 또는 상기 친수성 용매를 이용하여 상기 약물 화합물이 결합된 약물-층상형 실리케이트 복합체를 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체를 동결건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 소라페닙과 같은 난용성 약물을 층상형 실리케이트에 분자 단위로 결합시킴으로써 매우 소수성인 약물을 물에 균일하게 분산시키기 용이해졌고, 기존 소라페닙 약물 자체와 비교했을 때 위장관에서의 용출 속도를 현저히 높일 수 있다. 또한 이를 통해 경구 투여시 기존 약물보다 체내 흡수 및 생체이용률을 유의적으로 개선시킬 수 있어 빠른 목표 혈중농도 도달, 치료 효과 개선, 불필요한 약물 소실 방지 등에 기여할 수 있다. 그리고 생체이용률 개선을 통해 동일 약리효과를 얻기 위해 필요한 약물량을 감소시킴으로써, 약가의 절감 역시 기대할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도2 및 도 3은 소라페닙 화합물 및 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말에 대하여 표면을 백금 코팅한 후 측정된 주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM) 사진들이다.
도 4은 소라페닙, 벤토나이트, 소라페닙과 벤토나이트의 물리적 혼합물 및 소라페닙-벤토나이트 복합체에 대한 엑스레이 회절분석(XRD) 결과이다.
도 5는 pH 1.2의 0.1 N HCl 수용액에서 진행한 소라페닙(●) 및 소라페닙-벤토나이트 복합체(□)의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 6은 pH 7.4의 50 mM 인산염 완충액에서 진행한 소라페닙(●) 및 소라페닙-벤토나이트 복합체(□)의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 7은 소라페닙 현탁액(●) 및 소라페닙-벤토나이트 복합체 현탁액(□)을 경구 투여했을 때의 시간에 따른 약물의 혈중농도변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체는 층상형 실리케이트 및 상기 층상형 실리케이트에 흡착된 약물 화합물을 포함한다.
상기 층상형 실리케이트는 미세 분말 형태일 수 있으며, 알루미늄(Al), 나트륨(Na), 칼슘(Ca) 등의 금속 이온과 규산이 결합되어 형성된 판상 구조가 적층된 구조를 갖는다. 일 실시예에 있어서, 상기 층상형 실리케이트는 몬모릴로나이트를 전체 중량 대비 약 50% 중량 이상 포함하는 점토 광물의 미세 분말일 수 있다. 예를 들면, 상기 층상형 실리케이트는 벤토나이트(bentonite), 일라이트(illite), 베이델라이트(beidelite), 헥토라이트(hectorite), 글라우코나이트(glauconite), 논트로나이트(nontronite), 사포나이트(saponite) 등으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 약물 화합물은 소라페닙(sorafenib) 화합물을 포함할 수 있다. 상기 약물 화합물은 하기 화학식 1의 소라페닙 단독의 화합물일 수도 있고, 하기 화학식 2의 소라페닙 토실레이트 화합물 등과 같이 소라페닙과 음이온성 화합물이 결합된 염(salt) 화합물일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 약물 화합물은 상기 층상형 실리케이트에 이온 결합될 수 있다. 이와 달리, 상기 약물 화합물은 상기 층상형 실리케이트에 물리적으로 흡착될 수도 있다.
[화학식 1]
Figure 112018091501908-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018091501908-pat00002
일 실시예에 있어서, 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체는 전체 중량 대비 약 5 내지 50 중량%의 상기 약물 화합물 및 약 50 내지 95 중량%의 상기 층상형 실리케이트를 포함할 수 있다. 상기 약물 화합물의 함량이 5 중량% 미만인 경우, 동일한 약물량을 투여하기 위해 복용해야 하는 복합체의 양이 과도하게 증가되는 문제점이 발생할 수 있고, 상기 약물 화합물의 함량이 50 중량%를 초과하는 경우에는 상기 복합체를 제조하는 과정에서 손실되는 약물 화합물의 양이 증가하는 문제점이 발생할 수 있다. 예를 들면, 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체에서 상기 약물 화합물의 함량은 약 20 내지 30 중량%일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 층상형 실리케이트에 결합된 약물 화합물은 무정형 상태(amorphous state)로 존재할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 경구용 약학 조성물은 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말들과 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 첨가제는 상기 약물-실리케이트 복합체 분말의 위장관 내에서의 균일한 분산 또는 약물방출속도 조절할 수 있는 물질로서, 계면화성제, 가용화제, 부형화제 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 트윈(Tween), 폴록사머, 솔루톨 HS15, 포스파티딜콜린, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓, 유당, 소르비톨 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말들은 직접 상기 첨가제와 혼합될 수도 있고, 경질 캡슐에 밀봉된 형태, 예를 들면, 정제(tablet)의 형태로 상기 계면활성제와 혼합될 수 있다. 상기 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말들이 경질 캡슐에 밀봉되는 경우, 약물의 방출과 붕해를 돕기 위해, 상기 경질 캡슐 내에는 붕해제, 부형제, 서방화제, 활택제 등이 첨가될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 소라페닙을 포함하는 약물 화합물을 유기용매에 용해시켜 약물 용액을 제조하는 제1 단계(S110); 층상형 실리케이트 분말을 산성의 친수성 용매에 분산시켜 실리케이트 분산액을 제조하는 제2 단계(S120); 및 상기 약물 용액과 상기 실리케이트 분산액을 혼합하여 상기 약물 화합물의 분자를 상기 층상형 실리케이트 분말에 결합시키는 제3 단계(S130)를 포함한다.
상기 제1 단계(S110)에 있어서, 상기 유기용매로는 상기 소라페닙을 포함하는 약물을 용해시키면서 상기 실리케이트 분산액의 친수성 용매와 혼합될 수 있는 것이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디에탄올아민, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤, 테트라하이드로퓨란, 프로필렌글리콜 등이 단독으로 또는 2 이상의 혼합되어 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물 용액에 있어서, 상기 약물 화합물의 농도는 약 0.1 이상 50 mg/mL일 수 있다.
상기 제2 단계(S120)에 있어서, 상기 친수성 용매로는 산성 수용액이 사용될 수 있다. 상기 친수성 용매로 산성 수용액이 사용되는 경우, 아민기를 가진 상기 약물 화합물 분자를 이온화시켜 상기 친수성 용매와 상기 유기 용매의 혼합 용매에 대한 상기 약물 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 음전하를 띠는 층상형 실리케이트 분말의 표면 또는 층간에 상기 약물 화합물의 결합률을 향상시킬 수 있다.
상기 친수성 용매는 상기 약물 화합물을 분해하지 않으면서 이온화시킬 수 있는 pH 조건을 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 친수성 용매로는 약 pH 5 이하의 산성 수용액, 바람직하게는, 약 1 내지 5의 pH를 갖는 산성 수용액이 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 친수성 용매로는 염산 수용액, 인산 수용액, 황산 수용액, 아세트산 수용액, 포름산 수용액 등이 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 실리케이트 분산액에 있어서, 상기 층상형 실리케이트 분말의 농도는 약 0.1 내지 50 mg/mL일 수 있다.
상기 제3 단계(130)에 있어서, 상기 친수성 용매와 상기 유기 용매의 혼합 용매에서 상기 유기 용매의 비율은 약 1 내지 40 부피%일 수 있다. 상기 유기 용매의 비율이 1 부피% 미만인 경우에는 상기 약물 화합물의 용해도가 저하되는 문제점이 발생할 수 있고, 상기 유기 용매의 비율이 40량%를 초과하는 경우에는 상기 층상형 실리케이트에 대한 상기 약물 화합물의 결합 효과가 현저하게 떨어져 복합체의 수득률이 감소하는 문제점이 발생할 수 있다. 일 실시예로, 상기 친수성 용매와 상기 유기 용매의 혼합 용매에서 상기 유기 용매의 비율은 17 내지 25 부피%일 수 있다.
상기 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말의 제조 과정에서 약물 화합물이 불완전하게 용해되거나 반응 도중에 석출되는 현상을 최소화하기 위하여, 약물 화합물을 유기용매에 먼저 완전히 용해시킨 후, 상기 층상형 실리케이트 분산액과 혼합하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 층상형 실리케이트 분말에 결합될 수 있는 약물 화합물의 양은 한정되어 있기 때문에, 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말에 함유되는 약물 화합물의 함량 및 상기 층상형 실리케이트 분말에 결합되지 않고 손실되는 약물 화합물의 비율 등을 고려하여, 상기 혼합 용액에서의 상기 실리케이트 분말과 상기 약물 화합물의 혼합 비율을 설정하는 것이 바람직하다.
일 실시예에 있어서, 상기 혼합 용액에서 상기 실리케이트 분말의 중량은 상기 약물 화합물의 중량 대비 약 2.5배 이상 약 10배 이하일 수 있다. 상기 층상형 실리케이트 분말의 중량이 상기 약물 화합물 중량의 2.5배 미만인 경우에는 상기 실리케이트 분말에 결합되는 약물 화합물의 비율이 저하되어 약물 화합물의 손실량이 증가하는 문제점이 발생할 수 있고, 상기 층상형 실리케이트 분말의 중량이 상기 약물 화합물 중량의 10배를 초과하는 경우에는 복합체에 함유되는 약물 화합물의 함량이 지나치게 낮아져 동일한 약물량을 투여하기 위해서 복용해야 하는 복합체의 양이 과도하게 증가하는 문제점이 발생할 수 있다. 예를 들면, 상기 벤토나이트 분말의 중량 비율은 상기 약물 화합물의 약 3배 이상 약 5배 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 반응이 완료된 상기 약물 용액과 상기 층상형 실리케이트 분산액의 혼합 용액을 원심분리한 후 상층액을 제거하고 잔존하는 복합체 분말을 건조하는 제4 단계(S140)를 더 포함할 수 있다.
상기 약물 용액과 상기 층상형 실리케이트 분산액을 혼합한 후 형성된 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말은 혼합 용매 중에 분산되어있거나 침전될 수 있고, 일부 약물 화합물은 층상형 실리케이트 분말에 흡착되지 않고 혼합 용매 중에 용해된 상태로 존재하게 된다.
이와 같은 혼합용액을 원심분리함으로써 제조된 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말을 하부로 가라앉힐 수 있고, 또한, 원심분리 후 상층액을 제거함으로써 층상형 실리케이트 분말에 결합되지 않고 용매 중에 잔존하는 약물 화합물을 제거할 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예에 따른 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법은 원심분리 후 잔류하는 용매 또는 용해된 상태로 잔존하는 약물 화합물을 제거하기 위해 물 또는 친수성 용매를 이용하여 제조된 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말을 추가적으로 세척 및 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 그리고 정제 후에는 약물-층상형 실리케이트 복합체 분말을 동결건조시킬 수 있다.
이와 같이 제조된 약물-층상형 실리케이트 복합체는 분말의 형태로 바로 경구 투여하거나, 경질 캡슐에 넣은 형태 또는 정제(tablet)의 형태로 제조된 후 경구 투여할 수 있다. 이때, 약물의 방출과 붕해를 돕기 위해, 상기 경질 캡슐 또는 정제 내에는 붕해제, 부형제, 서방화제, 활택제 등이 첨가될 수 있다.
이하 본 발명의 일부 실시예 및 실험예에 대해 상술한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 일부 실시형태에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
<실시예 1 내지 4>
소라페닙을 디메틸설폭사이드에 완전히 용해시켜 25 mg/mL 농도의 약물 용액을 제조하였고, 벤토나이트 분말을 1 N 염산 수용액에 분산시켜 5 mg/mL 농도의 벤토나이트 분산액을 제조하였다. 이어서, 상기 약물 용액 0.2 mL에 아세토니르릴과 상기 벤토나이트 분산액 5 mL를 혼합한 후 총 부피가 10 mL이 되도록 1 N 염산을 추가로 혼합하였다. 이 때, 실시예 1에서는 아세토니르릴 1.5 mL가 혼합되었고, 실시예 2에서는 아세토니르릴 2 mL가 혼합되었고, 실시예 3에서는 아세토니르릴 3 mL가 혼합되었으며, 실시예 4에서는 아세토니르릴 4 mL가 혼합되었다.
이후 혼합 용액을 균일하게 섞은 후 30분간 방치하여 벤토나이트 분말에 약물 화합물을 결합시켰다.
하기 표 1은 실시예 1 내지 4에 따른 약물 화합물 및 벤토나이트의 사용량과 용매의 조성을 나타낸 것이다.
실시예 소라페닙
(mg)		 벤토나이트
(mg)		 디메틸설폭사이드
(mL)		 아세토니트릴
(mL)		 1 N 염산
(mL)
1 5 25 0.2 1.5 8.3
2 5 25 0.2 2 7.8
3 5 25 0.2 3 6.8
4 5 25 0.2 4 5.8
<실험예 1>
반응이 완료된 혼합 용액을 3,000 rpm의 속도로 5분 동안 원심분리한 후 상층액에 함유된 약물 화합물의 양을 측정하였고, 사용된 전체 약물 화합물의 양에서 상층액에 함유된 약물 화합물의 양을 제함으로써 벤토나이트 분말에 결합된 약물량을 계산하였으며, 이를 이용하여 전체 약물 화합물의 중 흡착된 약물 화합물의 비율을 계산하였다. 하기 표 2는 실시예 1 내지 4에서의 소라페닙의 벤토나이트 분말에 대한 결합률을 나타낸 것이다.
실시예 결합율 (%)
1 98.1 ±0.1
2 95.3 ±0.1
3 66.6 ±0.2
4 6.0 ±1.0
표 1 및 표 2를 참조하면, 혼합 용매에서 유기용매인 아세토니트릴의 비율이이 증가할수록 벤토나이트 분말에 대한 소라페닙의 결합률이 급격히 감소하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 혼합 용매에서 유기용매의 비율이 17 부피% 및 22 부피%인 실시예 1 및 2에서는 약 98.1% 및 95.3%의 결합률을 나타내었으나, 혼합 용매에서 유기용매의 비율이 32 부피% 및 42 부피%인 실시예 3 및 4에서는 약 66.6% 및 6%의 결합률을 나타내었다. 한편, 전체 혼합 용매 중 디메틸설폭사이드 비율을 2%로 고정한 상태에서 아세토니르릴 및 1 N 염산의 비율을 조절했을 때의 소라페닙의 용해도를 측정하였고, 그 결과 아세토니트릴 15%, 1 N 염산 83%일 때 0.5 mg/mL의 소라페닙을 녹일 수 있었다.
따라서, 약물 화합물의 결합률 및 용해도를 고려하여, 혼합 용매에서 유기 용매의 비율은 약 17 부피% 이상 약 25 부피% 이하인 것이 바람직하다.
<실시예 5 내지 8>
사용되는 소라페닙의 양, 용매조성 및 제조 조건을 실시예 1과 동일하게 하고, 벤토나이트 양을 변화시키면서 복합체를 제조하였다. 하기 표 3은 실시예 1과 실시예 5 내지 8에 따른 약물 화합물 및 벤토나이트의 사용량과 용매의 조성을 나타낸 것이다.
실시예 소라페닙
(mg)		 벤토나이트
(mg)		 디메틸설폭사이드
(mL)		 아세토니트릴
(mL)		 1 N 염산
(mL)
5 5 5 0.2 1.5 8.3
6 5 10 0.2 1.5 8.3
7 5 15 0.2 1.5 8.3
1 5 25 0.2 1.5 8.3
8 5 50 0.2 1.5 8.3
<실험예 2>
반응이 완료된 혼합 용액을 3,000 rpm의 속도로 5분 동안 원심분리한 후 상층액에 함유된 약물 화합물의 양을 측정하였고, 사용된 전체 약물 화합물의 양에서 상층액에 함유된 약물 화합물의 양을 제함으로써 벤토나이트 분말에 결합된 약물량을 계산하였으며, 이를 이용하여 전체 약물 화합물의 중 흡착된 약물 화합물의 비율을 계산하였다. 하기 표 4는 실시예 1 및 실시예 5 내지 8에서의 소라페닙의 벤토나이트 분말에 대한 결합률을 나타낸 것이다.
실시예 결합률 (%)
5 61.2 ±1.3
6 86.6 ±0.4
7 95.6 ±0.0
1 98.1 ±0.1
8 98.7 ±0.0
표 3 및 표 4를 참조하면, 벤토나이트 분말의 함량이 증가할수록 약물 화합물의 벤토나이트 분말에 대한 결합률이 증가하는 것으로 나타났다. 다만, 벤토나이트 분말의 중량 비율이 약물 화합물의 3배 미만인 경우에는 상기 결합률이 급격하게 증가하였으나 3배 이상인 경우에는 결합률의 증가속도가 급격히 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 벤토나이트 분말의 중량 비율이 약물 화합물의 3배 이상인 경우에는 약물 화합물의 95% 이상이 벤토나이트 분말에 결합되는 것으로 나타났다. 이상의 사항으로부터, 복합체를 제조하기 위해 벤토나이트 분말과 약물 화합물을 혼합하는 과정에서 상기 벤토나이트 분말의 중량 비율은 상기 약물 화합물의 약 2.5배 이상 10배 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 벤토나이트 분말의 중량 비율은 상기 약물 화합물의 약 3배 이상 약 5배 이하인 것이 바람직하다.
<실험예 3>
선정한 조성을 대상으로 물성 평가를 진행하였다. 실시예 7에 따라 소라페닙을 벤토나이트 분말에 30분간 흡착시킨 후 3,000 rpm의 속도로 5분 동안 원심분리한 후 상층액을 제거하였다. 가라앉은 복합체에 0.1 N 염산을 추가하여 재분산하였고, 이를 다시 원심분리하여 상층액을 제거함으로써 남아있는 유기용매를 최대한 제거하였다. 이후 남은 침전물을 동결건조하여 분말상의 약물-벤토나이트 복합체를 수득하였다.
수득된 약물-벤토나이트 복합체 분말의 질량을 측정하여, 최조 사용된 약물 화합물 및 벤토나이트 분말 질량 총합 대비 수득된 복합체 분말의 질량비인 복합체 분말의 수득률을 계산한 결과 약 85.1 ±2.7%로 계산되었다. 그리고 일정량의 복합체를 pH 7.4의 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline)에 현탁한 후 아세토니트릴로 희석하여 약물을 추출해낸 결과, 복합체 중 약물 함량이 약 25.0 ±0.7%가 되는 것으로 계산되었다.
<실험예 4>
SEM을 이용하여 약물-벤토나이트 복합체의 형태학적 특성을 확인하였다. 소라페닙 화합물 및 실시예 7에 따라 제조된 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말을 각각 구리테이프에 접착시키고 30 mA에서 200초간 백금 코팅 후 관찰하였다.
도2 및 도 3은 소라페닙 화합물 및 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 2 및 도 3을 참조하면, 소라페닙 화합물의 경우에는 10 ㎛ 이상의 크기를 가진 결정형이 나타났지만, 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말의 경우 이러한 큰 결정 없이 불규칙적인 형태를 가진 벤토나이트 구조만 나타났다.
<실험예 5>
XRD를 이용하여 약물의 벤토나이트 흡착 전후의 결정 구조 변화를 확인하였다. 소라페닙, 벤토나이트, 소라페닙-벤토나이트 물리적 혼합물, 소라페닙-벤토나이트 복합체를 대상으로 분석하였고, 2 theta 범위는 3-45°로 설정하였다. 도 4는 측정된 각 시료별 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 4를 참조하면, 소라페닙이 가지는 고유 XRD 패턴이 소라페닙-벤토나이트 물리적 혼합물에서도 일부 나타나지만, 소라페닙-벤토나이트 복합체에서는 이러한 소라페닙 고유의 XRD 피크가 나타나지 않았다.
이러한 결과를 통해, 벤토나이트에 결합된 소라페닙은 무정형 상태(amorphous state)로 존재한다는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 6>
주변 환경에 따라 벤토나이트로부터 약물이 방출되는 양상을 확인하기 위해 약물방출실험을 진행하였다. 구체적으로, 800 μg의 소라페닙 및 해당량의 소라페닙을 함유하는 실시예 7의 공정 조건으로 제조된 소라페닙-벤토나이트 복합체를 40 mL의 용출액에 각각 분산시키고, 각 분산상을 37℃에서 50 rpm으로 교반(shaking)하여 용출을 진행하였다.
이 실험에서 상기 용출액으로는 pH 1.2의 0.1 N HCl 수용액 및 pH 7.4의 50 mM 인산염 완충액을 사용하였고, 소라페닙을 충분히 용해시킬 수 있도록 0.5%(v/v)의 Tween80(Polyoxyethyelene Sorbitan Monooleate)이 상기 용출액에 함유시켰다.
이후 시간별로 0.4 mL 씩 용출액을 수집, 여과하여 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였다.
도 5는 pH 1.2의 0.1 N HCl 수용액에서 진행한 소라페닙(●) 및 소라페닙-벤토나이트 복합체(□)의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이고, 도 6은 pH 7.4의 50 mM 인산염 완충액에서 진행한 소라페닙(●) 및 소라페닙-벤토나이트 복합체(□)의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 5 및 도 6을 참조하면, 소라페닙의 단독 화합물의 경우 pH 1.2의 0.1 N HCl 수용액에서 상대적으로 용출이 빠르지만, pH 1.2의 0.1 N HCl 수용액 및 pH 7.4의 50 mM 인산염 완충액 모두에서 8시간 동안 30% 이하로 느리게 방출되는 결과를 나타내었다.
이에 반해, 소라페닙-벤토나이트 복합체의 경우 pH 1.2의 0.1 N HCl 수용액에서는 약 25% 이하의 낮은 수준으로 방출되었지만, pH 7.4의 50 mM 인산염 완충액에서는 단시간 내에 거의 대부분의 약물이 방출되는 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해, 소라페닙을 벤토나이트에 결합시킨 경우, 하부소화관과 같은 중성 pH 분위기에서 약물 방출을 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
<실험예 7>
경구투여시 약물의 흡수 및 소실 속도를 평가하기 위해 랫트(Rat)를 대상으로 체내 동태 분석 시험을 진행하였다. 랫트의 대퇴동맥을 PE50 튜브로 캐뉼레이션(cannulation)하고 소라페닙 현탁액 및 실시예 7에 따라 제조된 소라페닙-벤토나이트 복합체 현탁액을 경구투여하였다. 이후 시간별로 PE50 튜브를 통해 랫트의 혈액을 채취하고 원심분리를 거쳐 혈장을 얻었다. 해당 혈장 샘플들에 대한 전처리를 거쳐 질량분석기를 이용하여 시간별 혈중농도를 분석하였다. 투여용량은 소라페닙 약물량 기준 10 mg/kg로 설정하였고, 혈장 채취는 2일에 걸쳐 이루어졌다.
도 7은 소라페닙 현탁액(●) 및 소라페닙-벤토나이트 복합체 현탁액(□)을 경구 투여했을 때의 시간에 따른 약물의 혈중농도변화를 나타낸 그래프이고, 표 5는 해당 혈중농도 데이터를 기반으로 계산된 약물 동태학적 파라미터를 나타낸 것이다.
도 7 및 표 5를 참조하면, 소라페닙 현탁액과 비교했을 때 소라페닙-벤토나이트 복합체 현탁액을 경구투여했을 때 혈중농도가 현저하게 더 높게 나타났고, 해당 농도분석결과를 기반으로 계산된 최고혈중농도(Cmax) 및 혈중농도곡선아래면적(AUC) 역시 소라페닙 현탁액보다 소라페닙-벤토나이트 복합체 현탁액을 경구투여했을 때 더 높게 나타났다.
이러한 결과를 통해 난용성 약물인 소라페닙을 벤토나이트에 결합시킨 후 경구 투여했을 때 소라페닙을 그대로 경구투여한 경우보다 약물의 흡수 및 생체이용률을 개선할 수 있음을 확인하였다.
약물동태학적 파라미터 소라페닙 분말 소라페닙-벤토나이트 복합체
Cmax (μg/mL) 0.10 ±0.02 5.41 ±1.03
Tmax (min) 400 ±69.3 200 ±69.3
AUClast(μg· 187.13 ±78.39 7065.79 ±1308.90
AUCinf(μg· 291.03 ±157.87 7622.86 ±1379.46
t1/2 (min) 1692.5 ±368.8 767.2 ±22.1
MRT (min) 1228.9 ±138.7 859.13 ±21.2
Relative bioavailability (%) - 2619.2
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
없음

Claims (13)

  1. 벤토나이트 분말 및
    상기 벤토나이트 분말의 층간에 결합되고, 무정형 상태(amorphous state)로 존재하는 소라페닙 화합물을 포함하는, 소라페닙-벤토나이트 복합체에서,
    상기 벤토나이트 분말의 중량은 상기 소라페닙 화합물 중량의 3 ~ 5 배 인 것을 특징으로 하는 소라페닙-벤토나이트 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 소라페닙 화합물은 소라페닙 화합물을 포함하는 염(salt) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 소라페닙-벤토나이트 복합체.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 벤토나이트 분말 및 상기 벤토나이트 분말의 층간에 결합되고, 무정형 상태(amorphous state)로 존재하는 소라페닙 화합물을 포함하는 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말; 및
    상기 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말의 위장관 내에서의 균일한 분산 또는 상기 약물 화합물의 방출속도를 조절하는 첨가제를 포함하는, 경구용 약학 조성물에서,
    상기 벤토나이트 분말의 중량은 상기 소라페닙 화합물 중량의 3 ~ 5 배 인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 소라페닙-벤토나이트 복합체 분말은 경질 캡슐에 밀봉되고,
    상기 경질 캡슐 내부에는 붕해제, 부형제, 서방화제 또는 활택제가 첨가된 것을 특징으로 하는, 경구용 약학 조성물.
  7. 소라페닙 화합물을 유기용매에 용해시켜 약물 용액을 제조하는 제1 단계;
    벤토나이트 분말을 산성의 친수성 용매에 분산시켜 벤토나이트 분산액을 제조하는 제2 단계; 및
    상기 약물 용액과 상기 벤토나이트 분산액을 혼합하여 상기 소라페닙 화합물의 분자를 상기 벤토나이트 분말에 결합시키는 제3 단계를 포함하는 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법에서,
    상기 약물 용액과 상기 벤토나이트 분산액의 혼합 용액 중 유기용매의 비율은 17 ~ 25 부피% 이고,
    상기 약물 용액과 상기 벤토나이트 분산액의 혼합 용액 중 벤토나이트 분말의 중량은 상기 소라페닙 화합물 중량의 3 ~ 5 배 인 것을 특징으로 하는, 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 친수성 용매는 pH 5 이하의 산성 수용액인 것을 특징으로 하는, 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 친수성 용매는 염산, 인산, 황산, 아세트산 및 포름산으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디에탄올아민, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤, 테트라하이드로퓨란 및 프로필렌글리콜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 약물 용액에서 상기 소라페닙 화합물의 농도는 0.1 mg/mL 이상 50 mg/mL 이하이고, 상기 벤토나이트 분산액에서 상기 벤토나이트 분말의 농도는 0.1 mg/mL 이상 50 mg/mL 이하이며, 상기 약물 용액과 상기 벤토나이트 분산액의 혼합 용액 중 상기 유기용매의 비율은 17 ~ 25 부피% 인 것을 특징으로 하는, 약물-층상형 실리케이트 복합체의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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