KR20080045110A - 튜불린 억제제 인디불린의 경구용 고체 약제학적 제형 - Google Patents

튜불린 억제제 인디불린의 경구용 고체 약제학적 제형 Download PDF

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micronized
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베르톨트 뢰슬러
게르하르트 라브
토마스 라이스만
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지오팜 온콜로지 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 난용성이여서 생체에서 거의 이용될 수 없는 튜불린 억제제 인디불린의 경구 투여를 위한 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 입자 크기가 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만인 미분화된 인디불린, 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 캡슐화 부형제를 함유하는 과립을 포함하는, 인디불린의 경구용 약제학적 제형이 제공된다.
튜불린 억제제 인디불린, 난용성, 생체이용성, 과립, 친수성 계면활성제, 캡슐화 부형제

Description

튜불린 억제제 인디불린의 경구용 고체 약제학적 제형{Oral solid pharmaceutical formulation of the tribulin inhibitor indibulin}
본 발명은 난용성이여서 생체에서 거의 이용될 수 없는 튜불린 억제제 인디불린의 경구 투여를 위한 특수한 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
체세포 분열 동안, 세포의 DNA는 복제된 다음에 2개의 새로운 세포로 분할된다. 새로이 복제된 염색체가 2개의 형성 세포로 분리되는 과정에는 그 자체가 튜불린이라 불리는 장쇄의 소형 단백질 서브유닛에 의해 형성되는 미세소관으로 구성된 방추사가 관여한다. 방추 미세소관은 복제된 염색체에 부착하고 분열중인 세포의 각 측면으로 1개의 카피를 끌어당긴다.
따라서, 미세소관은 모든 세포에 존재하고 체세포 분열, 간기 및 세포 유지 기능(예를 들면, 세포내 수송, 세포 모양의 발달 및 유지, 세포 이동 및 가능하게는 세포 막 위의 분자의 분포)를 위해 필수적이기 때문에, 이는 항암 화학치료제의특히 가장 중요한 세포내 표적이다. 튜불린과 상호작용하는 화합물은 튜불린 침전 및 분리를 야기하여 세포 주기를 방해함으로써, 세포내 소기관의 미세소관 부류에 의존하는 많은 중요한 생물학적 기능을 차단할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 각종 기관으로부터 유래된 종양 세포주의 증식을 잠재적으로 억제할 수 있다[참조: Bacher et al. (2001) Pure Appl. Chem. 73:9 1459-1464 and Rowinsky & Donehower (1991) Pharmac. Ther. 52:35-84]
따라서, 튜불린에 결합하지만 트랜스막(transmembrane) 펌프의 기질이 아니고 축삭 미세소관의 기능을 방해하지 않는 신규한 합성 소분자 화합물이 악성 종양의 치료에서 치료 지수를 상당히 증가시킬 수 있다.
튜불린에 결합하는 일련의 합성 분자는 현재 전임상 단계 또는 초기 임상 단계에서 조사중에 있다. 이들 가운데, 다음 구조를 갖는 화학식 C22H16ClN3O2의, 인디불린(INN)이라 지칭되는 합성 분자 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실산 아미드가 있다.
Figure 112008002938217-PCT00001
인디불린은 시험관내 및 생체내에서 현저한 항암 활성을 갖는 합성 소분자 튜불린 억제제이다. 이는 종양 세포 뿐만 아니라 세포-비함유(cell-free) 시스템내에서 미세소관을 탈안정화시킨다. 인디불린의 결합 부위는 잘 규명된 미세소관-탈안정화제 빈크리스틴 또는 콜히친의 튜불린-결합 부위와 중복되지 않는 것으로 보인다. 게다가, 당해 분자는 중기에서 세포 주기 진행을 선택적으로 차단한다.
시험관내에서, 인디불린은 다양한 악성 종양(예를 들면, 전립선암, 뇌암, 유방암, 췌장암 및 직장결장암)에 대한 현저한 항암 활성을 발휘한다. 인디불린은 동물에서 높은 생체내 항신생물 효능을 나타낸다. 이의 작용 기작을 근거로 하여, 모든 유형의 고형 종양을 표적으로 하는 것으로 예상된다. 또한, 항천식, 항알레르기, 면역억제 및 면역조절 작용을 나타내는 것으로도 예상된다. 현재까지 동물 실험에서 신경계 증상은 발견되지 않았다. 설치류에서의 전임상 실험에서, 당해 화합물은 높은 유효량에서 내약성이 매우 우수하였다. 추가의 개발을 위한 다른 이점은 다른 튜불린-억제성 화합물과 달리 이의 합성이 용이하다는 점이다.
인디불린은 백색 결정질 분말로서 화학적 합성에 의해 수득된다. 친수성 용매중 용해도는 불량하며, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 중에서 실질적으로 불용성이다. 이러한 특성들로 인해, 순수한 인디불린의 생체이용성은 매우 낮다. 이것은 인디불린의 통상의 약제학적 투여 형태, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제 또는 캡슐제에도 해당된다.
다양한 유기 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈에서 이는 용해도를 나타낸다. 그러나 이들 유기 용매는 그 독성 때문에 사람에서의 적용을 위해 사용될 수 없다.
고 농축(대략 > 50% w/v) 유기 산, 예를 들면, 아세트산 또는 락트산은 인디불린용으로 비교적 우수한 용매이다.
난용성 약물의 생체이용성을 개선시키기 위한 각종 기술이 공지되고 입증되 어 있다:
(i) 활성 성분의 미분화(微粉化) 및 경구 투여 형태, 예를 들면, 현탁제, 캡슐제 또는 정제로의 제형화[참조: R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech.; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2; Bauer, Froming, Fuhrer, Phar- mazeutische Technologie]. 그러나, 이러한 유형의 제형화는 인디불린의 경우에 비교적 낮고 불충분한 생체이용성을 야기하고 따라서 낮은 혈장 수준 및 효능 부재를 야기한다.
(ii) 유기 용매 및 계면활성제 중의 용해 또는 현탁화[참조: R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2; Bauer, Froming, Fuhrer, Pharmazeutische Technologie]. 계면활성제의 사용은 동물 실험에서 인디불린의 생체이용성을 증가시켰지만, 모든 경우에 제형은 많은 양의 부형제가 필요하기 때문에 사람용으로는 허용되지 않았다.
(iii) 콜로이드성 현탁액, 나노입자 또는 미세입자 현탁액의 제조. 예를 들면, 고전단력을 사용함으로써 물질을 나노입자 크기로 분쇄시키거나 물질을 용해시키고 이후에 용매 혼합물을 침전시킨다. 안정화를 위해서는 흔히 계면활성제 및/또는 염을 부가한다. 추가로, 현탁액의 점도를 변화시켜 침강을 감소시킬 수 있다[참조: 미국 특허 제4,826,689호]. 그러나, 이러한 유형의 약제학적 제형의 제조 및 가공은 극도로 매우 복잡하다.
(iv) 인디불린용 음료용액의 제조. 인디불린의 경우, 락트산중의 과포화 용액을 제조하여 경구 투여할 수 있다는 것이 또한 공지되어 있다[참조: DE 2004 031538.8]. 이러한 용액은 안정성 이유로 투여 직전에 갓 제조되어야 한다. 이러 한 용액은 인디불린의 우수한 생체이용성을 나타내지만, 비교적 높은 농도의 락트산(5 내지 10 % w/v)으로 인해, 투여될 수 있는 양은 맛 및 부작용에 의해 제한된다. 즉시 사용가능한(ready to use) 용액의 농도가 10% 락트산 중에서 약 1 mg/ml이기 때문에, 적용될 수 있는 용적은 약 60 내지 80 ml로 제한된다.
따라서, 상기 언급한 바와 같은 종래 기술에서 나타난 단점을 나타내지 않으면서 인디불린의 향상된 생체이용성을 나타내는 신규 약제학적 인디불린 제형이 강력하게 요구된다. 따라서, 본 발명의 목적은 순수한 인디불린 물질의 향상된 생체이용성을 나타내는 신규한 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 이러한 약제학적 제형의 제조를 위한 각각의 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 입자 크기가 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만인 미분화된 인디불린, 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 추가 캡슐화 부형제를 을 함유하는 과립을 포함하는, 인디불린의 경구용 약제학적 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 각각 상기 약제학적 제형을 사용하여 제조된 정제 및 상기 약제학적 제형이 충전된 캡슐제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 인디불린의 약제학적 제형은 친수성 계면활성제(예: 폴리소르베이트, 폴록사머, 크레모포르(cremophor)) 및 통상의 캡슐화 부형제(예: 셀룰로오스, 전분, 고분산 이산화규소 등)을 사용한 과립화 공정과 병용된 인디불린의 미분화에 기초한다. 이는 충분한 생체이용성 및 이에 따른 효과적 혈장 수준을 유도 하는데, 이것은 난용성 약물 인디불린의 제형화에서 유의적인 개선이다. 미분화된 인디불린의 통상의 캡슐제 또는 정제와 비교해, 본 발명에 따른 인디불린의 약제학적 제형에 의해 얻어진 생체이용성은 현저하게 높다. 이것은 락트산의 음료용액에서 확인되는 바와 동일한 수준이지만, 이러한 락트산 제형의 단점과 투여량의 제한을 피할 수 있다.
추가로, 인디불린을 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만의 입자 크기로 미분화하는 단계 및 미분화된 인디불린을 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 추가의 캡슐화 부형제와 함께 균질하게 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 약제학적 제형의 제조방법이 본 발명에 따라 제공된다.
본 발명의 한 측면은 입자 크기가 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만인 미분화된 인디불린, 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 캡슐화 부형제를 함유하는 과립을 포함하는, 인디불린의 경구용 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 미분화된 인디불린은 입자의 90용적% 이상에 대해 10㎛ 미만의 입자 크기를 갖는다. 보다 바람직하게는, 미분화된 인디불린은 입자의 99용적% 이상에 대해 10㎛ 미만의 입자 크기를 갖는다. 보다 더욱 바람직한, 미분화된 인디불린은 2 내지 4㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 약제학적 제형은 약 10 내지 약 50중량% 양의 인디불린, 약 1 내지 약 10중량% 양의 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 약 40 내지 약 80중량% 양의 하나 이상의 캡슐화 부형제를 포함하고, 이들 세 성분의 합은 상기 약제학적 제형의 100중량%가 된다.
친수성 계면활성제는 수중유 계면활성제로서 작용할 수 있는 한 어떠한 특정한 제약을 받지 않는다. 바람직하게는, 하나 이상의 친수성 계면활성제(들)은 폴리소르베이트, 폴록사머, 크레모포르 및 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 어떠한 유형의 폴리소르베이트라도 사용될 수 있지만, 특히 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 폴리소르베이트 80으로부터 선택된다. 추가로, 어떠한 유형의 폴록사머라도 사용될 수 있다. 폴록사머는 양쪽 말단에서 마크로골 잔기에 연결된 중심 폴리프로필렌 글리콜 잔기를 갖는 계면활성제-유사 블록 중합체이다. 본 발명에 적합한 전형적 폴록사머는 폴록사머 188 및 407, 특히 폴록사머 188이다. 크레모포르는 에틸렌 옥사이드와 피마자유를 특히 약 35mole 내지 1mole의 몰비로 반응하도록 하여 수득된 비이온성 유화제이다. 다른 통상명은 폴리에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35 또는 폴리옥실 35 피마자유이다. 전형적 크레모포르는 예를 들면, Cremophor® EL(공급원: BASF AG, Germany)이다.
캡슐화 부형제로서는 당업계에서 통상적인 캡슐화 부형제가 본 발명에서 적합하게 사용될 수 있다. 특히, 이러한 캡슐화 부형제는 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 젤라틴, 전분, 특히 옥수수 전분 및 고분산 이산화규소(에어로실(erosil))를 포함할 수 있다. 전형적으로는, 캡슐화 부형제는 미정질 셀룰로오스, 젤라틴, 옥수수 전분 및 에어로실의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 옥수수 전분 및 미정질 셀룰로오스는 충전 매스 및 붕해제로서 작용할 수 있다. 고분산 이산화규소(에어로실)는 매스가 유동할 수 있게 만드는 작용을 한다. 젤라틴은 일반적으로 균질한 과립을 수득하기 위한 접착제로서 작용한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 제형을 구성하는 과립은 전분, 특히 옥수수 전분, 고분산 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 혼합물로 이루어진 외부 상으로 둘러싸여있다. 이러한 외부 상은 과립이 적절하게 캡슐화될 수 있게 한다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명에 따른 약제학적 제형을 사용하여 제조된 정제에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 상기 약제학적 제형으로 충전된 캡슐제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 캡슐 충전 매스로서 적합하게 사용될 수 있다. 이러한 캡슐은 크기 1 또는 2(Ph. Eur.)의 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
본 발명에 따른 이러한 캡슐제에서, 약제학적 활성 성분으로서의 인디불린의 양은 캡슐제당 바람직하게는 약 20 내지 약 100mg, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 70mg, 보다 더욱 바람직하게는 약 50mg이다.
본 발명의 추가 측면은 인디불린을 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만의 입자 크기로 미분화시키는 단계 및 및 미분화된 인디불린을 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 캡슐화 부형제와 함께 균질하게 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 약제학적 제형의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 인디불린은 젯트 밀로 분쇄되어 미분화된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 미분화된 인디불린을 옥수수 전분, 미정질 셀룰로오스 및 에어로실과 균질하게 혼합하여 분말 혼합물을 수득하는 한편, 동시에 젤라틴과 폴리소르베이트를 정제수에 용해시키고 이어서 분말 혼합물을 젤라틴-폴리소르베이트 용액으로 습윤화시켜 0.8mm 체를 통해 체질하여 균질한 과립을 수득한다.
본 발명에 따른 방법은 과립을, 옥수수 전분, 에어로실 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 수득된 외부 상 형성 혼합물과 혼합함으로써 캡슐화시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 크기 1 또는 2(Ph. Eur.)의 경질 젤라틴 캡슐 속에 약제학적 제형을 충전시키는 단계를 추가로 포함할 수 있거나, 약제학적 제형은 후속적으로 타정을 위해 가공된다.
도 1은 첫번째 절식 조건 및 두번째 이후 식이 공급 조건 하에 본 발명에 따른 제형으로 처리하였을 때의 사람에서의 생체이용성 연구의 결과를 도시한 것이다(본원 실시예 6 참조).
도 2는 먼저 식이공급 조건 하에 처리하고 이후에 절식 조건 하에 처리한 환자로부터의 생체이용성 연구의 데이타를 도시한 것이다(본원 실시예 6 참조).
도 3은 본원 실시예 1에서 수득된 바와 같은 본 발명에 따른 약제학적 제형 또는 비교를 위해 음료용액(실시예 4)으로 처리한 5명의 환자로부터의 혈장 수준을 도시한 것이다(본원 실시예 7 참조).
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 기술하지만 이에 제한되지 않는다:
실시예 1: 50mg 인디불린의 농도를 갖는 캡슐 제형
약물 물질 인디불린의 비표면적을 증가시키기 위해, 젯트 밀을 통해 분쇄시킨다. 수득된 입자 크기는 평균 크기가 약 2 내지 4㎛인 입자의 90%(용적) 이상에 대해 10㎛ 미만이다.
미분화된 인디불린을 옥수수 전분, 미정질 셀룰로오스 및 에어로실과 균질하게 혼합한다. 동시에, 젤라틴과 폴리르베이트를 정제수에 용해시킨다. 이어서, 분말 혼합물을 젤라틴-소르베이트 용액으로 습윤화시키고 0.8mm 체를 통해 체질하여 균질한 과립을 수득한다.
캡술화시키기 위해, 과립을 옥수수 전분, 에어로실 및 Mg-스테아레이트를 혼합하여 수득한 캡슐 매스의 외부 상과 혼합한다.
그 다음, 완성된 캡슐 충전 매스를 크기 2(Ph. Eur)의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시킨다.
단위(캡슐제)당 조성
과립
인디불린 50.0mg
옥수수 전분 40.0 mg
에어로실 3.0 mg
젤라틴 2.5 mg
폴리소르베이트 80 5.0 mg
미정질 셀룰로오스 45.0 mg
정제수 (USP, EP) 적량
외부 상
옥수수 전분 10.0 mg
에어로실 2.5 mg
Mg 스테아레이트 2.0 mg
크기 2의 경질 젤라틴 캡슐 1
실시예 2: 100 mg 인디불린의 농도를 갖는 캡슐 제형
100mg 농도의 인디불린 캡슐의 제조는 실시예 1에 기술한 바와 같이 실시하지만, 단위당 조성은 약간 상이하다.
단위(캡슐제)당 조성
과립
인디불린 100.0mg
옥수수 전분 80.0 mg
에어로실 6.0 mg
젤라틴 5.0 mg
폴리소르베이트 80 10.0 mg
미정질 셀룰로오스 90.0 mg
정제수 (USP, EP) 적량
외부 상
옥수수 전분 20.0 mg
에어로실 5.0 mg
Mg 스테아레이트 4.0 mg
크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 1
실시예 3: 폴록사머를 사용한 50mg 인디불린의 농도를 갖는 캡슐 제형
단위(캡슐제)당 조성
과립
인디불린 50.0mg
옥수수 전분 40.0 mg
에어로실 3.0 mg
젤라틴 2.5 mg
폴록사머 188 5.0 mg
미정질 셀룰로오스 45.0 mg
정제수 (USP, EP) 적량
외부 상
옥수수 전분 10.0 mg
에어로실 2.5 mg
Mg 스테아레이트 2.0 mg
크기 2의 경질 젤라틴 캡슐 1
실시예 4: 10% 락트산 중의 음료용액(1mg/ml)
음료용액의 제조를 위해, 특정 양의 순수한 활성 화합물을 락트산 90%((Ph. Eur.)에 용해시킨다. 이후, 수득된 용액을 글루코오스 및 패션 프루츠 풍미의 수용액으로 적절한 용적과 농도까지 희석시킨다. 최종 용액은 과포되고 따라서 오직 2시간동안만 안정하다. 따라서, 음료용액은 투여 직전에 제조해야만 한다.
적절한 제형은 농도가 1mg/ml인 인디불린의 수성 음료용액 60ml을 함유한다. 글루코오스 및 패션 프루츠 풍미를 사용하여 맛을 변형시켜 보다 쉽게 삼킬 수 있도록 만든다.
용액의 조성
인디불린 60.0mg
락트산 90% 7269.2 mg
글루코오스 Ph. Eur. 5532.5 mg
패션 프루츠 풍미 96.9 mg
정제수 50503.7 mg
실시예 5: 동물에서의 생체이용성 연구
3가지의 상이한 경구 투여용 제형으로부터의 인디불린의 생체이용성 및 정맥내 투여되는 solutol®/프로판 디올 중의 인디불린 용액의 참조 생체이용성을 비교하는 약동학 연구를 시아노몰구스 원숭이에서 수행하였다.
1. 실시예 1에서 수득된 본 발명에 따른 제형(50mg)
2. 미분화된 인디불린의 표준 캡슐(50mg)
3. 실시예 4에 기술된 바와 같은 10% 락트산 중의 인디불린의 음료용액
4. 정맥내 투여되는 solutol®/프로판 디올 중의 인디불린 용액.
당해 결과는 통상의 캡슐 제형과 비교하였을 때 본 발명에 따른 제형에 대해 현저하게 향상된 생체이용성을 나타낸다. 락트산을 함유하는 음료용액과 비교하였을 때, 실시예 1에서 수득된 본 발명에 따른 제형의 생체이용성은 낮지만, 이는 상기 실시예 1로 예시된 바와 같이 보다 우수한 허용성 및 보다 높은 가능한 투여량에 의해 보충된다. 하기 표 1을 참조한다(AUC= 곡선하 면적).
평균ar±SD(n=6)
투여 경로 처리 동물 그룹 AUC0-24* [ng·h/ml] AUC0-24, norm* [ng·h/ml] AUC0-36* [ng·h/ml] AUC0-36, norm* [ng·h/ml]
경구 실시예 1에서 수득된 본 발명에 따른 제형(50mg) 1a 524±628 429±473 561±695 455±510
경구 표준 캡슐(50mg) 1b 76.6±114 82.1±139 103±113 109±137
경구 10% 락트산 중의 용액(10mg/kg) 1a 1886±1085 1886±1085 2863±1810 2863±1810
정맥내 sol/prop 중의 용액(0.2mg/kg)* 1b 299±85.4* 14949±4270* - -
* 정맥내 투여된 동물로부터의 혈장 샘플은 4시간째까지만 수거하였고, 따라서 AUC0-4만을 계산할 수 있었다.
실시예 6: 사람에서의 생체이용성
실시예 1의 제형을 사람에서 I기 연구로 시험하였다. 환자를 식이공급 조건 및 절식 조건 하에 인디불린 캡슐로 처리하여, 식전 또는 식후 투여의 영향을 평가하였다.
적절한 혈장 수준을 수득하기 위해서는 식이공급 조건 하에 캡슐제를 투여하는 것이 더욱 양호한 것으로 보인다. 도 1은 첫째로 식이 공급 조건 하의 처리 및 둘째로 이후 절식 조건 하의 처리를 도시한 것이다. 우수한 생체이용성이 첫번째 처리에서 수득될 수 있는 반면, 이후 두번째 처리 후에 혈장 수준은 발견되지 않았다.
도 2는 먼저 절식 조건하에 처리하고 이후에 식이공급 조건하에 처리한 환자로부터의 데이타를 도시한 것이다. 다시, 환자를 절식시킨 경우에 인디불린의 혈장 수준은 발견될 수 없지만, 식이공급 조건하에 현저한 혈장 수준이 관찰되었다.
실시예 7: 사람의 I기 연구에서 실시예 1(본 발명에 따른 제형) 및 실시예 4(음료용액)의 생체이용성의 비교
도 3은 락트산 음료용액을 통해 40mg으로 처리한 3명의 환자(환자 104, 105 및 107) 대비 본 발명에 따른 캡슐제 제형을 통해 50mg으로 처리한 2명의 환자(환자 116 및 117)의 혈장 수준을 도시한 것이다.
두 제형의 혈장 수준은 모두 표준 편차를 고려하여 동일 범위내에 있었으며, 따라서 유의차는 발견될 수 없다. 생체이용성은 두 제형 모두에서 유사하다고 언급될 수 있다.

Claims (19)

  1. 입자 크기가 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만인 미분화(微粉化)된 인디불린, 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 캡슐화 부형제를 함유하는 과립을 포함하는, 인디불린의 경구용 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 미분화된 인디불린이 입자의 90용적% 이상에 대해 10㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 미분화된 인디불린이 입자의 99용적% 이상에 대해 10㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 미분화된 인디불린이 2 내지 4㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 약 10 내지 약 50중량% 양의 인디불린, 약 1 내지 약 10중량% 양의 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 약 40 내지 약 80중량% 양의 추가의 캡슐화 부형제를 포함하는 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 친수성 계면활성제가 폴리소르베이트, 폴록사머, 크레모포 르 및 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80, 특히 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 약제학적 제형.
  8. 제1항에 있어서, 캡슐화 부형제가 셀룰로오스 및 이의 유도체, 젤라틴, 전분, 특히 옥수수 전분 및 고분산 이산화규소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상 및 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서, 당해 약제학적 제형을 구성하는 과립이 전분, 특히 옥수수 전분, 고분산 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 혼합물로 구성된 외부 상으로 둘러싸여있는 약제학적 제형.
  10. 제1항에 따른 약제학적 제형을 사용하여 제조된 정제.
  11. 제1항에 따른 약제학적 제형으로 충전된 캡슐제.
  12. 제11항에 있어서, 크기 1 또는 2의 경질 젤라틴 캡슐제인 캡슐제.
  13. 제12항에 있어서, 약제학적 활성 성분으로서의 인디불린의 양이 캡슐제당 약 20 내지 약 100mg, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 70mg, 보다 더욱 바람직하게는 약 50mg인 캡슐제.
  14. 인디불린을 입자의 99용적% 이상에 대해 20㎛ 미만의 입자 크기로 미분화시키는 단계 및 및 미분화된 인디불린을 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 캡슐화 부형제와 함께 균질하게 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 약제학적 제형의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 인디불린이 젯트 밀을 통한 분쇄에 의해 미분화되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 미분화된 인디불린을 옥수수 전분, 미정질 셀룰로오스 및 에어로실(aerosil)과 균질하게 혼합하여 분말 혼합물을 수득하는 한편, 동시에 젤라틴과 폴리소르베이트를 정제수에 용해시키고 이어서 분말 혼합물을 젤라틴-폴리소르베이트 용액으로 습윤화시켜 0.8mm 체를 통해 체질하여 균질한 과립을 수득하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 과립을, 옥수수 전분, 에어로실 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 수득된 외부 상 형성 혼합물과 혼합함으로써 캡슐화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 크기 1 또는 2의 경질 젤라틴 캡슐 속에 약제학적 제형을 충전시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 약제학적 제형을 타정을 위해 가공하는 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
TW201113266A (en) * 2009-09-02 2011-04-16 Ziopharm Oncology Inc Pharmaceutical formulations for indibulin

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745785A (en) * 1952-10-29 1956-05-15 American Home Prod Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
US5707634A (en) * 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
US5188937A (en) * 1989-04-06 1993-02-23 Becton, Dickinson And Company Layered sandwich assay method for chlamydia and materials therefor
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
JP3282731B2 (ja) * 1990-06-15 2002-05-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US6063910A (en) * 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
SE9202128D0 (sv) * 1992-07-09 1992-07-09 Astra Ab Precipitation of one or more active compounds in situ
US5417956A (en) * 1992-08-18 1995-05-23 Worcester Polytechnic Institute Preparation of nanophase solid state materials
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
DE4305003A1 (de) * 1993-02-18 1994-08-25 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
FR2703927B1 (fr) * 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
NZ533467A (en) * 1993-07-19 2006-02-24 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
AU687093B2 (en) * 1994-09-27 1998-02-19 Nycomed Imaging As Contrast agent
US5720551A (en) * 1994-10-28 1998-02-24 Shechter; Tal Forming emulsions
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5716642A (en) * 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5605785A (en) * 1995-03-28 1997-02-25 Eastman Kodak Company Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions
DE69618938T2 (de) * 1995-03-28 2002-10-31 Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. Nanosphären mit einem biokompatiblen polysaccharid
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
IE80468B1 (en) * 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
AU717764B2 (en) * 1996-05-02 2000-03-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Suspension of sparingly water-soluble acidic drug
WO1998000133A1 (en) * 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,s)-glycopyrrolate
CZ299790B6 (cs) * 1996-08-22 2008-11-26 Skyepharma Canada Inc. Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic
US6344271B1 (en) * 1998-11-06 2002-02-05 Nanoenergy Corporation Materials and products using nanostructured non-stoichiometric substances
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
PT951280E (pt) * 1996-10-03 2004-05-31 Hermes Biosciences Inc Microparticulas hidrofilicas e metodos para a sua preparacao
US5874111A (en) * 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
IT1292142B1 (it) * 1997-06-12 1999-01-25 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale
US6217886B1 (en) * 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
EP1011856B1 (en) * 1997-08-05 2003-04-09 Microfluidics International Corporation Multiple stream high pressure mixer/reactor
US5834032A (en) * 1997-08-11 1998-11-10 Song; Moon K. Compositions and methods for treating diabetes
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6337092B1 (en) * 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
ES2194477T3 (es) * 1998-06-19 2003-11-16 Skyepharma Canada Inc Procedimiento para generar particulas de compuestos insolubles en agua con un tamaño de hasta 2000 nm.
FR2780901B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-29 Coletica Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant
US6238677B1 (en) * 1998-08-18 2001-05-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch microcapsules for delivery of active agents
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6365191B1 (en) * 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6045826A (en) * 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
EP1248869A2 (en) * 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
CA2407027C (en) * 2000-04-20 2011-02-15 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
US6561402B2 (en) * 2000-05-16 2003-05-13 Black & Decker Inc. Ambidextrous drill holster
IT1320209B1 (it) * 2000-06-21 2003-11-26 Marzoli Spa Gruppo per compattare un fascio di fibre tessili stirato in unfilatoio.
AU2001284982A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-25 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of forming microparticles
US7374782B2 (en) * 2000-10-27 2008-05-20 Baxter International Inc. Production of microspheres
CA2430288C (en) * 2000-12-01 2009-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. A composition improved in the solubility or oral absorbability
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20040022861A1 (en) * 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
EP1258891A2 (en) * 2001-05-17 2002-11-20 Shipley Co. L.L.C. Resistors
US20030044333A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Johan Wanselin Device for an autoclave
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
DE10152306A1 (de) * 2001-10-26 2003-07-24 Asta Medica Ag 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US6521923B1 (en) * 2002-05-25 2003-02-18 Sirenza Microdevices, Inc. Microwave field effect transistor structure on silicon carbide substrate
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
EP1809279B1 (en) * 2004-11-08 2013-05-29 Baxter International Inc. Particulate compositions of tubulin inhibitor

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