CZ299790B6

CZ299790B6 - Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic

Info

Publication number: CZ299790B6
Application number: CZ0059699A
Authority: CZ
Inventors: Parikh@Indu; Selvaraj@Ulagaraj
Original assignee: Skyepharma Canada Inc.
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 2008-11-26
Also published as: HU226608B1; PL192560B1; CZ59699A3; NO990790L; AU2587197A; CN1228021A; JP2000516244A; US6228399B1; EP0925061A1; ES2252780T3; WO1998007414A1; NO325197B1; EP0925061B1; IL128632A; CA2263102C; NO990790D0; NZ333844A; DE69734988T2; US5922355A; HK1021140A1

Abstract

Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky obsahující cástice prumyslove využitelné slouceniny, která je ve vode nerozpustná nebo slabe rozpustná, mající povrch, na kterém je absorbován nebo prilnut fosfolipid a povrchove aktivní látka, získanéaplikováním prívodu energie na smes cástic slouceniny, fosfolipidu a povrchove aktivní látky takovým zpusobem, že objemove hmotnostní prumerná velikost cástic je v prípade techto mikrocástic prinejmenším o 50 % menší než v prípade cástic slouceniny získaných bez prítomnosti povrchove aktivní látky aplikováním stejného prívodu energie.

Description

Kompozice mikročástic ve vodě nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, způsob přípravy stabilních částic, mikročástice ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny, kompozice obsahující tyto mikročástice a způsob přípravy mikročástic

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic, které obsahují stabilní submikronové a mikronové částice léčiv nebo jiných průmyslové užitečných sloučenin, které jsou ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné, io postupu přípravy těchto částic a produktů na bázi těchto mikročástic, to znamená farmaceutických přípravků, suspenzí, atd., to znamená farmaceutických kompozic, mikročástic ve vodě nerozpustných nebo slabě rozpustných sloučenin, kompozic na bázi těchto mikročástic, kompozice mikročástic, způsobu přípravy stabilních částic o submikronové a mikronové velikosti ve vodě nerozpustných nebo slabě rozpustných průmyslově využitelných sloučenin, způsobu přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují kombinaci přirozených nebo syntetických fosfolipidů a jednoho neiontového. aniontového, nebo kationtového povrchově aktivního činidla nebo více takovýchto činidel, pov lekající povrchy částic ve vodě nerozpustných sloučenin nebojsou k těmto částicím přilnuté. Kombinace fosfolipidů a povrchově aktivních činidel umožňují vytvoření a stabilizaci submikronovýeh a mikronových částic sloučenin pomocí hydrofilních. li potil nich a elektrostatických interakcí a proto zabraňují agregaci nebo vločkování těchto částic.

Dosavadní stav techniky

Vc farmaceutickém průmyslu nebo v jiném průmyslu, ve kterém se vychází z aplikací biologie, je kritická potřeba vpravování látek, které jsou nerozpustné ve vodě nebo jen slabě rozpustné, do kompozic pro orální, injekční, inhalační a oftalmický způsob podávání. Sloučeniny nerozpustné ve vodě jsou takové sloučeniny, které sc ve vodě špatně rozpouštějí, to znamená, že jejich

3o rozpustnost je < 5 miligramů/mililitr při fyziologickém pH (6,6 až 7,4). Jejich rozpustnost ve vodě činí výhodně < 1 miligram/mililitr, a ještě výhodněji <0,1 miIigram/miIilitr. V této souvislosti je žádoucí, aby léčivo bylo stálé ve vodě jako disperze; jinak může být požadováno, aby bylo v lyoíllizované nebo v sušené tuhé formě získané rozprašovacím sušením.

V tomto popisu použitý termín „mikro“ se lýka částic, které mají průměr od nanometrů do mikrometrů. Výraz „mikročástice použitý v tomto popisu označuje tuhé částice nepravidelných, nekalových nebo kulových tvarů. Kompozice, obsahující tylo mikročástice, oproti neupraveným ncmikronizovaným částicím léčiv poskytují některé specifické výhody, knimž patří zlepšená peroralní biologická dostupnost léčiv, která jsou špatně absorbována gastrointestinálním traktem.

vývoj injektovatelnýeh kompozic, které jsou běžně dostupné jen ve formě pro orální podávání, méně toxické injekční kompozice, která se běžně připravují s organickými rozpouštědly, zpožděné uvolňování léčiv v intramuskulámích injekcích, které se běžně podávají v denních injekcích nebo trvalou infuzí. a příprava inhalačních, nebo očních kompozic léčiv, která se jinak pro nosní nebo oční účely použít nemohou.

Současná technika podávání nerozpustných léčiv, jak je popsána v dokumentu US 5 091 188; US 5 091 187 a US 4 725 442, se zaměřuje (a) buď na povlékání malých částic léčiv přírodními nebo syntetickými fosfolipidy, nebo (b) na rozpouštění léčiva ve vhodném lipofilním nosiči a vytvoření emulze stabilizované přírodními nebo polosyntetickými fosfolipidy. Jedna z nevýhod těchto kompozic spočívá v tom, že určité částice léčiva v suspenzi mají sklon k narůstání jejich velikosti s časem, vzhledem k jevu rozpouštění a opětného srážení, který je znám jako „Oswaldovo zrání.

CZ 299790 R6

Podstata vynálezu

Tento vynález se zaměřuje na přípravu částic o submikronovč velikosti pomocí kombinace povrchového modifikátorů nebo povrchových modifikátorů s fosfolipidem, a na to, jak kontrolovat růst velikosti částic a tedy skladovací stability přídavkem kombinace povrchových modifikátorů s fosfolipidem do této kompozice.

Předmětný vynález se týká kompozice mikročástic ve vodě nerozpustné látky, jejíž podstata spočívá vtom. že obsahuje částice průmyslově využitelně sloučeniny, která je ve vodě nerozlo pustna nebo slabě rozpustná, mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, získané aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfoIipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemové hmotnostní průměrná velikost částic je v případě těchto mikročástic přinejmenším o 50 % menší než. v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že je formulována pro perorální, inhalační, oční, nazální nebo injekční aplikování.

Ve výhodném provedení je tato farmaceutická kompozice formulována v injekční formě pro

2» Íntravenózní. intraarteriální, intramuskulámí, intradermální, subkutánní. eerebrospináiní. epidurální, mezižeberní. intraperitoneální, intratumorové nebo subkonjunktivální podávání nebo podávání do měchýře nebo do rány. Podle dalšího výhodného provedení je tato kompozice ve formě sušeně suspenze, kterou je možno resuspendovat ve vodném nebo nevodném médiu. Podle dalšího výhodného provedení je tato kompozice formulována jako suspenze, prášek získaný rozprašovacím sušením, lyofilizovány prášek, granule nebo tableta. Podle dalšího výhodného provedení je v této kompozici ve vodě rozpustnou sloučeninou biologicky využitelná sloučenina nebo zobrazovací činidlo, přičemž tato biologicky využitelná sloučenina je výhodně vybrána ze skupiny zahrnující imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgctické činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, anti50 epileptické činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsyehotické činidlo, neuroleptické činidlo, antidepresivum, anxiolytickc činidlo, antikonvulzivum, antagonistu, činidlo blokující neurony, anticholínergní činidlo, choi inom i met ické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarinní činidlo, antiadrenergní činidlo, anti arytmické činidlo, antihypertenzivum, hormon, živina a libovolné kombinace uvedených látek. Podle dalšího výhodného provedení je v této kompozici povrchově aktivní látkou ester polyoxyethylensorbítolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu na ethylendiamin. alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, dodecylsulíál sodný, deoxycholát sodný, cely Itri metliy lamoniumbromid nebo kombinace libovolných uvedených látek. Podle dalšího výhodného provedení je v případě této kompozice fosfol ipid

4d vaječného nebo rostlinného původu, polosyntetický nebo syntetický. Podle dalšího výhodného provedení je tento fosfolipid částečně nebo úplně hydrogenován a podle dalšího výhodného provedení je tento fosfolipid v solné formě nebo v odsolené formě. Výhodně je tímto fosfolipidem fosíaddylcholin, fosfolipid ze sóji, dimyristoyl, sodná sůl fosfátidylglycerolu. fosfatidylethanolamin, fosfaíidylserin, kyselina fosfatidová, lysoťosfolipid, fosfatidylinositol nebo kontbi45 nace libovolných uvedených látek. Podle dalšího výhodného provedení je v této kompozici povrchově aktivní látkou ester cholesterolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester sorbitolu, glycerolmonostearát, cetylalkohol, eetostearylalkohol, stcarylalkohol, ester polyoxycthylenu a mastné kyseliny, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, laurát draselný, triethanolaminstearát, alkyl polyoxyethylensul fát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, negativně nabitý gly červi ester, kvar50 těmi amonná kat iontová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, čety Itr i methy lamoniumbromid, chilosan a lauryldimethylbcnzylamoníumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy stabilních částic o subtnikronové a inikronové velikosti vc vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní

->

látka, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje zmenšení velikosti částic této sloučeniny působením ultrazvuku, homogenizací, mletím, mikrofluidizaci, srážením nebo rekrystalízací v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně:

(1) míchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny ío s fosťolipidem a povrchově aktivní látkou, a potom (2) aplikování energie na tuto směs dostatečné k vytvoření mikročástic sloučeniny mající objemově hmotnostní průměrnou velikost částic, která je přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.

Ve výhodném provedení je povrchově aktivní látka přítomna v nadkritieké míeelární koncentraci. Podle dalšího výhodného provedení tento postup zahrnuje formulování částic do kompozice. Tento postup dále výhodně zahrnuje zmenšení rozměru částic sloučeniny vysrážen ím nerozpouštědlem/rozpouštědlem. Tento postup dále výhodně zahrnuje zmenšení rozměru částic slou20 ceniny vysrážen ím z nadkritických tekutin. Tento postup dále výhodně zahrnuje vysrážení a mikrofluidizaci sloučeniny v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky. Tento postup dále výhodně zahrnuje vysrážení částic sloučeniny v přítomnosti fosfolipidu a povrchové aktivní látky, načež následuje mikrofluídizace vysrážených částic, fosfolipidu a povrchově aktivní látky. Při provádění tohoto postupu je výhodně uvedenou ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou antifungální činidlo.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží mikročástice ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, přičemž tyto mikročástice jsou získány aplikováním přívodu energie na směs částic

3o sloučeniny, fosfolipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemově hmotnostní průměrná velikost těchto mikročástic je přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží kompozice obsahující tyto výše uvedené mikročástice. Výhodně jsou tyto mikročástice neagrcgovanc. Rovněž je výhodné, jestliže jsou tyto částice neflokulované. Výhodné je touto kompozicí farmaceuticky přijatelná kompozice a ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je antifungální činidlo.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží různé další kompozice mikročástic obsahující ío mikročástice průmyslově využitelné sloučeniny a obsahující různé výše definované povrchově aktivní látky, biologicky využitelné sloučeniny, atd. a způsoby jejich výroby.

Použití povrchového modifikátoru nebo kombinace povrchových modifikátoru aplikovaného kromě fosfolipidu se vyznačuje jeho schopností docílit v daném objemu vážené střední velikosti částic, která (i) je alespoň o 50 %. a výhodně o asi 50 až 90 % menší, než by se dosáhla použitím samotného fosfolipidu, bez použití povrchově aktivního činidla při stejném přívodu energie, a (ii) poskytuje kompozice odolné vůči růstu velikosti částic při skladování.

I když cílem předmětného vynálezu bylo dosaženo odolnosti vůči růstu částic při skladování, bylo podle předmětného vynálezu zcela překvapivě zjištěno významné snížení velikosti částic po přídavku povrchově aktivního činidla. Aby se dosáhlo výhod tohoto vynálezu je nezbytné, aby fosfolipid i povrchově aktivní činidlo byly přítomny v okamžiku snižování velikosti částic nebo při srážení.

- 3 CZ 299790 B6

Aniž by byl předmětný vynález vázán na nějaká teoretická zdůvodnění, zdá se, že tyto povrchové modifíkátory' obecně, to znamená fosfolipidy a jedno nebo více povrchově aktivních činidel, se adsorbují 11a povrch částic léčiva a (a) mění lipofilní povrchy na povrchy hydrofilní, přičemž se dosáhne zvýšené sterieké stabiIity/bránění, (b) a pravděpodobně modifikují zeta potenciál povrchů s větší stabilizací odpuzování náboje. Koncentrace povrchových modiflkátorů, použitých ve zde popsaných postupech, jsou normálně nad jejich kritickou koncentrací micel (CMC) a tak usnadňují tvorbu submikronových částic jejich stabilizací.

Fosfolipid a povrchový modifikátor (nebo povrchové modifíkátory) se adsorbují na povrchy částic léčiva v dostatečném množství, čímž se dosáhne zbrzdění růstu částic léčiva, snížení průměrné velikosti částic léčiva z 5 až 100 μηι na částice o submikronové nebo mikronové velikosti pomocí některé z metod, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžné známé nebo kombinací těchto metod, jako je zpracovávání ultrazvukem, homogenizace, mletí, mikrofluid izace, srážení, nebo rekrystalizace. nebo srážení ze superkritických tekutin, a udržení submikronové nebo mikronové velikosti částic při následujícím skladování v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě.

Koncentrace fosfolipidu nebo povrchového modiflkátorů v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě se může pohybovat v rozmezí od 0,1 % do 50 %, výhodně od 0,2 % do 20 %, a výhodněji od

0,5% do 10%.

Kompozice připravené postupem podle tohoto vynálezu se mohou lyofilizovat 11a prášek, který se může znovu suspendovat nebo se mohou plnit do kapslí, nebo se mohou převést na granule nebo tablety, přičemž se použije přídavku pojiv a jiných plnidel, které jsou v oboru výroby tablet

2? běžně známé.

Mezi průmyslově vhodné nerozpustné nebo špatně rozpustné sloučeniny je možno zahrnout biologicky přijatelné sloučeniny, zobrazovací činidla, farmaceuticky přijatelné sloučeniny a zejména léčiva pro lidské a veterinární lékařství. Ve vodě nerozpustnými sloučeninami jsou takové látky, které se ve vodě slabě rozpouštějí, lo znamená jejich rozpustnost je menší než 5 miligramú/mililitr při fyziologickém pH od 6,5 do 7,4, přičemž ovšem jejich rozpustnost ve vodě může být nižší než 1 miligram/mililitr a i nižší než 0.1 miligramú/mililitr.

Jako ilustrativní příklady některých výhodných ve vodě nerozpustných léčiv je možno uvést iniunosupresivní a imunoaktivní činidla, antivirová a antifungální činidla, antincoplastieká činidla, analgetická a protizánčtlivá činidla, antineoplastická činidla, analgelická a protizánětlivá činidla, antibiotika, antiepileptika, anestetika, sedativa, anti psychotická činidla, ncurolcptická činidla, antidepresiva, anxiolytika, činidla proti křečím, antagonisty. činidla blokující neurony, anticholinergní a cholínoniimetická činidla, antimuskarinní a muskarinní činidla, anliadrenergní a antiarytmická činidla, činidla proti hypertenzi, hormony a výživné látky. Podrobný popis těchto a jiných vhodných léčiv je možné nalézt v publikaci: Remington s Pharmaceutical Sciences, 18^lh ediiion, 1990, Mack Pubiishing Co., Philadelphia, PA.

Uvedeným fosfol ipidem může být kterýkoliv přírodní nebo syntetický fosfol ipid, například fosfatidyleholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycol, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy, vaječný nebo sójový fosfolipid, nebo jejich kombinace. Tyto fosfol ipidy mohou být ve formě soli nebo mohou být v nesodné formě, v hydrogenovanč formě nebo částečně hydrogenované formě, nebo v přírodní po losy n tet ické nebo syntetické formě.

K příkladům druhých vhodných povrchových modiflkátorů patří:

(a) přírodní povrchově aktivní činidla, jako je například kasein. želatina, tragakaní, vosky, střevní pryskyřice, parafín; akáeie, želatina, estere cholesterolu a triglyceridy, (b) neiontové povrchově aktivní látky, jako jsou ethery polyoxyethylenu a mastného alkoholu, estery sorbitolu a mastných kyselin, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sorbitolu.

.4, glycerinmonostearát, polyethylenglykoly. cetylalkohol. cetosteary lalkohok stearylalkohol, poloxamery, polaxaminy, methyleelulóza. hydroxyeelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza. nekrystalická celulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a syntetické fosfolipidy, (c) aniontová povrchově aktivní činidla, jako je laurát draselný, triethanolaminstearát, laurylsulfát sodný, alkylpolyoxyethylensulfáty, alginát sodný, dioktylsulfojantaran sodný, negativné nabité fosfolipidy (fosfatidylglyceroi, fosfát idy Unosit, fosfát idy i serin, kyselina fosfatidová a její soli), a negativně nabité glycerylestery, karboxymethylcelulóza sodná a karboxymethylcelulóza vápenatá, (d) kationtové povrchově aktivní činidla, jako jsou kvartérní amoníové sloučeniny, benzalkonmmchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid, chitosany a lauryldimethylbenzylammoniumchlorid.

(c) koloidní hlinky, jako je bentonit a veegura.

Podrobný popis těchto povrchově aktivních činidel je možno nalézt v publikaci: Remington λ Pharmaceutical Sciences, a v Theory and Practice of Indus triol Pharmacy. Loch man a kot. 1986.

Konkrétně je možno uvést, že k příkladům vhodných druhých povrchových modifíkátorů patří některá z dále uvedených látek nebo jejich kombinace: polaxomery. jako je například Pluronic F68, F108 a Fl 27, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu. které jsou k dispozici od firmy BASF, a poloxaminy, jako je Tetronic 908 (T908), což je tetrafunkční blokový kopolvmer. získaný sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu k ethylendiaminu, který je k dispozici od firmy BASF, I riton X-200, což je alkylarylpolycthcrsulfonát. k dispozici od firmy Rohm a Haas, Tween 20, 40, 60 a 80, což jsou ester}' polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, které jsou k dispozici od firmy ICI Speciality Chemicals, Carbowax 3530 a 394, což

2? jsou polyethylenglykoly, které jsou k dispozici od firmy Union Carbide, hydroxypropy Imethy Icclulóza, sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, dodeeyIsulfát sodný, deoxycholát sodný a eetyltrimethylammoniumbromid.

Všeobecně se předpokládá, že některé z funkcí druhých povrchových modifíkátorů. které se vztahují k předmětnému vynálezu, potlačují Oswaldovo zrání a proto udržují velikost částic, zvyšují skladovací stabilitu, minimalizují sedimentaci a snižují růst částic během lyofilizace a rekonstituce; přilnou nebo pevně povlekají povrchy částic léčiv nerozpustných ve vodč. a tím modifikují rozhraní mezi částicemi a kapalinou ve výsledných kompozicích; zvyšují kompatibilitu na rozhraní mezi částicemi ve vodě nerozpustného léčiva a kapalinou; a případně se přednostně samy orientují tak, že hydrofílní část mají nasměrovanou do vodného roztoku a lipofllm část je silně adsorbovaná na povrchy částic ve vodě nerozpustných léčiv.

V případě předmětného vynálezu je nutné očekávat značnou variabilitu co do identit a typů fosfolipidú a zvláště povrchově aktivního činidla nebo činidel, což závisí na léčivu nebo na zvoleném aktivním činidle, protože povrchové vlastnosti těchto malých částic jsou různé. Nej vh od nějši povrchově aktivní činidlo pro nerozpustné léčivo bude patrné až po provedených empirických zkouškách uskutečněných za účelem identifikování povrchově aktivního činidla nebo systému povrchově aktivních činidel nebo jejich kombinace, které povede k požadované velikosti částic a stabilitě velikosti částic během skladování v čase.

Pro výrobu těchto stabilních částic submikronové a mikronové velikosti je možné použít řady postupů, mezi které je možno zahrnout smíchá vání nerozpustné látky s fosfolipidem a srážení rozpuštěné směsí látky, fosfolipidú a smáčedla pomocí jiného smáčedla s následným zpracováním ultrazvukem, mletím, homogenizací, mikrofluidizací a srážením nerozpouštědlem a rozpouštědlem. Pro úpravu izotonicity konečné kompozice se může přidat mannitol a další jiná

5i) činidla, stejně jako během sušení se mohou použít pomocné stabilizační látky.

Pokud není uvedeno jinak, všechny díly a procenta, uváděná v tomto popisu jsou hmotnostní na jednotku objemu (hmotnost/objem), kde objem ve jmenovateli představuje celkový objem

- 5 CZ 299790 B6 soustavy. Průměry rozměrů jsou uváděny v milimetrech (mm = metr x 10 \ v mikrometrech (μπι - metr x 10 ⁶), nanometrech (nm - metr x 10 ⁹), nebo v jednotkách Angstróm (= OJ nm). Objemy jsou uváděny v litrech (I), mililitrech (ml - litr x 10 '), nebo v mikrolitrech (μΙ = litr x 10 ⁶). Ředění je objemové. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Kompozice podle ? předmětného vynálezu mohou obsahovat dále uvedené látky, v podstatě sestávat z dále uvedených látek nebo sestávat z dále uváděných látek, přičemž postupy přípravy mohou zahrnovat dále uváděné kroky, mohou z těchto kroků v podstatě sestávat nebo mohou z těchto kroků sestávat, při kterých jsou použity výše uváděné látky.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Mikročástice imunosupresivního léčiva cyklosporinu byly podle tohoto příkladu připraveny dále uvedeným postupem. Složení a koncentrace přísad do kompozice mikročástic cyklosporinu jsou uvedeny níže:

Cyklosporin 50 mg/ml

Vaječný fosfatidyIcholin 100 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Tween 80 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 20 ml.

Cyklosporin s průměrnou velikostí částic 5-100 μηι a mannitol byly získány od firmy Sigma, vaječný fosfatidyIcholin je produkt firmy Pfanstiehl, Tween 80 byl získán od firmy ICI.

Výše uvedené složky se vložily do kádinky o objemu 30 mililitrů a předem se promíchaly ručním biohomogenizátorem (Honeywell DR 4200, model GP), eož probíhalo po dobu 1 až 5 minut. Během homogenizace se do předsměsi přidal zředěný NaOH, aby sc nastavilo pH z hodnoty 3J na 7 ± 0,5. Tato před směs sc vložila do nádobky (objem 50 mililitrů) s vodním pláštěm, kterým cirkulovala voda termostatovaná na 4 °C, čímž byla regulována teplota kompozice. Potom sc tato předsměs podrobila působeni střihové energie aplikované ponorným ultrazvukovým přístrojem (Fisher. model 550 Sonic Dismembrator) se sondou o průměru 12.7 milimetru. Použily se ultrazvukové impulzy v trvání 10 sekund v intervalech 10 sekund při nastavení energie 5. Během ultrazvukového zpracovávání činila teplota kompozice 18+ 2 °C. Během tohoto ultrazvukového zpracovávání bylo pH nastaveno na hodnotu 7 ± 0,5 zředěným hydroxidem sodným NaOFI. Celková doba použitého ultrazvukového zpracovávání pro přípravu mikročástic cyklosporinu činidla obvykle 10,5 hodiny nebo méně. Takto získaná kompozice s mikročásticemi cyklosporinu se umístila do lékovek o obsahu 20 mililitrů a pro další studium stability se skladovala při teplotě

4 a25°C.

Rozdělení velikostí částic suspenze se analyzovalo pomocí analyzátoru NICOMP model 370 Partiele Size Analyzer. Tento přístroj používá metody fotonové korelační spektroskopie pro měření velikostí částic v submikronovc oblasti. Malý objem suspenze se zředil vodou a umístil se do kyvety analyzátoru pro zjišťování velikosti částic. Stanovení velikostí částic na základe objemově váženého a číselně váženého stanovení velikostí částic suspenze, představující Gaussovo rozložení v softwaru NICOMP 370, poskytlo hodnoty střední velikosti částic, které jsou uvedeny níže v tabulce I.

-6CZ 299790 B6

Tabulka I

Stabilita objemově vážené a číselné vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic

Doba	Skladování při 4	Skladování při 25°C
sklad.	Střední velikost částic (nm)	S t řední velikost částic (nm)
Dny	Obj emově vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Číselně vážená
0	361	63	361	63
7	337	69	423	67
51	358	76	455	66

Přibližně 20 μ] čerstvě připravené suspenze se naneslo na čisté podložní sklíčko s číslym krycím sklíčkem a zkoumalo se pod mikroskopem Olympus BH2 při zvětšení lOOOx. Pro určení velikosti částic se použil okulár se stupnicí. Většina částic v suspenzi mčla velikost 0,3 až 0,5 μιη. Mikroskopické zkoumání suspenze dále potvrdilo existenci neaglomerovaných a nevyvločkovaných částic léčiva o mikronové a submikronové velikosti, které vykazovaly Brownův pohyb.

io

Příklad 2

Pro účely porovnání (tento postup nespadá do rozsahu předmětného vynálezu se rovněž stejným postupem jako v příkladu 1 připravily mikročástice cyklosporinu s lecitinem, přičemž se použilo pouze fosfolipidu (bez druhého povrchového módifíkátoru Tween 80). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů pro studium skladovací stability. Objemově a číselně vážené střední velikosti částic suspenze, skladované při teplotě 4 ^DC a 25 °C jsou uvedeny níže. Výsledky v tabulce 11 ukazují, že přítomnost samotného lecitinu (bez přítomnosti Tween 80) neposkytuje zmenšení velikosti částic a zvýšení skladovací stability, jako tomu bylo v příkladě 1.

Tabulka H

Stabilita objemové vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic

Doba	Skladování při 4 °C	Skladování při 25 X
sklad.	Střední velikost částic (nm)	Středn1 velikost částic (nm)
Dny	Objemově vážená	Číselně vážená	Objemově vážená	Číselně vážená
0	704	91	704	91
1	1472	503	2230	755
6	1740	416	2290	874

-7CZ 299790 B6

Příklad 3

Pro účely porovnání (toto provedení rovněž nespadá do rozsahu předmětného vynálezu) se rovněž stejným postupem jako v příkladu l připravily mikročástice cyklosporinu pouze se samot5 ným Tween 80 (bez fosfolipídu, vaječného fosfatidylcholinu). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů. Výsledky v tabulce III ukazují, že přítomnost samotného Tween 80 (bez přítomnosti fosfolipídu) neposkytuje snížení velikosti částic, jako tomu bylo v příkladu 1.

io Tabulka III

Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic

Střední velikost částic (nm)
Dny	Objemově vážená	Číselně vážená
0	521	67

Příklad 4 i5 Způsobem podle vynálezu se připravily kompozice s mikročásticemi Docosanolu pomocí

Tween 80, Tween 20, vaječného fosfatidylcholinu a/nebo Phospholiponu 90H jako povrchovými inodífíkátory. Docosanol je k dispozici od firmy Sigma. Tyto kompozice se připravily stejným způsobem jako je postup podle příkladu l. Kompozice a koncentrace jednotlivých přísad v těchto kompozicích obsahujících mikročástic jsou uvedeny níže:

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.1, porovnávací)

Docosanol 20 mg/ml

Vaječný fosfatidylchol in 50 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Destilovaná voda do 100%

Celkový objem 20 ml

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.2)

Docosanol 20 mg/ml /o Vaječný fosfatidylchol i n 50 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Tween 80 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 20 ml.

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.3)

Docosanol 20 mg/ml

Vaječný fosfatidylchol in 50 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml to Tween 20 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 20 ml.

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.4)

Docosanol 20 mg/ml

-8CZ 299790 B6

Phospholipon 90H 30 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Tween20 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 20 tni.

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.5, porovnávací)

Docosanol 20 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml ío Twcen 80 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 20 ml.

Hodnoty středních velikostí částic objemově vážených a číselně vážených činily 286 nm, případ15 ně 98 nm

Hodnoty objemově vážených středních velikostí částic výše uvedených suspenzí, skladovaných při 4 °C, jsou uvedeny níže v tabulce IV.

Tabulka IV

Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic Docosanolu ve formě mikročástic skladovaných při 4 °C.

Doba	(Příklad 4,1)	(Příklad 4.2)
sklad.	Střední velikost částic (nm)	Střední velikost čás t i c (mn)
Dny	Obj emovč vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Číselně vážená
0	688	-	112	55
30	ND	ND	156	81

Doba	(Příklad 4.3)	(Příklad 4.4)
sklad.	Střední velikost částic (nm)	Střední vel ikos t částic (nm)
Dny	Obj emovč vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Čí selně vážená
0	129	61	90	35
30	184	99	127	39

ND - nestanoveno

Výše uvedené údaje ukazují, že podle tohoto vynálezu v přítomnosti povrchově aktivního činidla s přídavkem fosfolipidu vznikají značně menší částice a že tyto částice si zachovávají svou

3o velikost v čase bez významného zvětšení velikosti.

-9CZ 299790 B6

Příklad 5

Následujících sedm kompozic s mikročásticemi RTP-4055 (antivirové léčivo) se připravilo s kombinacemi Tween 80, Ί etronic 908, Pluronic F-68, vaječného fosfatidyIcholinu, a/nebo phosplioliponu 90H jako povrchových modifíkátorů. Podrobnosti o zpracování ultrazvukem jsou podobné, jako byly pojednány v příkladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic s mikročásticemi jsou uvedeny níže.

Mikročástice RTIM055 (příklad 5.1, porovnávací)

RTP^t055 50 mg/ml

Vaječný fosfatidy Icholin 50 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činidla 3195 nm.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.2)

RTP-4055 50 mg/ml

Vaječný fosfatidy Icholin 50 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Pluronic P-68 5 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a číselně vážená, činila 672 nm, resp. 76 nm.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.3) so RTP-4055 50 mg/ml

Vaječný fosfatidy Icholin 50 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml '1’etronic 908 5 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzí, objemově vážená a početně vážená, činila 436 nm. resp. 59 nm.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.4, porovnávací)

RTP-4055 Phospholipon 901 Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 30 mg/ml do 100% 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 108 nm.

nm, resp.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.5)

5o RTP-W55

Phospholipon 90H Mannitol mg/ml 30 mg/ml 55 mg/ml

- 10cz 2yy7yo bó

Dimyristoylfosfatidylcholin(DMPG) 3 mg/ml

Tween 80 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činila 236 nm. Velikost částic v suspenzi, skladované při teplotě 4 °C po dobu 1 týdne a 1 měsíce činily 328 nm, resp. 397 nm, což ukazuje stabilitu suspenze.

io

Mikročástice RTP4055 (příklad 5.6)

RTP-4055 50 mg/ml

Phospholipon 9011 30 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Tween 80 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100%

Celkový objem 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 382 nm, resp.

2o 59 nm. V mezích chyb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4 °C.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.7, porovnávací)

RTP-4055 50 mg/ml

Mannitol 55 mg/ml

Tween 80 10 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

Celkový objem 25 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činidla 545 nm. případně 75 nm. V mezích ehvb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4 °C.

Příklad 6

Následujících šest kompozic s mikročásticemi Piroxicamu se připravilo s kombinacemi Tween 80, Tetronie 908, Pluronic 168 a/nebo vaječného fosfatidylcholiriu, jako povrchových modifíkátorů. Podrobnosti o zpracování ultrazvuku jsou podobné, jako byly uvedeny v pří40 kladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic na bázi mikročástic jsou uvedeny níže.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.1)

Piroxicam

Vaječný fosfatidylcholin Mannitol Tween 80 Tetronie 908 Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 67 mg/ml 67 mg/ml 5 mg/ml 5 mg/ml do 100 % (hmotn,/obj 15 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemové vážená a početně vážená, činila 674 nm. resp. 72 nm.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.2)

Piroxicam

Vaječný fosfatidylcholin

Mannitol

Tetronic 908

Destilovaná voda Cielkový objem mg/ml 67 mg/ml 67 mg/ml 5 mg/ml do 100 % (hmotn,/obj.) 15 ml.

Střední velikost částic v suspenzi, objemové vážená a početně vážená, činidla 455 nm. resp, 58 nm.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6,3)

Piroxicam

V a j eč n ý fosta t i dy i e h o I i n Mannitol Phironic P-68 Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 67 mg/ml 67 mg/ml 5 mg/ml do 100 % (hmotn,/obj,) 15 ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 564 nm, resp. 68 nm.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.4)

Piroxicam 67 mg/ml

Vaječný fosfatidylcholin 67 mg/ml

Mannitol 67 mg/ml

Twccn 80 5 mg/ml

Čety ltr i methy Iammoni um bromid 10 mg/ml Destilovaná voda do 100 % (hmotn./obj.) to Celkový objem 15 ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 479 nm, resp. 80 nm.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.5)

Piroxicam 67 mg/ml

Vaječný fosfatidylcholin 67 mg/ml

Mannitol 67 mg/ml

Cetyltrmiethylaminoniurnbromid 10 mg/ml ío Destilovaná voda do 100 % (hmotn./obj.)

Celkový objem 15 ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 670 nm, resp, 128 nm.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.6, porovnávací)

Piroxicam 67 mg/ml

Mannitol 67 mg/ml

Tween 80 5 mg/ml

Tetronic 908 5 mg/ml

Destilovaná voda do 100 %

C e l ko vý o bj e m 2 5 m 1.

CZ Z99/9U B6

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činidla 1184 nm, resp. 385 nm.

Claims

1. Kompozice mikročástic ve vodě nerozpustně látky; vyznačující se tím, žc obsahuje částice průmyslově využitelné sloučeniny; která je ve vodě nerozpustná nebo slabě rozpustná, mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, získané aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfolipidu a povrchově

15 aktivní látky takovým způsobem, že objemově hmotnostní průměrná velikost částic je v případě těchto mikročástic přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.

2. Kompozice podle nároku I. vyznačující se tím, že tato kompozice je farma20 ceutická kompozice.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2. vyznačující se tím, že je tato kompozice formulována pro peroralní, inhalaění, oční. nazální nebo injekční aplikování.

25 4. Kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je tato kompozice formulována v injekční formě pro intravenózní, intraarteriální, intramuskulámí, intradermální, subkutánní, cerebrospinální, epidurální. mezižeberní. intrapcritoneální. intratumorové nebo subkonjunktivální podávání nebo podávání do měchýře nebo do rány.

30 5. Kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato kompozice je vc formě sušené suspenze, kterou je možno resuspendovat ve vodném nebo nevodném médiu.

6. Kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že tato

35 kompozice je formulována jako suspenze, prášek získaný rozprašovacím sušením, lyofílizovaný prášek, granule nebo tableta.

7. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustnou sloučeninou jc biologicky využitelná sloučenina nebo zobrazovací činidlo.

4(1

8. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je ester polyoxycthylensorbitolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxídu a propylenoxidu na ethylendiamin, alkylarylpolyethersulfonát, polyethyíengíykol. dodecyl45 sulfát sodný, deoxycholát sodný, cetyltrimethylamoniumbromid nebo kombinace libovolných uvedených látek.

9. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že fosfolipid je vaječného nebo rostlinného původu, polosyntetický nebo syntetický.

10. Způsob přípravy stabilních částic o submikronové a mikronovc velikosti ve vodě nerozpustné nebo slabč rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšení velikosti částic teto sloučeniny působením ultrazvuku, homogenizací,

- 13 CZ 29979U Kb mletím, mikrofluidizací, srážením nebo rekrystal izací v přítomností fosfolipidů a povrchově aktivní látky.

11. Způsob přípravy mikročástic ve vodě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající

5 povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolípid a povrchově aktivní látka, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje stupně:

(1) míchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabč rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny s fosfolipidem a povrchově aktivní látkou, a potom (2) aplikování energie na tuto směs dostatečné k vytvoření mikročástic sloučeniny mající objemově hmotnostní průměrnou velikost částic, která je přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.

12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vy zn ač uj ící se tím, že fosfolípid je vaječného nebo rostlinného původu, polosyntetieký nebo syntetický.

13. Způsob podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že povrchové

2(i aktivní látkou je ester polyoxyethylensorbitolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylcnoxidu a propylenoxidu na ethylendiamin. alkylarylpolycthersulfonát. polyethylenglykol, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný, cetyltrimethylamoniumbromid nebo kombinace libovolných uvedených látek.

14. Způsob podle některého z nároku 10 až 13, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka jc přítomna v nadkritické micelární koncentraci.

15. Způsob podle některého z nároků 10 až 14, vyznačující se tím. že sloučeninou je so biologicky využitelná sloučenina nebo zobrazovací činidlo.

16. Způsob podle některého z nároků 10 až 15. vyznačující se tím, že postup zahrnuje formulování částic do kompozice.

35 17. Kompozice podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m . že biologicky využitelná sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetické činidlo, protizánětové činidlo, antibiotikum, antiepileptícké činidlo, anestetikum, hypnotikuin, sedativum, antipsychotické činidlo, neurolcptícké činidlo, antidepresivum. anxiolytieké činidlo, antikonvulzivum. antagonistu,

40 činidlo blokující neurony, anticholinergní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarínní činidlo, antiadrenergní činidlo, antiarytmickč činidlo, antihypertenzivum. hormon, živinu a libovolné kombinace uvedených látek.

18. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9, v y z π a č u j í c i se ť í m. že fosfolípid je

45 částečně nebo úplně hydrogenován.

19. Kompozice podle některého z nároků t až 9 a 18, vyznačující se tím, že fosfolípid je v solné formě nebo v odsolené formě.

50 20. Kompozice podle některého z nároků 9, 18 a 19, vyznačující se tím. Že fosfolipidem je fosfatidylcholin, fosfolípid ze sóji, dimyristoyl, sodná sůl fosfatidylglycerolu, fosfatidylethanolamin, fosfát idy lserin, kyselina fosfát idová, lysofosfo lipid. fosfát idy linositol nebo kombinace libovolných uvedených látek.

- 1421. Kompozice podle některého z nároků 1 až 7, 9 a 17 až 20, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je ester cholesterolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester sorbitolu. glycerolmonostearát, cetylalkohol. cetostcarylalkohol, stearylalkohol, ester polyoxyethylcnu a mastné kyseliny, polyvinylalkohoL polyvinylpyrrolidon, laurát draselný, triethanolaminstearát,

5 alkylpolyoxyethylensulfát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, negativně nabitý glycerylestcr, kvartéru í amonná kationtová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, čety lírimethy lamon iumbromid. chitosan a lauryldimethylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek,

22. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že fosfolipid je částečně nebo lo úplně hydrogenován.

23. Způsob podle nároku 12 nebo 22, vyznačující se tím, že fosfolipid je v solné formě nebo v odsolené formě.

15 24. Způsob podle některého z nároků 12, 22 a 23, vyznačující se tím, že fosfolipid je vybrán ze skupiny zahrnující fosfatidylcholin, fosfolipid ze sóji, dimyristoyl, sodná sůl fosfátidyIgtycerolu, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, lysofosfolipid, ťosfatidylinositol nebo kombinace libovolných uvedených látek.

20 25. Způsob podle nároku 15. vyznačující se tím, že biologicky využitelnou sloučeninou je imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetické činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, antiepileptické činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsychotieké činidlo, neurolcptické činidlo, ant idepresivum, anxiolytieké činidlo, antikonvulzivum, antagonista, činidlo blokující neurony, anti25 eholinergní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarinní činidlo, antiadrenergní činidlo, antiarytmické činidlo, antihypertenzivum, hormon, živina a libovolná kombinace uvedených látek.

26. Způsob podle některého z nároků 14 až 16 a 22 až 25, vyznačující sc tím. že povrchově aktivní látkou je ester cholesterolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester sorbitolu, glycerolmonostearát, cetylalkohol, cetostcarylalkohol, stearylalkohol, ester polyoxyethylcnu a mastné kyseliny, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon. laurát draselný, triethanolaminstearát, alkylpolyoxyethylensulfát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, negativně nabitý glycerylester, kvartem í amonná kationtová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, čety Itri methy lamon i um35 bromid, chitosan a lauryldimcthylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.

27. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšení rozměru částic sloučeniny vy srážením nerozpouštědlem/rozpouštědiem.

40 28. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšení rozměru částic sloučeniny vysrážením z nadkritiekých tekutin.

29. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje vysrážení a mikrofluidizaei sloučeniny v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky.

4?

30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje vysrážení částic sloučeniny v přítomnosti fosfol ipidu a povrchově aktivní látky, načež následuje mikrofluidizace vysrážených částic, ťosfolipidu a povrchově aktivní látky.

50 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je antifungální činidlo.

32. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9 a 17 až 21, vyznačující se lim, že obsahu je kombinaci fosfol ipidu.

- 15 CZ 29979U B6

33. Mikročástice vc vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, přičemž tyto mikročástice jsou získány aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfolipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemové hmotnostní průměrná velikost těchto mikročástic je

5 přinejmenším o 50 % menší než v případe částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.

34. Kompozice, v y z n a č u j í c í sc t í m , že obsahuje mikročástice podle nároku 33.

ío 35. Kompozice podle nároku 34, vyznačující se tím, že tyto mikročástice jsou ncagregované.

36. Kompozice podle nároku 34 nebo 35, vyznaču jící se tím. že tyto mikročástice jsou neflokulované.

37. Kompozice podle některého z nároků 34 až 36, vyznačující se tím, že touto kompozicí je farmaceuticky přijatelná kompozice a ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je anlifungální činidlo.

20 38. Kompozice mikročástic, vyznačující se tím. že obsahuje mikročástice průmyslové využitelné sloučeniny, která je ve vodě nerozpustná nebo slabě rozpustná, mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, přičemž tyto mikročástice jsou získané aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfolipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemově hmotnostní průměrná velikost částic je v případě

25 těchto mikročástic přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie, kde tato povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny zahrnující ester sorbitolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester polyoxyethylensorbítolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ctylenoxidu a propylenoxidu, telrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu na

50 ethylendiamin, alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný, ester cholesterolu, glycerolmonostearát. cetylalkohol, cetostearylalkohol, steary lalkohol. ester póly oxyethy lénu a mastné kyseliny, póly viny lalkohol, polyvinylpyrrolidon, laurát draselný, trielhanolaminstearát. alkyl póly oxyethy lensul fát. sodná sůl daktylsulfosukcinátu. negativně nabitý glyeerylester. kvartémí amonná kationtová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid. ís eetyltrimethylamoniLimbromid. chitosan. lauryldimethylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.

39. Kompozice podle nároku 38, vyznačující se tím, že touto kompozicí je farmaceuticky přijatelná kompozice a ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je

40 imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetické činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, antiepileptické činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsychotické činidlo, neuroleptieké činidlo, antidepresivLim, anxiolytické činidlo, antikouvulzivum. antagonista, činidlo blokující neurony, anticholincrgní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinni činidlo, muskarinní činidlo, antiadre4? nergní činidlo, antiarytmieké činidlo, antihypertenzivum, hormon, živina a libovolná kombinace uvedených látek.

40. Způsob přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny s absorbovaným nebo přilnutým fosfolipidem a povrchově aktivní látkou,

50 vyznačující se t í m , že tento postup zahrnuje:

(1) míchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslové využitelné sloučeniny s fosfolipidem a povrchově aktivní látkou, a potom (2) aplikování energie na tuto směs dostatečné k vytvoření mikročástic sloučeniny mající objemově hmotnostní průměrnou velikost částic, která je přinejmenším o 50 % menší než v pří- 16CZ 299790 B6 pádě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie, kde tato povrchová aktivní látka je vybrána ze skupiny zahrnující ester sorbitolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester polyoxyethylensorbitolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer etylen? oxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu na ethylendiarnin, alkylarylpolyethersulfbnát, polyethylenglykol, dodeeylsulfát sodný, deoxycholát sodný, ester cholesterolu, glycerolmonostearát, cetylalkohol, cetostearylalkohol. stearylalkohol, ester polyoxyethylenu a mastné kyseliny, polyvinylalkohol. polyvinylpyrrolidon. laurát draselný, triethanolamínstearát, alkylpolyoxyethylensulfat, sodná sůl daktyl10 sulfosukcinátu, negativné nabitý glycery lester, kvartéru í amonná kat iontová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, cetyltrímcthylamoniumbromid, ehitosan, lauryldimethylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.

41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že zahrnuje zmenšování rozměru i? částic sloučeniny působením ultrazvuku, homogenizací, mletím, mikrofluidizaci, srážením nebo rekrystalízací v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky.

42. Způsob podle nároku 41. vyznačující sc tím, že ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činid20 ío. antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetickč činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, antiepileptieké činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsychotické činidlo, neuroleptické činidlo, antidepresivum, anxiolytickc činidlo, antikonvulzívum. antagonista, činidlo blokující neurony, anticholinergní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarínní činidlo, antiadrenergní činidlo, antiarytmieké činidlo, antihypertenzivum,

2? hormon, živina a libovolná kombinace uvedených látek.