CZ299790B6 - Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic - Google Patents
Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299790B6 CZ299790B6 CZ0059699A CZ59699A CZ299790B6 CZ 299790 B6 CZ299790 B6 CZ 299790B6 CZ 0059699 A CZ0059699 A CZ 0059699A CZ 59699 A CZ59699 A CZ 59699A CZ 299790 B6 CZ299790 B6 CZ 299790B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agent
- surfactant
- phospholipid
- compound
- composition
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 16
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 11
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001840 cholesterol esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 5
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 4
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 3
- GAWUIKLWUQFZON-UHFFFAOYSA-N 1-dodecyl-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(C)=C1C GAWUIKLWUQFZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 claims 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 claims 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 3
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims 2
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 claims 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims 2
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- PQDZZXWLGWUCJZ-AAALYGPZSA-N [(1R,2R,4aS,5R,8aS)-5-[(2E)-2-[(4S)-4-(5,7-dichloroquinolin-8-yl)oxy-2-oxooxolan-3-ylidene]ethyl]-2-hydroxy-1,4a-dimethyl-6-methylidene-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2H-naphthalen-1-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@]1([C@H]2CCC(=C)[C@H]([C@@]2(CC[C@H]1O)C)C/C=C/3\[C@@H](COC3=O)OC4=C(C=C(C5=C4N=CC=C5)Cl)Cl)C PQDZZXWLGWUCJZ-AAALYGPZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002698 neuron blocking agent Substances 0.000 claims 1
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims 1
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 abstract description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 19
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 19
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 16
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 15
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 15
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 13
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 10
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 4
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000003724 cholesterol ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940084979 cyclosporine 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M ethyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](C)(C)C UMSGVWVBUHUHEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]C ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BRFMYUCUGXFMIO-UHFFFAOYSA-N phosphono dihydrogen phosphate phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(O)=O BRFMYUCUGXFMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
- Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
- Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/931—Medical device coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky obsahující cástice prumyslove využitelné slouceniny, která je ve vode nerozpustná nebo slabe rozpustná, mající povrch, na kterém je absorbován nebo prilnut fosfolipid a povrchove aktivní látka, získanéaplikováním prívodu energie na smes cástic slouceniny, fosfolipidu a povrchove aktivní látky takovým zpusobem, že objemove hmotnostní prumerná velikost cástic je v prípade techto mikrocástic prinejmenším o 50 % menší než v prípade cástic slouceniny získaných bez prítomnosti povrchove aktivní látky aplikováním stejného prívodu energie.
Description
Kompozice mikročástic ve vodě nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, způsob přípravy stabilních částic, mikročástice ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny, kompozice obsahující tyto mikročástice a způsob přípravy mikročástic
Oblast techniky
Vynález se týká kompozic, které obsahují stabilní submikronové a mikronové částice léčiv nebo jiných průmyslové užitečných sloučenin, které jsou ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné, io postupu přípravy těchto částic a produktů na bázi těchto mikročástic, to znamená farmaceutických přípravků, suspenzí, atd., to znamená farmaceutických kompozic, mikročástic ve vodě nerozpustných nebo slabě rozpustných sloučenin, kompozic na bázi těchto mikročástic, kompozice mikročástic, způsobu přípravy stabilních částic o submikronové a mikronové velikosti ve vodě nerozpustných nebo slabě rozpustných průmyslově využitelných sloučenin, způsobu přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují kombinaci přirozených nebo syntetických fosfolipidů a jednoho neiontového. aniontového, nebo kationtového povrchově aktivního činidla nebo více takovýchto činidel, pov lekající povrchy částic ve vodě nerozpustných sloučenin nebojsou k těmto částicím přilnuté. Kombinace fosfolipidů a povrchově aktivních činidel umožňují vytvoření a stabilizaci submikronovýeh a mikronových částic sloučenin pomocí hydrofilních. li potil nich a elektrostatických interakcí a proto zabraňují agregaci nebo vločkování těchto částic.
Dosavadní stav techniky
Vc farmaceutickém průmyslu nebo v jiném průmyslu, ve kterém se vychází z aplikací biologie, je kritická potřeba vpravování látek, které jsou nerozpustné ve vodě nebo jen slabě rozpustné, do kompozic pro orální, injekční, inhalační a oftalmický způsob podávání. Sloučeniny nerozpustné ve vodě jsou takové sloučeniny, které sc ve vodě špatně rozpouštějí, to znamená, že jejich
3o rozpustnost je < 5 miligramů/mililitr při fyziologickém pH (6,6 až 7,4). Jejich rozpustnost ve vodě činí výhodně < 1 miligram/mililitr, a ještě výhodněji <0,1 miIigram/miIilitr. V této souvislosti je žádoucí, aby léčivo bylo stálé ve vodě jako disperze; jinak může být požadováno, aby bylo v lyoíllizované nebo v sušené tuhé formě získané rozprašovacím sušením.
V tomto popisu použitý termín „mikro“ se lýka částic, které mají průměr od nanometrů do mikrometrů. Výraz „mikročástice použitý v tomto popisu označuje tuhé částice nepravidelných, nekalových nebo kulových tvarů. Kompozice, obsahující tylo mikročástice, oproti neupraveným ncmikronizovaným částicím léčiv poskytují některé specifické výhody, knimž patří zlepšená peroralní biologická dostupnost léčiv, která jsou špatně absorbována gastrointestinálním traktem.
vývoj injektovatelnýeh kompozic, které jsou běžně dostupné jen ve formě pro orální podávání, méně toxické injekční kompozice, která se běžně připravují s organickými rozpouštědly, zpožděné uvolňování léčiv v intramuskulámích injekcích, které se běžně podávají v denních injekcích nebo trvalou infuzí. a příprava inhalačních, nebo očních kompozic léčiv, která se jinak pro nosní nebo oční účely použít nemohou.
Současná technika podávání nerozpustných léčiv, jak je popsána v dokumentu US 5 091 188; US 5 091 187 a US 4 725 442, se zaměřuje (a) buď na povlékání malých částic léčiv přírodními nebo syntetickými fosfolipidy, nebo (b) na rozpouštění léčiva ve vhodném lipofilním nosiči a vytvoření emulze stabilizované přírodními nebo polosyntetickými fosfolipidy. Jedna z nevýhod těchto kompozic spočívá v tom, že určité částice léčiva v suspenzi mají sklon k narůstání jejich velikosti s časem, vzhledem k jevu rozpouštění a opětného srážení, který je znám jako „Oswaldovo zrání.
CZ 299790 R6
Podstata vynálezu
Tento vynález se zaměřuje na přípravu částic o submikronovč velikosti pomocí kombinace povrchového modifikátorů nebo povrchových modifikátorů s fosfolipidem, a na to, jak kontrolovat růst velikosti částic a tedy skladovací stability přídavkem kombinace povrchových modifikátorů s fosfolipidem do této kompozice.
Předmětný vynález se týká kompozice mikročástic ve vodě nerozpustné látky, jejíž podstata spočívá vtom. že obsahuje částice průmyslově využitelně sloučeniny, která je ve vodě nerozlo pustna nebo slabě rozpustná, mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, získané aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfoIipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemové hmotnostní průměrná velikost částic je v případě těchto mikročástic přinejmenším o 50 % menší než. v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že je formulována pro perorální, inhalační, oční, nazální nebo injekční aplikování.
Ve výhodném provedení je tato farmaceutická kompozice formulována v injekční formě pro
2» Íntravenózní. intraarteriální, intramuskulámí, intradermální, subkutánní. eerebrospináiní. epidurální, mezižeberní. intraperitoneální, intratumorové nebo subkonjunktivální podávání nebo podávání do měchýře nebo do rány. Podle dalšího výhodného provedení je tato kompozice ve formě sušeně suspenze, kterou je možno resuspendovat ve vodném nebo nevodném médiu. Podle dalšího výhodného provedení je tato kompozice formulována jako suspenze, prášek získaný rozprašovacím sušením, lyofilizovány prášek, granule nebo tableta. Podle dalšího výhodného provedení je v této kompozici ve vodě rozpustnou sloučeninou biologicky využitelná sloučenina nebo zobrazovací činidlo, přičemž tato biologicky využitelná sloučenina je výhodně vybrána ze skupiny zahrnující imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgctické činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, anti50 epileptické činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsyehotické činidlo, neuroleptické činidlo, antidepresivum, anxiolytickc činidlo, antikonvulzivum, antagonistu, činidlo blokující neurony, anticholínergní činidlo, choi inom i met ické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarinní činidlo, antiadrenergní činidlo, anti arytmické činidlo, antihypertenzivum, hormon, živina a libovolné kombinace uvedených látek. Podle dalšího výhodného provedení je v této kompozici povrchově aktivní látkou ester polyoxyethylensorbítolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu na ethylendiamin. alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, dodecylsulíál sodný, deoxycholát sodný, cely Itri metliy lamoniumbromid nebo kombinace libovolných uvedených látek. Podle dalšího výhodného provedení je v případě této kompozice fosfol ipid
4d vaječného nebo rostlinného původu, polosyntetický nebo syntetický. Podle dalšího výhodného provedení je tento fosfolipid částečně nebo úplně hydrogenován a podle dalšího výhodného provedení je tento fosfolipid v solné formě nebo v odsolené formě. Výhodně je tímto fosfolipidem fosíaddylcholin, fosfolipid ze sóji, dimyristoyl, sodná sůl fosfátidylglycerolu. fosfatidylethanolamin, fosfaíidylserin, kyselina fosfatidová, lysoťosfolipid, fosfatidylinositol nebo kontbi45 nace libovolných uvedených látek. Podle dalšího výhodného provedení je v této kompozici povrchově aktivní látkou ester cholesterolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester sorbitolu, glycerolmonostearát, cetylalkohol, eetostearylalkohol, stcarylalkohol, ester polyoxycthylenu a mastné kyseliny, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, laurát draselný, triethanolaminstearát, alkyl polyoxyethylensul fát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, negativně nabitý gly červi ester, kvar50 těmi amonná kat iontová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, čety Itr i methy lamoniumbromid, chilosan a lauryldimethylbcnzylamoníumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy stabilních částic o subtnikronové a inikronové velikosti vc vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní
->
látka, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje zmenšení velikosti částic této sloučeniny působením ultrazvuku, homogenizací, mletím, mikrofluidizaci, srážením nebo rekrystalízací v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně:
(1) míchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny ío s fosťolipidem a povrchově aktivní látkou, a potom (2) aplikování energie na tuto směs dostatečné k vytvoření mikročástic sloučeniny mající objemově hmotnostní průměrnou velikost částic, která je přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.
Ve výhodném provedení je povrchově aktivní látka přítomna v nadkritieké míeelární koncentraci. Podle dalšího výhodného provedení tento postup zahrnuje formulování částic do kompozice. Tento postup dále výhodně zahrnuje zmenšení rozměru částic sloučeniny vysrážen ím nerozpouštědlem/rozpouštědlem. Tento postup dále výhodně zahrnuje zmenšení rozměru částic slou20 ceniny vysrážen ím z nadkritických tekutin. Tento postup dále výhodně zahrnuje vysrážení a mikrofluidizaci sloučeniny v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky. Tento postup dále výhodně zahrnuje vysrážení částic sloučeniny v přítomnosti fosfolipidu a povrchové aktivní látky, načež následuje mikrofluídizace vysrážených částic, fosfolipidu a povrchově aktivní látky. Při provádění tohoto postupu je výhodně uvedenou ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou antifungální činidlo.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží mikročástice ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, přičemž tyto mikročástice jsou získány aplikováním přívodu energie na směs částic
3o sloučeniny, fosfolipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemově hmotnostní průměrná velikost těchto mikročástic je přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží kompozice obsahující tyto výše uvedené mikročástice. Výhodně jsou tyto mikročástice neagrcgovanc. Rovněž je výhodné, jestliže jsou tyto částice neflokulované. Výhodné je touto kompozicí farmaceuticky přijatelná kompozice a ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je antifungální činidlo.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží různé další kompozice mikročástic obsahující ío mikročástice průmyslově využitelné sloučeniny a obsahující různé výše definované povrchově aktivní látky, biologicky využitelné sloučeniny, atd. a způsoby jejich výroby.
Použití povrchového modifikátoru nebo kombinace povrchových modifikátoru aplikovaného kromě fosfolipidu se vyznačuje jeho schopností docílit v daném objemu vážené střední velikosti částic, která (i) je alespoň o 50 %. a výhodně o asi 50 až 90 % menší, než by se dosáhla použitím samotného fosfolipidu, bez použití povrchově aktivního činidla při stejném přívodu energie, a (ii) poskytuje kompozice odolné vůči růstu velikosti částic při skladování.
I když cílem předmětného vynálezu bylo dosaženo odolnosti vůči růstu částic při skladování, bylo podle předmětného vynálezu zcela překvapivě zjištěno významné snížení velikosti částic po přídavku povrchově aktivního činidla. Aby se dosáhlo výhod tohoto vynálezu je nezbytné, aby fosfolipid i povrchově aktivní činidlo byly přítomny v okamžiku snižování velikosti částic nebo při srážení.
- 3 CZ 299790 B6
Aniž by byl předmětný vynález vázán na nějaká teoretická zdůvodnění, zdá se, že tyto povrchové modifíkátory' obecně, to znamená fosfolipidy a jedno nebo více povrchově aktivních činidel, se adsorbují 11a povrch částic léčiva a (a) mění lipofilní povrchy na povrchy hydrofilní, přičemž se dosáhne zvýšené sterieké stabiIity/bránění, (b) a pravděpodobně modifikují zeta potenciál povrchů s větší stabilizací odpuzování náboje. Koncentrace povrchových modiflkátorů, použitých ve zde popsaných postupech, jsou normálně nad jejich kritickou koncentrací micel (CMC) a tak usnadňují tvorbu submikronových částic jejich stabilizací.
Fosfolipid a povrchový modifikátor (nebo povrchové modifíkátory) se adsorbují na povrchy částic léčiva v dostatečném množství, čímž se dosáhne zbrzdění růstu částic léčiva, snížení průměrné velikosti částic léčiva z 5 až 100 μηι na částice o submikronové nebo mikronové velikosti pomocí některé z metod, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžné známé nebo kombinací těchto metod, jako je zpracovávání ultrazvukem, homogenizace, mletí, mikrofluid izace, srážení, nebo rekrystalizace. nebo srážení ze superkritických tekutin, a udržení submikronové nebo mikronové velikosti částic při následujícím skladování v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě.
Koncentrace fosfolipidu nebo povrchového modiflkátorů v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě se může pohybovat v rozmezí od 0,1 % do 50 %, výhodně od 0,2 % do 20 %, a výhodněji od
0,5% do 10%.
Kompozice připravené postupem podle tohoto vynálezu se mohou lyofilizovat 11a prášek, který se může znovu suspendovat nebo se mohou plnit do kapslí, nebo se mohou převést na granule nebo tablety, přičemž se použije přídavku pojiv a jiných plnidel, které jsou v oboru výroby tablet
2? běžně známé.
Mezi průmyslově vhodné nerozpustné nebo špatně rozpustné sloučeniny je možno zahrnout biologicky přijatelné sloučeniny, zobrazovací činidla, farmaceuticky přijatelné sloučeniny a zejména léčiva pro lidské a veterinární lékařství. Ve vodě nerozpustnými sloučeninami jsou takové látky, které se ve vodě slabě rozpouštějí, lo znamená jejich rozpustnost je menší než 5 miligramú/mililitr při fyziologickém pH od 6,5 do 7,4, přičemž ovšem jejich rozpustnost ve vodě může být nižší než 1 miligram/mililitr a i nižší než 0.1 miligramú/mililitr.
Jako ilustrativní příklady některých výhodných ve vodě nerozpustných léčiv je možno uvést iniunosupresivní a imunoaktivní činidla, antivirová a antifungální činidla, antincoplastieká činidla, analgetická a protizánčtlivá činidla, antineoplastická činidla, analgelická a protizánětlivá činidla, antibiotika, antiepileptika, anestetika, sedativa, anti psychotická činidla, ncurolcptická činidla, antidepresiva, anxiolytika, činidla proti křečím, antagonisty. činidla blokující neurony, anticholinergní a cholínoniimetická činidla, antimuskarinní a muskarinní činidla, anliadrenergní a antiarytmická činidla, činidla proti hypertenzi, hormony a výživné látky. Podrobný popis těchto a jiných vhodných léčiv je možné nalézt v publikaci: Remington s Pharmaceutical Sciences, 18lh ediiion, 1990, Mack Pubiishing Co., Philadelphia, PA.
Uvedeným fosfol ipidem může být kterýkoliv přírodní nebo syntetický fosfol ipid, například fosfatidyleholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycol, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy, vaječný nebo sójový fosfolipid, nebo jejich kombinace. Tyto fosfol ipidy mohou být ve formě soli nebo mohou být v nesodné formě, v hydrogenovanč formě nebo částečně hydrogenované formě, nebo v přírodní po losy n tet ické nebo syntetické formě.
K příkladům druhých vhodných povrchových modiflkátorů patří:
(a) přírodní povrchově aktivní činidla, jako je například kasein. želatina, tragakaní, vosky, střevní pryskyřice, parafín; akáeie, želatina, estere cholesterolu a triglyceridy, (b) neiontové povrchově aktivní látky, jako jsou ethery polyoxyethylenu a mastného alkoholu, estery sorbitolu a mastných kyselin, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sorbitolu.
.4, glycerinmonostearát, polyethylenglykoly. cetylalkohol. cetosteary lalkohok stearylalkohol, poloxamery, polaxaminy, methyleelulóza. hydroxyeelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza. nekrystalická celulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a syntetické fosfolipidy, (c) aniontová povrchově aktivní činidla, jako je laurát draselný, triethanolaminstearát, laurylsulfát sodný, alkylpolyoxyethylensulfáty, alginát sodný, dioktylsulfojantaran sodný, negativné nabité fosfolipidy (fosfatidylglyceroi, fosfát idy Unosit, fosfát idy i serin, kyselina fosfatidová a její soli), a negativně nabité glycerylestery, karboxymethylcelulóza sodná a karboxymethylcelulóza vápenatá, (d) kationtové povrchově aktivní činidla, jako jsou kvartérní amoníové sloučeniny, benzalkonmmchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid, chitosany a lauryldimethylbenzylammoniumchlorid.
(c) koloidní hlinky, jako je bentonit a veegura.
Podrobný popis těchto povrchově aktivních činidel je možno nalézt v publikaci: Remington λ Pharmaceutical Sciences, a v Theory and Practice of Indus triol Pharmacy. Loch man a kot. 1986.
Konkrétně je možno uvést, že k příkladům vhodných druhých povrchových modifíkátorů patří některá z dále uvedených látek nebo jejich kombinace: polaxomery. jako je například Pluronic F68, F108 a Fl 27, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu. které jsou k dispozici od firmy BASF, a poloxaminy, jako je Tetronic 908 (T908), což je tetrafunkční blokový kopolvmer. získaný sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu k ethylendiaminu, který je k dispozici od firmy BASF, I riton X-200, což je alkylarylpolycthcrsulfonát. k dispozici od firmy Rohm a Haas, Tween 20, 40, 60 a 80, což jsou ester}' polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, které jsou k dispozici od firmy ICI Speciality Chemicals, Carbowax 3530 a 394, což
2? jsou polyethylenglykoly, které jsou k dispozici od firmy Union Carbide, hydroxypropy Imethy Icclulóza, sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, dodeeyIsulfát sodný, deoxycholát sodný a eetyltrimethylammoniumbromid.
Všeobecně se předpokládá, že některé z funkcí druhých povrchových modifíkátorů. které se vztahují k předmětnému vynálezu, potlačují Oswaldovo zrání a proto udržují velikost částic, zvyšují skladovací stabilitu, minimalizují sedimentaci a snižují růst částic během lyofilizace a rekonstituce; přilnou nebo pevně povlekají povrchy částic léčiv nerozpustných ve vodč. a tím modifikují rozhraní mezi částicemi a kapalinou ve výsledných kompozicích; zvyšují kompatibilitu na rozhraní mezi částicemi ve vodě nerozpustného léčiva a kapalinou; a případně se přednostně samy orientují tak, že hydrofílní část mají nasměrovanou do vodného roztoku a lipofllm část je silně adsorbovaná na povrchy částic ve vodě nerozpustných léčiv.
V případě předmětného vynálezu je nutné očekávat značnou variabilitu co do identit a typů fosfolipidú a zvláště povrchově aktivního činidla nebo činidel, což závisí na léčivu nebo na zvoleném aktivním činidle, protože povrchové vlastnosti těchto malých částic jsou různé. Nej vh od nějši povrchově aktivní činidlo pro nerozpustné léčivo bude patrné až po provedených empirických zkouškách uskutečněných za účelem identifikování povrchově aktivního činidla nebo systému povrchově aktivních činidel nebo jejich kombinace, které povede k požadované velikosti částic a stabilitě velikosti částic během skladování v čase.
Pro výrobu těchto stabilních částic submikronové a mikronové velikosti je možné použít řady postupů, mezi které je možno zahrnout smíchá vání nerozpustné látky s fosfolipidem a srážení rozpuštěné směsí látky, fosfolipidú a smáčedla pomocí jiného smáčedla s následným zpracováním ultrazvukem, mletím, homogenizací, mikrofluidizací a srážením nerozpouštědlem a rozpouštědlem. Pro úpravu izotonicity konečné kompozice se může přidat mannitol a další jiná
5i) činidla, stejně jako během sušení se mohou použít pomocné stabilizační látky.
Pokud není uvedeno jinak, všechny díly a procenta, uváděná v tomto popisu jsou hmotnostní na jednotku objemu (hmotnost/objem), kde objem ve jmenovateli představuje celkový objem
- 5 CZ 299790 B6 soustavy. Průměry rozměrů jsou uváděny v milimetrech (mm = metr x 10 \ v mikrometrech (μπι - metr x 10 6), nanometrech (nm - metr x 10 9), nebo v jednotkách Angstróm (= OJ nm). Objemy jsou uváděny v litrech (I), mililitrech (ml - litr x 10 '), nebo v mikrolitrech (μΙ = litr x 10 6). Ředění je objemové. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Kompozice podle ? předmětného vynálezu mohou obsahovat dále uvedené látky, v podstatě sestávat z dále uvedených látek nebo sestávat z dále uváděných látek, přičemž postupy přípravy mohou zahrnovat dále uváděné kroky, mohou z těchto kroků v podstatě sestávat nebo mohou z těchto kroků sestávat, při kterých jsou použity výše uváděné látky.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Mikročástice imunosupresivního léčiva cyklosporinu byly podle tohoto příkladu připraveny dále uvedeným postupem. Složení a koncentrace přísad do kompozice mikročástic cyklosporinu jsou uvedeny níže:
Cyklosporin 50 mg/ml
Vaječný fosfatidyIcholin 100 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 20 ml.
Cyklosporin s průměrnou velikostí částic 5-100 μηι a mannitol byly získány od firmy Sigma, vaječný fosfatidyIcholin je produkt firmy Pfanstiehl, Tween 80 byl získán od firmy ICI.
Výše uvedené složky se vložily do kádinky o objemu 30 mililitrů a předem se promíchaly ručním biohomogenizátorem (Honeywell DR 4200, model GP), eož probíhalo po dobu 1 až 5 minut. Během homogenizace se do předsměsi přidal zředěný NaOH, aby sc nastavilo pH z hodnoty 3J na 7 ± 0,5. Tato před směs sc vložila do nádobky (objem 50 mililitrů) s vodním pláštěm, kterým cirkulovala voda termostatovaná na 4 °C, čímž byla regulována teplota kompozice. Potom sc tato předsměs podrobila působeni střihové energie aplikované ponorným ultrazvukovým přístrojem (Fisher. model 550 Sonic Dismembrator) se sondou o průměru 12.7 milimetru. Použily se ultrazvukové impulzy v trvání 10 sekund v intervalech 10 sekund při nastavení energie 5. Během ultrazvukového zpracovávání činila teplota kompozice 18+ 2 °C. Během tohoto ultrazvukového zpracovávání bylo pH nastaveno na hodnotu 7 ± 0,5 zředěným hydroxidem sodným NaOFI. Celková doba použitého ultrazvukového zpracovávání pro přípravu mikročástic cyklosporinu činidla obvykle 10,5 hodiny nebo méně. Takto získaná kompozice s mikročásticemi cyklosporinu se umístila do lékovek o obsahu 20 mililitrů a pro další studium stability se skladovala při teplotě
4 a25°C.
Rozdělení velikostí částic suspenze se analyzovalo pomocí analyzátoru NICOMP model 370 Partiele Size Analyzer. Tento přístroj používá metody fotonové korelační spektroskopie pro měření velikostí částic v submikronovc oblasti. Malý objem suspenze se zředil vodou a umístil se do kyvety analyzátoru pro zjišťování velikosti částic. Stanovení velikostí částic na základe objemově váženého a číselně váženého stanovení velikostí částic suspenze, představující Gaussovo rozložení v softwaru NICOMP 370, poskytlo hodnoty střední velikosti částic, které jsou uvedeny níže v tabulce I.
-6CZ 299790 B6
Tabulka I
Stabilita objemově vážené a číselné vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic
| Doba | Skladování při 4 | Skladování při 25°C | ||
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | S t řední velikost částic (nm) | ||
| Dny | Obj emově vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 361 | 63 | 361 | 63 |
| 7 | 337 | 69 | 423 | 67 |
| 51 | 358 | 76 | 455 | 66 |
Přibližně 20 μ] čerstvě připravené suspenze se naneslo na čisté podložní sklíčko s číslym krycím sklíčkem a zkoumalo se pod mikroskopem Olympus BH2 při zvětšení lOOOx. Pro určení velikosti částic se použil okulár se stupnicí. Většina částic v suspenzi mčla velikost 0,3 až 0,5 μιη. Mikroskopické zkoumání suspenze dále potvrdilo existenci neaglomerovaných a nevyvločkovaných částic léčiva o mikronové a submikronové velikosti, které vykazovaly Brownův pohyb.
io
Příklad 2
Pro účely porovnání (tento postup nespadá do rozsahu předmětného vynálezu se rovněž stejným postupem jako v příkladu 1 připravily mikročástice cyklosporinu s lecitinem, přičemž se použilo pouze fosfolipidu (bez druhého povrchového módifíkátoru Tween 80). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů pro studium skladovací stability. Objemově a číselně vážené střední velikosti částic suspenze, skladované při teplotě 4 DC a 25 °C jsou uvedeny níže. Výsledky v tabulce 11 ukazují, že přítomnost samotného lecitinu (bez přítomnosti Tween 80) neposkytuje zmenšení velikosti částic a zvýšení skladovací stability, jako tomu bylo v příkladě 1.
Tabulka H
Stabilita objemové vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic
| Doba | Skladování při 4 °C | Skladování při 25 X | ||
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | Středn1 velikost částic (nm) | ||
| Dny | Objemově vážená | Číselně vážená | Objemově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 704 | 91 | 704 | 91 |
| 1 | 1472 | 503 | 2230 | 755 |
| 6 | 1740 | 416 | 2290 | 874 |
-7CZ 299790 B6
Příklad 3
Pro účely porovnání (toto provedení rovněž nespadá do rozsahu předmětného vynálezu) se rovněž stejným postupem jako v příkladu l připravily mikročástice cyklosporinu pouze se samot5 ným Tween 80 (bez fosfolipídu, vaječného fosfatidylcholinu). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů. Výsledky v tabulce III ukazují, že přítomnost samotného Tween 80 (bez přítomnosti fosfolipídu) neposkytuje snížení velikosti částic, jako tomu bylo v příkladu 1.
io Tabulka III
Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic
| Střední velikost částic (nm) | ||
| Dny | Objemově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 521 | 67 |
Příklad 4 i5 Způsobem podle vynálezu se připravily kompozice s mikročásticemi Docosanolu pomocí
Tween 80, Tween 20, vaječného fosfatidylcholinu a/nebo Phospholiponu 90H jako povrchovými inodífíkátory. Docosanol je k dispozici od firmy Sigma. Tyto kompozice se připravily stejným způsobem jako je postup podle příkladu l. Kompozice a koncentrace jednotlivých přísad v těchto kompozicích obsahujících mikročástic jsou uvedeny níže:
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.1, porovnávací)
Docosanol 20 mg/ml
Vaječný fosfatidylchol in 50 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Destilovaná voda do 100%
Celkový objem 20 ml
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.2)
Docosanol 20 mg/ml /o Vaječný fosfatidylchol i n 50 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 20 ml.
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.3)
Docosanol 20 mg/ml
Vaječný fosfatidylchol in 50 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml to Tween 20 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 20 ml.
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.4)
Docosanol 20 mg/ml
-8CZ 299790 B6
Phospholipon 90H 30 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Tween20 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 20 tni.
Mikročástice Docosanolu (příklad 4.5, porovnávací)
Docosanol 20 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml ío Twcen 80 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 20 ml.
Hodnoty středních velikostí částic objemově vážených a číselně vážených činily 286 nm, případ15 ně 98 nm
Hodnoty objemově vážených středních velikostí částic výše uvedených suspenzí, skladovaných při 4 °C, jsou uvedeny níže v tabulce IV.
Tabulka IV
Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic Docosanolu ve formě mikročástic skladovaných při 4 °C.
| Doba | (Příklad 4,1) | (Příklad 4.2) | ||
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | Střední velikost čás t i c (mn) | ||
| Dny | Obj emovč vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Číselně vážená |
| 0 | 688 | - | 112 | 55 |
| 30 | ND | ND | 156 | 81 |
| Doba | (Příklad 4.3) | (Příklad 4.4) | ||
| sklad. | Střední velikost částic (nm) | Střední vel ikos t částic (nm) | ||
| Dny | Obj emovč vážená | Číselně vážená | Obj emově vážená | Čí selně vážená |
| 0 | 129 | 61 | 90 | 35 |
| 30 | 184 | 99 | 127 | 39 |
ND - nestanoveno
Výše uvedené údaje ukazují, že podle tohoto vynálezu v přítomnosti povrchově aktivního činidla s přídavkem fosfolipidu vznikají značně menší částice a že tyto částice si zachovávají svou
3o velikost v čase bez významného zvětšení velikosti.
-9CZ 299790 B6
Příklad 5
Následujících sedm kompozic s mikročásticemi RTP-4055 (antivirové léčivo) se připravilo s kombinacemi Tween 80, Ί etronic 908, Pluronic F-68, vaječného fosfatidyIcholinu, a/nebo phosplioliponu 90H jako povrchových modifíkátorů. Podrobnosti o zpracování ultrazvukem jsou podobné, jako byly pojednány v příkladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic s mikročásticemi jsou uvedeny níže.
Mikročástice RTIM055 (příklad 5.1, porovnávací)
RTP^t055 50 mg/ml
Vaječný fosfatidy Icholin 50 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činidla 3195 nm.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.2)
RTP-4055 50 mg/ml
Vaječný fosfatidy Icholin 50 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Pluronic P-68 5 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a číselně vážená, činila 672 nm, resp. 76 nm.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.3) so RTP-4055 50 mg/ml
Vaječný fosfatidy Icholin 50 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml '1’etronic 908 5 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzí, objemově vážená a početně vážená, činila 436 nm. resp. 59 nm.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.4, porovnávací)
RTP-4055 Phospholipon 901 Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 30 mg/ml do 100% 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 108 nm.
nm, resp.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.5)
5o RTP-W55
Phospholipon 90H Mannitol mg/ml 30 mg/ml 55 mg/ml
- 10cz 2yy7yo bó
Dimyristoylfosfatidylcholin(DMPG) 3 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činila 236 nm. Velikost částic v suspenzi, skladované při teplotě 4 °C po dobu 1 týdne a 1 měsíce činily 328 nm, resp. 397 nm, což ukazuje stabilitu suspenze.
io
Mikročástice RTP4055 (příklad 5.6)
RTP-4055 50 mg/ml
Phospholipon 9011 30 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100%
Celkový objem 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 382 nm, resp.
2o 59 nm. V mezích chyb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4 °C.
Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.7, porovnávací)
RTP-4055 50 mg/ml
Mannitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
Celkový objem 25 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činidla 545 nm. případně 75 nm. V mezích ehvb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4 °C.
Příklad 6
Následujících šest kompozic s mikročásticemi Piroxicamu se připravilo s kombinacemi Tween 80, Tetronie 908, Pluronic 168 a/nebo vaječného fosfatidylcholiriu, jako povrchových modifíkátorů. Podrobnosti o zpracování ultrazvuku jsou podobné, jako byly uvedeny v pří40 kladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic na bázi mikročástic jsou uvedeny níže.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.1)
Piroxicam
Vaječný fosfatidylcholin Mannitol Tween 80 Tetronie 908 Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 67 mg/ml 67 mg/ml 5 mg/ml 5 mg/ml do 100 % (hmotn,/obj 15 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemové vážená a početně vážená, činila 674 nm. resp. 72 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.2)
Piroxicam
Vaječný fosfatidylcholin
Mannitol
Tetronic 908
Destilovaná voda Cielkový objem mg/ml 67 mg/ml 67 mg/ml 5 mg/ml do 100 % (hmotn,/obj.) 15 ml.
Střední velikost částic v suspenzi, objemové vážená a početně vážená, činidla 455 nm. resp, 58 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6,3)
Piroxicam
V a j eč n ý fosta t i dy i e h o I i n Mannitol Phironic P-68 Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 67 mg/ml 67 mg/ml 5 mg/ml do 100 % (hmotn,/obj,) 15 ml
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 564 nm, resp. 68 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.4)
Piroxicam 67 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin 67 mg/ml
Mannitol 67 mg/ml
Twccn 80 5 mg/ml
Čety ltr i methy Iammoni um bromid 10 mg/ml Destilovaná voda do 100 % (hmotn./obj.) to Celkový objem 15 ml
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 479 nm, resp. 80 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.5)
Piroxicam 67 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin 67 mg/ml
Mannitol 67 mg/ml
Cetyltrmiethylaminoniurnbromid 10 mg/ml ío Destilovaná voda do 100 % (hmotn./obj.)
Celkový objem 15 ml
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 670 nm, resp, 128 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.6, porovnávací)
Piroxicam 67 mg/ml
Mannitol 67 mg/ml
Tween 80 5 mg/ml
Tetronic 908 5 mg/ml
Destilovaná voda do 100 %
C e l ko vý o bj e m 2 5 m 1.
CZ Z99/9U B6
Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činidla 1184 nm, resp. 385 nm.
Claims (5)
1. Kompozice mikročástic ve vodě nerozpustně látky; vyznačující se tím, žc obsahuje částice průmyslově využitelné sloučeniny; která je ve vodě nerozpustná nebo slabě rozpustná, mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, získané aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfolipidu a povrchově
15 aktivní látky takovým způsobem, že objemově hmotnostní průměrná velikost částic je v případě těchto mikročástic přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.
2. Kompozice podle nároku I. vyznačující se tím, že tato kompozice je farma20 ceutická kompozice.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2. vyznačující se tím, že je tato kompozice formulována pro peroralní, inhalaění, oční. nazální nebo injekční aplikování.
25 4. Kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je tato kompozice formulována v injekční formě pro intravenózní, intraarteriální, intramuskulámí, intradermální, subkutánní, cerebrospinální, epidurální. mezižeberní. intrapcritoneální. intratumorové nebo subkonjunktivální podávání nebo podávání do měchýře nebo do rány.
30 5. Kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato kompozice je vc formě sušené suspenze, kterou je možno resuspendovat ve vodném nebo nevodném médiu.
6. Kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že tato
35 kompozice je formulována jako suspenze, prášek získaný rozprašovacím sušením, lyofílizovaný prášek, granule nebo tableta.
7. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustnou sloučeninou jc biologicky využitelná sloučenina nebo zobrazovací činidlo.
4(1
8. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je ester polyoxycthylensorbitolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxídu a propylenoxidu na ethylendiamin, alkylarylpolyethersulfonát, polyethyíengíykol. dodecyl45 sulfát sodný, deoxycholát sodný, cetyltrimethylamoniumbromid nebo kombinace libovolných uvedených látek.
9. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že fosfolipid je vaječného nebo rostlinného původu, polosyntetický nebo syntetický.
10. Způsob přípravy stabilních částic o submikronové a mikronovc velikosti ve vodě nerozpustné nebo slabč rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšení velikosti částic teto sloučeniny působením ultrazvuku, homogenizací,
- 13 CZ 29979U Kb mletím, mikrofluidizací, srážením nebo rekrystal izací v přítomností fosfolipidů a povrchově aktivní látky.
11. Způsob přípravy mikročástic ve vodě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny mající
5 povrch, na kterém je absorbován nebo přilnut fosfolípid a povrchově aktivní látka, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje stupně:
(1) míchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabč rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny s fosfolipidem a povrchově aktivní látkou, a potom (2) aplikování energie na tuto směs dostatečné k vytvoření mikročástic sloučeniny mající objemově hmotnostní průměrnou velikost částic, která je přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vy zn ač uj ící se tím, že fosfolípid je vaječného nebo rostlinného původu, polosyntetieký nebo syntetický.
13. Způsob podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že povrchové
2(i aktivní látkou je ester polyoxyethylensorbitolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylcnoxidu a propylenoxidu na ethylendiamin. alkylarylpolycthersulfonát. polyethylenglykol, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný, cetyltrimethylamoniumbromid nebo kombinace libovolných uvedených látek.
14. Způsob podle některého z nároku 10 až 13, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka jc přítomna v nadkritické micelární koncentraci.
15. Způsob podle některého z nároků 10 až 14, vyznačující se tím. že sloučeninou je so biologicky využitelná sloučenina nebo zobrazovací činidlo.
16. Způsob podle některého z nároků 10 až 15. vyznačující se tím, že postup zahrnuje formulování částic do kompozice.
35 17. Kompozice podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m . že biologicky využitelná sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetické činidlo, protizánětové činidlo, antibiotikum, antiepileptícké činidlo, anestetikum, hypnotikuin, sedativum, antipsychotické činidlo, neurolcptícké činidlo, antidepresivum. anxiolytieké činidlo, antikonvulzivum. antagonistu,
40 činidlo blokující neurony, anticholinergní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarínní činidlo, antiadrenergní činidlo, antiarytmickč činidlo, antihypertenzivum. hormon, živinu a libovolné kombinace uvedených látek.
18. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9, v y z π a č u j í c i se ť í m. že fosfolípid je
45 částečně nebo úplně hydrogenován.
19. Kompozice podle některého z nároků t až 9 a 18, vyznačující se tím, že fosfolípid je v solné formě nebo v odsolené formě.
50 20. Kompozice podle některého z nároků 9, 18 a 19, vyznačující se tím. Že fosfolipidem je fosfatidylcholin, fosfolípid ze sóji, dimyristoyl, sodná sůl fosfatidylglycerolu, fosfatidylethanolamin, fosfát idy lserin, kyselina fosfát idová, lysofosfo lipid. fosfát idy linositol nebo kombinace libovolných uvedených látek.
- 1421. Kompozice podle některého z nároků 1 až 7, 9 a 17 až 20, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je ester cholesterolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester sorbitolu. glycerolmonostearát, cetylalkohol. cetostcarylalkohol, stearylalkohol, ester polyoxyethylcnu a mastné kyseliny, polyvinylalkohoL polyvinylpyrrolidon, laurát draselný, triethanolaminstearát,
5 alkylpolyoxyethylensulfát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, negativně nabitý glycerylestcr, kvartéru í amonná kationtová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, čety lírimethy lamon iumbromid. chitosan a lauryldimethylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek,
22. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že fosfolipid je částečně nebo lo úplně hydrogenován.
23. Způsob podle nároku 12 nebo 22, vyznačující se tím, že fosfolipid je v solné formě nebo v odsolené formě.
15 24. Způsob podle některého z nároků 12, 22 a 23, vyznačující se tím, že fosfolipid je vybrán ze skupiny zahrnující fosfatidylcholin, fosfolipid ze sóji, dimyristoyl, sodná sůl fosfátidyIgtycerolu, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, lysofosfolipid, ťosfatidylinositol nebo kombinace libovolných uvedených látek.
20 25. Způsob podle nároku 15. vyznačující se tím, že biologicky využitelnou sloučeninou je imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetické činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, antiepileptické činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsychotieké činidlo, neurolcptické činidlo, ant idepresivum, anxiolytieké činidlo, antikonvulzivum, antagonista, činidlo blokující neurony, anti25 eholinergní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarinní činidlo, antiadrenergní činidlo, antiarytmické činidlo, antihypertenzivum, hormon, živina a libovolná kombinace uvedených látek.
26. Způsob podle některého z nároků 14 až 16 a 22 až 25, vyznačující sc tím. že povrchově aktivní látkou je ester cholesterolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester sorbitolu, glycerolmonostearát, cetylalkohol, cetostcarylalkohol, stearylalkohol, ester polyoxyethylcnu a mastné kyseliny, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon. laurát draselný, triethanolaminstearát, alkylpolyoxyethylensulfát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, negativně nabitý glycerylester, kvartem í amonná kationtová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, čety Itri methy lamon i um35 bromid, chitosan a lauryldimcthylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.
27. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšení rozměru částic sloučeniny vy srážením nerozpouštědlem/rozpouštědiem.
40 28. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšení rozměru částic sloučeniny vysrážením z nadkritiekých tekutin.
29. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje vysrážení a mikrofluidizaei sloučeniny v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky.
4?
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje vysrážení částic sloučeniny v přítomnosti fosfol ipidu a povrchově aktivní látky, načež následuje mikrofluidizace vysrážených částic, ťosfolipidu a povrchově aktivní látky.
50 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je antifungální činidlo.
32. Kompozice podle některého z nároků 1 až 9 a 17 až 21, vyznačující se lim, že obsahu je kombinaci fosfol ipidu.
- 15 CZ 29979U B6
33. Mikročástice vc vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, přičemž tyto mikročástice jsou získány aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfolipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemové hmotnostní průměrná velikost těchto mikročástic je
5 přinejmenším o 50 % menší než v případe částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie.
34. Kompozice, v y z n a č u j í c í sc t í m , že obsahuje mikročástice podle nároku 33.
ío 35. Kompozice podle nároku 34, vyznačující se tím, že tyto mikročástice jsou ncagregované.
36. Kompozice podle nároku 34 nebo 35, vyznaču jící se tím. že tyto mikročástice jsou neflokulované.
37. Kompozice podle některého z nároků 34 až 36, vyznačující se tím, že touto kompozicí je farmaceuticky přijatelná kompozice a ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je anlifungální činidlo.
20 38. Kompozice mikročástic, vyznačující se tím. že obsahuje mikročástice průmyslové využitelné sloučeniny, která je ve vodě nerozpustná nebo slabě rozpustná, mající povrch, na kterém jc absorbován nebo přilnut fosfolipid a povrchově aktivní látka, přičemž tyto mikročástice jsou získané aplikováním přívodu energie na směs částic sloučeniny, fosfolipidu a povrchově aktivní látky takovým způsobem, že objemově hmotnostní průměrná velikost částic je v případě
25 těchto mikročástic přinejmenším o 50 % menší než v případě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie, kde tato povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny zahrnující ester sorbitolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester polyoxyethylensorbítolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ctylenoxidu a propylenoxidu, telrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu na
50 ethylendiamin, alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný, ester cholesterolu, glycerolmonostearát. cetylalkohol, cetostearylalkohol, steary lalkohol. ester póly oxyethy lénu a mastné kyseliny, póly viny lalkohol, polyvinylpyrrolidon, laurát draselný, trielhanolaminstearát. alkyl póly oxyethy lensul fát. sodná sůl daktylsulfosukcinátu. negativně nabitý glyeerylester. kvartémí amonná kationtová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid. ís eetyltrimethylamoniLimbromid. chitosan. lauryldimethylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.
39. Kompozice podle nároku 38, vyznačující se tím, že touto kompozicí je farmaceuticky přijatelná kompozice a ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je
40 imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činidlo, antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetické činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, antiepileptické činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsychotické činidlo, neuroleptieké činidlo, antidepresivLim, anxiolytické činidlo, antikouvulzivum. antagonista, činidlo blokující neurony, anticholincrgní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinni činidlo, muskarinní činidlo, antiadre4? nergní činidlo, antiarytmieké činidlo, antihypertenzivum, hormon, živina a libovolná kombinace uvedených látek.
40. Způsob přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově využitelné sloučeniny s absorbovaným nebo přilnutým fosfolipidem a povrchově aktivní látkou,
50 vyznačující se t í m , že tento postup zahrnuje:
(1) míchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslové využitelné sloučeniny s fosfolipidem a povrchově aktivní látkou, a potom (2) aplikování energie na tuto směs dostatečné k vytvoření mikročástic sloučeniny mající objemově hmotnostní průměrnou velikost částic, která je přinejmenším o 50 % menší než v pří- 16CZ 299790 B6 pádě částic sloučeniny získaných bez přítomnosti povrchově aktivní látky aplikováním stejného přívodu energie, kde tato povrchová aktivní látka je vybrána ze skupiny zahrnující ester sorbitolu, ester sorbitolu a mastné kyseliny, ester polyoxyethylensorbitolu a mastné kyseliny, blokový kopolymer etylen? oxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu na ethylendiarnin, alkylarylpolyethersulfbnát, polyethylenglykol, dodeeylsulfát sodný, deoxycholát sodný, ester cholesterolu, glycerolmonostearát, cetylalkohol, cetostearylalkohol. stearylalkohol, ester polyoxyethylenu a mastné kyseliny, polyvinylalkohol. polyvinylpyrrolidon. laurát draselný, triethanolamínstearát, alkylpolyoxyethylensulfat, sodná sůl daktyl10 sulfosukcinátu, negativné nabitý glycery lester, kvartéru í amonná kat iontová povrchově aktivní látka, benzalkoniumchlorid, cetyltrímcthylamoniumbromid, ehitosan, lauryldimethylbenzylamoniumchlorid a libovolné kombinace těchto látek.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že zahrnuje zmenšování rozměru i? částic sloučeniny působením ultrazvuku, homogenizací, mletím, mikrofluidizaci, srážením nebo rekrystalízací v přítomnosti fosfolipidu a povrchově aktivní látky.
42. Způsob podle nároku 41. vyznačující sc tím, že ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou sloučeninou je imunosupresivní činidlo, imunoaktivní činidlo, antivirové činid20 ío. antifungální činidlo, antineoplastické činidlo, analgetickč činidlo, protizánětlivé činidlo, antibiotikum, antiepileptieké činidlo, anestetikum, hypnotikum, sedativum, antipsychotické činidlo, neuroleptické činidlo, antidepresivum, anxiolytickc činidlo, antikonvulzívum. antagonista, činidlo blokující neurony, anticholinergní činidlo, cholinomimetické činidlo, antimuskarinní činidlo, muskarínní činidlo, antiadrenergní činidlo, antiarytmieké činidlo, antihypertenzivum,
2? hormon, živina a libovolná kombinace uvedených látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70148396A | 1996-08-22 | 1996-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59699A3 CZ59699A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ299790B6 true CZ299790B6 (cs) | 2008-11-26 |
Family
ID=24817566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0059699A CZ299790B6 (cs) | 1996-08-22 | 1997-03-28 | Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922355A (cs) |
| EP (1) | EP0925061B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000516244A (cs) |
| KR (1) | KR100542816B1 (cs) |
| CN (1) | CN1303985C (cs) |
| AT (1) | ATE314055T1 (cs) |
| AU (1) | AU719085B2 (cs) |
| CA (1) | CA2263102C (cs) |
| CZ (1) | CZ299790B6 (cs) |
| DE (1) | DE69734988T2 (cs) |
| ES (1) | ES2252780T3 (cs) |
| HU (1) | HU226608B1 (cs) |
| IL (1) | IL128632A (cs) |
| NO (1) | NO325197B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333844A (cs) |
| PL (1) | PL192560B1 (cs) |
| RO (1) | RO120603B1 (cs) |
| RU (1) | RU2186562C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998007414A1 (cs) |
Families Citing this family (176)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| ATE386506T1 (de) | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| JP4709378B2 (ja) * | 1998-03-30 | 2011-06-22 | オバン・エナジー・リミテッド | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| JP2002516267A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-06-04 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 熱的に保護された微粒子組成物及びその最終蒸気滅菌 |
| CN1160059C (zh) | 1998-06-19 | 2004-08-04 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 生产水不溶性化合物的亚微粒子的方法 |
| HK1040195B (zh) | 1998-08-19 | 2006-06-02 | Skyepharma Canada Inc. | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| US6551613B1 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising therapeutic formulation |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| EP1117384A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| CN1213733C (zh) * | 1998-11-20 | 2005-08-10 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 制备稳定的不溶性微粒的悬浮液的方法 |
| AU767154B2 (en) * | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US6251886B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
| KR100638150B1 (ko) | 1998-12-23 | 2006-10-26 | 이데아 악티엔게젤샤프트 | 생체내에서 국부적인 비침습성 용도로 사용되는 개선된 제제 |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| AU5409699A (en) | 1999-07-05 | 2001-01-22 | Idea Ag | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6656504B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| JP2003509453A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 生物学的に活性な物質の、表面改質された粒状組成物 |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU5711501A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Rtp Pharma Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| MXPA02001323A (es) | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
| ES2303527T3 (es) | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
| NZ525028A (en) | 2000-08-31 | 2005-07-29 | Skyepharma Canada Inc | Milled particles |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| WO2002024169A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| JP2004509146A (ja) * | 2000-09-20 | 2004-03-25 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | 安定化フィブレート微粒子 |
| US7998507B2 (en) | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| DE60137362D1 (de) * | 2000-11-20 | 2009-02-26 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikel bestehend aus einem arzneistoff und copolymeren von vinyl pyrrolidon und vinyl acetat als oberflächenstabilisatoren |
| EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6869617B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| TWI288000B (en) * | 2001-02-22 | 2007-10-11 | Rtp Pharma Inc | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| JP2004529966A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-09-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | オキシカルバゼピン製剤 |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| CA2456806C (en) * | 2001-08-08 | 2011-10-18 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US8663687B2 (en) * | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| JP4959918B2 (ja) | 2001-10-30 | 2012-06-27 | ノバルティス アーゲー | Ｆｌｔ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性インヒビターとしてのスタウロスポリン誘導体 |
| CA2466103C (en) * | 2001-11-02 | 2010-06-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Micelle compositions containing pegylated phospholipids and a photosensitizer |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
| ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| ES2343405T3 (es) | 2002-02-04 | 2010-07-30 | Elan Pharma International Ltd. | Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie. |
| US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
| US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
| CA2479665C (en) * | 2002-03-20 | 2011-08-30 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| WO2003088951A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Eiffel Technologies Limited | Formulation of fine particles using liquefied or dense gases |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| JP4533134B2 (ja) * | 2002-06-10 | 2010-09-01 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ |
| US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| EP1551457A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-07-13 | Elan Pharma International Limited | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| AU2003266884A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Vasogen Ireland Limited | Accelerating recovery from trauma |
| US20040105778A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| US7473432B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| KR101022744B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2011-03-22 | 소니 주식회사 | 복호 장치 및 그 방법 |
| JPWO2004052354A1 (ja) * | 2002-12-06 | 2006-04-06 | 株式会社大塚製薬工場 | プロポフォール含有脂肪乳剤 |
| GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| US6931888B2 (en) | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
| JP2004323444A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法 |
| US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| GB0319797D0 (en) * | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Leuven K U Res & Dev | Particle size reduction of poorly soluble drugs |
| EP1701698B1 (en) * | 2004-01-08 | 2008-01-16 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of cci-779 |
| WO2005070465A2 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Gilead Sciences, Inc. | Lipid-based dispersions useful for drug delivery |
| US20050170063A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Lalit Chordia | Production of powder and viscous material |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| WO2005115345A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| WO2006026592A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto |
| WO2006026504A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs |
| WO2006034147A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs |
| EP1855656A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-21 | Wyeth | Orally bioavailable cci-779 tablet formulations |
| WO2006108637A2 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Abbott Gmbh & Co.Kg | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| KR20080027340A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-03-26 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형 |
| WO2007059515A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter International, Inc. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
| JP2009517346A (ja) | 2005-11-28 | 2009-04-30 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 治療用化合物の経口送達系 |
| US7703698B2 (en) * | 2006-09-08 | 2010-04-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system |
| US7810743B2 (en) | 2006-01-23 | 2010-10-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid delivery device |
| KR100919731B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2009-09-29 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자 |
| US8034286B2 (en) * | 2006-09-08 | 2011-10-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent |
| US9283188B2 (en) * | 2006-09-08 | 2016-03-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
| WO2008080047A2 (en) * | 2006-12-23 | 2008-07-03 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
| US7712353B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| US7673516B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-03-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| MX2009008582A (es) | 2007-02-11 | 2009-10-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios. |
| CA2677842C (en) | 2007-02-16 | 2014-09-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US7947184B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent |
| US7998322B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-08-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber having electrode properties |
| US7785674B2 (en) * | 2007-07-12 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US8454889B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-06-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Gas treatment system |
| US8858892B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-10-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid treatment system |
| US8632613B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-01-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Process for applying one or more treatment agents to a textile web |
| US8206024B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-06-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations |
| US8057573B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-11-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations |
| US9421504B2 (en) | 2007-12-28 | 2016-08-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| US8215822B2 (en) * | 2007-12-28 | 2012-07-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations |
| US20090166177A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| GB0803969D0 (en) * | 2008-03-04 | 2008-04-09 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improved phospholipid and method for its production |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| GB0818403D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Univ Leuven Kath | Aqueous electrophoretic deposition |
| WO2010040648A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such |
| US8685178B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles |
| US8163388B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-04-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EP2266546A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-29 | Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. | Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds |
| IT1398857B1 (it) | 2009-06-10 | 2013-03-21 | Univ Padova | Coniugati polimerici fosfolipidi |
| FR2949063B1 (fr) * | 2009-08-11 | 2011-09-30 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale |
| US9023886B2 (en) * | 2009-11-10 | 2015-05-05 | Celgene Corporation | Nanosuspension of a poorly soluble drug via microfluidization process |
| SG181487A1 (en) * | 2009-12-10 | 2012-07-30 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising oligopeptides, preferably cilengitide |
| EP2559347B1 (en) * | 2010-04-16 | 2014-11-12 | San-Ei Gen F.F.I., INC. | Method for masking flavor of curcumin |
| CA2816119C (en) * | 2010-10-29 | 2019-03-05 | Western University Of Health Sciences | Ternary mixture formulations |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| RS55434B1 (sr) | 2011-03-18 | 2017-04-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Injektabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže antipsihotik koji je nerastvorljiv u vodi, sorbitan laurat i polisorbat 20 |
| US9381518B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nano-suspension process |
| WO2013142205A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
| ES2764383T3 (es) * | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
| AU2013235519C1 (en) | 2012-03-19 | 2018-04-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| ES2792149T3 (es) | 2012-09-19 | 2020-11-10 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada |
| EP3067462B1 (en) * | 2013-11-07 | 2018-08-22 | Unicharm Corporation | Composite material for absorbent article, and method for manufacturing said material |
| WO2015143145A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| CN108348468A (zh) * | 2015-08-11 | 2018-07-31 | Eyesiu医疗股份有限公司 | 具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒 |
| US20170320862A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
| CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
| CN107875436B (zh) * | 2017-11-10 | 2020-02-18 | 杭州华微医疗科技有限公司 | 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用 |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| CN109091451B (zh) * | 2018-09-10 | 2021-08-13 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法 |
| EP4056038A1 (en) * | 2021-03-10 | 2022-09-14 | Basf Se | Microparticles containing active substances |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0601618A2 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-15 | NanoSystems L.L.C. | Use of charged phospholipids for decreasing nanoparticulate aggregation |
| EP0602700A2 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-22 | NanoSystems L.L.C. | Novel formulations for nanoparticulate X-ray blood pool contrast agents using high molecular weight surfactants |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| US5389377A (en) * | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5527537A (en) | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
| CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| US5364633A (en) * | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| ATE386506T1 (de) * | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
-
1997
- 1997-03-28 CN CNB971973652A patent/CN1303985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 AU AU25871/97A patent/AU719085B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 JP JP10510706A patent/JP2000516244A/ja active Pending
- 1997-03-28 EP EP97917593A patent/EP0925061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 DE DE69734988T patent/DE69734988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/004695 patent/WO1998007414A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-28 ES ES97917593T patent/ES2252780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 CZ CZ0059699A patent/CZ299790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 PL PL331715A patent/PL192560B1/pl unknown
- 1997-03-28 NZ NZ333844A patent/NZ333844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 IL IL12863297A patent/IL128632A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 KR KR1019997001435A patent/KR100542816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 HU HU9903537A patent/HU226608B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 RU RU99105851/14A patent/RU2186562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 AT AT97917593T patent/ATE314055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 RO RO99-00195A patent/RO120603B1/ro unknown
- 1997-03-28 CA CA002263102A patent/CA2263102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-29 US US08/939,699 patent/US5922355A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 US US09/218,080 patent/US6228399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990790A patent/NO325197B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0601618A2 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-15 | NanoSystems L.L.C. | Use of charged phospholipids for decreasing nanoparticulate aggregation |
| EP0602700A2 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-22 | NanoSystems L.L.C. | Novel formulations for nanoparticulate X-ray blood pool contrast agents using high molecular weight surfactants |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ59699A3 (cs) | 1999-06-16 |
| NZ333844A (en) | 2000-10-27 |
| HK1021140A1 (en) | 2000-06-02 |
| CA2263102C (en) | 2006-08-15 |
| NO325197B1 (no) | 2008-02-18 |
| HU226608B1 (hu) | 2009-04-28 |
| EP0925061A1 (en) | 1999-06-30 |
| US5922355A (en) | 1999-07-13 |
| US6228399B1 (en) | 2001-05-08 |
| DE69734988D1 (de) | 2006-02-02 |
| RO120603B1 (ro) | 2006-05-30 |
| AU719085B2 (en) | 2000-05-04 |
| DE69734988T2 (de) | 2006-09-21 |
| ATE314055T1 (de) | 2006-01-15 |
| EP0925061B1 (en) | 2005-12-28 |
| ES2252780T3 (es) | 2006-05-16 |
| NO990790D0 (no) | 1999-02-19 |
| JP2000516244A (ja) | 2000-12-05 |
| KR100542816B1 (ko) | 2006-01-11 |
| PL331715A1 (en) | 1999-08-02 |
| CN1303985C (zh) | 2007-03-14 |
| NO990790L (no) | 1999-04-19 |
| IL128632A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1228021A (zh) | 1999-09-08 |
| WO1998007414A1 (en) | 1998-02-26 |
| HUP9903537A3 (en) | 2000-05-29 |
| IL128632A (en) | 2003-03-12 |
| CA2263102A1 (en) | 1998-02-26 |
| RU2186562C2 (ru) | 2002-08-10 |
| AU2587197A (en) | 1998-03-06 |
| HUP9903537A2 (hu) | 2000-02-28 |
| KR20000035808A (ko) | 2000-06-26 |
| PL192560B1 (pl) | 2006-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299790B6 (cs) | Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US8206746B2 (en) | Microparticles of water-insoluble substances | |
| US6387409B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| ZA200104069B (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles. | |
| SK68193A3 (en) | Surface modified anticancer nanoparticles | |
| EP4099987B1 (en) | Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate | |
| KR20010075713A (ko) | 불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법 | |
| US20110268775A1 (en) | Nanoparticle pharmaceutical formulations | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances | |
| Saxena | LIPOSPHERE-LIPID BASED DRUG DELIVERY SYSTEM FOR DELIVERY OF POORLY WATER SOLUBLE COMPOUNDS: A | |
| MXPA99001691A (es) | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160328 |