ES2303527T3 - Procedimiento de molienda. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una dispersión de partículas sólidas de un sustrato molido en un portador fluido, que comprende las etapas de: (a) proporcionar en la cámara de molienda (16) de un molino (15) una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida (19) de la cámara de molienda (16); (b) añadir a dicha cámara de molienda (16) una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un sustrato que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido; (c) moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda (16) para producir partículas muy pequeñas de producto de sustrato molido; y (d) separar continuamente dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso; en donde: dicho tamiz o separador de salida (19) comprende aberturas de tamaño S0; los medios de tamaño grande tienen una granulometría S1 que es en su totalidad más grande que S0; los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S2 que es más pequeña que S0; las partículas muy pequeñas del sustrato molido tienen una granulometría S3 y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños; los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos en la cámara de molienda (16); la composición de los medios grandes es diferente de la composición de los medios pequeños; los medios grandes son más duros y tenaces que los medios pequeños; y los medios pequeños están constituidos por un polímero biodegradable.
Description
Procedimiento de molienda.
Esta invención se refiere a un procedimiento de
molienda y, en particular, a un procedimiento de molienda que
utiliza dos granulometrías de los medios de molienda, para obtener
pequeñas partículas de un material sólido, en donde los medios
quedan retenidos en la cámara de molienda del molino y las
partículas pequeñas quedan separadas de los medios de molienda.
En diversas industrias se utiliza ahora
ampliamente la reducción de tamaño de sólidos cristalinos y amorfos
por medios mecánicos, empleando técnicas de molienda en seco o
húmedo, tales como molienda a chorro, molienda con bolas, molienda
con medios para tal fin u homogenización. Diversas aplicaciones
industriales incluyen la producción de pinturas; pigmentos;
materiales fotográficos; productos cosméticos; productos químicos;
polvos metálicos útiles como catalizadores y soportes; partículas de
fase estacionaria útiles en separaciones analíticas y
cromatográficas preparativas de compuestos químicos y mezclas, por
ejemplo, en medicina legal, estudios de alimentos, productos
cosméticos, productos químicos y productos farmacéuticos; tóners en
polvo, tanto negros como de color, útiles en aplicaciones
xerográficas e impresión, incluyendo impresión por láser; y pequeñas
partículas de agentes farmacéuticos sólidos, incluyendo agentes
terapéuticos y de formación de imágenes para diagnóstico solubles en
agua, insolubles en agua y pobremente solubles en agua, agentes
medicinalmente activos, medicamentos, extractos vegetales y
herbarios, fármacos, pro-fármacos, formulaciones de
fármacos, agentes para la formación de imágenes en diagnóstico y
similares. En aplicaciones farmacéuticas suele ser conveniente
preparar partículas muy pequeñas de un sólido esencialmente
insoluble en agua o pobremente soluble en agua debido a que la
velocidad de disolución de una partícula y con frecuencia la
biodisponibilidad de un fármaco esencialmente insoluble en agua o
pobremente soluble en agua puede aumentar con el incremento del área
superficial, es decir, con el descenso del tamaño de partícula.
Ejemplos de molinos usados para llevar a cabo la
reducción del tamaño de partícula incluyen molinos coloidales,
molinos oscilatorios, molinos de bolas, molinos con medios para tal
fin, molinos atritores, molinos de chorro, molinos vibratorios y
homogenizadores de alta presión. Métodos de reducción del tamaño se
describen, por ejemplo, en las Patentes US Nos. 4.006.025,
4.294.916, 4.294.917, 4.940.654, 4.950.586 y 4.927.744 y UK
1.570.362.
En un procedimiento de trituración o molienda,
las colisiones repetitivas de los medios de molienda con un material
sólido que ha de ser molido, es decir, el sustrato molido, se
traducen en una fractura repetitiva del sustrato y en la consecuente
reducción del tamaño de partícula del sustrato. Cuando se emplea un
procedimiento de molienda con medios para reducir el tamaño de las
partículas de un sustrato, el procedimiento se efectúa normalmente
en un molino que comprende una cámara de molienda conteniendo medios
de molienda, un material o sustrato sólido que ha de ser molido o un
portador fluido líquido o gaseoso en donde quedan suspendidos los
medios y el sustrato. El contenido de la cámara de molienda se agita
con un agitador que transfiere energía a los medios de molienda. Los
medios colisionan con energía y de forma acelerada con el sustrato
para triturar, trocear, fracturar o reducir de otro modo el tamaño
del material de sustrato sólido y conducir a una reducción global
del tamaño de partícula del sustrato y a una reducción global de la
granulometría media de las partículas del sustrato.
Los medios de molienda se seleccionan
generalmente entre una variedad de materiales densos y duros, tales
como arena, acero, carburo de silicio, materiales cerámicos,
silicato de zirconio, óxido de zirconio e itrio, vidrio, alúmina,
titanio y ciertos polímeros tales como poliestireno reticulado y
metacrilato de metilo. A veces se prefieren los medios poliméricos
más que los medios inorgánicos convencionales debido a que aquellos
no se degradan para depositar óxidos metálicos y sales solubles en
el sustrato molido, y también debido a que las fluctuaciones del pH
y cambios químicos se pueden reducir al mínimo durante la molienda.
Dichos cambios pueden deteriorar la estabilidad de la dispersión,
hidrolizar ciertos sólidos y alterar el rendimiento de la molienda.
Las geometrías de los medios pueden variar dependiendo de la
aplicación, aunque muy comúnmente se utilizan perlas esféricas o
cilíndricas.
Los medios de molienda pueden ser de diversos
tamaños y granulometrías, incluyendo partículas grandes y partículas
más pequeñas. La granulometría de los medios de molienda puede ser
estrecha, en cuyo caso los medios son de un tamaño sustancialmente
uniforme o casi uniforme. Alternativamente, se puede utilizar más de
una granulometría estrecha de los medios. Si se utilizan dos tamaños
sustancialmente de los medios, en donde prácticamente todos los
medios pueden ser clasificados como de un tamaño u otro, entonces la
granulometría de los medios de molienda puede ser descrita como
bimodal. Las granulometrías bimodales de los medios de molienda
suelen utilizarse en una cámara de molienda que contiene un
separador que presenta aberturas más pequeñas que el tamaño más
pequeño de los medios utilizados. Dicho separador o tamiz no
permitirá que salga de la cámara de molienda cualquier tamaño de
medios utilizado en una distribución bimodal o amplia de tamaños de
los medios. Alternativamente, los medios de molienda pueden ser
suficientemente pequeños para que prácticamente la totalidad de los
medios de molienda puedan pasar a través de las aberturas del
separador o tamiz y salir así de la cámara de molienda.
Alternativamente, el tamaño de las aberturas del separador puede ser
lo suficientemente pequeño para prohibir el paso de una
granulometría de los medios (es decir, un tamaño más grande) pero
permitir el paso de otra granulometría de los medios (es decir, una
granulometría más pequeña de los medios de molienda).
Los molinos útiles para reducir el tamaño de
partícula de un sustrato sólido pueden operar de modo discontinuo o
de modo continuo o semi-continuo. Los molinos que
operan en modo continuo suelen incorporar un dispositivo tal como un
separador o tamiz para retener los medios de molienda junto con
partículas relativamente grandes del sustrato sólido que está siendo
molido en la zona o cámara de molienda del molino, al tiempo que las
partículas más pequeñas del sustrato que está siendo molido, es
decir, las partículas de sustrato producto, pueden salir de la
cámara de molienda según un modo de paso en recirculación o
separado. La recirculación suele ser en forma de una dispersión tal
como una suspensión espesa, suspensión, dispersión o coloide del
sustrato suspendido en una fase de portador fluido que se mueve
desde la cámara de molienda al interior de un recipiente, en donde
queda retenido con agitación, y desde aquí de nuevo a la cámara de
molienda, frecuentemente con ayuda de una bomba. Un separador o
tamiz está situado de un modo eficaz en el orificio de salida de la
cámara de molienda. Dicho dispositivo para realizar simultáneamente
la molienda
y la separación de los medios de molienda es referido como "separación dinámica de los medios de molienda".
y la separación de los medios de molienda es referido como "separación dinámica de los medios de molienda".
En otro método de molienda continua de un
sustrato, los molinos que operan en modo continuo pueden incorporar
un dispositivo para retener partículas relativamente grandes del
sustrato sólido que está siendo molido en la zona o cámara de
molienda del molino, al tiempo que las partículas más pequeñas del
sustrato que está siendo molido, es decir, las partículas del
sustrato producto, así como los medios de molienda, pueden salir de
la cámara de molienda en un modo de paso en recirculación o de paso
separado. En el modo de recirculación, las partículas de sustrato
producto y los medios suspendidos en un portador fluido se mueven
desde la cámara de molienda a través del separado o también al
interior de un recipiente, en donde quedan retenidos con agitación
frecuentemente, y desde aquí de nuevo a la cámara de molienda, con
frecuencia con ayuda de una bomba.
Según otro método de molienda continua de un
sustrato, los molinos que operan en un modo continuo pueden
incorporar un dispositivo para retener tanto partículas
relativamente grandes del sustrato sólido que está siendo molido
como los medios de molienda de tamaño grande en la cámara de
molienda del molino, al tiempo que las partículas más pequeñas del
sustrato que está siendo molido, es decir las partículas de sustrato
producto, así como los medios de molienda de tamaño pequeño, pueden
salir de la cámara de molienda en un modo de paso en recirculación o
separado. En el modo de recirculación, las partículas de sustrato
producto y los medios de molienda de tamaño pequeño suspendidos en
un portador fluido, se mueven desde la cámara de molienda a través
de un separador o tamiz al interior de un recipiente, en donde
quedan retenidos frecuentemente con agitación, y desde aquí de nuevo
a la cámara de molienda, con frecuencia con ayuda de una bomba.
En un procedimiento discontinuo, el portador
fluido y el sustrato que está siendo molido permanecen en el
recipiente hasta que las partículas de sustrato fracturadas se han
reducido al tamaño deseado o a un tamaño mínimo alcanzable. El
portador fluido y las partículas de sustrato producto se separan
entonces de las partículas de medios de molienda con un separador o
tamiz en el orificio de salida de la cámara de molienda.
Se han establecido varias técnicas para retener
los medios de molienda en los molinos, incluyendo separadores de los
medios tales como separadores rotativos con espacios de separación,
cribas, tamices, cribas asistidas centrífugamente, y dispositivos
similares para restringir físicamente el paso de los medios desde el
molino. La retención de los medios surge como consecuencia de que
las dimensiones de los medios de molienda son más grandes que las
dimensiones de las aberturas a través de las cuales pueden pasar las
partículas de sustrato de tamaño reducido.
En procedimientos discontinuos que utilizan
molinos de bolas (por ejemplo, Abbe Ball Mills) o molinos de bolas
agitados (por ejemplo, Union Process Attritor), la separación de la
dispersión y de los medios de molienda se efectúa después de
finalizada la molienda, normalmente a través de una criba o tamiz o
filtro de tamaño más pequeño que los medios de molienda.
Habitualmente, el tamiz se fija en el recipiente de molienda y la
suspensión espesa se separa por evacuación por gravedad o se bombea
fuera del recipiente para pasar a través del filtro.
Alternativamente, la suspensión espesa puede ser forzada desde el
recipiente cargando el recipiente con gas comprimido. Sin embargo,
el uso de medios de molienda de un tamaño relativamente grande puede
imponer una limitación práctica en cuanto al tamaño final de las
partículas de sustrato producidas en el procedimiento de
molienda.
En los últimos años se ha producido una
transición al uso de medios de molienda pequeños en procedimientos
de molienda convencionales de sustratos sólidos para la preparación
de diversas pinturas, dispersiones de pigmentos, dispersiones
fotográficas, farmacéuticas y similares. Las ventajas obtenidas con
el uso de medios de tamaño más pequeño incluyen velocidades más
rápidas de reducción del tamaño de partícula del sustrato y la
consecución más rápida de granulometrías más pequeñas de las
partículas de sustrato como productos del procedimiento de molienda,
es decir, una trituración más eficiente. Ciertas mejoras en los
diseños de molinos convencionales, tal como en los molinos Netzsch
LMC y molinos Drais DCP, han incorporado dimensiones más pequeñas de
las aberturas del tamiz que permiten la separación física de medios
de molienda más grandes de las partículas de sustrato, tan pequeñas
como de 250 a 300 micrómetros o menos. Sin embargo, incluso con los
mejores diseños de máquinas disponibles, generalmente no es posible
utilizar medios más pequeños de alrededor de 250 a 300 micrómetros
debido a la obstrucción del tamiz del separador en posición próxima
a la cámara de molienda y debido a la acumulación de presión
inaceptable como consecuencia de la compactación hidráulica de los
medios de molienda. Normalmente, para aplicaciones comerciales, se
considera que un tamaño de los medios de molienda de 350 micrómetros
es el límite inferior práctico para la retención de partículas de
los medios de molienda debido a limitaciones del tamiz separador de
dichos medios.
El uso de medios que son más pequeños que el
tamaño de las aberturas del tamiz en molinos convencionales ha
permitido la reducción de sustratos sólidos a tamaños de partícula
del orden de alrededor de 50 micrómetros. Por ejemplo, Czekai et
al., en las Patentes US 5.513.803 y 5.718.399 describen el uso
de medios de molienda ultrafinos para la preparación de partículas
finas útiles en elementos formadores de imágenes y pigmentos. Sin
embargo, los huecos del separador de los medios de molienda se
seleccionaron para que fueran al menos dos a diez veces el tamaño de
los medios más pequeños, de manera que tanto los medios más pequeños
como las partículas de sustrato producto de tamaño reducido pudieran
pasar a través de los huecos del separador del molino. Esto se
tradujo en la necesidad de una adición continua de una mezcla de
medios más pequeños y sustrato a la cámara de molienda y en la
separación continua de la cámara de molienda de una mezcla de medios
más pequeños y producto sustrato de tamaño reducido. Por otro lado,
la separación del sustrato producto de los medios de molienda de
tamaño más pequeño necesitaba una etapa de separación posterior. El
uso simultáneo de una mezcla de medios de molienda de tamaño grande
y pequeño, en donde los medios de tamaño grande quedaban retenidos
en la cámara de molienda y los medios de tamaño más pequeño no
quedaban retenidos dentro de la cámara de molienda, implicaba
todavía una etapa posterior después de la molienda para separar los
medios más pequeños del producto sustrato molido.
Liversidge et al. en la Patente US No.
5.145.684 y la Solicitud de Patente europea 498.492 describen
partículas dispersables consistentes en una sustancia medicamentosa
o un agente de contraste de rayos X que tienen un modificador de la
superficie, adsorbido sobre su superficie, en una cantidad
suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz menor
de alrededor de 400 nm. Las partículas se preparan por dispersión de
una sustancia medicamentosa o agente formador de imágenes en un
medio de dispersión líquido y molienda en húmedo en presencia de
medios de molienda rígidos. Liversidge et al. no sugieren un
procedimiento de molienda continuo que utilice al menos dos
granulometrías de los medios de molienda en donde una de las
granulometrías es más pequeña que las aberturas existentes en un
dispositivo separador de los medios en la cámara de molienda de un
molino y en donde los medios de molienda están separados del agente
farmacéutico dentro de la cámara de molienda y los medios de
molienda quedan retenidos en la cámara de molienda.
Un aparato de separación para evitar que los
materiales de molienda salgan de la cámara operativa de una máquina
de separación, se describe en la Solicitud de Patente alemana
3837412, reducción de tamaño o mezcla de sustancias, cuya cámara
operativa está provista de una entrada de suministro y un espacio de
separación de salida anular entre paredes rotativas y fijas, con lo
que el espacio de separación de salida tiene una cámara anular
ampliada entre su extremo de salida y extremo de entrada, cuyo
volumen se llena con un relleno de partículas rotativas, cuyas
partículas rotativas tienen un diámetro más grande que el de las
partículas de molienda. Las partículas rotativas son de
configuración esférica, mientras que el relleno de partículas
rotativas en la cámara anular consiste en varias capas de partículas
rotativas. El sistema de separación se puede aplicar a molinos
esféricos y tubulares. La separación de partículas de molienda se
optimiza en frente del espacio de separación de salida y también es
totalmente eficaz cuando se muelen sustancias altamente viscosas y
pastosas.
Bruno et al. en la solicitud de patente
US No. de serie 07/981.639 presentada el 25 de noviembre de 1992,
titulada "Method for Grinding Pharmaceutical Substances",
describe medios de molienda poliméricos para moler composiciones
farmacéuticas.
La Patente US 5.662.279 describe la molienda de
una suspensión espesa de un compuesto empleando medios de molienda
rígidos para reducir el tamaño de partícula del compuesto. Sin
embargo, la separación del producto de los medios de molienda se
efectuó en una etapa posterior mediante filtración en vacío a través
de una sonda de filtración separable unida a un conducto sumergido
en la suspensión espesa.
Las Patentes US 5.470.583 y 5.336.507 describen
métodos para la preparación de nanopartículas empleando un
fosfolípido cargado como un modificador del punto de turbidez.
La Patente US 5.302.401 describen composiciones
y métodos para formar nanopartículas con un modificador de la
superficie y un crioprotector adsorbido en las mismas.
La Patente US 5.478.705 describe un
procedimiento para la preparación de partículas sólidas de un
compuesto útil en elementos fotográficos, electrofotográficos o de
formación de imágenes por transferencia térmica que tienen un tamaño
medio de partícula menor de 1 micrómetro y que comprende moler el
compuesto en presencia de medios de molienda que comprenden una
resina polimérica.
La Patente US 5.500.331 describe un método de
preparación de partículas submicrométricas de un material, tal como
un pigmento útil en pinturas o un compuesto útil en elementos
formadores de imágenes, que comprende moler el agente en presencia
de medios de molienda que tienen un tamaño de partícula medio menor
de alrededor de 100 micrómetros. En una modalidad preferida, el
medio de molienda es una resina polimérica.
La Patente US 5.518.187 describe un método de
preparación de partículas de una sustancia medicamentosa o de un
agente formador de imágenes para diagnóstico, que comprende moler
la sustancia medicamentosa o el agente formador de imágenes en
presencia de un medio de molienda que comprende una resina
polimérica. También se describe un método de preparación de
partículas de una sustancia medicamentosa o de un agente formador de
imágenes para diagnóstico mediante molienda con un medio de molienda
rígido para reducir dichas partículas a un tamaño submicrométrico,
en donde dicho medio de molienda tiene una forma sustancialmente
esférica, tiene un tamaño de partícula de 0,1 a 3 mm y comprende una
resina polimérica.
La Patente US 5.534.270 describe un método de
preparación de partículas medicamentosas cristalinas en
nanopartículas, esterilizadas, que comprende las etapas de
proporcionar una sustancia medicamentosa que tiene una solubilidad
en agua menor de 10 mg/ml; despirogenar un medio de molienda rígido
que tiene un tamaño de partícula menor de 3 mm; mezclar y
autoclavear la sustancia medicamentosa y el medio de molienda
rígido; y añadir un modificador de la superficie a la sustancia
medicamentosa y medio de molienda rígido, que se han autoclaveado, a
un medio de dispersión tal como agua, y moler en húmedo la sustancia
medicamentosa de manera suficiente para mantener un tamaño de
partícula medio eficaz menor de 400 nm. El medio de molienda rígido
se elige del grupo consistente en perlas de silicato de zirconio,
óxido de zirconio estabilizado con magnesia y perlas de vidrio.
La Patente US 5.657.931 describe un
procedimiento para la preparación de una dispersión acuosa de
partículas sólidas finas de un compuesto orgánico no polimérico
sustancialmente insoluble en agua, útil en la formación de imágenes,
cuyo procedimiento comprende formar una suspensión acuosa basta de
partículas sólidas de dicho compuesto y un dispersante polimérico en
bloque, anfipático, soluble o dispersable en agua, que tiene un
índice HLB de al menos 8, y moler entonces dicha suspensión espesa
durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar partículas
del tamaño de partícula deseado menor de 0,5 micrómetros.
La Patente US 5.704.556 describe un
procedimiento para la producción rápida de partículas coloidales,
cuyo procedimiento comprende proporcionar una suspensión espesa de
alimentación que tiene un tamaño de partícula medio menor de 1
micrómetro en un molino agitado, incluyendo la suspensión espesa de
5 a 10% en peso aproximadamente de un dispersante; y un total de
sólidos menor de alrededor de 50% en peso en un fluido de baja
viscosidad; proporcionar perlas cerámicas seleccionadas entre
zircón, vidrio y óxido de zirconio fortalecido con itrio de un
diámetro menor de 100 micrómetros en el molino; llenar el molino a
un volumen mayor del 90%; operar el volumen a velocidades punta de
al menos 20 m/seg; y limitar el tiempo de residencia a menos de 2
minutos aproximadamente, con lo que se obtienen partículas que
tienen un tamaño de medio de partícula menor de alrededor de 0,1
micrómetros a partir de la alimentación. Según un aspecto, el
diámetro de las perlas cerámicas no es mayor de cien veces
aproximadamente el tamaño medio de partícula de las partículas de la
alimentación.
La Patente US 5.862.999 describe un método de
molienda de partículas de un agente terapéutico o de diagnóstico, en
donde el agente es molido en presencia de un medio de molienda
rígido que tiene un tamaño medio de partícula menor de alrededor de
100 micrómetros. Las partículas de agente terapéutico o de
diagnóstico producidas por el procedimiento de molienda tienen un
tamaño medio de partícula menor de alrededor de 500 nm.
La Patente US 5.902.711 describe un
procedimiento para formar partículas sólidas molidas de un pigmento
de tóner electrofotográfico que comprende partículas sólidas de
molienda del compuesto en un medio líquido orgánico en fase
continua, en presencia de un medio de molienda polimérico, para
reducir el tamaño medio de las partículas del compuesto. La fase
líquida continua, tal como un monómero polimerizable etilénicamente
insaturado, comprende un disolvente para el polímero del medio de
molienda en una forma no reticulada, y el medio de molienda se
reticula de manera suficiente para impedir un hinchamiento del 50%
en volumen del medio de molienda polimérico en la fase líquida
continua en el plazo de 4 horas a 25ºC. El medio de molienda
polimérico puede tener un tamaño medio de partícula menor de
alrededor de 100 micrómetros en estado no hinchado antes de la
adición a la fase líquida orgánica continua. Las partículas del
compuesto son molidas a un tamaño medio de partícula menor de 100
nm. El polímero del medio de molienda comprende monómeros
polimerizados de estireno y divinilbenceno.
La Solicitud de Patente internacional WO
99/39700 describe la preparación de nanopartículas submicrométricas
a partir de un principio farmacológicamente activo y de un material
compuesto que consiste en al menos una sustancia lípida y al menos
una sustancia anfífila, empleando una homogenización a elevada
presión, para formar una microemulsión del material compuesto a una
temperatura mayor que la temperatura de fusión de al menos uno de
los materiales que constituyen el material compuesto, y en presencia
de uno o más surfactantes acuosos como sustancias de superficie
activa, y posterior enfriamiento de la microemulsión para formar una
dispersión de partículas sólidas.
La Patente US 5.922.355 describe un método para
la preparación de micropartículas de tamaño submicrométrico mediante
métodos de reducción del tamaño de partícula, en donde un material
sólido se reduce de tamaño durante un periodo de tiempo mientras se
encuentra de forma continua por debajo del punto de fusión del
material o por precipitación mientras las partículas se estabilizan
con fosfolípidos como sustancias de superficie activa en combinación
con otros modificadores de la superficie, para controlar el
crecimiento del tamaño de partícula y mejorar la estabilidad en
almacenamiento. El uso de uno o más modificadores de la superficie,
en adición a un fosfolípido, proporciona valores de tamaño medio de
partícula ponderados en volumen que son mucho más pequeños que
aquellos que pueden ser conseguidos empleando solo fosfolípido sin
el uso de otra sustancia de superficie activa (surfactante) con la
misma entrada de energía, proporcionando al mismo tiempo
composiciones resistentes al crecimiento del tamaño de partícula en
almacenamiento. El fosfolípido y el surfactante están ambos
presentes en el momento de la reducción del tamaño de partícula.
La Patente US 5.700.471 describe un
procedimiento para la micronización de compuestos que tienen baja
solubilidad en agua, mediante exposición breve de tales compuestos a
una temperatura por encima de sus respectivos puntos de fusión,
dispersión de los mismos con turbulencia en una fase acuosa u
orgánica, y posterior enfriamiento de la fase para formar una
dispersión de partículas finas.
\newpage
La Patente US 4.880.634 describe un método de
producción de un sistema excipiente que contiene una sustancia
farmacológicamente activa para administración peroral, constituido
por nano-pellets lípidos en una suspensión coloidal
acuosa. El método comprende formar una masa fundida de una mezcla de
al menos un surfactante, una sustancia farmacológicamente activa y
al menos un lípido, dispersar la mezcla fundida dentro de una
solución acuosa a una temperatura por encima del punto de fusión del
lípido para formar nano-pellets de lípidos, y
enfriar la suspensión por debajo del punto de fusión del lípido. En
el procedimiento, una sustancia farmacológicamente eficaz se
disuelve a fondo en el lípido o mezcla de lípidos durante la
preparación de los nano-pellets de los lípidos.
Las Patentes US 5.091.187 y 5.091.188 describen
fármacos insolubles en agua que se pueden inyectar como dispersiones
acuosas de microcristales revestidos con fosfolípidos. El fármaco
cristalino se reduce a 50 nm-10 micrómetros por
sonicación u otros procesos que inducen un alto esfuerzo cortante en
presencia de fosfolípido u otro lípido anfipático formador de
membrana.
La WO 97/14407 describe partículas de compuestos
biológicamente activos insolubles en agua que incluyen fármacos con
tamaño medio de 100 nm a 300 nm que se preparan disolviendo el
compuesto en una solución y pulverizando entonces la solución en gas
comprimido, líquido o fluido supercrítico, en presencia de
modificadores adecuados de la superficie.
Las ventajas de la administración de fármacos
insolubles en agua formulados como pequeñas partículas han sido
descritas en Pace et al., "Novel injectable formulations of
insoluble drugs", in Pharmaceutical Technology, Marzo 1999, cuyo
contenido se incorpora aquí solo con fines de referencia.
Sería deseable proporcionar un procedimiento
mejorado de molienda y de separación del medio de molienda,
particularmente para su uso con medios de molienda de un tamaño
menor de 350 micrómetros, en donde los medios de molienda quedan
retenidos en la cámara de molienda y las partículas de sustrato
molidas en un fluido portador son separadas de los medios de
molienda.
Un objeto de la invención consiste en
proporcionar un procedimiento de molienda capaz de producir
dispersiones de partículas ultra-finas con tamaños
medios de partículas en peso menores de 100 micrómetros.
Otro objeto consiste en proporcionar un
procedimiento de molienda que permite el uso de medios de molienda
con un tamaño medio en peso menor de 100 micrómetros, en donde
dichos medios se separan de las dispersiones de partículas
ultra-finas sin que se obstruya el separador de
tales medios.
Un objeto más consiste en proporcionar un
procedimiento de molienda en donde el medio de molienda no se
separa del recipiente de molienda para efectuar la separación
medio/dispersión.
Con el fin de conseguir los objetos anteriores,
la invención queda definida por la combinación de características
establecida en la reivindicación 1.
La entidad solicitante ha descubierto un
procedimiento de molienda para moler un sustrato sólido en la cámara
de molienda de un molino en presencia de un separador del medio o
tamiz que tiene aberturas de tamaño S_{0} en donde se consiguen
los objetivos anteriores. En esta invención, los medios de molienda
comprenden una mezcla de medios de tamaño grande y medios de tamaño
pequeño. Los medios de tamaño grande tienen un tamaño S_{1} que es
en su totalidad mayor que S_{0}; los mismos no pasarán a través
del separador y de este modo permanecerán en la cámara de molienda.
Los medios de tamaño pequeño tienen un tamaño S_{2} que en su
totalidad es más pequeño que S_{1} y preferentemente es más
pequeño que S_{0}. En esta invención, se añaden a la cámara de
molienda medios de tamaño grande opcionalmente en presencia de un
portador fluido. Los medios de tamaño grande forman un filtro espeso
que comprende una disposición de medios de molienda en contacto y
vacíos, canales y espacios entre las partículas del medio de
molienda distribuidas, apiladas o estratificadas sobre el tamiz de
salida de la cámara de molienda. Los medios de tamaño pequeño son
más grandes que los vacíos, canales y espacios del filtro espeso y
de este modo no pasarán a través del filtro espeso incluso aunque
sean más pequeños que las aberturas del separador. A continuación,
un conglomerado que comprende un sólido que ha de ser molido,
portador fluido, medios de tamaño pequeño y opcionalmente medios de
tamaño grande, se añade a la cámara de molienda bien directamente o
bien bombeándose desde un depósito o tanque de contención que
opcionalmente está agitado, y el sólido es molido para producir
partículas muy pequeñas del sustrato sólido. Las partículas muy
pequeñas son más pequeñas que el tamaño más pequeño del medio
presente en la cámara de molienda. Durante el procedimiento de
molienda, al menos una porción del filtro espeso próxima al tamiz de
salida no se agita. Las partículas grandes del medio y las
partículas pequeñas del medio no pasarán a través del filtro espeso
y permanecerán en la cámara de molienda durante y después del
procedimiento de molienda. El portador fluido y las partículas muy
pequeñas del sustrato producto molido que son lo suficientemente
pequeñas para pasar a través de los espacios, vacíos y canales del
filtro espeso, pueden salir de la cámara de molienda y separarse del
medio de molienda. Las partículas muy finas se obtienen libres de
medio de molienda como una dispersión en el portador fluido.
En otra modalidad del procedimiento de molienda
de esta invención, se añade a la cámara de molienda del molino un
medio de tamaño grande S_{1} mayor que S_{0} o una distribución
de medios de tamaño grande que tienen un tamaño medio S_{1} más
grande que S_{0}. Se deja que los medios de tamaño grande formen
un filtro espeso en un tamiz de salida de la cámara de molienda del
molino. El filtro espeso comprende una a varias capas de medio de
tamaño grande en el tamiz de salida que tiene aberturas de tamaño
S_{0}. A la cámara de molienda se añade un aglomerado que
comprende un sustrato sólido a moler y medio de molienda de tamaño
pequeño S_{2} más pequeño que S_{0} o una distribución de medios
de tamaño pequeño que tienen un tamaño medio S_{2} más pequeño que
S_{0} o una mezcla de dichos medios de tamaño pequeño y de medio
adicional de tamaño grande. El sustrato sólido es molido
mecánicamente por los medios para producir partículas muy pequeñas
del sustrato producto. Las partículas muy pequeñas de sustrato
producto molido se separan continuamente de la cámara de molienda
como una dispersión en el portador fluido y se separan de los medios
tanto pequeños como grandes mediante su paso a través del filtro
espeso junto con el portador fluido. Durante el procedimiento de
molienda, al menos una de las capas de medios grandes del filtro
espeso permanece prácticamente sin agitar o sin perturbar por el
movimiento de cualquier otro medio de molienda o partículas de
sustrato o portador fluido en la cámara de molienda. Ni el medio de
medio de molienda de tamaño grande ni el medio de molienda de tamaño
pequeño se separan de la cámara de molienda mediante paso a través
de las aberturas del separador. El portador fluido que ha pasado a
través del filtro espeso puede ser sustituido por más portador
fluido o se puede recircular de nuevo al interior del molido
opcionalmente en forma de una dispersión de portador de fluido de
partículas muy pequeñas de sustrato molido.
De acuerdo con una modalidad de la invención, la
entidad solicitante ha descubierto un procedimiento para la
preparación de una dispersión de partículas sólidas de un sustrato
molido en un portador fluido, que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar en la cámara de molienda de un molino una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida de la cámara de molienda;
- (b)
- añadir a dicha cámara de molienda una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un sustrato que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido;
- (c)
- moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda para producir partículas muy pequeñas de producto de sustrato molido; y
- (d)
- separar dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso;
en donde:
- dicho tamiz de salida comprende aberturas de tamaño S_{0};
- los medios de tamaño grande tienen una granulometría S_{1} que es en su totalidad más grande que S_{0};
- los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S_{2} que es más pequeña que S_{0};
- las partículas muy pequeñas del sustrato molido tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños; y
- los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos en la cámara de molienda.
En otro aspecto de esta invención, los medios de
molienda comprenden una mezcla de medios de tamaño grande y medios
de tamaño pequeño. Los medios de tamaño grande tienen un tamaño
S_{1} que en su totalidad es más grande que S_{0}; los mismos no
pasarán a través del separador y de este modo permanecerán en la
cámara de molienda. Los medios de tamaño pequeño tienen un tamaño
S_{2} que en su totalidad es más pequeño que S_{1} y
preferentemente es más pequeño que S_{0}. En esta invención, se
añaden a la cámara de molienda medios de tamaño grande opcionalmente
en presencia de un portador fluido. Los medios de tamaño grande
forman un filtro espeso que comprende una disposición de medios de
molienda en contacto y vacíos, canales y espacios entre las
partículas del medio de molienda distribuidas, apiladas o
estratificadas sobre el tamiz de salida de la cámara de molienda.
Los medios de tamaño pequeño son más grandes que los vacíos, canales
y espacios del filtro espeso y de este modo no pasarán a través del
filtro espeso incluso aunque sean más pequeños que las aberturas
del separador. A continuación, un conglomerado que comprende un
sólido que ha de ser molido, portador fluido, medios de tamaño
pequeño y opcionalmente medios de tamaño grande, se añaden a la
cámara de molienda, y el sólido es molido para producir partículas
muy pequeñas de sustrato sólido. Las partículas muy pequeñas son más
pequeñas que el tamaño más pequeño del medio presente en la cámara
de molienda. Durante el procedimiento de molienda, al menos una
porción del filtro espeso próxima al tamiz de salida no se agita.
Las partículas grandes del medio y las partículas pequeñas del medio
no pasarán a través del filtro espeso y permanecerán en la cámara de
molienda durante y después del procedimiento de molienda. El
portador fluido y las partículas muy pequeñas del sustrato producto
molido que son lo suficientemente pequeñas para pasar a través de
los espacios, vacíos y canales del filtro espeso, pueden salir de la
cámara de molienda y separarse del medio de molienda. Las partículas
muy finas se obtienen sustancialmente libres de medio de molienda
como una dispersión en el portador fluido.
En otra modalidad del procedimiento de molienda
de esta invención, se añade a la cámara de molienda del molino un
medio de tamaño grande S_{1} mayor que S_{0} o una distribución
de medios de tamaño grande que tienen un tamaño medio S_{1} más
grande que S_{0}. Se deja que los medios de tamaño grande formen
un filtro espeso en un tamiz de salida de la cámara de molienda del
molino. El filtro espeso comprende una a varias capas de medio de
tamaño grande en el tamiz de salida que tiene aberturas de tamaño
S_{0}. A la cámara de molienda se añade un aglomerado que
comprende un sustrato sólido a moler y medio de molienda de tamaño
pequeño S_{2} más pequeño que S_{0} o una distribución de medios
de tamaño pequeño que tienen un tamaño medio S_{2} más pequeño que
S_{0} o una mezcla de dichos medios de tamaño pequeño y de medio
adicional de tamaño grande. El sustrato sólido es molido
mecánicamente por los medios para producir partículas muy pequeñas
del sustrato producto. Las partículas muy pequeñas de sustrato
producto molido se separan continuamente de la cámara de molienda
como una dispersión en el portador fluido y se separan de los medios
tanto pequeños como grandes mediante su paso a través del filtro
espeso junto con el portador fluido. Durante el procedimiento de
molienda, al menos una de las capas de medios grandes del filtro
espeso permanece prácticamente sin agitar o sin perturbar por el
movimiento de cualquier otro medio de molienda o partículas de
sustrato o portador fluido en la cámara de molienda. Esencialmente,
ni el medio de medio de molienda de tamaño grande ni el medio de
molienda de tamaño pequeño se separan de la cámara de molienda
mediante paso a través de las aberturas del separador. El portador
fluido que ha pasado a través del filtro espeso puede ser sustituido
por más portador fluido o se puede recircular de nuevo al interior
del molido opcionalmente en forma de una dispersión de portador de
fluido de partículas muy pequeñas de sustrato molido.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con esta modalidad de la invención,
la entidad solicitante ha descubierto un procedimiento para la
preparación de una dispersión de partículas sólidas de un sustrato
molido en un portador fluido, que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar en la cámara de molienda de un molino una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida de la cámara de molienda;
- (b)
- añadir a dicha cámara de molienda una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un sustrato que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido;
- (c)
- moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda para producir partículas muy pequeñas de producto de sustrato molido; y
- (d)
- separar sustancialmente dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso;
en donde:
- dicho tamiz de salida comprende aberturas de tamaño S_{0};
- los medios de tamaño grande tienen una granulometría S_{1} que es en su totalidad más grande que S_{0};
- los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S_{2} que es más pequeña que S_{0};
- las partículas muy pequeñas del sustrato molido tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños; y
- los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos esencialmente en la cámara de molienda.
En modalidades preferidas de la invención, la
molienda se efectúa mezclando a elevada velocidad el conglomerado
sólido como una dispersión en el portador fluido con los medios en
la cámara de molienda.
Mediante este procedimiento, se combinan la
molienda de sustrato sólido y la separación de sustrato sólido de
los medios de molienda ya que los medios se utilizan en ambas etapas
de molienda y separación. Se elimina la obstrucción del separador o
tamiz de los medios durante o después de la molienda. Al contrario
que en los procedimientos de separación de medios convencionales,
existe una pérdida mínima de dispersión asociada con el uso de un
filtro espeso constituido por medios de tamaño grande. El filtro
espeso y el tamiz pueden estar dimensionados para efectuar tanto la
separación de los medios como la purificación de la dispersión en
una sola etapa.
Aunque el procedimiento es aplicable a una
amplia variedad de tamaños de medios comercialmente disponibles y es
de utilidad en la molienda de una amplia variedad de materiales de
sustrato, incluyendo aquellos mencionados hasta ahora, resulta
particularmente útil para moler sustratos con medios extremadamente
pequeños tales como medios con un tamaño menor de 350 micrómetros
que se pueden separar de un modo eficaz de las partículas molidas de
producto de sustrato empleando este procedimiento. Se pueden emplear
medios de molienda de un tamaño mayor de 350 micrómetros como medios
de tamaño pequeño en presencia de medios de tamaño más grande que
pueden formar un filtro espeso en el tamiz de salida de la cámara
de molienda a través del cual no pasan los medios de molienda más
pequeños.
Dependiendo del uso y aplicación contemplados,
los medios de molienda de tamaño grande pueden oscilar de tamaño
hasta los medios de tamaño más grande disponibles para utilizarse en
un molino. Según un aspecto, los medios de tamaño grande se pueden
seleccionar entre bolas de cañón, granalla de acero, cojinetes de
bolas y similares. Los medios de tamaño grande pueden tener tamaños
medios tales como 10 cm, 5 cm, 2 cm, 1 cm, 50 mm, 10 mm, 5 mm, 2 mm,
0,5 mm y 0,2 mm. Los medios de molienda de tamaño más pequeño se
pueden seleccionar de manera que sean más pequeños que los medios de
molienda de tamaño más grande en un factor de 0,5 veces, más
preferentemente en un factor de 0,3 veces.
Los medios de molienda no necesitan ser
separados de la cámara de molienda, reduciéndose con ello al mínimo
la manipulación del sustrato molido y de los medios y reduciéndose
al mínimo las posibilidades de contaminación.
En una modalidad preferida, el material de
sustrato puede ser un compuesto farmacéutico tal como un fármaco o
formulación de un fármaco útil en el tratamiento de una enfermedad o
como un agente de diagnóstico. El compuesto farmacéutico o
formulación se puede moler según un procedimiento discontinuo o
continuo empleando una mezcla de medios de molienda de partículas
pequeñas y grandes para obtener partículas
sub-micrométricas de sustrato dispersadas en un
portador fluido.
Otra característica ventajosa de esta invención
es que proporciona un método de molienda que permite el uso de
medios de molienda ultra-finos, por ejemplo, de un
tamaño de partícula menor de 350 micrómetros, en un procedimiento de
molienda continuo o discontinuo.
Es una ventaja que el filtro espeso limite la
salida de granulometrías de los medios más grandes y más pequeñas
durante la molienda, pero permite el paso de las partículas muy
pequeñas de sustrato molido, facilitando con ello tanto la molienda
de un sustrato sólido como la separación de las partículas muy
pequeñas de producto de sustrato de ambas granulometrías grande y
pequeña de los medios de molienda, así como de las partículas
grandes residuales de sustrato que no pasarán a través del filtro
espeso.
Una característica particularmente ventajosa de
esta invención es que se proporciona un método de preparación de
partículas extremadamente finas de agentes farmacéuticos, en
particular de agentes terapéuticos y de diagnóstico pobremente
solubles en agua o insolubles en agua.
Otra característica ventajosa de esta invención
es que se proporciona un método de molienda que permite el uso de
medios de molienda ultra-finos, por ejemplo, de un
tamaño de partícula menor de 350 micrómetros, en un procedimiento
de molienda.
Otras características ventajosas llegarán a ser
fácilmente evidentes con referencia a la siguiente descripción de
modalidades preferidas considerada a la luz de los dibujos
adjuntos.
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La figura 1 es un dibujo esquemático de un
molino de utilidad en la molienda de un sustrato según un
procedimiento discontinuo en presencia de un filtro espeso
constituido por medios de molienda de tamaño grande.
La figura 2 es un diagrama esquemático de un
molino de utilidad en la molienda de un sustrato según un
procedimiento continuo en presencia de un filtro espeso constituido
por medios de molienda de tamaño grande.
La figura 3 es un gráfico que representa
granulometrías relativas de medios de molienda de tamaño pequeño,
medios de molienda de tamaño grande, y aberturas en un separador o
tamiz en la cámara de molienda de un molino.
La figura 4 es un diagrama esquemático de un
filtro espeso de esta invención que comprende medios de molienda de
tamaño grande y que restringe el paso de medios de molienda de
tamaño pequeño a través de las aberturas del separador o tamiz, pero
permite el paso de partículas muy pequeñas de producto de sustrato
molido en el portador fluido a través del tamiz separador.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con esta invención, se describe un
procedimiento para preparar una dispersión de partículas sólidas de
un sustrato molido en un portador fluido, que comprende las etapas
de:
- (a)
- proporcionar en la cámara de molienda de un molino una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida de la cámara de molienda;
- (b)
- añadir a dicha cámara de molienda una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un sustrato que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido;
- (c)
- moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda para producir partículas muy pequeñas de producto de sustrato molido; y
- (d)
- separar dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso;
en donde:
- dicho tamiz de salida comprende aberturas de tamaño S_{0};
- los medios de tamaño grande tienen una granulometría S_{1} que es en su totalidad más grande que S_{0};
- los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S_{2} que es más pequeña que S_{0};
- las partículas muy pequeñas del sustrato molido tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños; y
- los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos en la cámara de molienda.
La entidad solicitante ha descubierto un
procedimiento de molienda para moler un sustrato sólido en la cámara
de molienda de un molino en presencia de un separador del medio o
tamiz que tiene aberturas de tamaño S_{0} en donde se consiguen
los objetivos anteriores. En esta invención, los medios de molienda
comprenden una mezcla de medios de tamaño grande y medios de tamaño
pequeño. Los medios de tamaño grande tienen un tamaño S_{1} que es
en su totalidad mayor que S_{0}; los mismos no pasarán a través
del separador y de este modo permanecerán en la cámara de molienda.
Los medios de tamaño pequeño tienen un tamaño S_{2} que en su
totalidad es más pequeño que S_{1} y preferentemente es más
pequeño que S_{0}. En esta invención, se añaden a la cámara de
molienda medios de tamaño grande opcionalmente en presencia de un
portador fluido. Parte (por ejemplo, de 1% a 99% aproximadamente
del número total, con preferencia de 1% a 50% aproximadamente del
número total) de los medios de tamaño grande forman un filtro espeso
que comprende una disposición de medios de molienda en contacto y
vacíos, canales y espacios entre las partículas del medio de
molienda distribuidas, apiladas o estratificadas sobre el tamiz de
salida de la cámara de molienda. Los medios de tamaño pequeño son
más grandes que los vacíos, canales y espacios del filtro espeso y
de este modo son atrapados por el filtro espeso incluso aunque sean
más pequeños que las aberturas del separador. En un aspecto
preferido, los medios de tamaño pequeño no pasarán a través del
filtro espeso. A continuación, un conglomerado que comprende un
sólido que ha de ser molido, portador fluido, medios de tamaño
pequeño y opcionalmente más medios de tamaño grande, se añaden a la
cámara de molienda, y el sólido es molido para producir partículas
muy pequeñas de sustrato sólido. Las partículas muy pequeñas son más
pequeñas que el tamaño más pequeño del medio presente en la cámara
de molienda. Durante el procedimiento de molienda, al menos una
porción del filtro espeso próxima al tamiz de salida no se agita.
Las partículas grandes del medio y las partículas pequeñas del medio
son restringidas por el filtro espeso y sustancialmente retenidas en
la cámara de molienda durante y después del procedimiento de
molienda. El portador fluido y las partículas muy pequeñas del
sustrato producto molido que son lo suficientemente pequeñas para
pasar a través de los espacios, vacíos y canales del filtro espeso,
pueden salir de la cámara de molienda y separarse del medio de
molienda. Las partículas muy finas se obtienen libres de medio de
molienda como una dispersión en el portador fluido.
En un aspecto preferido, el tamiz de salida de
la cámara de molienda comprende aberturas de menos de 1 mm.
Cuando se producen partículas micrométricas y
submicrométricas en las diversas modalidades del procedimiento de
esta invención, preferentemente se añade un agente de superficie
activa o modificador de la superficie para estabilizar las
partículas muy pequeñas. El agente de superficie activa se puede
añadir antes de iniciar el procedimiento de molienda, durante el
procedimiento de molienda o una vez finalizado el procedimiento de
molienda. Con preferencia, el agente de superficie activa está
presente durante el procedimiento de molienda de reducción del
tamaño. El agente de superficie activa puede ser total o
parcialmente soluble en el fluido o puede estar presente como una
fase separada tal como un líquido o un sólido durante el
procedimiento de molienda.
En un aspecto preferido, las partículas grandes
del medio de molienda y las partículas pequeñas del medio de
molienda no pasarán a través del filtro espeso y permanecen
retenidas en la cámara de molienda durante y después del
procedimiento de molienda, y las partículas muy finas se obtienen
libres de medio de molienda como una dispersión en el portador
fluido.
En otra modalidad del procedimiento de molienda
de esta invención, se añade a la cámara de molienda del molino un
medio de tamaño grande S_{1} mayor que S_{0} o una distribución
de medios de tamaño grande que tienen un tamaño medio S_{1} más
grande que S_{0}. Un número de estos medios de tamaño grande, por
ejemplo, de 1% a 50% aproximadamente del número de los medios de
tamaño grande, se dejan que formen un filtro espeso en un tamiz de
salida de la cámara de molienda del molino. El filtro espeso
comprende una a varias capas (preferentemente de 2 a 100 capas
aproximadamente y más preferentemente de 3 a 25 capas
aproximadamente) de medios de tamaño grande en el tamiz de salida
que tiene aberturas de tamaño S_{0}. A la cámara de molienda se
añade un aglomerado que comprende un sustrato sólido a moler y
medio de molienda de tamaño pequeño S_{2} más pequeño que S_{0}
o una distribución de medios de tamaño pequeño que tienen un tamaño
medio S_{2} más pequeño que S_{0} o una mezcla de dichos medios
de tamaño pequeño y de medio adicional de tamaño grande. El sustrato
sólido es molido mecánicamente por los medios para producir
partículas muy pequeñas del sustrato producto. Las partículas muy
pequeñas de sustrato producto molido se separan continuamente de la
cámara de molienda como una dispersión en el portador fluido y se
separan de los medios tanto pequeños como grandes mediante su paso a
través del filtro espeso junto con el portador fluido. Durante el
procedimiento de molienda, al menos una de las capas de medios
grandes del filtro espeso permanece prácticamente sin agitar o sin
perturbar por el movimiento de cualquier otro medio de molienda o
partículas de sustrato o portador fluido en la cámara de molienda.
En un aspecto preferido, ni el medio de medio de molienda de tamaño
grande ni el medio de molienda de tamaño pequeño se separan de la
cámara de molienda mediante paso a través de las aberturas del
separador. El portador fluido que ha pasado a través del filtro
espeso puede ser sustituido por más portador fluido o se puede
recircular de nuevo al interior del molido opcionalmente en forma de
una dispersión de portador de fluido de partículas muy pequeñas de
sustrato molido.
En modalidades preferidas, S_{1} es al menos
1,2 veces más grande que S_{0}, preferentemente S_{1} es al
menos 1,5 veces más grande que S_{0} y más preferentemente S_{1}
es al menos 3,0 veces más grande que S_{0}. En modalidades
preferidas, S_{2} es como máximo 0,99 veces el tamaño de S_{0},
preferentemente S_{2} es como máximo 0,95 veces el tamaño de
S_{0} y más preferentemente S_{2} es como máximo 0,85 veces el
tamaño de S_{0}.
En modalidades preferidas de la invención, la
molienda se efectúa mezclando a elevada velocidad el conglomerado
sólido como una dispersión en el portador fluido con los medios en
la cámara de molienda.
El procedimiento de molienda y separación de los
medios de molienda de esta invención comprende moler un sustrato
sólido para producir una dispersión de partículas muy pequeñas de
producto de sustrato en un portador fluido y la separación de las
partículas muy pequeñas de producto de sustrato y portador fluido de
los medios de molienda. El procedimiento puede ser un procedimiento
discontinuo o un procedimiento continuo.
Con referencia a la figura 1, una modalidad del
procedimiento de esta invención se puede efectuar como sigue. La
figura 1 muestra un molino útil en esta invención configurado para
un procedimiento discontinuo de molienda y separación. En la figura
1, los medios de molienda de tamaño grande (no mostrados) y el
portador fluido se añaden a la cámara de molienda 16 del molino 15 a
través de un orificio de entrada 12 y forman un filtro espeso en la
región 18 proximal al tamiz de salida 19. Durante esta carga del
molino, el agitador 14 se puede poner en marcha opcionalmente y el
orificio de salida se puede abrir para que el portador fluido pueda
salir del molino o bien se puede cerrar para contener el portador
fluido. Opcionalmente, puede estar presente en el molino un tamiz
secundario más grande 17 que comprende aberturas a través de las
cuales pueden pasar los medios de tamaño grande. La cámara de
molienda se carga entonces con un conglomerado que comprende un
sustrato sólido a moler, medios de molienda de tamaño pequeño y
opcionalmente más portador fluido. El orificio de salida 20 de la
cámara de molienda se cierra y el molino se carga hasta un nivel 13.
El contenido del molino se agita, preferentemente a elevada
velocidad o con alta aceleración y deceleración, mediante el
agitador 14 que es accionado por el motor 10. Cuando el sustrato
sólido se muele a un tamaño de partícula muy fino que pasará a
través del filtro espeso, se abre el orificio de salida 20 y se
separan las partículas muy finas de producto de sustrato sólido
molido como una dispersión en el portador fluido, opcionalmente bajo
presión o por medio de una bomba, de la cámara de molienda mediante
su paso a través del filtro espeso. Los medios de molienda
permanecen en la cámara de molienda y se aíslan las partículas muy
finas de producto de sustrato sustancialmente libres de medios de
molienda como una dispersión en el portador fluido. Opcionalmente,
se puede añadir portador fluido al molino para separar mediante
lavado el resto de la dispersión.
En un aspecto preferido, los medios de molienda
permanecen en la cámara de molienda y las partículas muy finas de
sustrato producto se aíslan libres de medios de molienda como una
dispersión en el portador fluido.
Con referencia a la figura 2, otra modalidad del
procedimiento de esta invención se puede efectuar como sigue. La
figura 2 muestra un molino de utilidad en esta invención,
configurado para un procedimiento continuo de molienda y separación.
En la figura 2, los medios de molienda de tamaño grande (no
mostrados) y el portador fluido se añaden a la cámara de molienda 16
del molino 15 a través del orificio de entrada 12, y un número de
los medios grandes forman un filtro espeso en la región 18 proximal
al tamiz de salida 19. Durante esta carga del molino, el agitador
14 puede ponerse en marcha opcionalmente, y el orificio de salida 20
se puede abrir para que el portador fluido pueda salir del molino, o
bien se puede cerrar para contener el portador fluido.
Opcionalmente, en el molino puede estar presente un tamiz secundario
más grande 17 que comprende aberturas a través de las cuales pueden
pasar los medios de molienda de tamaño grande. La cámara de molienda
se carga entonces con un conglomerado que comprende un sustrato
sólido a moler, medios de molienda de tamaño pequeño y opcionalmente
más portador fluido. Se puede añadir más medios de molienda de
tamaño grande con el conglomerado o por separado. El orificio de
salida 20 de la cámara de molienda no está cerrado y el molino se
carga hasta un nivel 13. El fluido portador es transferido por
medio de un sistema de tubería 35 con ayuda de una bomba 34 a un
tanque de retención 32 por vía del orificio de entrada 31. El
portador fluido es bombeado desde el tanque de retención por vía del
sistema de tubería 33 de nuevo al orificio de entrada 12 del molino.
El contenido del molino se agita, preferentemente a elevada
velocidad o con una alta aceleración y deceleración, por medio del
agitador 14 que es accionado por el motor 10. El portador fluido se
hace recircular de manera continua desde la cámara de molienda a
través del filtro espeso hasta el tanque de retención. A medida que
el sustrato sólido se muele a un tamaño de partícula muy fino que
pasará a través del filtro espeso, la dispersión de las partículas
producto se transfiere de manera continua al tanque de retención.
Esta recirculación se puede continuar hasta obtener un tamaño de
partícula de sustrato mínimo o deseado. Opcionalmente, la dispersión
de las partículas finas de producto se puede separar del tanque de
retención, se pueden aislar las partículas o la dispersión se puede
concentrar separando el fluido y retornando el fluido a la cámara de
molienda (no mostrada) para recoger más partículas de producto muy
finas para transferirlas como una dispersión al tanque de retención.
Al término del procedimiento, las partículas muy finas de productos
residuales del sustrato sólido molido que permanecen en los medios,
pueden ser transferidas al tanque de retención como una dispersión
en el portador fluido, opcionalmente bajo presión o por medio de una
bomba desde la cámara de molienda mediante su paso a través del
filtro espeso. Esencialmente, la totalidad de los medios de molienda
permanecen en la cámara de molienda y las partículas muy finas del
sustrato producto son aisladas sustancialmente libres de medios de
molienda como una dispersión en el portador fluido.
En un aspecto preferido, todos los medios de
molienda permanecen en la cámara de molienda y las partículas muy
finas del sustrato producto son aisladas libres de medios de
molienda como una dispersión en el portador fluido.
El procedimiento de molienda utiliza un
separador o tamiz en el orificio de salida de la cámara de molienda
para mantener las partículas del medio de molienda en el recipiente
de molienda, al tiempo que se permite que las partículas muy
pequeñas de producto (tales como partículas muy pequeñas de producto
estabilizadas con agente de superficie activa) y el portador fluido
salgan del recipiente de molienda. A la cámara de molienda se añaden
partículas grandes de medios de molienda y forman un filtro espeso
de varias (por ejemplo, 1 a 25 o más) capas de partículas en el
tamiz de salida. El filtro espeso contiene espacios, vacíos y
canales que restringen el paso de los medios de molienda de tamaño
grande y pequeño, así como el sustrato sólido que no ha sido molido
al tamaño muy pequeño deseado. Sin embargo, los espacios, vacíos y
canales permitirán el paso de portador fluido y de partículas
molidas de sustrato producto de tamaño muy pequeño dispersadas en el
portador fluido.
Con referencia a la figura 3, se ejemplifica una
modalidad de las relaciones de granulometría entre las aberturas
del separador, los medios de molienda de tamaño grande, los medios
de molienda de tamaño pequeño y las partículas muy finas del
sustrato producto molido de esta invención. En la figura 3, las
granulometrías relativas representativas para las partículas muy
pequeñas de sustrato producto molido S_{3}, para medios de
molienda de tamaño pequeño S_{2}, para las aberturas S_{0} y
para medios de molienda de tamaño grande S_{1}, se representan en
el eje 36, en donde el tamaño relativo aumenta de izquierda a
derecha. Las alturas representativas de las granulometrías están
cada una de ellas normalizadas y no representan la frecuencia
absoluta de su aparición en el procedimiento de esta invención. La
granulometría de los medios de molienda grandes se muestra como una
granulometría bimodal representativa que comprende una mezcla de una
granulometría grande 34 y una granulometría más grande 35. Sin
embargo, la granulometría de los medios de molienda de tamaño
grande puede consistir en una mezcla de medios de molienda de
cualquier tamaño que son más grandes que la granulometría 33,
siempre que la mezcla de medios grandes forme un filtro espeso de
acuerdo con esta invención. En la distribución normal representada
por la figura, tanto 34 como 35 son más grandes de tamaño que
cualquier porción de la granulometría 33 de aberturas del tamiz
separador. La granulometría 32 de los medios de molienda de tamaño
pequeño se muestra como una granulometría aproximadamente normal,
pero puede comprender cualquier mezcla de tamaños en la región de
tamaños más pequeña que la granulometría 33 de las aberturas del
separador, para que sea más grande que la granulometría 31 de la
granulometría de partículas muy finas. La granulometría de las
aberturas del tamiz separador viene representada por la
granulometría 32. Todos los miembros de la granulometría son más
pequeños que todos los miembros de la granulometría de los medios de
molienda grandes que comprenden el filtro espeso, y en esta
modalidad son más grandes que todos los miembros de la granulometría
de los medios de molienda pequeños. La granulometría de las
partículas muy pequeñas de sustrato producto viene representada por
31. Todos los miembros de la granulometría 31 de las partículas muy
pequeñas de sustrato producto son más pequeños que todos los
miembros de la granulometría 32 de los medios de molienda pequeños.
La granulometría 31 dependerá del tamaño de los canales y espacios
vacíos del filtro espeso, el cual dependerá en gran parte de la
granulometría de los medios de molienda de tamaño grande y del
tamaño del filtro espeso, es decir, del número de capas del
filtro
espeso.
espeso.
El tamiz o separador del molino comprende una
disposición de aberturas de tamaño S_{0}. Las aberturas pueden
estar en forma de huecos de un separador. La disposición puede
consistir en una serie de rendijas paralelas; una malla o tamiz o
una serie de aberturas geométricas separadas tales como cuadrados,
rectángulos, triángulos, romboedros u otras formas cuadrilalterales,
círculos, ovales, y aberturas de configuración irregular. Las
aberturas pueden ser de una configuración sustancialmente uniforme,
o bien pueden consistir en una combinación de configuraciones, tales
como rendijas y disposiciones de cuadrados para formar una malla. En
el caso de que las aberturas del separador sean rendijas, la
distancia entre los bordes largos paralelos de la rendija se
considera una medida de S_{0}. En este caso, cuando los medios de
molienda comprenden perlas esféricas de diámetro más grande que
S_{0}, dichas perlas no pasarán a través de la abertura de las
rendijas, pero las perlas de molienda esféricas de diámetro más
pequeño que S_{0} podrán pasar a través de la abertura de las
rendijas en ausencia de un filtro denso. En el caso de medios de
molienda cilíndricos en donde la altura del cilindro es más corta
que el diámetro, la dimensión de altura determina si los medios
pasarán a través de la rendija del separador; los medios cilíndricos
con alturas mayores que S_{0} no pasarán a través del separador,
mientras que los medios cilíndricos con alturas más pequeñas que
S_{0} pasarán a través del separador. Por el contrario, en el caso
de medios de molienda cilíndricos en donde la altura del cilindro es
más larga que el diámetro, al igual que en los medios esféricos, la
dimensión de diámetro determina si los medios pasarán a través de la
rendija del separador. En el caso de un separador constituido por
una disposición de configuraciones geométricas, tal como una malla o
tamiz de cuadrados, rectángulos, círculos y similares, o una placa
tal como una placa de acero inoxidable que contiene agujeros de
tamaño S_{0}, se formará un filtro denso de acuerdo con esta
invención en el caso de que los medios de tamaño grande no pasen a
través de las aberturas de la disposición.
Las aberturas pueden ser de un tamaño S_{0}
sustancialmente uniforme o pueden comprender una distribución de
aberturas de tamaño medio S_{0}. En una modalidad preferida de
esta invención, los medios de molienda de tamaño grande no pasarán a
través de la abertura más grande de una disposición de tamaños
medios S_{0}.
Los medios de molienda de tamaño grande pueden
ser sustancialmente uniformes o pueden consistir en una mezcla de
tamaños y configuraciones para formar una distribución de tamaños.
El tamaño medio se define aquí como S_{1}. En una modalidad
preferida, todos los miembros de la distribución o granulometría de
los medios de molienda de tamaño grande son de un tamaño más grande
que la abertura más grande de la distribución de aberturas definida
aquí como S_{0} y ninguna partícula de los medios de molienda
grande pasará a través de cualquier abertura del separador o tamiz
una vez establecido el filtro espeso.
Se requieren números suficientes de medios de
molienda de tamaño grande, de manera que se forme un filtro espeso
sobre todas las porciones del tamiz separador que contienen
aberturas. Se requiere el uso de medios de molienda de tamaño
suficientemente grande para formar al menos una capa del filtro
espeso. Se prefiere el uso de más medios de molienda de tamaño
grande del requerido para formar una sola capa.
En un contexto, el filtro espeso se puede formar
añadiendo una mezcla de medios de molienda de tamaño pequeño y
medios de molienda de tamaño grande y portador fluido a un molino y
operando el molino de un modo continuo o en recirculación. En este
procedimiento, los medios de tamaño pequeño pueden pasar a través de
las aberturas del separador, mientras que los medios de molienda de
tamaño grande no pasarán a través de las aberturas. Después de un
tiempo, los medios pequeños que están situados próximos a las
aberturas se trasladarán a través de las aberturas y eventualmente
serán reemplazados en proximidad a las aberturas del separador por
medios de tamaño grande que no pasarán a través de las aberturas.
Así, al menos una capa, es decir una primera capa, de medios de
molienda de tamaño grande se formará o acumulará o llegará a
establecerse en posición adyacente al tamiz separador. Sobre la
primera capa se formarán entonces, para formar un filtro espeso,
capas adicionales que comprenden mezclas de medios de molienda de
tamaño grande y tamaño pequeño. Preferentemente, la fracción en
volumen de medios pequeños a este respecto es menor de 50% de la
fracción en volumen total de los medios grandes y pequeños. La
presencia de medios pequeños en las capas inferiores del filtro
espeso alterarán los espacios vacíos y canales del filtro espeso y,
dependiendo de los tamaños relativos de los medios pequeños y
grandes y del porcentaje en volumen de cada uno de ellos, se pueden
proporcionar mayores o menores velocidades de flujo a través del
filtro espeso.
Los medios de molienda de tamaño pequeño pueden
ser sustancialmente uniformes o pueden consistir en una mezcla de
tamaños y configuraciones para formar una distribución de tamaños o
granulometría. El tamaño medio se define aquí como S_{2}. Todos
los miembros de la granulometría de medios de molienda de tamaño
pequeño son de un tamaño tal que los mismos pasarán a través de las
aberturas del separador en ausencia del filtro espeso.
En una modalidad de esta invención, el filtro
espeso puede comprender por todo el medios de molienda de tamaño
grande, es decir, todos los medios del filtro espeso son medios de
tamaño grande. En otra modalidad de esta invención, el filtro espeso
puede comprender medios de molienda de tamaño grande en posición
próxima al tamiz separador para formar de 1 a 25 capas
aproximadamente y una mezcla (hasta 50% en volumen) de medios de
molienda de tamaño grande y medios de molienda de tamaño pequeño. En
un aspecto preferido, hasta la mitad de la profundidad del filtro
espeso que no está constituida por medios grandes, de 1 a 25 capas
aproximadamente proximales al tamiz de salida pueden consistir en
una mezcla de medios de tamaño grande y pequeño. En esta modalidad,
todos los medios del filtro espeso próximos al tamiz son medios de
tamaño grande (por ejemplo, 1 a 25 capas aproximadamente) y la
composición del filtro espeso transita a una mezcla de 90% de medios
grandes y 1% de medios pequeños a 20% aproximadamente de medios
grandes a 80% aproximadamente de medios pequeños, en dirección hacia
el interior de la cámara de molienda. En esta modalidad, los medios
quedan sustancial o totalmente restringidos para que no pasen a
través del separador.
Un espesor preferido del filtro espeso es de al
menos 4 capas de medios de molienda de tamaño grande.
Con referencia a la figura 4, se explicará
adicionalmente el procedimiento de esta invención que incorpora la
formación y acción del filtro espeso que comprende medios de
molienda de tamaño grande. La figura 4 es un diagrama esquemático
que representa una porción del filtro espeso de esta invención en
posición próxima a un tamiz separador 54 que tiene aberturas 55 y
que se encuentra en posición adyacente a una pared 53 del recipiente
de molienda con la cual se une a tope el separador o con la cual se
acopla. No se muestra el resto del filtro espeso y separador que se
extienden hacia el lado opuesto del recipiente de molienda. El
filtro espeso en esta figura está constituido por perlas grandes
sustancialmente esféricas 52 en contacto con perlas grandes
adyacentes. Entre y alrededor de las perlas grandes se encuentran
espacios, vacíos y canales. Los medios de molienda de tamaño
pequeño 50 así como otros medios de molienda de tamaño grande, tal
como 51, se pueden depositar sobre la parte superior del filtro
espeso y de este modo no pasan a través de los canales, vacíos y
espacios. Las partículas molidas de sustrato producto (no mostradas)
son más pequeñas que la totalidad de los medios de tamaño pequeño y
son suficientemente pequeñas para pasar a través de los espacios,
canales y vacíos como una dispersión en el portador fluido. El
portador fluido puede pasar a través del filtro espeso con o sin las
partículas muy finas de producto.
En el procedimiento de esta invención, los
medios de molienda de tamaño grande son retenidos en posición
próxima al tamiz de salida del filtro espeso, y los medios de
molienda de tamaño pequeño se depositan por encima de los medios de
molienda de tamaño grande del filtro espeso. La transferencia de
energía cinética desde el agitador del molino y las colisiones entre
los elementos presentes en la molienda causadas por la transferencia
de energía del agitador, pueden hacer que los medios de molienda más
pequeños así como el sustrato sólido sin moler o parcialmente molido
se depositen sobre el filtro espeso. Los elementos depositados
pueden llegar a resuspenderse posteriormente en el portador fluido
como resultado, por ejemplo, de la transferencia de energía cinética
entre los elementos móviles y estacionarios del molino.
Con el fin de mantener las partículas de los
medios de molienda grandes en la cámara de molienda, las partículas
grandes deben ser de un tamaño menor que las aberturas del separador
o tamiz. Si las partículas de molienda grandes son del mismo tamaño
que las aberturas del tamiz, el tamiz puede obstruirse. Si el tamaño
de las partículas de los medios de molienda grandes es
indeseablemente más pequeño que las aberturas del tamiz, las
partículas pueden salir del recipiente de molienda con el portador
fluido. Además, las partículas de molienda de tamaño pequeño
posteriormente añadidas pasarán a través del tamiz en ausencia del
filtro espeso. Con preferencia, los tamaños de las partículas de
molienda grandes son 2 a 3 veces aproximadamente más grandes que las
aberturas del tamiz.
Esta invención implica el uso simultáneo de
partículas de molienda de tamaño grande que son más grandes que las
aberturas del separador o tamiz y de partículas de molienda de
tamaño pequeño que son más pequeñas que las aberturas.
Preferentemente, no se incluyen partículas de molienda del intervalo
de tamaños de las aberturas del tamiz en las partículas de molienda
que constituyen la capa del filtro espeso proximal a las aberturas
del tamiz. La granulometría de las partículas de molienda será al
menos bimodal consistiendo en algunas partículas que son más grandes
que las aberturas del tamiz y algunas partículas que son más
pequeñas que las aberturas del tamiz. Las partículas muy pequeñas
del sustrato producto molido son todas ellas más pequeñas que la
totalidad de los medios de molienda de tamaño pequeño.
El uso de más de dos granulometrías de los
medios de molienda, tal como tres o más granulometrías de los medios
de molienda, es decir, se contempla el uso de granulometrías
polimodales de los medios de molienda. Un ejemplo de una
granulometría polimodal de medios de molienda incluyen una
granulometría pequeña que es más pequeñas que S_{0}, junto con una
primera granulometría grande y una segunda granulometría grande en
donde la segunda granulometría grande es mayor que la primera
granulometría grande, siendo ambas mayores de S_{0}. Las
partículas muy pequeñas de sustrato producto molido son todas ellas
más pequeñas que la totalidad de los medios de molienda de tamaño
pequeño. Otro ejemplo incluye una granulometría grande de los
medios de molienda que es mayor que S_{0}, junto con una primera
granulometría pequeña y una segunda granulometría pequeña en donde
la segunda granulometría pequeña es más pequeña que la primera
granulometría pequeña, siendo ambas menores que S_{0}. Las
partículas muy pequeñas de sustrato producto son todas ellas más
pequeñas que la totalidad de los segundos medios de molienda de
tamaño más pequeño, siendo también más pequeñas que todas las
partículas de los primeros medios de molienda de tamaño pequeño.
La granulometría media de las partículas grandes
se elige de manera que las partículas grandes formarán un filtro
espeso sobre el tamiz y restringe a los medios de partículas
pequeñas para que no salgan del recipiente de molienda. Como se
muestra en la figura 4, la cual ilustra un concepto de filtro espeso
que comprende medios de perlas esféricas de tamaño grande
sustancialmente uniformes, una disposición que comprende una o más
capas de medios de partículas grandes se acumula sobre la superficie
del tamiz en posición próxima a la cámara de molienda. La
acumulación de partículas puede ser uniforme, por ejemplo
comprendiendo medios de perlas de molienda esféricas de un tamaño
sustancialmente uniforme y espacios vacíos entre las perlas que
forman canales alrededor de las perlas en el filtro espeso. Si las
partículas grandes no son partículas esféricas de un tamaño
sustancialmente uniforme, el filtro espeso puede comprender una
disposición no uniforme de partículas que contienen espacios vacíos
y canales de tamaño irregular. Esto puede ser el caso cuando se
emplean medios de molienda no esféricos, tales como medios de
molienda toroidales o cilíndricos, o cuando se emplean una
granulometría de tamaño no uniforme, empacada de forma aleatoria, de
medios de molienda esféricos, o cuando se emplean mezclas de medios
de molienda esféricos y no esféricos, y así sucesivamente. Estas
capas de medios de partículas grandes forman el filtro espeso que
impide que los medios de partículas pequeñas salgan del recipiente
de molienda. El portador fluido y las partículas muy pequeñas de
sustrato producto molido pueden pasar a través de los canales del
filtro espeso. De este modo, las partículas muy pequeñas han de ser
más pequeñas que aquellos espacios vacíos y canales. Como
corolario, el tamaño límite inferior de los medios de molienda de
partículas pequeñas es tal que las mismas no pasarán totalmente a
través de los espacios vacíos y canales del filtro espeso.
En la aplicación de este concepto al
procedimiento de molienda, la granulometría de medios de partículas
grandes y la fracción en volumen de medios de molienda grandes se
pueden optimizar con respecto a la granulometría de los medios de
partículas pequeñas y fracción en volumen mediante experimentación
para conseguir un filtro espeso con espacios vacíos y canales
aplicable al uso con los medios de partículas pequeñas, para
conseguir el tamaño de partícula deseado del sustrato molido en el
procedimiento de molienda. Para la mayoría de las aplicaciones es
conveniente reducir al mínimo la fracción en volumen de partículas
grandes puesto que una fracción en volumen más grande de medios de
partículas pequeñas puede contribuir a una molienda más rápida y a
tamaños finales más pequeños de las partículas producto. Las
partículas pequeñas se eligen de manera que tengan una granulometría
que sea lo suficientemente pequeña para pasar a través del tamiz en
ausencia de un filtro espeso que comprende partículas grandes, pero
suficientemente grande para poderse filtrar por el filtro espeso
constituido por partículas grandes sobre el tamiz. El tamaño de las
partículas pequeñas se puede elegir, por ejemplo, mediante
comparación con un procedimiento de molienda que no contiene
partículas grandes, para proporcionar una velocidad óptima de
molienda y para conseguir el tamaño pequeño final deseado de las
partículas producto.
La selección de combinaciones del tamaño de las
aberturas del tamiz separador S_{0}, del tamaño S_{2} de los
medios de molienda de tamaño pequeño y del tamaño S_{1} de los
medios de molienda de tamaño grande, en donde los medios de tamaño
grande o una mezcla de medios de tamaños grande y pequeño pueden
formar un filtro espeso que tiene canales (es decir, vacíos y
espacios) que comprende una distribución de tamaños de los canales
igual a o mayor que el tamaño S_{3} de las partículas muy pequeñas
de sustrato molido producidas en esta invención, pero con canales
que son más pequeños que S_{2}, puede ser realizada por parte del
experto en la materia para conseguir el paso del portador fluido y
solo de las partículas muy pequeñas del sustrato molido del tamaño
deseado a través del filtro espeso. Por ejemplo, los tamaños de los
medios de molienda y de las aberturas se pueden ajustar para
proporcionar el paso de solo partículas muy pequeñas de un tamaño
menor de 2 micrómetros en el portador fluido; otras combinaciones
pueden proporcionar el paso de solo partículas muy pequeñas de un
tamaño menor de 1 micrómetro en el portador fluido; todavía otras
combinaciones pueden proporcionar el paso de solo partículas muy
pequeñas de tamaño menor de 0,5 micrómetros en el portador fluido;
aún otras combinaciones pueden proporcionar el paso de solo
partículas muy pequeñas de un tamaño menor de 0,4 micrómetros en el
portador fluido; todavía otras combinaciones pueden proporcionar el
paso de solo partículas muy pequeñas de un tamaño menor de 0,3
micrómetros en el portador fluido; aún otras combinaciones pueden
proporcionar el paso de solo partículas muy pequeñas de un tamaño
menor de 0,2 micrómetros en el portador fluido; todavía otras
combinaciones pueden proporcionar el paso de solo partículas muy
pequeñas de un tamaño menor de 0,1 micrómetros en el portador
fluido; aún otras combinaciones pueden proporcionar el paso de solo
partículas muy pequeñas de un tamaño menor de 0,05 micrómetros en el
portador fluido; y todavía otras combinaciones pueden proporcionar
el paso de solo partículas muy pequeñas de un tamaño menor de 0,01
micrómetros en el portador
fluido.
fluido.
Los medios de molienda adecuados para utilizarse
en esta invención pueden comprender una amplia variedad de medios de
molienda conocidos y comercialmente disponibles. En una modalidad,
los medios grandes y pequeños pueden ser preferentemente de una
configuración sustancialmente esférica, tal como perlas. Los medios
pueden estar constituidos por diversos materiales bien conocidos en
la técnica, incluyendo materiales densos y duros tales como arena,
acero, carburo de silicio, materiales cerámicos, silicato de
zirconio, óxido de zirconio e itrio, vidrio, alúmina, titanio,
ciertas resinas poliméricas tales como poliestireno reticulado y
metacrilato de metilo, y polímeros biodegradables. También son
útiles los materiales compuestos de medios inorgánicos recubiertos
con polímeros orgánicos reticulados. Las composición de los medios
grandes puede ser la misma o diferente de la composición de los
medios pequeños. La composición de los medios grandes puede ser
uniforme o puede ser una mezcla de composiciones de medios de
molienda, tal como acero y silicato de zirconio de granulometría
S_{1}. La composición de los medios pequeños puede ser uniforme o
puede ser una mezcla de composiciones de medios de molienda tal como
poliestireno reticulado y silicato de zirconio de granulometría
S_{2}.
En otra modalidad, cabe esperar que los medios
de molienda en forma de otras configuraciones no esféricas sean de
utilidad en la práctica de esta invención. Dichas configuraciones
incluyen configuraciones cilíndricas y toroidales. También se
contempla como ventajoso el uso de combinaciones de medios de
molienda con diferentes configuraciones. Por ejemplo, un filtro
espeso de medios de molienda de tamaño grande puede comprender
medios de molienda toroidales grandes y perlas o cilindros esféricos
grandes y se puede se puede utilizar en combinación con medios de
molienda esféricos, cilíndricos, cúbicos o toroidales de tamaño
pequeño o combinaciones de medios pequeños de diferentes
configuraciones. Con preferencia, los medios pequeños pueden ser
esféricos y los medios grandes pueden ser de configuración esférica
o toroidal.
Dependiendo de la dureza y tenacidad relativas
de los medios y de la dureza y tenacidad relativas del sustrato a
moler, las superficies de los medios grandes puede ser uniforme o
puede presentar asperezas o estrías cuando sean más duros y tenaces
que los medios pequeños y sustrato a moler. Según un aspecto, el uso
de medios grandes que presentan asperezas o estrías en el filtro
espeso puede proporcionar canales y espacios vacíos más grandes en
el filtro espeso que cuando se emplean superficies uniformes y lisas
y permitir velocidades de flujo más rápidas a través del filtro
espeso del portador fluido y de la dispersión de partículas muy
pequeñas de sustrato producto molido.
Los medios de molienda que comprenden resinas
poliméricas son adecuados para utilizarse en esta invención. Dichas
resinas pueden ser química y físicamente inertes, sustancialmente
libres de metales, disolventes y monómeros y de dureza y friabilidad
suficientes para impedir que las mismas resulten troceadas o
trituradas durante la molienda. Resinas poliméricas adecuadas
incluyen poliestirenos reticulados, tal como poliestireno reticulado
con divinilbenceno, copolímeros de estireno, poliacrilatos tal como
metilacrilato de polimetilo, policarbonatos, poliacetales, tal como
Delrin^{TM}, polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo,
poliuretanos, poliamidas, poli(tretrafluoretilenos), por
ejemplo Teflón^{TM}, y otros fluorpolímeros, polietilenos de alta
densidad, polipropilenos, éteres y ésteres de celulosa tal como
acetato de celulosa, polihidroximetacrilato,
polihidroxietilacrilato, polímeros conteniendo silicio, tal como
polisiloxanos, y similares.
En otro aspecto, el material polimérico del cual
están constituidos los medios de molienda puede ser biodegradable.
Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poli(lactidas),
copolímeros de poli(glicolida) de lactidas y
glicolida, polianhídridos, poli(hidroxietilmetacrilato), poli(iminocarbonatos), poli(N-actilhidroxiprolin)ésteres,
poli (N-palmitoilhidroxiprolin)ésteres, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolac-
tonas) y poli(fosfacenos). En el caso de polímeros biodegradables. La contaminación de los propios medios de puede metabolizar convenientemente in vivo a productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo.
glicolida, polianhídridos, poli(hidroxietilmetacrilato), poli(iminocarbonatos), poli(N-actilhidroxiprolin)ésteres,
poli (N-palmitoilhidroxiprolin)ésteres, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolac-
tonas) y poli(fosfacenos). En el caso de polímeros biodegradables. La contaminación de los propios medios de puede metabolizar convenientemente in vivo a productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo.
La resina polimérica puede tener una densidad de
0,8 a 3 g/cm^{3} aproximadamente. Se prefieren las resinas de
densidad más alta debido a que pueden proporcionar una reducción del
tamaño de partícula más eficiente. El uso de resinas poliméricas
permite también un control mejorado del pH.
Varios medios de molienda inorgánicos,
preparados con el tamaño de partícula adecuado, son apropiados para
utilizarse en esta invención. Dichos medios incluyen óxido de
zirconio, tal como 95% de ZrO estabilizado con magnesia, silicato de
zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina y 95% de ZrO
estabilizado con itrio.
Según un aspecto, los medios pequeños de esta
invención pueden oscilar de tamaño hasta 1.000 micrómetros
aproximadamente. Sin embargo, resulta particularmente ventajoso que
la invención permite el uso de medios de molienda que tienen un
tamaño de partícula menor de 350 micrómetros aproximadamente. Más
preferentemente, los medios tienen un tamaño menor de 100
micrómetros aproximadamente y con suma preferencia menor de 75
micrómetros aproximadamente.
Los medios de molienda pequeños pueden
comprender partículas, preferentemente de configuración
sustancialmente esférica, por ejemplo, perlas, que consisten
esencialmente en una resina polimérica. Alternativamente, los
medios de molienda pequeños pueden comprender partículas que
comprenden un núcleo que tiene un revestimiento de una resina
polimérica adherido al mismo.
Las composiciones de los medios pueden incluir
vidrio, materiales cerámicos, materiales plásticos, aceros, etc. En
una modalidad preferida, el material de los medios de molienda puede
comprender partículas, con preferencia de configuración
sustancialmente esférica, por ejemplo, perlas, que consisten
esencialmente en una resina polimérica. Se pueden preferir los
medios poliméricos debido a su baja densidad y buena estabilidad
química y física.
Un método preferido de producción de perlas
poliméricas y medios de molienda toroidales, en especial medios de
molienda toroidales de tamaño grande, es por polimerización de
monómeros acrílicos y de vinilbenceno, tales como estireno,
divinilbenceno y trivinilbenceno. El metacrilato de metilo y el
estireno son monómeros preferidos debido a que los mismos son
materiales económicos comercialmente disponibles que producen medios
de molienda poliméricos aceptables. También se ha demostrado que
otros monómeros acrílicos y estirénicos se comportan bien en medios
de molienda. Se prefiere el estireno. Sin embargo, la
polimerización por adición de radicales libres en general, y la
polimerización en suspensión en particular, no pueden realizarse
hasta un 100% de su término. Pueden permanecer monómeros residuales
en las perlas y toroides que pueden salir por lixiviación durante el
procedimiento de molienda y contaminar la dispersión de producto,
salvo que sean eliminados.
La separación de los monómeros residuales se
puede efectuar por cualquiera de diversos métodos comunes en la
síntesis de polímeros, tales como secado térmico, agotamiento por
gases inertes tal como aire o nitrógeno, extracción con disolvente o
similares. Los procedimientos de secado y agotamiento quedan
limitados por la baja presión de vapor de los monómeros residuales y
los tamaños grandes de las perlas dan lugar a largos recorridos de
difusión. Por tanto, se prefiere la extracción con disolvente.
Disolventes útiles incluyen acetona, tolueno, alcoholes tal como
metanol, alcanos tal como hexano, dióxido de carbono supercrítico y
similares. Se prefiere la acetona para perlas de estireno
reticulado. Los disolventes que son eficaces para separar monómeros
residuales disuelven generalmente el polímero no reticulado
preparado a partir del monómero o, de otro modo, hacen que el
polímero sea pegajoso y difícil de manipular. Por tanto, es
preferible reticular el polímero para hacerlo insoluble en el
disolvente que tiene afinidad por el monómero. Los métodos de
reticulación de polímeros son bien conocidos para los expertos en la
materia e incluyen el uso de monómeros multifuncionales en la
polimerización por radicales, uso de agentes reticulantes di- y
tri-funcionales que pueden reaccionar con un grupo
funcional del polímero después de la polimerización, agentes
sensibles a los ultravioletas y otros agentes
foto-sensibles que pueden reaccionar
fotoquímicamente, agentes vulcanizantes, endurecedores y
similares.
Se requiere una cantidad suficiente de
reticulante para hacer insoluble el polímero, generalmente un
pequeño porcentaje, pero se puede emplear cualquier cantidad en
tanto en cuanto que la perla se comporte adecuadamente como medio de
molienda. Se sabe que el divinilbenceno puro, comercialmente
disponible (que contiene normalmente alrededor de 55% de
divinilbenceno) produce perlas que se disgregan y contaminan el
producto en un procedimiento de molienda. Se puede emplear cualquier
monómero como más de un grupo etilénicamente insaturado, tal como
divinilbenceno y dimetacrilato de etilenglicol. Se prefiere el
divinilbenceno y en especial se prefiere un copolímero de 20% de
estireno, 80% de divinilbenceno comercial (análisis 55%).
Para producir perlas esféricas, se prefiere la
polimerización en suspensión. Para producir medios de molienda
toroidales grandes, las partículas de perlas grandes se pueden moler
o perforar individualmente a la configuración de un toroide.
Alternativamente, una varilla de revestimiento de un polímero que es
sólido a las temperaturas de uso en la molienda y preparada por
extrusión de un polímero en bruto a través de un orificio o agujero
de una matriz, se puede reblandecer por calentamiento y formación de
un bucle o un toroide, y enfriarse posteriormente. Opcionalmente, el
polímero del bucle puede contener sitios reticulables tales como
sitios olefínicos residuales que pueden ser irradiados con luz para
reticular y endurecer adicionalmente los medios de molienda
toroidales o en perlas, grandes. Además, el toroide se puede hinchar
con un monómero reticulable tal como divinilbenceno y
trivinilbenceno y luego irradiarse o calentarse para activar una
reacción de reticulación que fijará esencialmente la configuración
del toroide y evitará que el mismo cambie su forma
sustancialmente.
Otro método útil para producir medios de
molienda toroidales consiste en extruir térmicamente un polímero
caliente tal como poliestireno a partir de una boquilla, para formar
un polímero extruido en forma de un tubo y luego cortar o rebanar el
tubo a la forma de un toroide que se puede enfriar para proporcionar
medios de molienda toroidales. Estos tubos de poliestireno pueden
ser entonces tratados adicionalmente con, por ejemplo, más
monómeros, tal como estireno y monómeros reticulantes que pueden
revestir las superficies del toroide y luego ser polimerizados y
reticulados para proporcionar toroides que resultan adecuados para
su uso como medios de molienda.
El tamaño del toroide puede depender del método
de su producción. Por ejemplo, si se deriva de un polímero en forma
de un tubo que es rebanado para formar toroides, el espesor de la
pared del tubo, el ancho de la rebanada del tubo y los diámetros
externos e internos establecerán las dimensiones del toroide. Para
producir toroides se puede utilizar un tubo con un diámetro externo
de 1,1 a 100 veces aproximadamente el diámetro interno. El espesor
de los cortes o rebanadas puede ser de 0,1 a 20 veces
aproximadamente el diámetro externo del tubo para formar un toroide
útil. Se puede emplear un corte del tubo mayor de 20 veces
aproximadamente del diámetro externo, pero tales configuraciones
pueden ser consideradas entonces como cilindros huecos. Estas
configuraciones también serán útiles como medios de molienda en esta
invención.
Opcionalmente, el tubo puede ser estirado o
distorsionado de forma asimétrica para formar una configuración
distinta a la circular recta, toroidal o cilíndrica, por ejemplo,
por calentamiento para reblandecer el toroide y luego estiramiento
de las paredes del toroide en dos direcciones opuestas para
proporcionar una distorsión ovalada. El toroide distorsionado puede
ser entonces enfriado y reticulado adicionalmente como se ha
indicado con anterioridad, para proporcionar medios de molienda de
tamaño grande útiles en esta invención.
La invención se puede poner en práctica en
combinación con varios medios de molienda inorgánicos preparados con
el tamaño de partícula adecuado. Dichos medios incluyen óxido de
zirconio, tal como 95% de óxido de zirconio estabilizado con
magnesia, silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania,
alúmina y 95% de óxido de zirconio estabilizado con itrio. Los
medios de molienda inorgánicos pueden servir como un material de
núcleo y conformarse a configuraciones tales como esferas y
toroides, y se pueden revestir con polímero tal como poliestireno
reticulado o metacrilato de polimetilo reticulado.
El material de núcleo se puede seleccionar
preferentemente entre materiales conocidos por ser útiles como
medios de molienda cuando se fabrican como esferas o partículas. Los
materiales de núcleo adecuados incluyen óxidos de zirconio (tal
como 95% de óxido de zirconio estabilizado con magnesia o itrio),
silicato de zirconio, vidrio, acero inoxidable, titania, alúmina,
ferrita y similares. Los materiales de núcleo preferidos tienen una
densidad mayor de 2,5 g/cm^{3} aproximadamente. Se cree que la
selección de materiales de núcleo de alta densidad facilita una
reducción eficiente del tamaño de partícula.
Se cree que los espesores útiles del
revestimiento polimérico sobre el material de núcleo es de 1 a 500
micrómetros aproximadamente, aunque, en ciertas aplicaciones, pueden
ser útiles otros espesores fuera de este intervalo. El espesor del
revestimiento polimérico es preferentemente menor que el diámetro
del núcleo.
Los núcleos pueden ser revestidos con la resina
polimérica por técnicas ya bien conocidas. Técnicas adecuadas
incluyen el revestimiento por aspersión, revestimiento en lecho
fluidificado y revestimiento en estado fundido. Opcionalmente, se
pueden proporcionar capas promotoras de la adherencia o de unión,
para mejorar la adherencia entre el material de núcleo y el
revestimiento de resina. La adherencia del revestimiento polimérico
al material de núcleo se puede acentuar por tratamiento del material
de núcleo por procedimientos promotores de la adherencia tales como
embastecimiento de la superficie del núcleo, tratamiento por
descarga en corona y similares.
Se pueden preparar partículas pequeñas por
métodos conocidos incluyendo la polimerización de perlas en
suspensión, polimerización de látex, hinchamiento de partículas
poliméricas de látex con monómeros adicionales de estireno o
metacrilato, incluyendo opcionalmente monómeros reticulantes,
seguido por polimerización, secado por aspersión de soluciones de
polímeros, opcionalmente seguido por reticulación, y otros métodos
conocidos usados para preparar medios de molienda de partículas
pequeñas. Los medios de molienda de partículas pequeñas pueden
comprender también materiales inorgánicos en su totalidad o en
parte, comprendiendo también estos últimos revestimientos de
polímero orgánico preparados según métodos bien conocidos. Los
medios de molienda pequeños son preferentemente medios de
configuración esférica o en perlas.
El procedimiento de molienda puede ser un
procedimiento de molienda en seco en donde el portador fluido es un
gas que incluye gases inertes o no reactivos y gases reactivos. Los
gases reactivos reaccionarán con iones o radicales formados en la
molienda de sustratos. Los gases reactivos incluyen oxígeno como
gas oxidante, aire que contiene oxígeno, aire enriquecido con más
oxígeno, hidrógeno como gas reductor, gases olefínicos e insaturados
tales como etileno y propileno, y dióxido de carbono que puede
reaccionar en agua para formar ácido carbónico y con una base para
formar bicarbonato y carbonato, un gas clorofluorcarbonado tal como
clorotrifluormetano, que puede reaccionar para transferir cloro al
sustrato, y dimetiléter que puede reaccionar para transferir
hidrógeno al sustrato. Los gases reactivos preferidos como
portadores fluidos incluyen aire y dióxido de carbono. Los gases no
reactivos son gases que no reaccionarán fácilmente como agentes
oxidantes o reductores en presencia de iones o radicales formados en
la molienda de sustratos. Los gases no reactivos incluyen aire
agotado en oxígeno, nitrógeno, argón que es un gas inerte (tal como
helio y neón), un gas fluorcarbonado tal como perfluorpropano, un
gas hidrocarbonado saturado tal como propano, y mezclas de estos
gases. Los gases no reactivos preferidos son nitrógeno y aire
agotado en oxígeno. Un gas inerte preferido es argón.
Según un aspecto, el portador fluido se puede
seleccionar del grupo consistente en un gas como aquí se describe,
un gas comprimido licuado tal como propano o butano licuado, un
fluido supercrítico tal como dióxido de carbono supercrítico, etano
supercrítico, propano supercrítico, dimetiléter supercrítico, un
fluido supercrítico que contiene uno o más excipientes disueltos
como aquí se describe, y un fluido supercrítico que contiene uno o
más agentes de superficie activa como aquí se describe. Cuando se
emplean estos gases o gases licuados o fluidos supercríticos, el
molino deberá ser configurado para contener los gases o gases o
fluidos a presión.
Según otro aspecto, el portador fluido puede ser
un gas comprimido o a presión, tal como nitrógeno o argón
comprimido, o el portador fluido puede ser un gas mantenido bajo
presión en forma de un fluido supercrítico. Ejemplos de fluidos
supercríticos incluyen dióxido de carbono supercrítico, dimetiléter
supercrítico, hidrocarburos supercríticos tal como metano
supercrítico, etano supercrítico y propano supercrítico y mezclas de
fluidos supercríticos. El portador fluido puede comprender también
un fluido supercrítico que contiene uno o más materiales disueltos
tales como uno o más excipientes, uno o más agentes de superficie
activa y similares. El portador fluido puede comprender también una
solución de un disolvente en un fluido supercrítico o una solución
de un fluido supercrítico en un disolvente. Las soluciones de dichos
materiales y soluciones de mezclas de dichos materiales pueden
ascender desde alrededor de 0,01% en peso de fluido hasta el punto
de saturación de la solubilidad de los materiales en un fluido
supercrítico que se utiliza de acuerdo con esta invención. Las
concentraciones preferidas de material de agente de superficie
activa en un fluido supercrítico van desde 0,01 a 10%
aproximadamente cuando se puedan conseguir dichas solubilidades.
El procedimiento de molienda puede ser un
procedimiento de molienda en húmedo, referido también a veces como
un procedimiento de molienda en húmedo en donde el portador fluido
es un líquido. Portadores fluidos líquidos útiles incluyen agua,
agua estéril, agua para inyección, soluciones acuosas de sal tal
como PBS, salina acuosa tamponada con fosfato, soluciones acuosas
tamponadas, agua conteniendo azúcar, una solución acuosa que
comprende de 1% a 25% (y hasta niveles de saturación) de un
carbohidrato, una solución acuosa de una sustancia de superficie
activa, una solución acuosa de una sustancia de superficie activa
mezclada con una sustancia de superficie activa sin disolver,
etanol, metanol, butanol, hexano, hidrocarburos, queroseno, agua
conteniendo PEG, glicol, tolueno, glima, disolventes a base de
petróleo, ligroína, mezclas de disolventes aromáticos tales como
xilenos y tolueno, heptano, mezclas de disolventes miscibles en agua
y agua, DMSO, DMF, y similares. Según un aspecto, en donde los
sustratos de la invención son agentes farmacéuticos, los portadores
fluidos líquidos preferidos incluyen agua, agua estéril, agua para
inyección, soluciones acuosas de sal de una o más sales tal como
PBS, soluciones de tampones acuosos, salina acuosa tamponada con
fosfato, agua conteniendo azúcar, soluciones acuosas de uno o más
excipientes farmacéuticos, solución acuosa que comprende de 1% a 25%
aproximadamente (y hasta niveles de saturación) de un carbohidrato,
soluciones acuosas de una o más sustancias de superficie activa
mezcladas con una o más sustancias de superficie activa líquida sin
disolver, agua conteniendo PEG, etanol y mezclas de estos portadores
líquidos.
La molienda en húmedo se puede efectuar en
combinación con un portador fluido líquido y una o más sustancias de
superficie activa, especialmente cuando las partículas muy pequeñas
son menores de 10 micrómetros aproximadamente. Estos fluidos
portadores pueden también contener materiales disueltos tales como
excipientes farmacéuticos, por ejemplo carbohidratos. Portadores
fluidos líquidos útiles incluyen agua, soluciones acuosas de sal y/o
tampones, etanol, butanol, hexano, glicol y similares. La sustancia
de superficie activa se puede elegir entre excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos conocidos que tienen propiedades
modificadoras de la superficie y que pueden estar presentes en una
cantidad de 0,1-90%, con preferencia
1-80% en peso basado en el peso total del sustrato
seco. Las sustancias de superficie activa preferidas son
fosfolípidos.
El conglomerado de sustrato sólido usado en esta
invención puede comprender cualquier material sólido cristalino o
amorfo que pueda ser molido en un molino. El conglomerado consiste
en general en un sustrato sólido a moler en forma de un polvo,
vidrio, una distribución de partículas que puede oscilar de tamaño
entre S_{2} y el tamaño del orificio de entrada del molino. Con
respecto al procedimiento de molienda de esta invención, el
conglomerado es en general un sólido que puede consistir en una sola
forma cristalina, una mezcla de formas cristalinas, un sólido amorfo
o una mezcla de sólidos a moler. El tamaño de al menos algunos de
los componentes del sólido es en general más grande que el tamaño de
las partículas muy pequeñas producidas en esta invención, aunque el
conglomerado puede contener una variedad de tamaños incluyendo
algunas partículas muy pequeñas que pueden formar una dispersión en
el portador fluido y pasar a través del filtro espeso. Sin embargo,
dichas partículas se producen generalmente en el procedimiento de la
invención mediante molienda y reducción del tamaño del sustrato
sólido del conglomerado. El sustrato sólido puede presentar
cualquier configuración que resulte adecuada para la molienda y
reducción de tamaño para formar partículas muy pequeñas. El
conglomerado puede contener un sólido precipitado, un sólido
recristalizado, un sólido parcialmente molido tal como un sólido
previamente molido, un sólido molido a chorro, un sólido
parcialmente molido, un sólido micronizado, un sólido pulverizado,
un sólido molido con bolas, un sólido triturado, un sólido
sublimado, un residuo procedente de una evaporación, un sólido
derivado de un proceso de síntesis, un sólido derivado de un
extracto tal como de una extracción con disolvente orgánico o
extracción con fluido supercrítico de una mezcla tal como un
producto de reacción, o un extracto vegetal o de tejido. El sólido
es con preferencia pobremente soluble en agua o esencialmente
insoluble en agua.
Ejemplos de materiales sólidos que pueden ser
molidos de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen
pigmentos sólidos; materiales fotográficos sólidos tales como
colorantes; ingredientes cosméticos sólidos; productos químicos
sólidos; polvos metálicos sólidos; materiales catalíticos sólidos;
material de soporte sólido para catalizadores; partículas sólidas o
materiales de soporte de fase estacionaria útiles en analítica y
cromatografía preparativa; materiales de tóner sólidos tales como
materiales de tóner negros y materiales de tóner de color que son
útiles en aplicaciones xerográficas y de impresión, incluyendo
impresión por láser; y agentes farmacéuticos sólidos incluyendo
agentes terapéuticos y para la formación de imágenes de diagnóstico
solubles en agua, insolubles en agua, esencialmente insolubles en
agua o pobremente solubles en agua, agentes medicinalmente activos,
medicamentos, extractos de plantas y herbarios, fármacos,
pro-fármacos, formulaciones de fármacos, imágenes
para la formación de imágenes de diagnóstico y similares. Los
materiales sólidos preferidos son agentes farmacéuticos y con suma
preferencia son agentes farmacéuticos pobremente solubles en agua,
insolubles en agua y esencialmente insolubles en agua.
El conglomerado de sustrato sólido puede
comprender opcionalmente una sustancia de superficie activa. Las
sustancias de superficie activa son conocidas por aportar
estabilidad a partículas pequeñas preparadas en procedimientos de
molienda y en otros procedimientos de reducción de tamaños.
En un aspecto preferido, el sustrato en el
aglomerado de partida puede comprender una sustancia farmacéutica
tal como un agente terapéutico o de diagnóstico. Cuando el sustrato
es molido o reducido de tamaño suficientemente para pasar a través
del filtro espeso, las partículas de sustrato producto se pueden
separar de forma continua de la cámara de molienda mediante su paso
a través del filtro espeso, en donde los medios de molienda pequeños
y grandes quedan retenidos junto con sustrato sin moler o
parcialmente molido, es decir, demasiado grandes para pasar a través
del filtro espeso. Las partículas de sustrato producto no son
retenidas mientras que los medios y partículas de sustrato sin
moler o parcialmente molidas no pueden salir de la cámara de
molienda del molino.
La invención se puede poner en práctica con una
amplia variedad de sustancias incluyendo agentes terapéuticos y de
diagnóstico. En el caso de la molienda en seco, en donde el portador
fluido es un gas, los sustratos han de ser capaces de conformarse en
partículas sólidas. En el caso de la molienda en húmedo en donde el
portador fluido es un líquido, los sustratos deben ser pobremente
solubles y dispersables en al menos un medio líquido. Por el término
"pobremente solubles" se quiere dar a entender que el sustrato
tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido, por ejemplo
agua, menor de alrededor de 10 mg/ml, y preferentemente menor de
alrededor de 1 mg/ml. Un medio de dispersión líquido o portador
fluido preferido es agua y soluciones en agua tales como soluciones
de sales y conteniendo opcionalmente agentes tampón tal como tampón
fosfato y conteniendo opcionalmente carbohidratos y/o agentes de
superficie activa. Además, la invención se puede poner en práctica
con otros medios líquidos. Los sustratos pueden ser materiales
sólidos orgánicos, tanto cristalinos como amorfos, o bien pueden ser
sólidos inorgánicos en tanto en cuanto los mismos puedan ser
reducidos de tamaño en el procedimiento de molienda. Los sólidos
orgánicos pueden ser compuestos individuales o mezclas de
compuestos, enantiómeros, isómeros ópticos, mezclas racémicas,
diastereómeros, isómeros, mezclas, vidrios, formas cristalinas
separadas de una sola sustancia, mezclas eutécticas o formulaciones
de diferentes compuestos, tal como una sustancia medicamentosa y una
sustancia de superficie
activa.
activa.
Los agentes para la formación de imágenes de
diagnóstico adecuados incluyen agentes de contraste de rayos X y
agentes de contraste formadores de imágenes por resonancia magnética
(MRI). Los agentes de contraste para rayos X útiles son, por
ejemplo derivados yodados de ácidos aromáticos tales como
etil-3,5-bisacetoamido-2,4,5-triyodobenzoato,
etil-(3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)-acetato,
etil-2-(bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)butirato,
6-etoxi-6-oxihexil-3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodobenzoato.
Los agentes de contraste MRI útiles incluyen partículas de óxido de
hierro.
En una modalidad, los sustratos molidos se
pueden preparar en un tamaño de partícula submicrométrico o de
nanopartículas, por ejemplo, un tamaño menor de alrededor de 500 nm.
De acuerdo con la presente invención, se pueden preparar partículas
que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm y normalmente se
requiere la presencia de agentes de superficie activa para
estabilizar las partículas contra el crecimiento por maduración
Ostwald o contra la aglomeración y/o agregación.
En modalidades preferidas, se pueden preparar
partículas muy pequeñas de un agente terapéutico o de diagnóstico
con un tamaño de partícula submicrométrico o de nanopartículas, por
ejemplo con un tamaño menor de alrededor de 500 nm. Se pueden
preparar partículas que tienen un tamaño medio de partícula menor de
alrededor de 300 nm. En ciertas modalidades, se pueden preparar, de
acuerdo con la presente invención, partículas que tienen un tamaño
medio de partícula menor de 100 nm. Se necesitan agentes de
superficie activa para estabilizar dichas partículas contra el
crecimiento.
Las proporciones preferidas de los medios de
molienda, sustrato tal como un agente terapéutico o de diagnóstico,
portador fluido y sustancia de superficie activa, presentes en la
cámara de molienda del molino, pueden variar dentro de amplios
límites y dependen, por ejemplo, del sustrato particular tal como
del tipo de agente terapéutico o de diagnóstico seleccionado, y de
los tamaños y densidades de los medios de molienda. Las
concentraciones totales de los medios de molienda pueden ser de
alrededor de 10-95%, con preferencia
20-90% en volumen, dependiendo de la aplicación, y
se pueden optimizar en base a los factores anteriores, requisitos de
rendimiento de la molienda y características de flujo de los medios
de molienda y dispersión de sustrato combinados. En molinos de alta
energía, puede ser conveniente llenar el 70-90% del
volumen de la cámara de molienda con los medios de molienda.
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El tiempo de atrición puede variar ampliamente y
depende principalmente del sustrato particular tal como el agente
terapéutico o de diagnóstico a moler, eficiencia en la transferencia
de energía en el molino y condiciones de residencia seleccionadas en
el molino, del tamaño de partícula inicial y final deseado, de las
granulometrías relativas de los medios y factores similares.
Empleando molinos de alta energía suelen ser necesarios tiempos de
residencia menores de 10 horas aproximadamente.
El procedimiento se puede efectuar dentro de un
amplio intervalo de temperaturas y presiones. El procedimiento se
efectúa preferentemente a una temperatura por debajo de aquella que
puede causar la degradación del sustrato o que puede causar la
degradación del agente de superficie activa, si está presente. Para
muchos sustratos, es adecuada la temperatura ambiente. Habitualmente
se prefieren temperatura menores de 30 a 40ºC aproximadamente. La
temperatura del molino se mantiene por debajo del punto de fusión
del sustrato sólido a moler durante el procedimiento de esta
invención. Se contempla el control de la temperatura, por ejemplo,
mediante encamisado o inmersión de la cámara de molienda en agua
fría, agua de hielo, un baño de aire caliente o frío y mediante
calentamiento por resistencia eléctrica. Se contemplan presiones de
trabajo de 1 hasta 50 psi aproximadamente. Son habituales las
presiones de trabajo de 10 a 30 psi aproximadamente.
En una modalidad preferida, las partículas del
sustrato que son molidas para que sean suficientemente pequeñas y
pasen a través del filtro espeso, pueden ser recirculadas a través
de la cámara de molienda. Ejemplos de medios adecuados para efectuar
dicha recirculación incluyen bombas convencionales tales como bombas
peristálticas, bombas de diafragma, bombas de pistón, bombas
centrífugas y otras bombas de desplazamiento positivo. En general se
prefieren las bombas peristálticas. Opcionalmente, durante la
recirculación de la dispersión de portador fluido de las partículas
de sustrato producto, las partículas de sustrato producto o una
porción de las partículas de sustrato producto se pueden aislar, o
bien la dispersión se puede concentrar para proporcionar las
partículas producto para su aislamiento según se desee.
La molienda puede tener lugar en la cámara de
molienda de un aparato de molienda con medios adecuados. Molinos
adecuados son aquellos en donde se puede formar un filtro espeso a
partir de medios de molienda de tamaño grande o a partir de una
mezcla de medios de molienda de tamaño grande y pequeño. Los
molinos adecuados incluyen molinos de alta energía los cuales son
preferidos cuando los medios de molienda consisten en una resina
polimérica. El molino puede contener un árbol rotativo. La invención
también se puede poner en práctica en combinación con dispersores de
alta velocidad, tal como un dispersor Cowles, mezcladores de
rotor-estator u otros mezcladores convencionales que
pueden suministrar una alta velocidad del portador fluido y un alto
esfuerzo cortante y que contienen un separador o tamiz adecuado en
el cual se puede formar un filtro espeso a partir de medios de
molienda de tamaño grande de acuerdo con esta invención.
Las geometrías preferidas del recipiente
incluyen relaciones de diámetro a profundidad de 1:1 a 1:10
aproximadamente. El volumen del recipiente puede ir desde menos de 1
cm^{3} a más de 4.000 litros. Se puede emplear una cubierta en el
recipiente para evitar la contaminación en la cámara de molienda y/o
para permitir la presurización o aplicación de vacío. Es preferible
utilizar recipientes encamisados para poder controlar la temperatura
durante la molienda. Las temperaturas de trabajo pueden cubrir el
intervalo que va entre las temperaturas de congelación y ebullición
del vehículo líquido usado para suspender las partículas. Se pueden
emplear presiones más elevadas para evitar la ebullición. En diseños
comunes del agitador pueden incluir impulsores de flujo axial o
radial, estaquillas, discos, dispersores de alta velocidad, etc. Se
prefieren los mezcladores que utilizan flujo radial dado que
proporcionan una alta velocidad de los medios y un alto esfuerzo
cortante con una acción mínima de bombeo que puede ser perjudicial
en el rendimiento de la molienda. Se pueden emplear velocidades
punta del mezclador de 1 a 50 m/seg, aunque en diseños simples del
recipiente se prefieren las velocidades de 10 a 40 m/seg. Los
tiempos de molienda pueden ir desde 1 hora a 100 horas o más
aproximadamente en dichos molinos de mezcla a elevada velocidad,
dependiendo del tamaño de partícula deseado, formulaciones,
instalación y condiciones de trabajo.
Las proporciones preferidas de los medios de
molienda, sustrato a moler, medio de dispersión líquido y de
cualquier sustancia de superficie activa, pueden variar dentro de
amplios límites y pueden depender, por ejemplo, del material de
sustrato particular seleccionado, del tamaño y densidad relativos y
de la dureza y tenacidad de los medios de molienda pequeños y
grandes, de la velocidad operativa del molino seleccionado, etc.
Las concentraciones preferidas de medios de molienda dependen de la
aplicación y se pueden optimizar en base a las necesidades de
rendimiento de la molienda y características de flujo del sustrato a
moler. Preferentemente, entre 30 y 100% aproximadamente de la
suspensión espesa del sustrato a moler reside en los vacíos
intersticiales entre perlas adyacentes de medios de molienda
pequeños. Cuando el volumen de vacíos de esferas empacadas de forma
aleatoria es de aproximadamente 40%, la correspondiente relación en
volumen preferida de los medios de molienda pequeños a suspensión
espesa de sustrato a moler en el recipiente de molienda oscila entre
0,5 y 1,6. Es preferible que entre 60 y 90% de la suspensión espesa
se encuentre en vacíos de medios pequeños para maximizar la
eficiencia de la molienda. Como es lógico, la uniformidad de los
vacíos es distorsionada por la presencia de medios de molienda
grandes en la cámara de molienda además de por el filtro espeso.
En un aspecto preferido, la presente invención
se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de
partículas muy pequeñas que contienen un fármaco pobremente soluble
en agua y, en particular, a un procedimiento mejorado para la
preparación de partículas muy pequeñas que contienen un fármaco
pobremente soluble en agua como una dispersión en un portador acuoso
y como partículas pequeñas secas que contienen un fármaco pobremente
soluble en agua. Las partículas muy pequeñas se estabilizan
preferentemente mediante un agente de superficie activa que está
presente durante el proceso de molienda de reducción de tamaños de
esta invención.
Tal y como aquí se emplea, la expresión
"partícula muy pequeña" se refiere a una partícula o una
distribución de partículas que tienen un diámetro o un diámetro
medio, respectivamente, que va desde nanómetros a micrómetros. Las
partículas muy pequeñas son micropartículas y nanopartículas, tal y
como aquí se emplean, y también se refieren a partículas sólidas de
configuraciones irregulares, no esféricas o esféricas.
Las formulaciones que contienen estas partículas
pequeñas o micropartículas aportan ciertas ventajas específicas con
respecto a las partículas de fármaco sin moler y sin formular. Estas
ventajas incluyen una biodisponibilidad oral mejorada de los
fármacos que son pobremente absorbidos a partir del tracto GI,
desarrollo de formulaciones inyectables que actualmente solo se
encuentran disponibles en forma de dosificación oral, formulaciones
inyectables menos tóxicas que actualmente se preparan con
disolventes orgánicos, liberación sostenida de fármacos inyectables
por vía intramuscular que actualmente se administran a través de una
inyección diaria o por infusión constante, y preparación de
formulaciones de fármacos para inhalación y oftálmicos que de otro
modo no se podrían formular para su uso nasal u ocular.
Los compuestos insolubles en agua, esencialmente
insolubles en agua y pobremente solubles en agua son aquellos que
tienen una pobre solubilidad en agua a o por debajo de las
temperaturas fisiológicas normales, es decir <5 mg/ml a pH
fisiológico (6,5-7,4). Preferentemente, su
solubilidad en agua es <1 mg/ml y más preferentemente <0,1
mg/ml. Es conveniente que el fármaco sea estable en agua como una
dispersión. De otro modo, o adicionalmente, puede ser conveniente
una forma seca tal como una forma sólida liofilizada o secada por
aspersión, por ejemplo para su uso en la formación de composiciones
de administración de fármacos que incluyen cápsulas, comprimidos y
formulaciones con otros excipientes y fármacos.
Ejemplos de algunos fármacos insolubles en agua
preferidos incluyen agentes inmunosupresivos e inmunoactivos,
agentes antivíricos y antifúngicos, agentes antineoplásticos,
agentes analgésicos y antiinflamatorios, antibióticos,
antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, agentes
antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos,
agentes anticonvulsivos, antagonistas, agentes bloqueantes de
neuronas, agentes anticolinérgicos y colinomiméticos, agentes
antimuscarínicos y muscarínicos, antiadrenérgicos y antiarrítmicos,
agentes antihipertensivos, agentes antineoplásticos, hormonas y
nutrientes. Una descripción detallada de estos y otros fármacos
adecuados se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences,
18ª edición, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, Pennsylvania,
cuyo documento se incorpora aquí solo con fines de referencia.
Los compuestos adecuados pueden tener eficacia
farmacéutica en un número de campos terapéuticos y de formación de
imágenes para diagnóstico. Clases no limitativas de compuestos y
agentes a partir de los cuales se pueden seleccionar fármacos
pobremente solubles en agua tales como aquellos que funden o se
fracturan sin descomposición y son útiles en esta invención,
incluyen agentes anestésicos, agentes inhibidores de ace, agentes
antitrombóticos, agentes antialérgicos, agentes antibacterianos,
agentes antibióticos, agentes anticoagulantes, agentes
anticancerígenos, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos,
agentes antifúngicos, agentes antihipotensivos, agentes
antiinflamatorios, agentes antimicóticos, agentes antimigraña,
agentes antiparquinsonianos, agentes antirreumáticos, antitrombinas,
agentes antivíricos, agentes beta-bloqueantes,
agentes broncoespasmolíticos, antagonistas de calcio, agentes
cardiovasculares, agentes glicosólicos cardiacos, carotenoides,
cefalosporinas, agentes anticonceptivos, agentes citostáticos,
agentes diuréticos, encefalinas, agentes fibrinolíticos, hormonas de
crecimiento, inmunosupresores, insulinas, interferones, agentes
inhibidores de la lactación, agentes para rebajar lípidos,
linfocinas, agentes neurológicos, prostaciclinas, prostaglandinas,
agentes psico-farmacéuticos, inhibidores de
proteasas, agentes para la formación de imágenes por resonancia
magnética útiles en diagnóstico, hormonas de control de la
reproducción, agentes sedantes, hormonas sexuales, somatostatinas,
agentes hormonales esteroidales, vacunas, agentes vasodilatadores y
vitaminas.
Ejemplos no limitativos de fármacos
representativos pobremente solubles útiles en esta invención
incluyen albendazole (p.f. 208-210ºC), albendazole
sulfoxide, alfaxalone (p.f. 172-174ºC), acetyl
digoxin, análogos de acyclovir que funden en o por debajo de 275ºC,
alprostadil, aminofostin, anipamil, antithrombin III, atenolol (p.f.
146-148ºC), azidothymidine, beclobrate (p.f.
200-204ºC), beclomethasone (p.f.
117-120ºC), belomycin, benzocaine (p.f.
88-90ºC) y derivados, beta carotene (p.f. 183ºC),
beta endorphin, beta interferon, bezafibrate (p.f. 186ºC), binovum,
biperiden (p.f. 112-116ºC), bromazepam (p.f.
237-238ºC), bromocryptine, bucindolol, buflomedil
(p.f. 192-193ºC), bupivacaine (p.f.
107-108ºC), busulfan (p.f.
114-118ºC), cadralazine (p.f.
160-162ºC), camptothesin (p.f.
264-267 and 275ºC), canthaxanthin (p.f. 217ºC),
captopril (p.f. 103-104º C), carbamazepine (p.f.
190-193ºC), carboprost, cefalexin, cefalotin,
cefamandole (p.f. 190ºC), cefazedone, cefluoroxime, cefmenoxime,
cefoperazone (p.f. 169-171ºC), cefotaxime, cefoxitin
(p.f. 149-150ºC), cefsulodin (p.f. 175ºC),
ceftizoxime, chlorambucil (p.f. 64-66ºC),
chromoglycinic acid, ciclonicate (p.f. 127-128ºC),
ciglitazone, clonidine (p.f. 130ºC), cortexolone, corticosterone
(p.f. 180-182ºC), cortisol (p.f.
212-220ºC), cortisone (p.f.
220-224ºC), cyclophosphamide (p.f.
41-45ºC), cyclosporin A (p.f.
148-151ºC) y otras cyclosporins, cytarabine (p.f.
212-213ºC), desocryptin, desogestrel (p.f.
109-110ºC), ésteres de dexamethasone tal como el
acetato (p.f. 238-240ºC), dezocine, diazepam (p.f.
125-126ºC), diclofenac, dideoxyadenosine (p.f.
160-163ºC), dideoxyinosine, digitoxin (p.f.
256-257ºC), digoxin, dihydroergotamine (p.f. 239ºC),
dihydroergotoxin, diltiazem (p.f. 207-212ºC),
antagonistas de dopamina, doxorubicin (p.f.
229-231ºC), econazole (p.f. 87ºC), endralazine (p.f.
185-188ºC), enkephalin, enalapril (p.f.
143-145ºC), epoprostenol, estradiol (p.f.
173-179ºC), estramustine (p.f.
104-105ºC), etofibrate (p.f. 100ºC), etoposide (p.f.
236-251ºC), factor ix, factor viii, felbamate (p.f.
151-152ºC), fenbendazole (p.f. 233ºC), fenofibrate
(p.f. 79-82ºC), flunarizin (p.f. 252ºC),
flurbiprofen (p.f. 110-111ºC),
5-fluorouracil (p.f. 282-283ºC),
flurazepam (p.f. 77-82ºC), fosfomycin (p.f.
\sim94ºC), fosmidomycin, furosemide (p.f. 206ºC), gallopamil,
gamma interferon, gentamicin (p.f. 102-108ºC),
gepefrine (p.f. 155-158ºC), gliclazide (p.f.
180-182ºC), glipizide (p.f.
208-209ºC), griseofulvin (p.f. 220ºC),
haptoglobulin, vacuna de hepatitis B, hydralazine (p.f.
172-173ºC), hydrochlorothiazide (p.f.
273-275ºC), hydrocortisone (p.f.
212-220ºC), ibuprofen (p.f.
75-77ºC), ibuproxam (p.f.
119-121ºC), indinavir, indomethacin (p.f. 155ºC),
agentes de contraste para rayos x que funden por debajo de 275ºC tal
iodamide (p.f. 255-257ºC), ipratropium bromide (p.f.
230-232ºC), ketoconazole (p.f. 146ºC), ketoprofen
(p.f. 94ºC), ketotifen (p.f. 152-153ºC), ketotifen
fumarate (p.f. 192ºC), K-strophanthin (p.f.
\sim175ºC), labetalol, lactobacillus vaccine, lidocaine (p.f.
68-69ºC), lidoflazin (p.f.
159-161ºC), lisuride (p.f. 186ºC), lisuride
hidrógeno maleato (p.f. 200ºC), lorazepam (p.f.
166-168ºC), lovastatin, mefenamic acid (p.f.
230-231ºC), melphalan (p.f.
182-183ºC), memantin, mesulergin, metergoline (p.f.
146-149ºC), methotrexate (p.f.
185-204ºC), methyl digoxin (p.f.
227-231ºC), methylprednisolone (p.f.
228-237ºC), metronidazole (p.f.
158-160ºC), metisoprenol, metipranolol (p.f.
105-107ºC), metkephamide, metolazone (p.f.
253-259ºC), metoprolol, metoprolol tartrate,
miconazole (p.f. 135ºC), miconazole nitrate (p.f. 170 and 185ºC),
minoxidil (p.f. 248 ºC), misonidazol, molsidomin, nadolol (p.f.
124-136ºC), nafiverine (p.f.
220-221ºC), nafazatrom, naproxen (p.f. 155ºC),
insulinas naturales, nesapidil, nicardipine (p.f.
168-170ºC), nicorandil (p.f.
92-93ºC), nifedipine (p.f.
172-174ºC), niludipin, nimodipine, nitrazepam (p.f.
224-226ºC), nitrendipine, nitrocamptothesin,
9-nitrocamptothesin, oxazepam (p.f.
205-206ºC), oxprenolol (p.f.
78-80ºC), oxytetracycline (p.f.
181-182 ºC), penicilinas tales como as penicillin G
benethamine (p.f. 147-147ºC), penecillin O (p.f.
79-81ºC), phenylbutazone (p.f. 105ºC), picotamide,
pindolol (p.f. 171-173ºC), piposulfan (p.f.
175-177ºC), piretanide (p.f.
225-227ºC), piribedil (p.f. 98ºC), piroxicam (p.f.
198-200ºC), pirprofen (p.f.
98-100ºC), activados plasminogénico, prednisolone
(p.f. 240-241ºC), prednisone (p.f.
233-235ºC), pregnenolone (p.f. 193ºC), procarbacin,
procaterol, progesterone (p.f. 121ºC), proinsulin, propafenone,
propanolol, propentofyllin, propranolol (p.f. 96ºC), rifapentin,
simvastatin, insulinas semi-sintéticas, sobrerol
(p.f. 130ºC), somastotine and its derivatives, somatropin,
stilamine, sulfinalol whose hydrochloride melts at 175ºC,
sulfinpyrazone (p.f. 136-137ºC), suloctidil (p.f.
62-63ºC), suprofen (p.f. 124ºC), sulproston,
insulinas sintéticas, talinolol (p.f. 142-144ºC),
taxol, taxotere, testosterona (p.f. 155ºC), testosterona propionato
(p.f. 118-122ºC), testosterona undecanoato,
tetracane HI (p.f. \sim150ºC), tiaramide (HCl p.f.
159-161ºC), tolmetin (p.f.
155-157ºC), tranilast (p.f.
211-213ºC), triquilar, tromantadine (HCl p.f.
157-158ºC), urokinase, valium (p.f.
125-126ºC), verapamil (p.f.
243-246ºC), vidarabine, vidarabine phosphate sodium
salt, vinblastine (p.f. 211-216ºC), vinburin,
vincamine (p.f. 232-233ºC), vincristine (p.f.
218-220ºC), vindesine (p.f.
230-232ºC), vinpocetine (p.f.
147-153ºC), vitamina A (p.f.
62-64ºC), vitamina E succinato (p.f.
76-78ºC), y agentes de contraste para rayos X tales
como derivados aromáticos que contienen yodo. Los fármacos pueden
ser especies neutras o básicas o ácidas, así como sales como
aquellas que existen en presencia de un tampón acuoso.
Ejemplos no limitativos de fármacos
representativos pobremente solubles útiles en esta invención
incluyen también acyclovir, alprazolam, altretamine, amiloride,
amiodarone, benztropine mesylate, bupropion, cabergoline,
candesartan, cerivastatin, chlorpromazine, ciprofloxacin, cisapride,
clarithromycin, clonidine, clopidogrel, cyclobenzaprine,
cyproheptadine, delavirdine, desmopressin, diltiazem, dipyridamole,
dolasetron, enalapril maleate, enalaprilat, famotidine, felodipine,
furazolidone, glipizide, irbesartan, ketoconazole, lansoprazole,
loratadine, loxapine, mebendazole, mercaptopurine, milrinone
lactate, minocycline, mitoxantrone, nelfinavir mesylate, nimodipine,
norfloxacin, olanzapine, omeprazole, penciclovir, pimozide,
tacolimus, quazepam, raloxifene, rifabutin, rifampin, risperidone,
rizatriptan, saquinavir, sertraline, sildenafil,
acetyl-sulfisoxazole, temazepam, thiabendazole,
thioguanine, trandolapril, triamterene, trimetrexate, troglitazone,
trovafloxacin, verapamil, vinblastine sulfate, mycophenolate,
atovaquone, atovaquone, proguanil, ceftazidime, cefuroxime,
etoposide, terbinafine, thalidomide, fluconazole, amsacrine,
dacarbazine, teniposide y acetilsalicilato.
Ejemplos de algunas sustancias de superficie
activa adecuadas que son útiles en esta invención incluyen: (a)
surfactantes naturales tales como caseína, gelatina, tragacanto,
ceras, resinas entéricas, parafinas, acacia, gelatina, ésteres de
colesterol y triglicéridos, (b) surfactantes no iónicos tales como
éteres de polioxietileno de ácidos grasos, ésteres de sorbitán de
ácidos grasos, ésteres de polioxietileno de ácidos grasos, ésteres
de sorbitán, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, alcohol
cetílico, alcohol cetoestarílico, alcohol estearílico, poloxámeros,
polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol
polivinílico, polivinilpirrolidona y fosfolípidos sintéticos, (c)
surfactantes aniónicos tales como laurato potásico, estearato de
trietanolamina, laurilsulfatosódico, polioxietilensulfatos de
alquilo, alginato sódico, dioctilsulfosuccionato sódico,
fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilglicerol,
fosfatidilinosita, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales)
y ésteres de glicerilo cargados negativamente, carboximetilcelulosa
sódica y carboximetilcelulosa cálcica, (d) surfactantes catiónicos
tales como compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio,
bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de
laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales tales como
bentonita y veegum. Una descripción detallada de estos surfactantes
puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory
and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986.
Más concretamente, ejemplos de sustancias de
superficie activa adecuadas incluyen uno o combinaciones de los
siguientes polaxómeros, tales como Pluronic^{TM} F68, F108 y F127,
que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de
propileno suministrados por BASF, y poloxaminas, tal como
Tetronic^{TM} 908 (T908), que es un copolímero en bloque
tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno
y óxido de propileno a etilendiamina y suministrado por BASF,
Triton^{TM} X-200, que es un alquilarilpoliéter
sulfonato suministrado por Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 y 80, que
son ésteres de polioxietilensorbitán de ácidos grasos suministrados
por ICI Speciality Chemicals, Carbowax^{TM} 3550 y 934, que son
polietilenglicoles suministrados por Union Carbide,
hidroxipropilmetilcelulosa, sal sódica de
dimiristoilfosfatidilglicerol, dodecilsulfato sódico, deoxicolato
sódico y bromuro de cetiltrimetilamonio.
Sustancias de superficie activa preferidas son
los fosfolípidos y mezclas que comprenden sustancias de superficie
activa a base de fosfolípidos. Fosfolípidos adecuados incluyen
fosfolípidos animales y vegetales; fosfolípidos de huevo;
fosfolípidos de soja, fosfolípidos de maíz; germen de trigo, lino,
algodón y fosfolípidos de girasol; fosfolípidos grasos de leche;
glicerofosfolípidos; esfingofosfolípidos; fosfatidas; fosfolípidos
que contienen ésteres de ácidos grasos incluyendo palmitato,
estearato, oleato, linoleato y araquidonato cuyos ésteres pueden ser
mezclas, y mezclas de isómeros en los fosfolípidos; fosfolípidos
constituidos por ácidos grasos que contienen uno o más dobles
enlaces tal como dioleilfosfatidilcolina y fosfatidilcolina de huevo
que no son polvos estables en aire húmedo, pero son higroscópicos y
pueden absorber humedad y llegar a tener una consistencia gomosa;
fosfolípidos constituidos por ácidos grasos saturados que son
estables como polvo en aire húmedo y son menos propensos a la
absorción de humedad; fosfatidilcerinas; fosfatidilcolinas;
fosfatidiletanolaminas; fosfatidilinositoles; fosfatidilgliceroles
tal como dimiristoilfosfatidilglicerol,
L-alfa-dimiristoilfosfatidilglicerol
conocido también como
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo(rac-1-glicerol)
y conocido también como DMPG; ácido fosfatídico; fosfolípidos
naturales hidrogenados; y fosfolípidos comercialmente disponibles
tal como aquellos suministrados por Avanti Polar Lipids, Inc. de
Alabaster, Alabama, USA, y otros fabricantes. En ausencia de un
contra-interno en el fosfolípido, un contraión
preferido es un catión monovalente tal como el ión sodio. El
fosfolípido puede estar salificado o desalificado, hidrogenado,
parcialmente hidrogenado o insaturado, natural, sintético o
semisintético.
Fosfolípidos preferidos incluyen Lipoid E80,
Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, una
fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Phospholipon 90H, Lipoid
SPC-3 y mezclas de los mismos. Un fosfolípido
actualmente más preferido es Lipoid E80.
El conglomerado comprende preferentemente de 1 a
70% en peso del sustrato a moler. La relación de fluido portador a
sustrato a moler oscila preferentemente desde menos de 0,01 a 10,
más preferentemente desde 0,1 a 1. Los sustratos a moler son en
general sólidos a las temperaturas de molienda y preferentemente
cristalinos.
La concentración de sustancia de superficie
activa que se puede añadir al sustrato a moler o formulaciones del
sustrato a moler de acuerdo con la invención, pueden ser de 0,1 a
50% en peso, con preferencia de 0,2 a 20% en peso y más
preferentemente de 0,5 a 10% en peso. El agente de superficie activa
estabiliza las partículas muy pequeñas de sustrato molido formadas
en el procedimiento de molienda de esta invención. El agente de
superficie activa puede estar presente como una sola sustancia de
superficie activa o como una mezcla de una o más sustancias de
superficie activa.
La concentración total de una o más sustancias
de superficie activa (o agente de superficie activa) añadida a una
formulación preparada según esta invención, puede ser del orden de
0,1 a 50% en peso, con preferencia de 0,2 a 20% en peso y más
preferentemente de 0,5 a 10% en peso.
Por la expresión "partículas muy pequeñas que
contienen un fármaco pobremente soluble en agua" se quiere dar a
entender partículas del orden de 0,05 micrómetros a 20 micrómetros
de diámetro medio y que contienen un fármaco pobremente soluble en
agua, preferentemente del orden de 0,05 a 5 micrómetros y que
contienen un fármaco pobremente soluble en agua, y con suma
preferencia del orden de 0,05 a 2 micrómetros y que contienen un
fármaco pobremente soluble en agua.
Tal y como aquí se emplea, el término
"pobremente soluble en agua" incluye el significado de
"insoluble en agua" y "esencialmente insoluble en
agua".
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de una dispersión
que comprende partículas muy pequeñas de un compuesto farmacéutico
pobremente soluble en agua en un portador fluido, opcionalmente en
presencia de una sustancia de superficie activa, que comprende las
etapas de:
- (a)
- proporcionar en la cámara de molienda de un molino una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida de la cámara de molienda;
- (b)
- añadir a dicha cámara de molienda una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido;
- (c)
- moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda para producir partículas muy pequeñas de producto que comprenden un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua; y
- (d)
- separar dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso;
en donde:
- dicho tamiz de salida comprende aberturas de tamaño S_{0};
- los medios de tamaño grande tienen una granulometría S_{1} que es en su totalidad más grande que S_{0};
- los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S2 que es más pequeña que S_{0};
- las partículas muy pequeñas del sustrato molido que comprenden un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños; y
- los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos en la cámara de molienda.
Los medios pequeños pueden oscilar de tamaño
desde 0,030 a 3 mm aproximadamente. Para la molienda, las partículas
pequeñas del medio de molienda tienen un tamaño preferentemente de
0,03 a 0,5 mm, más preferentemente de 0,03 a 0,3 mm.
En otro aspecto preferido, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de una dispersión
que comprende partículas muy pequeñas de un compuesto farmacéutico
pobremente soluble en agua en un portador fluido, opcionalmente en
presencia de una sustancia de superficie activa, que comprende las
etapas de:
- (a)
- proporcionar en la cámara de molienda de un molino una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida de la cámara de molienda;
- (b)
- añadir a dicha cámara de molienda una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido;
- (c)
- moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda para producir partículas muy pequeñas de producto que comprenden un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua; y
- (d)
- separar continuamente dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso;
en donde:
- dicho tamiz de salida comprende aberturas de tamaño S_{0};
- los medios de tamaño grande tienen una granulometría S_{1} que es en su totalidad más grande que S_{0};
- los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S_{2} que es más pequeña que S_{0};
- las partículas muy pequeñas del sustrato molido que comprenden un compuesto farmacéutico pobremente soluble en agua tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños; y
- los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos en la cámara de molienda.
En el procedimiento de esta invención, el
volumen de los medios de molienda grandes puede constituir de 1% a
95% del volumen total de medios de molienda y el volumen de los
medios de molienda pequeños puede constituir de 99% a 5% del volumen
total de medios de molienda en la cámara de molienda. Más
preferentemente, el volumen de los medios de molienda grandes puede
constituir de 10% a 85% del volumen total de medios de molienda y el
volumen de los medios de molienda pequeños puede constituir de 90% a
15% del volumen total de medios de molienda en la cámara de
molienda. Incluso más preferentemente, el volumen de los medios de
molienda grandes puede constituir de 35% a 70% del volumen total de
medios de molienda y el volumen de los medios de molienda pequeños
puede constituir de 75% a 30% del volumen total de medios de
molienda en la cámara de molienda. Un hecho esencial en el
procedimiento de esta invención es que exista un número suficiente
de medios de molienda de tamaño grande presentes para formar un
filtro espeso en el tamiz de salida o separador de salida del
molino. El filtro espeso puede consistir en medios de molienda de
tamaño grande y en medios de molienda de tamaño pequeño.
La invención se ilustra adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
En la cámara de molienda de un molino Netzsch
Labstar LS 1, purgado con nitrógeno y que tiene una bomba para
recircular el flujo y un tamiz de salida con tamaños de aberturas de
100 micrómetros, se colocan 240 g de perlas de silicato de zirconio
(Torayceram) de 300 micrómetros de diámetro y una cantidad
suficiente de tampón de fosfato acuoso pH 8,0 para cubrir las
perlas. Se pone en marcha el agitador y se deja que las perlas de
tamaño grande formen un filtro espeso sobre el tamiz de salida. El
molino se carga entonces con 240 g de perlas reticuladas de
estireno-divinilbenceno de malla 200 a 400 (75 a 38
micrómetros) y un conglomerado que comprende 10% p/v de fenofibrate
(Sigma Chemical) y 3% p/v del fosfolípido Lipoid E80 (Avanti Polar
Lipids, Inc.) y tampón acuoso de fosfato ajustado a pH 8,0. Se ponen
en marcha el molino y la bomba para iniciar el procedimiento de
molienda y el flujo de portador fluido de tampón fosfato. La
granulometría de las partículas producto en el portador fluido en
el tanque de retención es más pequeña que las perlas de tamaño
pequeño. No se encontraron medios de molienda estirénicos en la
dispersión producto suspendida en el portador fluido.
Se configuró un molino Draiswerke Perl Mill
PML-H/V para la formación de un filtro espeso para
retener los medios de molienda pequeños en el recipiente de
molienda. El molino tenía un volumen de 0,75 litros aproximadamente
y un agitador de discos perforados de poliuretano convencional,
provisto de 4 discos. El disco extremo del agitador fue controlado
para que estuviera próximo al tamiz de salida, de manera que pudiera
romper el filtro espeso durante las condiciones de molienda con
energía muy elevada, cuando así fuese necesario. El recipiente se
hizo trabajar en una posición vertical con el tamiz y orificio de
salida en el fondo para facilitar la formación del filtro espeso. El
tamiz de salida de la cámara de molienda estaba constituido por
separadores cerámicos apilados con un espacio de separación
determinado por el tamaño de una arandela situada entre los
separadores. En este ejemplo, el espacio de separación se estableció
en 0,6 mm. El número de espacios de separación podría variarse y,
en este ejemplo, el número se estableció en 10 espacios de
separación. El flujo de entrada de dispersión se configuró para que
se encontrara en la parte superior del recipiente. El recipiente se
configuró para trabajar en un modo continuo con el flujo de salida
del recipiente dirigiéndose, por una tubería, a un tanque agitado
que tiene un volumen total de 5 litros aproximadamente. El tanque
fue enfriado mediante una camisa de agua a la cual se suministraba
agua de refrigeración enfriada a 11ºC aproximadamente. Una bomba
peristáltica situada en el orificio de salida del tanque agitado
podía bombear el portador fluido y producir posteriormente
dispersión conteniendo partículas de sustrato muy pequeñas de nuevo
a la parte superior del recipiente de molienda, para ir desde aquí,
a través del recipiente de molienda, a través del filtro espeso y
de nuevo hacia el tanque agitado. El recipiente de molienda se cargó
con 900 g de ZrO como una pluralidad de medios de molienda grandes
(0,9-1,1 mm) y 900 g de medios de molienda pequeños
de ZrO (0,3-0,4 mm) y se colocó agua (2.800 ml) en
el tanque agitado. La bomba se puso en marcha a 30 kg/hora
aproximadamente para bombear el agua al interior del recipiente de
molienda. Cuando el agua salió del recipiente de molienda, se puso
en marcha el agitador del recipiente de molienda a 2.830 rpm.
Inicialmente, se observó que parte de las partículas pequeñas del
medio de molienda eran bombeadas desde el recipiente de molienda al
interior del tanque agitado. Después de 3 minutos aproximadamente,
las partículas pequeñas se detuvieron en su camino desde el
recipiente de molienda, indicando ello que se había formado el
filtro espeso sobre el tamiz para restringir el flujo de partículas
pequeñas desde el recipiente de molienda.
Se repitió el procedimiento del ejemplo 2
empleando un tamiz con 20 espacios de separación cada uno de ellos
de 4 mm. Los medios de molienda grandes consistían en 834 g de ZrO
con un tamaño de partícula casi uniforme en 0,65 mm. Los medios de
molienda pequeños consistían en 280 g de perlas de poliestireno con
un diámetro de 0,15-0,25 mm. Se pusieron en marcha
la bomba y el agitador trabajando la bomba a 20 kg/h
aproximadamente. Cuando se inició el flujo de agua, parte de las
partículas pequeñas del medio de molienda salieron inicialmente de
la cámara de molienda del molino, pero después de alrededor de 2 a 3
minutos, el número de partículas pequeñas que dejaban el recipiente
de molienda era esencialmente nulo, indicando ello la presencia del
filtro espeso que restringía el flujo de partículas pequeñas desde
el recipiente de molienda.
Se repitió el ejemplo 3 excepto que solo se
colocaron perlas de medios de molienda pequeños (410 g) en la cámara
de molienda del molino. Cuando se pusieron en marcha la bomba y el
agitador, los medios de molienda pequeños salieron del recipiente de
molienda junto con el agua de recirculación. Cuando se detuvieron la
bomba y el agitador, la concentración de medios de molienda de
tamaño pequeño en el tanque agitado resultó ser de aproximadamente
27% en volumen. Esto estaba de acuerdo con el cálculo de balance de
masas que proporcionó una concentración similar para los medios
pequeños como si se hubiesen distribuido por todo el volumen de
agua. De este modo, no se presentó restricción del flujo de medios
de molienda pequeños desde el recipiente de molienda en ausencia de
medios de molienda de tamaño grande y se formó un filtro espeso a
partir de los mismos, sin que el tamiz causara restricción alguna
del flujo de medios de molienda.
Se repitió el método del ejemplo 2 empleando un
tamiz que tiene 10 espacios de separación de 0,6 mm, 900 g de medios
grandes de ZrO (0,9-1,1 mm) y 900 g de medios
pequeños de ZrO (0,3-0,4 mm). El tanque agitado se
llenó con 2.800 ml de conglomerado conteniendo líquido que tenía la
siguiente composición en peso: 2,0 partes de agua desionizada como
portador fluido, 0,260 partes de fenofibrate como un fármaco
pobremente soluble en agua, 0,078 partes de Lipoid
E-80 como agente de superficie activa y 0,260 partes
de sucrosa como excipiente de carbohidrato. La dispersión inicial
del conglomerado en agua tenía un tamaño medio de partícula en
volumen de alrededor de 10 micrómetros. La bomba se hizo trabajar a
30 kg/h. Inicialmente, estuvieron presentes algunos medios pequeños
en la salida del recipiente de molienda hasta formarse el filtro
espeso. Después de alrededor de 5 minutos, el flujo de salida del
recipiente de molienda esencialmente no contenía medios pequeños,
indicando ello que el filtro espeso sobre el tamiz del recipiente
de molienda estaba restringiendo el flujo de salida de medios
pequeños del recipiente. Se pusieron en marcha el molino y la bomba
hasta que el tamaño medio de partícula ponderado en volumen de la
dispersión en recirculación de partículas muy pequeñas de
fenofibrate estabilizada con Lipoid E-80 producida
en el procedimiento fue de 0,84 micrómetros.
Un molino configurado como en el ejemplo 5 se
cargó con 834 g de ZrO (diámetro 0,65 mm) como medios de molienda de
tamaño grande y 280 g de poliestireno como perlas de tamaño medio
(0,15-0,25 mm). El tamiz fue configurado con 20
espacios de separación de 0,4 mm y la velocidad de alimentación de
la bomba se estableció en 20 kg/h aproximadamente. El tanque de agua
agitado se cargó con 2 kg de agua y el molino y la bomba se pusieron
en marcha como en el ejemplo 2. A medida que el agua se bombeaba a
través del recipiente de molienda, se añadieron sucesivamente los
siguientes componentes de un conglomerado en las proporciones usadas
en el ejemplo 5: sucrosa, luego Lipoid E-80 y
entonces fenofibrate. Después de 5 minutos aproximadamente de bombeo
del agua a través del tamiz de salida del molino, esencialmente se
restringió que la totalidad de los medios de molienda pequeños
salieran del recipiente de molienda por el filtro espeso que se
estableció en el tamiz de salida. La molienda se continuó hasta que
la granulometría de las partículas de la dispersión en recirculación
de partículas muy pequeñas de fenofibrate estabilizadas con Lipoid
E-80, producida en el procedimiento, tenía un tamaño
medio de partícula ponderado en volumen de 0,73 micrómetros.
Se repitió el ejemplo 6 empleando un tamiz con
10 espacios de separación de 0,3 mm, 1.010 g de ZrO con un tamaño de
0,4-0,6 mm como el medio de molienda de tamaño
grande y 216 g de perlas de poliestireno con un tamaño de
0,15-0,25 mm como el medio de molienda de tamaño
pequeño. La velocidad de flujo de la bomba fue de 30 kg/h. El tanque
agitado se cargó con 2 kg de agua y se añadieron los componentes del
conglomerado en las mismas cantidades y del mismo modo que en el
ejemplo 6. Inicialmente, salieron partículas del medio de molienda
de tamaño pequeño del recipiente de molienda hasta que se estableció
un filtro espeso, tras lo cual descendió sustancialmente la cantidad
de partículas de molienda pequeñas que salían del recipiente de
molienda, a medida que el filtro espeso restringía el flujo de
medios de molienda de tamaño pequeño que salían del recipiente de
molienda. Sin embargo, a la velocidad de agitación empleada durante
todo este experimento de molienda, continuó fluyendo una pequeña
cantidad del medio de molienda de tamaño pequeño del recipiente de
molienda, indicando ello que el filtro espeso estaba siendo
perturbado de manera repetida por el agitador de discos situado
próximo al mismo en la cámara de molienda. La molienda se continuó
hasta que el diámetro medio ponderado en volumen de las partículas
muy pequeñas de fenofibrate en la dispersión en recirculación fue de
0,84 micrómetros. La dispersión de partículas muy pequeñas de
fenofibrate, estabilizada por Lipoid E-80, se separó
por filtración de una pequeña cantidad de medio de molienda de
tamaño pequeño que pudo pasar a través del filtro espeso
perturbado.
Un molino Draiswerke Perl Mill
PML-H/V con un volumen de la cámara de molienda de
alrededor de 0,75 litros y con un agitador de discos perforados de
poliuretano convencional, provisto de cuatro discos, se configuró
para la formación de un filtro espeso para retener medios de
molienda de tamaño pequeño en la cámara de molienda. El disco
extremo del agitador estaba separado de la posición próxima al tamiz
de salida, de manera que no perturbara la formación de un filtro
espeso durante las condiciones de molienda. El recipiente se hizo
trabajar en una posición vertical con el tamiz y el orificio de
salida en el fondo, para facilitar la formación del filtro espeso.
El tamiz de salida de la cámara de molienda estaba constituido por
separadores cerámicos apilados con un espacio de separación
determinado por el tamaño de una arandela situada entre los
separadores. Habitualmente, el espacio de separación se estableció
en 0,6 mm como un ejemplo de una abertura de tamaño S_{0}. El
número de espacios de separación se puede variar y, generalmente, el
número se establece en 10 espacios de separación. El flujo de
entrada del portador fluido líquido y de la posterior dispersión en
recirculación se configura para que se encuentre en la parte
superior del recipiente. El recipiente se configura para que trabaje
del modo continuo con el flujo de salida del recipiente
dirigiéndose, mediante una tubería, a un tanque agitado que tiene un
volumen total de 5 litros aproximadamente. El flujo de salida puede
ser configurado con válvulas y tuberías para que fluya directamente
de nuevo a la entrada del molino y desviándose del tanque que puede
ser cargado con componentes de un conglomerado. El tanque se enfría
mediante una camisa de agua a la cual se suministra agua de
refrigeración enfriada a 11ºC aproximadamente. Una bomba
peristáltica situada en el orificio de salida del tanque agitado
puede bombear el portador fluido y cualquier dispersión conteniendo
partículas muy pequeñas de sustrato, posteriormente producida, de
nuevo a la parte superior del recipiente de molienda, para dirigirse
desde aquí a través del recipiente de molienda, a través del filtro
espeso y de nuevo al tanque agitado, todo ello de un modo continuo.
Para crear el filtro espeso, la cámara de molienda del molino se
carga con 900 g de ZrO de 0,9-1,1 mm como una
pluralidad de medios de molienda de tamaño grande, con una
granulometría S_{1} de la cual la totalidad son más grandes que
S_{0}, así como 900 g de ZrO de 0,3-0,4 mm como
medios de molienda de tamaño pequeño con una granulometría S_{2}
que es más pequeña que S_{0}. Se introduce agua (2.800 ml) en el
tanque agitado y la bomba se pone en marcha a 30 kg/h
aproximadamente para bombear el agua al interior del recipiente de
molienda. Cuando el agua sale del recipiente de molienda, el
agitador del recipiente de molienda se pone en marcha a 2.830 rpm.
Inicialmente, el flujo de salida es enviado por una tubería
directamente de nuevo al orificio de entrada del molino, desviándose
del tanque de retención. Algunas de las partículas pequeñas del
medio de molienda pueden ser bombeadas desde el recipiente de
molienda hacia el orificio de entrada. Después de 5 minutos
aproximadamente, las partículas pequeñas del medio de molienda dejan
de salir del recipiente de molienda, indicando ello que se ha
formado el filtro espeso sobre el tamiz, para restringir así el
flujo de partículas pequeñas del medio de molienda del recipiente de
molienda. El flujo de salida de agua libre de medios de molienda de
tamaño pequeño, se desvía entonces hacia el tanque de retención. El
tanque de retención agitado se carga entonces con un conglomerado
que comprende el volumen restante de los 2.800 ml que representa
2,0 partes en peso de agua desionizada en recirculación como el
portador fluido, 0,260 partes de fenofibrate como un fármaco
pobremente soluble en agua y sustrato molido, 0,078 partes de Lipoid
E-80 como agente de superficie activa y 0,260 partes
de sucrosa como excipiente farmacéutico de carbohidrato. Este
conglomerado es bombeado al orificio de entrada del molino y se
ponen en marcha el molino y la bomba hasta que el tamaño de
partícula de las partículas muy pequeñas en recirculación en el
molino a través del filtro espeso al interior del tanque es menor de
1 micrómetro, es decir, las partículas de sustrato molidas muy
pequeñas tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la
totalidad de los medios pequeños. Los medios de tamaño grande y los
medios de tamaño pequeño quedan retenidos en la cámara de molienda y
las partículas de sustrato molido suspendidas en el portador fluido
son separadas continuamente de la cámara de molienda a través del
filtro espeso.
Claims (29)
1. Procedimiento para la preparación de una
dispersión de partículas sólidas de un sustrato molido en un
portador fluido, que comprende las etapas de:
- (a)
- proporcionar en la cámara de molienda (16) de un molino (15) una pluralidad de medios de molienda de tamaño grande y formar un filtro espeso a partir de los mismos en un tamiz o separador de salida (19) de la cámara de molienda (16);
- (b)
- añadir a dicha cámara de molienda (16) una pluralidad de medios de molienda de tamaño pequeño que contienen opcionalmente más medios de molienda de tamaño grande, un conglomerado de una sustancia sólida que comprende un sustrato que ha de ser molido y opcionalmente una o más sustancias de superficie activa y un portador fluido;
- (c)
- moler dicho conglomerado en dicha cámara de molienda (16) para producir partículas muy pequeñas de producto de sustrato molido; y
- (d)
- separar continuamente dichas partículas molidas de sustrato suspendidas en dicho portador de fluido de los medios de molienda a través de dicho filtro espeso;
en donde:
- dicho tamiz o separador de salida (19) comprende aberturas de tamaño S_{0};
- los medios de tamaño grande tienen una granulometría S_{1} que es en su totalidad más grande que S_{0};
- los medios de tamaño pequeño tienen una granulometría S_{2} que es más pequeña que S_{0};
- las partículas muy pequeñas del sustrato molido tienen una granulometría S_{3} y son más pequeñas que la totalidad de los medios pequeños;
- los medios de tamaño grande y los medios de tamaño pequeños son retenidos en la cámara de molienda (16);
- la composición de los medios grandes es diferente de la composición de los medios pequeños;
- los medios grandes son más duros y tenaces que los medios pequeños; y
- los medios pequeños están constituidos por un polímero biodegradable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el portador fluido es un líquido.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el portador fluido se elige del grupo consistente en agua,
agua estéril, agua para inyección, soluciones acuosas de una o más
sales, soluciones acuosas de tampones, salina acuosa tamponada con
fosfato, agua conteniendo azúcar, soluciones acuosas de uno o más
excipientes farmacéuticos, soluciones acuosas de uno o más
cabohidratos, soluciones acuosas de uno o más polímeros, soluciones
acuosas de una o más sustancias de superficie activa, soluciones
acuosas de uno o más sustancias de superficie activa mezcladas con
una o más sustancias de superficie activa sin disolver, agua
conteniendo PEG, etanol, metanol, butanol, hexano, hidrocarburos,
queroseno, glicol, tolueno, glima, disolventes a base de petróleo,
ligroína, mezclas de disolventes aromáticos, xilenos y tolueno,
heptano, mezclas de disolventes miscibles en agua y agua, DMSO, DMF,
y mezclas de estos portadores acuosos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el portador fluido es estéril.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la sustancia de superficie activa se elige del grupo
consistente en un fosfolípido, surfactantes naturales, surfactantes
no iónicos, surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos y
arcillas coloidales.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
donde el fosfolípido se elige del grupo consistente en Lipoid E80,
Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, una
fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Phospholipon 90H, Lipoid
SPC-3 y mezclas de los anteriores.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las sustancias sólidas se eligen del grupo consistente en un
pigmento sólido, un material fotográfico sólido, un ingrediente
cosmético sólido, un material de soporte sólido, un material de
tóner sólido y un agente farmacéutico sólido.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde el agente farmacéutico se elige del grupo consistente en un
agente terapéutico y un agente para la formación de imágenes de
diagnóstico.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde el agente farmacéutico es un fármaco pobremente soluble en
agua, un fármaco esencialmente insoluble en agua o un fármaco
insoluble.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde el agente farmacéutico se elige del grupo consistente en
agentes anestésicos, agentes inhibidores de ace, agentes
antitrombóticos, agentes antialérgicos, agentes antibacterianos,
agentes antibióticos, agentes anticoagulantes, agentes
anticancerígenos, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos,
agentes antifúngicos, agentes antihipotensivos, agentes
antiinflamatorios, agentes antimicóticos, agentes antimigraña,
agentes antiparquinsonianos, agentes antirreumáticos, antitrombinas,
agentes antivíricos, agentes beta-bloqueantes,
agentes broncoespasmolíticos, antagonistas de calcio, agentes
cardiovasculares, agentes glicosólicos cardiacos, carotenoides,
cefalosporinas, agentes anticonceptivos, agentes citostáticos,
agentes diuréticos, encefalinas, agentes fibrinolíticos, hormonas de
crecimiento, inmunosupresores, insulinas, interferones, agentes
inhibidores de la lactación, agentes para rebajar lípidos,
linfocinas, agentes neurológicos, prostaciclinas, prostaglandinas,
agentes psico-farmacéuticos, inhibidores de
proteasas, agentes para la formación de imágenes por resonancia
magnética útiles en diagnóstico, hormonas de control de la
reproducción, agentes sedantes, hormonas sexuales, somatostatinas,
agentes hormonales esteroidales, vacunas, agentes vasodilatadores y
vitaminas.
11. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde el agente farmacéutico se elige del grupo consistente en
albendazole, albendazole sulfoxide, alfaxalone, acetyl digoxin,
acyclovir, análogos de acyclovir, alprostadil, aminofostin,
anipamil, antithrombin in, atenolol, azidothymidine, beclobrate,
beclomethasone, belomycin, benzocaina, derivados de benzocaina, beta
caroteno, beta endorfina, beta interferon, bezafibrate, binovum,
biperiden, bromazepam, bromocryptine, bucindolol, buflomedil,
bupivacaine, busulfan, cadralazine, camptothesin, canthaxanthin,
captopril, carbamazepine, carboprost, cefalexin, cefalotin,
cefamandole, cefazedone, cefluoroxime, cefmenoxime, cefoperazone,
cefotaxime, cefoxitin, cefsulodin, ceftizoxime, chlorambucil,
chromoglycinic acid, ciclonicate, ciglitazone, clonidine,
cortexolone, corticosterona, cortisol, cortisona, cyclophosphamide,
cyclosporin A, cyclosporins, cytarabine, desocryptin, desogestrel,
ésteres de dexametasona, dezocine, diazepam, diclofenac,
dideoxyadenosine, dideoxyinosine, digitoxin, digoxin,
dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, antagonistas de
dopamina, doxorubicin, econazole, endralazine, enkephalin,
enalapril, epoprostenol, estradiol, estramustine, etofibrate,
etoposide, factor ix, factor viii, felbamate, fenbendazole,
fenofibrate, flunarizin, flurbiprofen,
5-fluorouracil, flurazepam, fosfomycin,
fosmidomycin, furosemide, gallopamil, gamma interferon, gentamicin,
gepefrine, gliclazide, glipizide, griseofulvin, haptoglobulin,
vacuna de hepatitis B, hydralazine, hydrochlorothiazide,
hidrocortisona, ibuprofen, ibuproxam, indinavir, indomethacin,
agentes de contraste para rayos x yodados, iodamide, ipratropium
bromide, ketoconazole, ketoprofen, ketotifen, ketotifen fumarato,
K-strophanthin, labetalol, vacuna de lactobacillus,
lidoflazin, lisuride, lisuride hidrógeno maleato, lorazepam,
lovastatin, mefenamic acid, melphalan, memantin, mesulergin,
metergoline, methotrexate, methyl digoxin, methylprednisolone,
metronidazole, metisoprenol, metipranolol, metkephamide,
metolazone, metoprolol, metoprolol tartrate, miconazole, miconazole
nitrate, minoxidil, misonidazol, molsidomin, nadolol, nafiverine,
nafazatrom, naproxen, insulinas naturales, nesapidil, nicardipine,
nicorandil, nifedipine, niludipin, nimodipine, nitrazepam,
nitrendipine, nitrocamptothesin,
9-nitrocamptothesin, oxazepam, oxprenolol,
oxytetracycline, penicilinas, penicillin G benethamine, penecillin
O, phenylbutazone, picotamide, pindolol, piposulfan, piretanide,
piribedil, piroxicam, pirprofen, activador plasminogénico,
prednisolona, prednisona, pregnenolona, procarbacin, procaterol,
progesterone, proinsulin, propafenone, propanolol, propentofyllin,
propranolol, rifapentin, simvastatin, insulinas semisintéticas,
sobrerol, somastotina, somatropina, stilamine, sulfinalol
hidrocloruro, sulfinpyrazone, suloctidil, suprofen, sulproston,
insulina sintética, talinolol, taxol, taxotere, testosterona,
testosterona propionato, testosterona undecanoato, tetracane HI,
tiaramide HCl, tolmetin, tranilast, triquilar, tromantadine HCl,
uroquinasa, valium, verapamil, vidarabine, vidarabine sal sódica
fosfato, vinblastine, vinburin, vincamine, vincristine, vindesine,
vinpocetine, vitamina A y vitamina E succinato.
12. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde el agente farmacéutico se elige del grupo consistente en
acyclovir, alprazolam, altretamine, amiloride, amiodarone,
benztropine mesylate, bupropion, cabergoline, candesartan,
cerivastatin, chlorpromazine, ciprofloxacin, cisapride,
clarithromycin, clonidine, clopidogrel, cyclobenzaprine,
cyproheptadine, delavirdine, desmopressin, diltiazem, dipyridamole,
dolasetron, enalapril maleate, enalaprilat, famotidine, felodipine,
furazolidone, glipizide, irbesartan, ketoconazole, lansoprazole,
loratadine, loxapine, mebendazole, mercaptopurine, milrinone
lactate, minocycline, mitoxantrone, nelfinavir mesylate,
nimodipine, norfloxacin, olanzapine, omeprazole, penciclovir,
pimozide, tacolimus, quazepam, raloxifene, rifabutin, rifampin,
risperidone, rizatriptan, saquinavir, sertraline, sildenafil,
acetyl-sulfisoxazole, temazepam, thiabendazole,
thioguanine, trandolapril, triamterene, trimetrexate, troglitazone,
trovafloxacin, verapamil, vinblastine sulfate, mycophenolate,
atovaquone, atovaquone, proguanil, ceftazidime, cefuroxime,
etoposide, terbinafine, thalidomide, fluconazole, amsacrine,
dacarbazine, teniposide y acetilsalicilato.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el portador fluido se elige del grupo consistente en un gas,
un gas comprimido licuado, un fluido supercrítico, un fluido
supercrítico que contiene uno o más excipientes disueltos y un
fluido supercrítico que contiene uno o más agentes de superficie
activa.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el tamiz de salida (19) comprende aberturas menores de 1
mm.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde S_{1} es al menos 1,2 veces más grande que S_{0}.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde S_{1} es al menos 1,5 veces más grande que S_{0}.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde S_{1} es al menos 3,0 veces más grande que S_{0}.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde S_{2} es a lo sumo 0,99 veces el tamaño de S_{0}.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde S_{2} es a lo sumo 0,95 veces el tamaño de S_{0}.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde S_{2} es a lo sumo 0,85 veces el tamaño de S_{0}.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el volumen de medios de molienda grandes comprende de 1% a 95%
del volumen total de medios de molienda y el volumen de medios de
molienda pequeños comprende de 99% a 5% del volumen total de medios
de molienda en la cámara de molienda (16).
22. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el volumen de medios de molienda grandes comprende de 10% a
85% del volumen total de medios de molienda y el volumen de medios
de molienda pequeños comprende de 90% a 15% del volumen total de
medios de molienda en la cámara de molienda (16).
23. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el volumen de medios de molienda grandes comprende de 35% a
70% del volumen total de medios de molienda y el volumen de medios
de molienda pequeños comprende de 65% a 30% del volumen total de
medios de molienda en la cámara de molienda (16).
24. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las partículas muy pequeñas tienen un tamaño menor de 2
micrómetros.
25. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las partículas muy pequeñas tienen un tamaño menor de 1
micrómetro.
26. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las partículas muy pequeñas tienen un tamaño menor de 0,5
micrómetros.
27. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las partículas muy pequeñas tienen un tamaño menor de 0,4
micrómetros.
28. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las partículas muy pequeñas tienen un tamaño menor de 0,2
micrómetros.
29. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde los medios de molienda de tamaño grande se eligen del grupo
consistente en esferas, cilindros y toroides.
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