CN1211164C - 介质研磨 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种制备被研磨基体固体颗粒在一种流体载体中的分散体的方法，该方法包含下列步骤：(a)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质(52)并由之在该研磨室内的出口筛网(54)或分离器上形成一个深底过滤器；(b)在所述研磨室内加入许多任选地包含附加大尺寸研磨介质(51)的小尺寸研磨介质(50)、一种包含拟研磨基体的固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；(c)研磨所述研磨室内的团聚体以形成极细的被研磨基体产品颗粒；以及(d)通过所述深底过滤器从研磨介质中不断移出或分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；其中，出口筛网包含尺寸为S0的孔眼；大尺寸介质的尺寸分布为S1，所有颗粒都大于S0；小尺寸介质的尺寸分布为S2，小于S0；极细的被研磨基体颗粒的尺寸分布为S3且小于所有的小介质，以及大尺寸介质和小尺寸介质基本上留在研磨室内。

Description

介质研磨
发明领域
本发明涉及介质研磨，尤其涉及使用两种尺寸分布的研磨介质的介质研磨以获得细颗粒固体材料，其中介质留在介质研磨机的研磨室内，而细颗粒从研磨介质中分离出来。
发明背景
使用干磨或湿磨技术，如喷射磨、球磨、介质磨或均化，靠机械方法减小晶体和无定形固体的尺寸现已广泛应用于许多工业领域。众多的工业应用包括生产涂料；颜料；摄影材料；化妆品；化学药品；用作催化剂和载体的金属粉；用于分析和制备色谱分离化合物和混合物的固定相颗粒，所述化合物和混合物如法学鉴定、食品、化妆品、化学药品和药物研究中所遇到的那些；用于静电复印和包括激光印刷在内的印刷应用中的粉末有机调色剂，不论黑色或彩色；以及固体药剂的细颗粒，包括水溶性的、不溶于水的和水溶性不良的治疗和诊断成像剂、医药活性剂、药剂、中草药及其提取物、药物、药物前体、药物配方、诊断成像剂等。在药物应用中，通常希望将基本上不溶于水或水溶性不良的固体制成很细的颗粒，因为颗粒的溶解速率和基本不溶于水或水溶性不良的药物的生物利用率能随表面积的增加，即颗粒尺寸的减小，而提高。
用来实现颗粒尺寸减小的研磨机的实例包括胶体磨、摇摆磨、球磨、介质磨、立式球磨、喷射磨、振动磨和高压均化机。尺寸减小的方法在美国专利4,006,025、4,294,916、4,294,917、4,940,654、4,950,586和4,927,744以及英国专利1,570,362中已有所述。
在粉碎与研磨过程中，研磨介质与被研磨固体材料即被研磨基体的反复碰撞导致基体反复破断，基体颗粒的尺寸随之减小。当用介质研磨法来减小基体颗粒的尺寸时，该工艺通常在一台研磨机上进行，研磨机包含一个研磨室，研磨室含有研磨介质、拟研磨固体材料或基体以及一种介质和基体悬浮于其中的液态或气态流体载体。研磨室中的物质用搅拌器搅拌，该搅拌器把能量传输到研磨介质上。在高能碰撞中，介质与基体的加速碰撞会打碎、切断、破裂或减小固体基体材料的尺寸并导致基体颗粒尺寸的全面减小以及基体平均颗粒尺寸分布的全面减小。
研磨介质一般选自许多致密且坚硬的材料，如沙、钢、碳化硅、陶瓷、硅酸锆、锆和钇的氧化物、玻璃、氧化铝、氧化钛和某些聚合物如交联聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯。有时优选聚合物介质而不选传统的无机介质，因为它们在研磨中不会因降解而在被研磨基体中沉积金属氧化物和可溶性盐，而且能尽量减少研磨期间的pH波动和化学变化。这类变化会影响分散体的稳定性、水解某些固体并改变研磨性能。介质的几何形状可随应用而变，但使用最普遍的是球珠和圆柱珠。
研磨介质可具有多种尺寸和包括大研磨介质颗粒和较小研磨介质颗粒的尺寸分布。研磨介质的尺寸分布可以是窄的，这时介质在尺寸上基本均匀或接近于均匀。或者也可以用不止一种窄尺寸分布的介质。如果用所有介质基本上都可以被区分为不是这种尺寸即是那种尺寸的两种明显不同的介质尺寸，则研磨介质的尺寸分布可以描述为双峰分布。双峰尺寸分布的研磨介质常用于含一个孔眼小于所用介质中最小尺寸的分离器的研磨室中。这样一个分离器或筛网将不允许双峰或宽分布介质尺寸中所用的任何尺寸的介质通过研磨室出来。或者研磨介质也可足够细，使所有研磨介质都能通过分离器或筛网的孔眼而从研磨室出来。或者研磨分离器孔眼的尺寸可以小到足以阻止一种尺寸分布的介质(即较大尺寸)通过而允许另一尺寸分布的介质(即较小尺寸分布的研磨介质)通过。
适用于减小固体基体颗粒尺寸的研磨机可以按间歇模式或连续或半连续模式操作。以连续模式操作的研磨机常常包括一种分离器或筛网之类的装置，目的是将研磨介质与被研磨固体基体中较大的颗粒一起留在研磨机的研磨区或研磨室内，同时允许被研磨基体中较小的颗粒，即产品基体颗粒，以循环或分立的通过模式从研磨室流出。循环常以基体悬浮在流体载体相中的分散体形式，如淤浆、悬浮体、分散体或胶体，从研磨室流进一个通常受搅拌的容器中，然后通常要借助于一台泵又回到研磨室。分离器或筛网有效地位于研磨室的出口处。这类同时进行研磨和介质分离的方法叫做“动态介质分离”。
在连续研磨基体的另一种方法中，以连续模式操作的研磨机可以包括下述一种装置：将被研磨固体基体中较大的颗粒留在研磨机的研磨区或研磨室内，同时允许被研磨基体中较小的颗粒，即产品基体颗粒，与研磨介质一起以循环或分立的通过模式从研磨室流出。在循环模式中，悬浮在流体载体中的产品基体颗粒与介质，通常靠一台泵，从研磨室通过分离器与筛网流进一个通常受搅拌的容器，然后又回到研磨室。
在连续研磨基体的再一种方法中，以连续模式操作的研磨机可包括下述一种装置：将被研磨固体基体中较大的颗粒和大尺寸研磨介质留在研磨机的研磨区或研磨室内，同时允许被研磨基体中较小的颗粒，即基体产品颗粒，以及小尺寸研磨介质一起以循环或分立通过模式从研磨室流出。在循环模式中，悬浮在流体载体中的产品基体颗粒与小尺寸介质颗粒，通常靠一台泵，从研磨室通过分离器或筛网流进一个通常受搅拌的容器，然后又回到研磨室。
在间歇法中，研磨介质、流体载体和被研磨基体都留在容器内直到破碎的基体颗粒已减小到所要求的尺寸或可能达到的最小尺寸为止。然后利用研磨室出口处的一个分离器或筛网将流体载体和产品基体颗粒从介质颗粒中分离出来。
为了将介质留在研磨机中，已开发了多种技术，包括介质分离器，如旋转间隙分离器、筛网、滤筛、离心助筛和类似装置，以便物理上限制介质从研磨机流出。介质留下来的原因是：研磨介质的尺寸大于尺寸已减小的基体颗粒能通过的孔眼。
在用球磨机(如Abbe Ball Mills)或搅拌球磨机(如Union ProcessAttritor)的间歇法中，分散体与研磨介质的分离在研磨完成后进行，通常是通过一个孔眼尺寸小于研磨介质的筛网或滤筛或过滤器。一般地说，筛网固定在研磨容器上，而淤浆靠重力或泵通过过滤器排出容器。或者，淤浆也可以被强迫从容器中排出，方法是在容器中装料时要用压缩气体。但是用较大尺寸的研磨介质，实际上可能会限制研磨过程中所形成的最终基体颗粒的尺寸。
近些年来，已转变到在固体基体的传统介质研磨工艺中用小研磨介质来制备各种涂料、颜料分散体、摄影材料、药物分散体等。使用较小尺寸的介质所获得的优点，包括基体颗粒尺寸较快的减小速率和更快达到较小的基体颗粒尺寸分布，成为研磨过程的产物，即更有效的粉碎。传统介质研磨机设计上的改进，如Netzsch LMC和Drais DCP研磨机，已加进了较小尺寸的孔眼，它们允许较大的研磨介质与小至250-300μm或更小的基体颗粒发生物理分离。但是，即使用最好的现有机器设计，一般都不可能使用小于约250-300μm的介质，因为在研磨室附近分离筛的堵塞和由介质的流体压实而引起不可接受的压力。对于工业应用，一般认为，受介质分离器筛网的限制，为留住介质颗粒，研磨介质的下限尺寸为350μm。
使用小于传统介质研磨机中筛网孔眼尺寸的介质已能将固体基体的颗粒尺寸减小到约50μm的量级。例如，Czekai等在美国专利5,513,803和5,718,388中公开，使用超细研磨介质来制备用于成像元件和颜料中的细颗粒。但是，要将研磨介质分离器的间隙选到至少为较小介质尺寸的2-10倍才能使较小的介质和尺寸已减小的基体产品颗粒通过研磨机中的分离器间隙。这就需要在研磨室中不断加入较小介质与基体的混合物并不断从研磨室中移出较小介质与尺寸已减小的基体产品的混合物。此外，从较小尺寸的研磨介质中移出基体产品需要有一个后续的分离步骤。同时使用较大尺寸介质留在研磨室中而较小尺寸介质不留在研磨室中的大尺寸与小尺寸介质的混合物，仍需要在研磨后有一个后续步骤以分离已研磨基体产品与较小的介质。
Liversidge等在美国专利5,145,684和欧洲专利申请498,492中描述了由表面已吸附有表面改性剂的药物或x-射线造影剂组成的可分散颗粒，所述表面改性剂的吸附量足以维持小于约400nm的有效平均颗粒尺寸。这种颗粒的制备方法是：将药物或成像剂分散在液态分散介质中，在有刚性研磨介质存在下进行湿研磨。Liversidge等不提倡使用有至少两种尺寸分布如下的研磨介质的连续研磨法：其中一种尺寸分布小于介质研磨机研磨室内介质分离装置的孔眼，以及其中研磨介质在研磨室内与药剂分离而研磨介质留在研磨室内。
Bruno等在1992年11月25日提交的题为《(研磨药物的方法》的美国专利申请号07/981,639中公开了细研磨药物组分的聚合物研磨介质。
美国专利5,662,279描述了用刚性研磨介质研磨化合物淤浆以减小化合物颗粒的尺寸。但是，从研磨介质中分离产品是在一个下述后续步骤中完成的：真空滤过一个连接在浸于淤浆中的导管上的可移除过滤探头。
美国专利5,470,583和5,336,507公开了用荷电磷脂作为浊点改性剂制备纳米颗粒的方法。
美国专利5,302,401公开了利用一种表面改性剂和一种吸附在其上的防冻剂形成纳米颗粒的方法。
美国专利5,478,705公开了一种制备适用于摄影、电子照相或热传递成像单元的平均颗粒尺寸小于1μm的化合物固体颗粒的方法，该方法包括在包含聚合物树脂的研磨介质存在下研磨该化合物。
美国专利5,500,331公开了一种制备适用于涂料的颜料或适用于成像单元的化合物等材料的亚微米颗粒的方法，该方法包含在平均颗粒尺寸小于约100μm的研磨介质存在下研磨试剂。在一个优选实施方案中，研磨介质是聚合物树脂。
美国专利5,518,187公开了一种制备药物或诊断成像剂颗粒的方法，该方法包括在包含一种聚合物树脂的研磨介质存在下研磨药物或成像剂。该专利还公开了一种制备药物与诊断成像剂的方法：用刚性研磨介质进行研磨，以把所述颗粒减小到亚微米尺寸，其中，所述研磨介质基本上是球状，颗粒尺寸范围为0.1-3mm，并包含一种聚合物树脂。
美国专利5,534,270公开了一种制备无菌纳米结晶药物颗粒的方法，该方法包含下列步骤：提供一种在水中溶解度小于10mg/ml的药物；把平均颗粒尺寸小于3mm的刚性研磨介质去除热原；混合并热压该药物与刚性研磨介质；在热压的药物与刚性研磨介质的分散介质如水中加入一种表面改性剂并充分湿磨该药物，使之保持有效平均颗粒尺寸小于400nm。刚性研磨介质选自下列一组：硅酸锆珠、经氧化镁稳定化的氧化锆和玻璃珠。
美国专利5,657,931公开了一种制备成像剂中所用的一种基本上不溶于水的非聚合物有机化合物的细固体颗粒水分散体的方法，该方法包含下列步骤：形成所述化合物固体颗粒与一种HLB值至少为8的两亲水溶性或水分散性嵌段聚合物分散剂的粗制含水淤浆，然后研磨该淤浆，研磨时间要足以得到小于0.5μm所需尺寸的颗粒。
美国专利5,704,556公开了一种快速形成胶体颗粒的方法，该方法包含下列步骤：在搅拌介质研磨机中加入一种平均颗粒尺寸小于1μm的淤浆原料，淤浆中包括约5-10重量％的分散剂；在低粘度流体中固体总含量小于约50重量％；在研磨机中加入选自锆、玻璃和钇增韧氧化锆的直径小于100μm的陶瓷珠；在研磨机中装料体积超过90％；以至少20m/s的端线速度操作研磨机；限制驻留时间小于约2分钟，从而使产自原料的颗粒的平均颗粒尺寸小于约0.1μm。在一个方面，陶瓷珠的直径不大于原料颗粒平均颗粒尺寸的约100倍。
美国专利5,862,999公开了一种研磨治疗或诊断剂颗粒的方法，其中，在平均颗粒尺寸小于约100μm的刚性研磨介质存在下研磨试剂。由该研磨方法得到的治疗与诊断剂颗粒的平均尺寸小于约500nm。
美国专利5,902,711公开了一种形成电子照相有机调色颜料化合物研磨固体颗粒的方法，该方法包含下列步骤：在聚合物研磨介质存在下研磨该化合物在液态有机介质连续相中的固体颗粒，以减小该化合物颗粒的平均尺寸。液态连续相如烯类不饱和可聚合单体，包含一种非交联形式研磨介质聚合物的溶剂，而研磨介质有足够的交联度，目的是防止聚合物研磨介质在液态连续相中于25℃4小时内体积溶胀50％。聚合物研磨介质，在加入液态有机连续相之前的未溶胀状态下，平均颗粒尺寸小于约100μm。化合物颗粒被研磨到平均颗粒尺寸小于100nm。研磨介质聚合物包含苯乙烯和二乙烯基苯单体的聚合物。
国际专利申请WO 99/39700描述了从药物学活性原理和一种复合材料制备亚微米纳米颗粒的方法，所述复合材料由至少一种类脂物质和至少一种两亲物质组成，方法是用高压均化法，在一个高于构成该复合材料至少一种材料的熔点的温度下，并在有一种或多种含水表面活性剂作为表面活性物质存在下，形成该复合材料的微乳液，然后冷却该微乳液以形成固体颗粒的分散体。
美国专利5,922,355公开了一种用颗粒尺寸减小法或沉淀法制备亚微米尺寸微观颗粒的方法，在颗粒尺寸减小法中，要让固体材料连续保持在材料熔点以下减小尺寸一段时间，在沉淀法中，用磷脂作为表面活性物质并结合其它表面改性剂来稳定化颗粒，以控制颗粒尺寸长大并提高储存稳定性。除磷脂以外，使用一种或多种表面改性剂使体均颗粒尺寸值比单用磷脂而不用其它表面活性物质(表面活性剂)和相同能量输入时所能达到的值小得多，同时使组合物在储存期间颗粒尺寸不容易长大。在颗粒尺寸减小时磷脂与表面活性剂同时存在。
美国专利5,700,471公开了一种把在水中溶解度低的多种化合物的颗粒尺寸减小到5微米以下的方法：简单地将这类化合物暴露于一个高于各自熔点的温度下，以涡流将它们分散在含水或有机相中，然后冷却该相，形成细颗粒分散体。
美国专利4,880,634描述了一种生产含药物活性物质的赋形剂体系的方法，用于由类脂纳米颗粒在水中的胶体悬浮体组成的口服药。该方法包含下列步骤：形成至少一种表面活性剂、一种药物活性物质和至少一种类脂的混合物的熔体，将该熔体混合物在一个高于类脂熔点的温度下分散在水溶液中以形成类脂纳米颗粒，然后将该悬浮体冷却到类脂的熔点以下。在此方法中，药学有效物质在制备类脂纳米颗粒期间完全溶于类脂或类脂混合物中。
美国专利5,091,187和5,091,188公开了使不溶于水的药物作为带磷脂涂层微晶体的水分散体而成为可注射的方法。将这种结晶药物减小到50nm-10μm的方法是，在有磷脂或其它成膜两亲类脂存在下进行超声处理或引起高剪切的其它处理。
W0 97/14407公开了用下述方法制备的不溶于水的生物活性化合物的颗粒，包括平均尺寸为100nm-300nm的药物在内：将该化合物溶于溶液，然后在有合适表面改性剂存在下将该溶液喷进压缩气体、液体或超临界流体中。
将不溶于水的药物配制成小颗粒在药物传递上的优点在Pace等在Pharmaceutical Technology，1999.3的综述“不溶性药物的新型可注射配方”中已有所述，其内容包括于此供参考。
目前需要提供一种改进的研磨和介质分离方法，特别是利用小于350μm的介质，其中研磨介质要留在研磨室内而在载体流体中的被研磨基体颗粒要与介质分开。
本发明的目的是要提供一种能制造重均颗粒尺寸小于100μm的超细颗粒分散体的研磨方法。
本发明的另一个目的是提供一种研磨方法，该方法能利用重均尺寸小于100μm的研磨介质，这种介质可以与超细颗粒分散体分开而不会堵塞介质分离器。
还有一个目的是提供一种研磨方法，其中研磨介质不需从研磨容器中移出就能完成介质/分散体分离。
发明简述
我们已发现一种在介质研磨机的研磨室内有孔眼尺寸S0的筛网介质分离器存在下研磨固体基体的研磨方法，在其中实现了上述目的。在本发明中，研磨介质包含一种大尺寸介质和小尺寸介质的混合物。大尺寸介质的尺寸为S1，所有颗粒都大于S0；它们通不过分离器，因此将留在研磨室内。小尺寸介质的尺寸为S2，它至少小于S1，优选小于S0。在该发明中，大尺寸介质任选地在有流体载体存在下加入研磨室。该大尺寸介质形成一个深底过滤器，它包含一系列分布、堆积和层叠在研磨室出口筛网上的相互接触的研磨介质以及研磨介质颗粒之间的孔洞、隧道和间隙。小尺寸介质大于深底过滤器中的孔洞、隧道和间隙，因此即使它们比分离器的孔眼小也通不过该深底过滤器。然后，将包含拟研磨的固体、流体载体、小尺寸介质和任选的另外一些大尺寸介质的团聚体直接加进或从任选地搅拌料库或贮罐中泵入研磨室，研磨该固体以形成固体基体的极细颗粒。该极细颗粒小于研磨室内存在的最小的介质尺寸。在研磨过程中，至少靠近出口筛网的一部分深底过滤器不受搅拌。在研磨期间和研磨之后，大介质颗粒和小介质颗粒通不过深底过滤器，因此留在研磨室内。而流体载体和小到足以通过深底过滤器中的间隙、孔洞和隧道的被研磨产品基体的极细颗粒，则能流出研磨室并与研磨介质分离。获得的极细颗粒作为在流体载体中的分散体，不含研磨介质。
在本发明研磨方法的另一个实施方案中，将尺寸S1大于S0的大尺寸介质或平均尺寸为S1、所有颗粒尺寸都大于S0的大尺寸介质分布加入介质研磨机中的研磨室。让大尺寸介质在介质研磨机研磨室内的出口筛网处形成一个深底过滤器。该深底过滤器包含在孔眼尺寸为S0的筛网上的一层或数层大尺寸介质。将包含一种拟研磨固体基体和尺寸S2小于S0的小尺寸研磨介质或平均尺寸S2小于S0的小尺寸介质分布或所述小尺寸介质和另外一些大尺寸介质的混合物的团聚体加入研磨室。该固体基体受介质的机械研磨而形成基体产品的极细颗粒。该极细的研磨产物基体颗粒作为在流体载体中的分散体不断从研磨室中移出并与流体载体一起通过深底过滤器从而与小和大介质分离。研磨期间，深底过滤器中至少有一层大介质基本保持不受研磨室内任何其它研磨介质或基体颗粒或流体载体运动的搅拌或扰动。不论大尺寸研磨介质或小尺寸研磨介质都不会通过分离器的孔眼从研磨室移出。通过深底过滤器的流体载体可以被另加的流体载体所取代，或者，也可以任选地以极细的研磨基体颗粒在流体载体中的分散体形式，循环回介质研磨机。
按照本发明的一个实施方案，我们已发现一种制备被研磨基体固体颗粒在流体载体中的分散体的方法，它包含下列步骤：
(a)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质并由之在该研磨室内的出口筛网或分离器上形成一个深底过滤器；
(b)在所述研磨室内加入许多任选地含有附加大尺寸研磨介质的小尺寸研磨介质、一种包含拟研磨基体的固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；
(c)研磨所述研磨室内的所述团聚体，以产生极细的被研磨基体产品颗粒；以及
(d)通过所述深底过滤器从介质中分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；
其中，
出口筛网包含尺寸为S0的孔眼；
大尺寸介质的尺寸分布为S1，所有颗粒都大于S0；
小尺寸介质的尺寸分布为S2，它小于S0；
极细的被研磨基体颗粒的尺寸分布为S3且小于所有的小介质，以及大尺寸介质和小尺寸介质留在研磨室内。
在本发明的另一方面，研磨介质包含一种大尺寸介质和小尺寸介质的混合物。大尺寸介质的尺寸为S1，所有颗粒都大于S0；它们通不过分离器，因此将留在研磨室内。小尺寸介质的尺寸为S2，它至少小于S1，优选小于S0。在本发明中，将大尺寸介质任选地在有流体载体存在下加入研磨室。大尺寸介质形成一个深底过滤器，它包含一系列分布、堆积和层叠在研磨室出口筛网上的相互接触的研磨介质以及研磨介质颗粒之间的孔洞、隧道和间隙。小尺寸介质大于该深底过滤器中的孔洞、隧道和间隙，因此通不过深底过滤器，即使它们小于分离器中的孔眼。然后，将包含拟研磨固体、流体载体、小尺寸介质和任选附加的大尺寸介质的团聚体加入研磨室，该固体受研磨而形成固体基体的极细颗粒。该极细颗粒小于研磨室内存在的最小介质的尺寸。在研磨过程中，至少靠近出口筛网的一部分深底过滤器不受搅动。在研磨期间和研磨之后，大介质颗粒和小介质颗粒通不过深底过滤器，所以留在研磨室内。流体载体和小到足以通过深底过滤器中的间隙、孔洞和隧道的被研磨产品基体的极细颗粒，则能通过研磨室流出并与研磨介质分离。获得的极细颗粒作为在流体载体中的分散体，不含研磨介质。
在本发明研磨方法的另一个实施方案中，将尺寸S1大于S0的大尺寸介质或平均尺寸为S1、所有颗粒都大于S0的大尺寸介质分布加入研磨机的研磨室内。大尺寸介质可在介质研磨机研磨室内的出口筛网处形成一个深底过滤器。该深底过滤器包含在孔眼为S0的出口筛网上的一层或数层大尺寸介质。将包含一种拟研磨固体基体和尺寸S2小于S0的小尺寸研磨介质，或平均尺寸S2小于S0的小尺寸研磨介质分布，或所述小尺寸介质与附加大尺寸介质的混合物的团聚物加入研磨室。固体基体受介质的机械研磨，形成基体产物的极细颗粒。将研磨产物基体的极细颗粒作为在流体载体中的分散体不断从研磨室移出并与流体载体一起通过深底过滤器从而与小和大介质分离。在研磨期间，深底过滤器中至少有一层大介质基本保持不受研磨室内任何其它研磨介质或基体颗粒或流体载体的运动所搅动或扰动。基本上没有大尺寸研磨介质或小尺寸研磨介质会通过分离器的孔眼而从研磨室中移出。通过深底过滤器的流体载体能被附加的流体载体所取代，或者也可以任选地以研磨基体的极细颗粒在流体载体中的分散体形式又循环回介质研磨机。
按照本发明的这个实施方案，我们已发现一种制备被研磨基体的固体颗粒在流体载体中的分散体的方法，该方法包含下列步骤：
(e)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质并由之在该研磨室内的出口筛网或分离器上形成一个深底过滤器；
(f)在所述研磨室内加入许多任选地包含附加大尺寸研磨介质的小尺寸研磨介质、一种包含拟研磨基体的固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；
(g)研磨所述研磨室内的所述团聚体以产生被研磨基体极细的产品颗粒；以及
(h)通过所述深底过滤器从介质中基本分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；
其中，
出口筛网包含尺寸为S0的孔眼；
大尺寸介质的尺寸分布为S1，所有颗粒都大于S0；
小尺寸介质的尺寸分布为S2，它小于S0；
被研磨基体极细颗粒的尺寸分布为S3且小于所有的小介质，以及
大尺寸介质和小尺寸介质基本上留在研磨室内。
在本发明的一个优选实施方案中，研磨是在研磨室内通过高速混合作为流体载体中分散体的所述固体团聚体和介质进行的。
利用该方法，固体基体的研磨及研磨基体与研磨介质的分离，在介质同时用于研磨和分离步骤这一点上合二为一。在研磨期间和研磨之后，介质分离筛网的堵塞现象被消除了。与传统的介质分离方法不同，利用由大尺寸介质组成的深底过滤器，分散体的损失最小。设计深底过滤器和筛网的尺寸，以在同一步骤中完成介质分离和分散体的纯化。
在该方法适用于许多商品化介质尺寸并适用于研磨包括迄今已提及的许多基体材料的同时，该方法尤其适用于以极细的介质，如尺寸小于350μm的研磨介质来研磨基体，这些极细介质用该方法能有效地与被研磨基体分离开来。在有能在研磨室出口筛网上形成较小介质通不过的深底过滤器的较大尺寸介质存在下，可以用大于350μm的研磨介质作为小尺寸介质。
取决于目标用途和应用，大尺寸研磨介质的尺寸范围最大可达目前介质研磨机中所用的最大尺寸介质。在一个方面，大尺寸介质能选自钢珠、钢丸、滚珠轴承等。大尺寸介质的平均尺寸可以如10cm、5cm、2cm、1cm、50mm、10mm、5mm、2mm、1mm、0.5mm和0.2mm。较小尺寸的研磨介质可选为小于较大尺寸研磨介质乘以0.5倍，更优选乘以0.3倍。
研磨介质不需要从研磨室内移出，这就尽量减少了被研磨基体和介质的处理且尽量减少了污染机会。
在一个优选实施方案中，基体材料可以是一种药品化合物，如用来治疗一种疾病或作为一种诊断剂的药物或药物配方。这种药品化合物或配方可以用小颗粒与大颗粒研磨介质的混合物以间歇法或连续法进行研磨，以获得分散在流体载体中的亚微米基体颗粒。
本发明的另一个优点是提供了一种能使用超细研磨介质，如尺寸小于350μm的颗粒，以连续或间歇研磨法进行研磨的方法。
其优点之一是，研磨期间深底过滤器同时限制较大尺寸和较小尺寸分布的介质但允许被研磨基体的极细颗粒通过，因而便利于固体基体的研磨及基体的极细产品颗粒与大和小尺寸分布研磨介质的分离以及与通不过深底过滤器的残余基体大颗粒的分离。
本发明特别有利的特点是，提供了一种制备极细颗粒的药剂，特别是水溶性不良的或不溶于水的治疗与诊断剂的方法。
本发明的还有一个优点是提供了一种在研磨工艺中能使用超细研磨介质如颗粒尺寸小于350μm的研磨方法。
其它优点，当结合附图阅读时，从参考下述优选实施方案的描述中将变得显而易见。
附图简述
图1是一台介质研磨机的示意图，它适用于在有由大尺寸研磨介质组成的深底过滤器存在下以间歇法研磨基体。
图2是一台介质研磨机的示意图，它适用于在有由大尺寸研磨介质组成的深底过滤器存在下以连续法研磨基体。
图3表示在介质研磨机的研磨室内，小尺寸研磨介质、大尺寸研磨介质和分离器或筛网孔眼的相对尺寸分布图。
图4是本发明深底过滤器示意图，它包含限制小尺寸研磨介质通过分离器筛网孔眼，但允许在流体载体中被研磨基体的极细产品颗粒通过分离器筛网的大尺寸研磨介质。
发明详述
按照本发明，公开了一种制备被研磨基体固体颗粒在流体载体中的分散体的方法，该方法包含下列步骤：
(a)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质并由之在该研磨室内的出口筛网或分离器上形成一个深底过滤器；
(b)在所述研磨室内加入许多任选地包含附加大尺寸研磨介质的小尺寸研磨介质、一种包含拟研磨基体的固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；
(c)研磨所述研磨室内的所述团聚体以产生极细的被研磨基体产品颗粒；以及
(d)通过所述深底过滤器从介质中分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；
其中，
出口筛网包含尺寸为S0的孔眼；
大尺寸介质的尺寸分布为S1，所有颗粒都大于S0；
小尺寸介质的尺寸分布为小于S0的S2；
极细的被研磨基体颗粒的尺寸分布为S3且小于所有的小介质；以及
大尺寸介质和小尺寸介质留在研磨室内。
我们已发现一种在介质研磨机的研磨室内有孔眼尺寸为S0的筛网或介质分离器存在下研磨固体基体的研磨方法，在其中实现了上述目的。在本发明中，研磨介质包含一种大尺寸介质与小尺寸介质的混合物。大尺寸介质的尺寸为S1，所有颗粒都大于S0；它们通不过分离器，因此将留在研磨室内。小尺寸介质的尺寸为S2，它至少小于S1，优选小于S0。在本发明中，大尺寸介质任选地在有流体载体存在下加入研磨室。一些(例如总数的约1％-约99％，优选总数的约1％-50％)大尺寸介质形成一个深底过滤器，它包含一系列分布、堆积和层叠在研磨室出口筛网上的相互接触的研磨介质以及介质颗粒之间的孔洞、隧道和间隙。小尺寸介质大于深底过滤器中的孔洞、隧道和间隙，因此会被深底过滤器挡住，即使它们比分离器的孔眼小。在一个优选实施方案中，小尺寸介质将通不过深底过滤器。然后，将包含拟研磨固体、流体载体、小尺寸介质和任意附加大尺寸介质的团聚体加进研磨室，固体受研磨形成固体基体的极细颗粒。该极细颗粒小于研磨室内存在的最小介质尺寸。在研磨过程中，至少靠近出口筛网的一部分深底过滤器不受搅拌。在研磨期间和研磨之后，大尺寸介质颗粒和小尺寸介质颗粒受深底过滤器的限制而基本上被留在研磨室内。流体载体和小到足以通过深底过滤器中的间隙、孔洞和隧道的被研磨产品基体的极细颗粒，能通过研磨室流出并与研磨介质分离。获得的极细颗粒作为在流体载体中的分散体基本上不含研磨介质。
在一个优选方面，研磨室内的出口筛网包含小于1mm的孔眼。
当以本发明方法的各种实施方案生产微米和亚微米颗粒时，优选加入表面活性剂或表面改性剂以稳定极细颗粒。表面活性剂可以在研磨过程开始前、研磨期间或研磨过程结束之后加入。优选在尺寸减小研磨过程中存在表面活性剂。在研磨过程中，表面活性剂可以完全或部分地溶于流体或作为液体或固体之类的分离相存在。
在一个优选方面，在研磨过程中和研磨之后，大介质颗粒和小介质颗粒将通不过深底过滤器并留在研磨室内，而获得的极细颗粒作为在流体载体中的分散体不含研磨介质。
在本发明研磨方法的另一个实施方案中，将尺寸S1大于S0的大尺寸介质或平均尺寸为S1，其中所有颗粒的尺寸都大于S0的大尺寸介质分布加入介质研磨机的研磨室。许多这些大尺寸介质，例如，大尺寸介质数目中的约1％-约50％，能在介质研磨机研磨室内出口筛网处形成一个深底过滤器。该深底过滤器包含一层或数层(优选约2-约100层，更优选约3-约25层)在孔眼尺寸为S0的出口筛网上的大尺寸介质。然后在研磨室内加入一种包含拟研磨固体基体和尺寸S2小于S0的小尺寸介质或平均尺寸S2小于S0的小尺寸介质分布或一种所述小尺寸介质和附加大尺寸介质的混合物的团聚体。固体基体受介质的机械研磨，形成极细的基体产品颗粒。该极细的研磨产品基体颗粒作为在流体载体中的分散体，与流体载体一起不断从研磨室移出并通过深底过滤器与小介质和大介质分离。在研磨过程中，深底过滤器中至少有一层大介质基本保持不受研磨室内任何其它研磨介质或基体颗粒或流体载体运动的搅动或扰动。在一个优选实施方案中，大尺寸研磨介质和小尺寸研磨介质都不会通过分离器上的孔眼从研磨室移出。通过深底过滤器的流体载体可以被附加的流体载体本身或含有拟研磨基体，任选地含有已研磨基体和附加流体载体的分散体所置换，或者也可以任选地以研磨基体的极细颗粒在流体载体中的分散体形式循环回介质研磨室。
在优选实施方案中，S1比S0至少大1.2倍，优选S1比S0至少大1.5倍，更优选S1比S0至少大3.0倍。在优选实施方案中，S2至多是S0的0.99倍，优选S2至多是S0的0.95倍，更优选S2至多是S0的0.85倍。
在本发明的优选实施方案中，研磨是在研磨室内通过高速混合作为在流体载体中分散体的固体团聚体和介质进行的。
本发明的介质研磨和分离过程，包含研磨固体基体以形成极细的产物基体颗粒在流体载体中的分散体，并将极细的产物基体颗粒和流体载体从介质中分离出来。该方法可以是间歇法或连续法。
参考图1，本发明方法的一个实施方案可如下进行。图1示意了一台为适用于本发明间歇研磨与分离所设计的介质研磨机。在图1中，大尺寸研磨介质(未示出)和流体载体通过入口12进入介质研磨机15的研磨室16中，并在靠近出口筛网19的区域18中形成一个深底过滤器。在研磨机装料期间，可任选地开动搅拌器14，出口20可以打开以允许流体载体从研磨机流出，也可以关上以容纳流体载体。任选地，研磨机中还可以有一个次大筛网17，它包含大尺寸介质能通过的网眼。然后在研磨室内装入一种包含拟研磨固体基体、小尺寸研磨介质和任意附加流体载体的团聚体。关闭研磨室的出口20，让研磨机的装料量达到13的水平。用由马达10带动的搅拌器14搅拌研磨机内的物料，优选在高速下或以高加速度或减速度进行。当固体基体已被研磨成能通过深底过滤器的极细颗粒时，打开出口20，任选地在压力下或用泵，将被研磨固体基体的极细颗粒作为在流体载体中的分散体从研磨室中通过深底过滤器移出。研磨介质仍留在研磨室内，产物基体的极细颗粒作为在流体载体中的分散体被分离出来，基本上不含研磨介质。任选地可以在研磨机中加入流体载体以洗出残留的分散体。
在一个优选方面，研磨介质仍留在研磨室内，极细的产物基体颗粒作为在流体载体中的分散体被分离出来，不含研磨介质。
参考图2，本发明方法的另一个实施方案可如下进行。图2示意一台为适用于本发明连续研磨与分离所设计的介质研磨机。在图2中，大尺寸研磨介质(未示出)和流体载体通过入口12加进研磨机15的研磨室16，许多大介质在靠近出口筛网19的区域18中形成一个深底过滤器。在研磨机装料期间，可任选地开动搅拌器14，出口20可以打开以允许流体载体流出研磨机，也可以关上以容纳流体载体。任选地，在研磨机内可以存在一个包含大尺寸介质能通过的孔眼的次大筛网17。然后在研磨室内装入一种包含拟研磨固体基体、小尺寸研磨介质和任意附加流体载体的团聚体。附加大尺寸研磨介质可以与团聚体一起加入或分别加入。不要关上研磨室的出口20，在研磨机中装料到13的水平。流体载体借助于泵34由管道系统35通过入口31进入贮罐32。流体载体通过管道系统33从贮罐泵回研磨机入口12。用由马达10驱动的搅拌器14搅拌研磨机内的物料，优选以高速或以高加速度或减速度进行。流体载体不断从研磨室通过深底过滤器循环到贮罐。当固体基体被研磨到能通过深底过滤器的极细颗粒尺寸时，产品颗粒的分散体被不断地转移到贮罐。这一循环可继续到已获得尽可能细的或所要求的基体颗粒尺寸为止。任选地，可以将该极细的产品颗粒的分散体从贮罐移出，通过除去流体，颗粒可以被分离出来或分散体可以被浓缩，而流体可以再回到研磨室(未示出)收集其它极细的产品颗粒以作为分散体转移到贮罐。到该过程结束时，介质中残留的被研磨固体基体的极细颗粒可以作为流体载体中的分散体，任选地在压力下或用泵，从研磨室通过深底过滤器转移到贮罐。所有的研磨介质基本上都留在研磨室内，而分离出来的极细的基体颗粒作为在流体载体中的分散体基本上不含研磨介质。
在一个优选方面，所有的研磨介质都留在研磨室内，而分离出来的极细的产品颗粒作为在流体载体中的分散体不含研磨介质。
该介质研磨方法使用一个在研磨室出口处的分离器或筛网，以将研磨介质留在研磨容器内，同时允许极细的产品颗粒(如经表面活性剂稳定化的极细产品颗粒)和流体载体流出研磨容器。大研磨介质颗粒加到研磨室内并在出口筛网上形成一个由数层(例如1-25层或更多)颗粒组成的深底过滤器。该深底过滤器含有限制大和小尺寸研磨介质以及尚未研磨到所要求极细尺寸的固体基体通过的间隙、孔洞和隧道。但是，这些间隙、孔洞和隧道将允许流体载体和分散在流体载体中极细的研磨产品基体颗粒通过。
参考图3，示意了本发明中分离器孔眼、大尺寸研磨介质、小尺寸研磨介质和极细的研磨产物基体颗粒间尺寸分布关系的一个实施方案。在图3中，极细的研磨产物基体颗粒、小尺寸研磨介质、孔眼、大尺寸研磨介质的代表性相对尺寸分布S3、S2、S0和S1画在轴36上，其中相对尺寸从左至右增加。分布的代表性高度都经归一化，不代表在本发明方法中它们出现的绝对频率。大研磨介质的尺寸分布正如典型的双峰分布所示，它包含大尺寸分布34和较大尺寸分布35的混合物。但是，大尺寸研磨介质的分布可以是大于分布33的任何尺寸研磨介质的混合物，只要大尺寸介质的混合物形成按照本发明的深底过滤器即可。在由该图所示的这个分布中，34和35的尺寸都大于分离器筛网孔眼尺寸分布33中的任何部分。小尺寸研磨介质的尺寸分布32被表示为近似正态尺寸分布，但它能包含小于分离器孔眼尺寸分布33至大于极细颗粒尺寸分布31范围内的任何尺寸的混合物。分离器筛网中孔眼的尺寸分布由分布32表示。该尺寸分布中的所有孔眼都小于包含深底过滤器的大研磨介质尺寸分布的所有颗粒，而且在该实施方案中，大于小研磨介质尺寸分布中的所有颗粒。极细的产物基体颗粒的尺寸分布表示为31，极细的产物基体颗粒尺寸分布31的所有颗粒都小于小研磨介质分布32中的所有颗粒。尺寸分布31将取决于深底过滤器中隧道和孔洞间隙的尺寸，后者很大程度上将取决于大尺寸研磨介质的尺寸分布和深底过滤器的尺寸，即在深底过滤器中的层数。
在介质研磨机中的筛网或分离器包含一系列尺寸为S0的孔眼。孔眼的形式可以是分离器间隙。该系列可以是多组基本平行的狭缝；一个筛或网或多系列分立的几何孔眼，如方形、矩形、三角形、菱形或其它四边形、圆形、椭圆形和不规则形状的孔眼。孔眼可以是基本均匀的形状，也可以是狭缝与系列方孔之类形状的组合以形成一个筛。在分离器孔眼是狭缝的情况下，把狭缝平行长边之间的距离看作为S0的量度。在研磨介质包含直径大于S0的球珠的情况下，这些珠粒通不过狭缝孔眼，但直径小于S0的研磨珠粒能在没有深底过滤器时通过孔眼狭缝。在圆柱体高度短于直径的圆柱状研磨介质的情况下，高度尺寸决定介质是否能通过分离器狭缝：高度大于S0的圆柱体介质将通不过分离器，而高度小于S0的圆柱体介质会通过分离器。相反，在圆柱高度长于直径的圆柱状研磨介质的情况下，与球形介质类似，直径尺寸决定介质是否会通过分离器狭缝。在分离器包含一系列几何形状如方形、矩形、圆形等的筛或网或一块含有尺寸为S0的孔洞的不锈钢平板之类的情况下，如果大尺寸介质通不过系列中的孔眼，就形成按照本发明的一个深底过滤器。
孔眼可具有基本均匀的尺寸S0，也可以包含平均尺寸为S0的孔眼分布。在本发明的一个优选实施方案中，大尺寸研磨介质将通不过平均尺寸S0分布中的最大孔眼。
大尺寸研磨介质可以基本上均匀，也可以是不同尺寸与形状的混合物以形成一个尺寸分布。本文把平均尺寸定义为S1。在一个优选实施方案中，大尺寸研磨介质分布中所有颗粒的尺寸都大于本文定义为S0的孔眼分布中的最大孔眼，因此一旦形成一个深底过滤器，就不会有大研磨介质颗粒通过分离器或筛网中的任何孔眼。
为了在带孔分离器筛网的所有部分形成一个深底过滤器，需要足够数量的大尺寸研磨介质。要求使用足够数量的大尺寸研磨介质以形成深底过滤器中的至少一层。优选用比形成单层所需更多的大尺寸研磨介质。
在一个方面，深底过滤器可以通过在介质研磨机中加入小尺寸研磨介质与大尺寸研磨介质的混合物以及流体载体并以连续或循环模式操作该研磨机而形成。在本方法中，小尺寸研磨介质能通过分离器中的孔眼，而大尺寸研磨介质通不过孔眼。经过一段时间，位于孔眼附近的小介质将通过孔眼且最终将在分离器孔眼附近被通不过孔眼的大尺寸研磨介质所取代。因此，至少一层，即第一层大尺寸研磨介质将紧挨分离器筛网形成。然后包含大尺寸与小尺寸研磨介质混合物的其它层将建立在第一层之上形成一个深底过滤器。在该方面，优选小介质的体积分数小于大与小介质总体积分数的50％。深底过滤器较低层中小介质的存在将改变深底过滤器中的孔洞间隙与隧道，而且取决于小与大介质的相对尺寸和各种介质的体积百分数，能增加或减小通过深底过滤器的流动速率。
小尺寸研磨介质可以是基本均匀的，也可以是不同尺寸与形状的混合物以形成一个尺寸分布。这里把平均尺寸定义为S2。小尺寸研磨介质分布中所有颗粒的尺寸使它们在没有深底过滤器时都将通过分离器中的孔眼。
在本发明的一个实施方案中，深底过滤器可完全由大尺寸研磨介质组成，即深底过滤器中的所有介质都是大尺寸介质。在本发明的另一个实施方案中，深底过滤器可包含在分离器筛网附近1-约25层大尺寸介质和一种大尺寸研磨介质与小尺寸研磨介质的混合物(最多占50体积％)。在一个优选方面，在出口筛网附近1-约25层不完全由大介质组成的深底过滤器中，最多一半深度可以是大与小尺寸介质的混合物。在该实施方案中，在出口筛网附近的深底过滤器中所有介质(例如1-约25层)都是大尺寸介质以及该深底过滤器的组成在朝研磨室内部的方向上从99％大介质和1％小介质转变为约20％大介质-约80％小介质。在该实施方案中，介质基本上或完全被阻止通过分离器。
深底过滤器的优选深度为至少有4层大尺寸研磨介质。
参考图4，可进一步解释体现包含大尺寸研磨介质的深底过滤器的形成与作用的本发明方法。图4示意本发明中深底过滤器的一部分，在含孔眼55的分离器筛网54附近，并紧挨分离器与之靠近或连接的研磨容器壁53。深底过滤器与分离器延伸到研磨容器另一侧的其余部分未示出。该图中的深底过滤器基本上由球状大珠52组成，相邻大珠彼此接触。在大珠之间有间隙、孔洞和隧道。小尺寸研磨介质50以及附加大尺寸研磨介质如51，能沉积在深底过滤器之上且通不过隧道、孔洞和间隙。被研磨产品基体颗粒(未示出)小于所有的小尺寸介质且小到足以作为流体载体中的分散体通过间隙、隧道和孔洞。流体载体不论是否有极细的产品颗粒都能通过深底过滤器。
在本发明方法中，大尺寸研磨介质留在出口筛网附近的深底过滤器中，而小尺寸研磨介质沉积在深底过滤器中的大尺寸研磨介质之上。自研磨机内搅拌器转移来的能量以及因来自搅拌器的能量转移造成的研磨机内粒子间的碰撞，能使较小的研磨介质以及未研磨的或部分研磨的固体基体沉积在深底过滤器上。沉积的粒子因研磨机内运动和静止粒子间的动能转移而能逐渐变成重新悬浮在流体载体中。
为使大研磨介质颗粒留在研磨室内，大颗粒的尺寸必须大于分离器或筛网的孔眼。如果大研磨颗粒与筛网孔眼尺寸相同，则筛网会被堵塞。如果大研磨颗粒的尺寸小于筛网孔眼，则颗粒会与流体载体一起流出研磨容器。此外，后来加入的小尺寸研磨颗粒在没有深底过滤器时会通过筛网。优选大研磨颗粒的尺寸比筛网孔眼大2-3倍。
本发明涉及同时使用比分离器和筛网孔眼大的大尺寸研磨颗粒和比孔眼小的小尺寸研磨颗粒。优选包含筛网附近深底过滤器层的研磨颗粒中没有筛网孔眼尺寸范围的研磨颗粒。研磨颗粒尺寸分布将至少是由一些大于筛网孔眼的颗粒与一些小于筛网孔眼的颗粒组成的双峰分布。被研磨产物基体的极细颗粒全都小于所有的小尺寸研磨介质。
可考虑使用两种以上尺寸分布的研磨介质，例如3种或更多种尺寸分布的研磨介质，即使用多峰尺寸分布的研磨介质。多峰尺寸分布的研磨介质的实例包括一个小于S0的小尺寸分布加上一个第一大尺寸和一个第二大尺寸分布，其中第二大尺寸大于第一大尺寸，两者都大于S0。被研磨产物基体的极细颗粒全都小于所有的小尺寸研磨介质。另一个实例包括一个大于S0的大尺寸分布研磨介质加上一个第一小尺寸分布和一个第二小尺寸分布，其中第二小尺寸分布小于第一小尺寸分布，两者都小于S0。产物基体的极细颗粒全都小于第二较小尺寸研磨介质中的所有颗粒且小于第一小尺寸研磨介质的所有颗粒。
大介质颗粒尺寸分布要选得使大颗粒会在筛网上形成一个深底过滤器，且限制小介质颗粒流出研磨容器。如图4示意的一个基本上包含均匀大尺寸球珠介质的深底过滤器所示，包含一层或多层大介质颗粒的阵列堆积在研磨室附近的筛网表面上。颗粒的堆积可以是均匀的，例如，在深底过滤器中包含基本上均匀大小的研磨介质球珠和围绕球珠构成隧道的球珠间的孔洞间隙。如果大颗粒不是尺寸上基本均匀的球状颗粒，则深底过滤器能包含一个含不规则尺寸孔洞间隙与隧道的非均匀颗粒阵列。当使用非球状研磨介质如环状或圆柱状研磨介质或使用尺寸不均匀无序堆砌分布的球状研磨介质时，或使用球状和非球状研磨介质混合物时等等，就是这种情况。这些大介质颗粒层形成深底过滤器，它限制小介质颗粒从研磨室流出。流体载体和被研磨产物基体的极细颗粒能通过深底过滤器中的隧道。因此极细颗粒必须小于这些孔洞间隙和隧道。作为一个必然结果，小研磨介质下限尺寸的颗粒将不会完全通过深底过滤器中的孔洞间隙和隧道。
在将这一概念应用于介质研磨过程时，可通过实验优化大介质颗粒尺寸分布和大研磨介质的体积分数与小介质颗粒尺寸分布和体积分数之比，以使深底过滤器的孔洞间隙与隧道适合于使用小介质颗粒，从而在研磨过程中得到所要求的被研磨基体颗粒尺寸。对于多数应用，希望大颗粒的体积分数尽可能小，因为较大体积分数的小介质颗粒能有利于较快的研磨和较小的最终产品颗粒尺寸。小介质颗粒要选择到满足下述要求：其尺寸分布小到在没有包含大颗粒的深底过滤器时足以通过筛网，但又要大到足以被筛网上包含大介质颗粒的深底过滤器所过滤。小介质颗粒的尺寸可以通过，例如，与不含大颗粒的介质研磨方法作比较来选择，以获得最佳研磨速率并产生所要求的终产品细颗粒尺寸。
本领域内的技术人员可对分离器筛网孔眼尺寸S0、小尺寸研磨介质尺寸S2和大尺寸研磨介质尺寸S1的组合进行选择，其中大尺寸介质或大与小尺寸介质的混合物能形成深底过滤器，其所示隧道(即孔洞和间隙)包含的隧道尺寸分布等于或大于本发明生产的被研磨基体极细颗粒的尺寸S3但隧道又小于S2，以达到流体载体和仅有所要求尺寸的被研磨基体极细颗粒才能通过深底过滤器。例如，可以调节研磨介质与孔眼的尺寸，以仅为流体载体中尺寸小于2μm的极细颗粒提供通道；其它一些组合仅为流体载体中小于1μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.5μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.4μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.3μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.2μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.1μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.05μm的极细颗粒提供通道；还有一些其它组合仅为流体载体中小于0.01μm的极细颗粒提供通道。
适用于本发明的研磨介质能包含许多已知的和商品研磨介质。在一个实施方案中，可优选大介质与小介质基本上呈球状，如珠类。介质可以由本领域内熟知的许多材料制成，包括致密而坚硬的材料，如沙、钢、碳化硅、陶瓷、硅酸锆、锆与钇的氧化物、玻璃、氧化铝、氧化钛、某些聚合物树脂如交联聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯，以及可生物降解聚合物。也可用无机介质包复了交联有机聚合物的复合材料。大介质的组成可与小介质的组成相同或不同。大介质的组成可以是均匀的也可以是尺寸分布为S1的钢和硅酸锆之类研磨介质组分的混合物。小介质的组成可以是均匀的也可以是尺寸分布为S2的交联聚苯乙烯和硅酸锆之类的研磨介质组分的混合物。
在另一个实施方案中，预期其它非球形的研磨介质可用于本发明的实施中。这类形状包括圆柱状和环状。也认为不同形状研磨介质的组合是有利的。例如，大研磨介质组成的深底过滤器能包含大环状研磨介质和大球珠或圆柱体并与小尺寸球状、圆柱状、立方体状或环状研磨介质或不同形状小介质的组合联用。优选小介质可以是球状而大介质可以是球状或环状。
根据介质的相对硬度和韧性以及拟研磨基体的相对硬度和韧性，当大介质比拟研磨的基体更硬和更韧时，大介质的表面可以是光滑的也可以经粗糙化和棱角化处理。在一个方面，在深底过滤器中使用粗糙化或棱角化的大介质，与使用光滑表面时相比，能在深底过滤器中提供较大的隧道和孔洞并允许流体载体和极细的产品基体颗粒的分散体通过深底过滤器的速率更快。
包含聚合物树脂的研磨介质适用于本发明。这类树脂在化学上和物理上可以是惰性的，基本上没有金属、溶剂和单体，且其硬度和韧性足以能使它们在研磨期间避免碎裂。合适的聚合物树脂包括交联聚苯乙烯例如用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚缩醛例如DelrinTM、氯乙烯聚合物与共聚物、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯例如TeflonTM和其它含氟聚合物、高密度聚乙烯、聚丙烯、纤维素醚和酯如乙酸纤维素、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸羟乙酯、含硅聚合物如聚硅氧烷等。
在另一方面，包含研磨介质的聚合物材料可以是可生物降解的。可生物降解聚合物的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯与乙交酯的共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚亚胺基碳酸酯、聚N-酰基羟基脯氨酸酯、聚N-棕榈基羟基脯氨酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚原酸酯、聚己内酯和聚磷腈。在可生物降解聚合物的情况下，来自介质自身的污染有利地在体内代谢变化为能从体内消除的生物上可接受产物。
聚合物树脂能具有0.8-约3g/cm3的密度。优选较高密度的树脂，因为它们能更有效地减小颗粒尺寸。使用聚合物树脂也能改进pH控制。
以适当颗粒尺寸制成的各种无机研磨介质适用于本发明。这类介质包括氧化锆，例如经氧化镁稳定化的95％ ZrO、硅酸锆、玻璃、不锈钢、氧化钛、氧化铝和经钇稳定化的95％ ZrO。
在一个方面，本发明小介质的尺寸范围最大约1000μm。但特别有利的是本发明能使用颗粒尺寸小于约350μm的研磨介质。更优选介质尺寸小于约100μm，以及非常优选尺寸小于约75μm。
小研磨介质能包含基本上由聚合物树脂构成的颗粒，优选基本上呈球状的颗粒，如珠粒。或者小研磨介质也能含一个芯且芯上粘结有聚合物涂层的颗粒。
介质组分可包括玻璃、陶瓷、塑料、钢等。在一个优选实施方案中，研磨介质材料能包含基本上由聚合物树脂组成的颗粒，优选基本上是球状，如珠粒。可优选聚合物介质，因为它的低密度和良好的化学物理稳定性。
制造聚合物珠粒和环状研磨介质，特别是大尺寸环状研磨介质的一个优选方法是，聚合丙烯酸与乙烯基苯乙烯单体，如苯乙烯、二乙烯基苯和三乙烯基苯。甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯是优选的单体，因为它们是制造合格聚合物研磨介质的便宜商品材料。也已证明其它丙烯酸类和苯乙烯单体适合于作研磨介质。优选苯乙烯。但是一般地说，自由基加成聚合，特别是悬浮聚合，不能100％进行到完全。残余单体会留在珠粒和环状颗粒内，除非除去，否则在研磨过程中会淋洗出来并污染产品分散体。
残余单体的除去可以用许多聚合物合成中普通的办法去完成，例如，热烘、用空气或氮气等惰性气体汽提、溶剂萃取等。烘干和汽提方法受残余单体低蒸气压和导致长扩散程的大珠粒尺寸的限制。因此优选溶剂萃取。适用的溶剂包括丙酮、甲苯、醇如甲醇、烷如己烷、超临界二氧化碳等。对于交联苯乙烯珠粒，优选丙酮。能有效地除去残余单体的溶剂一般会溶解由单体制成的非交联聚合物或使聚合物发粘和难以处理。因此，优选交联聚合物，使之不溶于对单体具有亲合力的溶剂。聚合物的交联方法是本领域内的技术人员所熟知的，包括在辐照聚合中使用多官能度单体，使用在聚合后能与聚合物上官能团反应的二官能度或三官能度交联剂，能发生光化学反应的紫外光和其它光敏剂、硫化剂、硬化剂等。
为了使聚合物不溶，需要用足够的交联剂，一般为百分之几，但可以用任何量，只要珠粒的性质宜作研磨介质即可。已知纯商品二乙烯基苯(通常含约55％二乙烯基苯)制成的珠粒在研磨过程中会破碎并污染产品。任何带一个以上烯类不饱和基团的单体如二乙烯基苯和二甲基丙烯酸乙二醇酯都可用。优选二乙烯基苯，特别优选20％苯乙烯和80％商品二乙烯基苯(检定值55％)的共聚物。
为制造球形珠粒，优选悬浮聚合。为制造大的环状研磨介质，可以将大珠粒一个一个研磨或钻成环形。或者也可以通过加热软化一根在研磨使用温度下为固体且由本体聚合物从一个口模的孔中挤出成型的聚合物衬垫棒并圈成环形，然后冷却。任选地，圈中的聚合物能含有可交联点如残余烯烃点，它们在光辐照下能进一步交联并硬化成大的环状或珠粒研磨介质。此外，环形介质可以用可交联单体如二乙烯基苯和三乙烯基苯进行溶胀，然后用辐照或加热来活化交联反应，从而基本上固定该环形并防止该环发生变形。
适用于生产环状研磨介质的另一个方法是从一个口模中热挤出一种加热聚合物如聚苯乙烯，以形成管状挤出聚合物，然后将该管切割或切片成环状，冷却之，就得到环形研磨介质。然后再用能涂布在环表面的附加单体，如苯乙烯和交联剂单体处理这类聚苯乙烯管，然后进行聚合并交联，以获得宜作研磨介质的环。
环的尺寸可取决于它的生产方法。例如，如果衍生自切割管状聚合物而成的环，则管壁厚度、管的切片宽度和外径与内径决定环的尺寸。外径是内径1.1-约100倍的管子可用来生产这种环。为形成有用的环，切片厚度可以是管子外径的0.1-约20倍。也可以用切割成厚度大于外径约20倍的管子，但这类形状以后就叫做空心圆柱体。这类形状也宜作本发明中的研磨介质。
任选地，可以将管进行非对称拉伸或畸变成非正圆形环或非圆柱形，其方法是，例如，加热软化所述环，然后在两个相反方向上拉伸环壁而产生椭圆形变形。然后冷却该变形的环并进一步如上交联以形成适用于本发明的大尺寸研磨介质。
本发明实施中还可以与制成适当颗粒尺寸的各种无机研磨介质联用。这类介质包括氧化锆，例如经氧化镁稳定化的95％氧化锆、硅酸锆、玻璃、不锈钢、氧化钛、氧化铝和经钇稳定化的95％氧化锆。无机研磨介质可起芯材作用并形成球和环且可涂上聚合物涂层如交联聚苯乙烯或交联聚甲基丙烯酸甲酯。
芯材最好选自已知在制成球状或颗粒状时适用于研磨介质的材料。适用的芯材包括氧化锆(例如经氧化镁或钇稳定化的95％氧化锆)、硅酸锆、玻璃、不锈钢、氧化钛、氧化铝、氧化铁等。优选芯材的密度大于约2.5g/cm3，最好为3。相信选择高密度芯材有利于提高减小颗粒尺寸的效率。
相信在芯上聚合物涂层的适用厚度是约1-约500μm，虽然在某些应用中，也可以用此范围以外的厚度。优选聚合物涂层的厚度小于芯的直径。
可以用本领域内已知的技术在芯上涂布聚合物树脂。合适的技术包括喷涂、流化床涂布和熔体涂布。可任选地加入促粘层或连结层，以提高芯材与树脂涂层之间的粘结性。聚合物涂层与芯材的粘结性能通过对芯材作促粘处理如芯表面的粗糙化、电晕放电处理等而得以提高。
小颗粒可以用已知方法制备，包括悬浮珠粒聚合；乳液聚合；用附加苯乙烯或甲基丙烯酸单体，任选地包括交联剂单体，溶胀乳液聚合物颗粒然后进行聚合；聚合物溶液的喷雾干燥，任选地接着交联；以及用来制备颗粒研磨介质的其它方法。小颗粒研磨介质也能整体或局部地包含无机材料，后者也要包含按照熟知方法制备的有机聚合物涂层。小研磨介质优选是球状或珠状介质。
研磨方法可以是干磨法，其中流体是一种包括惰性或非反应性气体和反应性气体在内的气体。反应性气体将与基体研磨中形成的离子或自由基发生反应。反应性气体包括氧化性气体氧、含氧空气、加浓氧空气、氢还原气体、烯烃和不饱和气体如乙烯和丙烯、以及能在水中发生反应形成碳酸并能与碱反应形成碳酸氢盐和碳酸盐的二氧化碳、能通过反应将氯转移到基体上的氯氟碳气体如一氯三氟甲烷、以及能通过反应将氢转移到基体上的二甲基醚。优选作流体载体的反应性气体包括空气和二氧化碳。非反应性气体是在基体研磨中形成的离子或自由基存在下不容易作为氧化剂或还原剂发生反应的气体。非反应性气体包括贫氧空气、氮气和惰性气体氩气(又如氦气和氖气)、氟碳气体如全氟丙烷、饱和烃气体如丙烷以及上述气体的混合物。优选的非反应性气体是氮气和贫氧空气。优选的惰性气体是氩气。
在一个方面，流体载体可选自下列一组：如本文所述的气体、液化压缩气体如液化丙烷或丁烷、超临界流体如超临界二氧化碳、超临界乙烷、超临界丙烷、超临界二甲基醚、含一种或多种溶解了本文所述赋形剂的超临界流体和含一种或多种如本文所述表面活性剂的超临界流体。当使用这些气体或液化气体或超临界流体时，必须将介质研磨机制成适合于含气体或压缩气体或流体。
在另一方面，流体载体可以是压缩气体或加压气体如压缩氮气或氩气，或流体载体可以是一种以超临界流体形式保持在压力下的气体。超临界流体的实例包括超临界二氧化碳、超临界二甲基醚、超临界烃如超临界甲烷、超临界乙烷和超临界丙烷，以及超临界流体的混合物。流体载体也能包含一种含一种或多种溶质如一种或多种赋形剂、一种或多种表面活性剂等的超临界流体。流体载体还能包含一种溶剂在超临界流体中的溶液或一种超临界流体在溶剂中的溶液。这类材料的溶液或这类材料混合物的溶液浓度范围可以从0.01重量％流体直到材料在本发明所用超临界流体中溶解度的饱和点。表面活性剂材料在超临界流体中的优选浓度范围为约0.01％直到约10％，如果该溶解度可能达到的话。
研磨方法可以是湿研磨法，有时也叫做湿-磨法，其中流体载体是一种液体。适用的液态载体包括水、无菌水、注射用水、盐的水溶液如PBS(磷酸盐缓冲盐水溶液)、缓冲水溶液、含糖水、包含1％-25％(最多到饱和水平)碳水化合物的水溶液、表面活性物质水溶液、表面活性物质水溶液与未溶解表面活性物质的混合物、乙醇、甲醇、丁醇、己烷、烃、煤油、含PEG水、乙二醇、甲苯、甘醇二甲醚、石油-基溶剂、石油醚、芳族溶剂混合物如二甲苯与甲苯、庚烷、水混溶性溶剂与水的混合物、DMSO、DMF等等。在药剂是本发明中的基体时，优选的液态流体载体包括水、无菌水、注射用水、含一种或多种盐的水溶液如PBS、缓冲水溶液、磷酸盐缓冲盐水溶液、含糖水、一种或多种药物赋形剂的水溶液、包含约1％-约25％(最多到饱和水平)碳水化合物的水溶液、一种或多种表面活性物质的水溶液与未溶解表面活性物质的混合物、含PEG水、乙醇和这些液态载体的混合物。
湿研磨可以与液态流体载体和一种或多种表面活性物质一起进行，特别是当极细颗粒小于约10μm时。这些载体流体也能含溶解材料如药物赋形剂如碳水化合物。适用的液态流体载体包括水、盐水和/或缓冲溶液、乙醇、丁醇、己烷、乙二醇等。表面活性物质能选自具有表面改性作用并能以干燥基体总重量之0.1-90重量％，优选1-80重量％的用量存在的已知有机和无机药物赋形剂。优选的表面活性物质是磷脂。
本发明中所用的固体基体团聚体可包含在研磨机中能被研磨的任何结晶或无定形固体材料。团聚体一般由拟研磨成粉末状的固体基体、玻璃、尺寸范围从S2到介质研磨机入口尺寸的颗粒分布组成。就本发明的研磨方法而论，团聚体一般可以是拟研磨的一种固体，它可以是单一的晶体形式、晶体形式的混合物、无定形固体或固体混合物。固体中一般至少某些组分的尺寸大于本发明生产的极细颗粒的尺寸，但团聚体可以含一定的尺寸范围，包括一些能在流体载体中形成分散体且通过深底过滤器的极细颗粒在内。但是，在本发明的方法中，这些颗粒一般都以介质研磨和减小团聚体中固体基体尺寸的方法生产。固体基体可以是宜进行研磨和尺寸减小以形成极细颗粒的任何形式。团聚体可含有一种沉淀固体、重结晶固体、部分已研磨固体如先前已经过介质研磨的固体、喷射研磨固体、部分研磨固体、微米级固体、粉化固体、球磨固体、捣碎固体、升华固体、蒸发残留物、衍生自合成过程的固体、衍生自萃取物的固体，例如从反应产物混合物或植物或纤维萃取物进行有机溶剂萃取或超临界流体萃取的固体。优选固体是水溶性不良或基本不溶于水的。
能按照本发明方法被研磨的固体材料的实例包括固体颜料；固体摄影材料如染料；固体化妆品成分；固体化学药品；固体金属粉；固体催化剂材料；固体催化剂载体材料；分析和制备色谱中所用的固定相固体颗粒或载体材料；适用于静电复印和包括激光印刷在内的印刷应用的固体有机调色材料，如黑色有机调色材料和彩色有机调色材料；和固体药剂，包括水溶性的、不溶于水的、基本不溶于水和水溶性不良的治疗与诊断成像剂、医学活性剂、医药、中草药萃取物、药物、药物前体、药物配方、诊断成像剂等等。优选的固体材料是药剂，非常优选的是水溶性不良的、不溶于水和基本不溶于水的药剂。
固体基体的团聚体可任选地包含一种表面活性物质。已知表面活性物质能为研磨中和其它尺寸减小过程中制成的细颗粒提供稳定性。
在一个优选方面，起始团聚体中的基体能包含一种药物，如治疗与诊断剂。当该基体被研磨或尺寸减小到足以通过深底过滤器时，产物基体颗粒可以不断地从研磨室中通过深底过滤器移出，其中，小和大研磨介质与未研磨或已部分研磨所以太大而通不过深底过滤器的基体一起留下。产品基体颗粒不留下来，而介质和未研磨的或部分研磨的颗粒受到限制不能流出研磨机的研磨室。
本发明可以用许多物质进行实施，包括治疗与诊断剂在内。在流体载体是气体的干研磨情况下，基体必须能形成固体颗粒。在流体载体是液体的湿研磨情况下，基体必须是溶解性不良并能分散在至少一种液体介质中的。“溶解性不良”是指基体在液态分散介质如水中的溶解度小于约10mg/ml，优选小于约1mg/ml。优选的液态分散介质或流体载体是水和水溶液如盐溶液，且任选地含缓冲剂如磷酸盐缓冲剂和任选地含碳水化合物和/或表面活性剂。此外，本发明还可用其它液体介质实施。基体可以是有机固体，不论结晶或无定形材料，或它们也可以是无机固体，只要它们在尺寸上能被研磨工艺减小即可。有机固体可以是单一化合物或多种化合物的混合物、对映体、光学异构体、外消旋混合物、非对映体、异构体、共混物、玻璃、单一物质的各种晶体形式、共晶混合物或不同化合物如一种药物与一种表面活性物质的配方。
适用的诊断成像剂包括X-射线造影剂和磁共振成像(MRI)造影剂。适用的X-射线造影剂是，例如，碘化芳族酸衍生物，如乙基-3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸酯、乙基(3，5-二(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯酰氧基)乙酸酯、乙基-2-(二(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯酰氧基)丁酸酯、6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-二(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸酯。适用的MRI造影剂包括氧化铁颗粒。
在一个实施方案中，被研磨基体可制成亚微米或纳米颗粒尺寸，例如，小于约500nm。平均颗粒尺寸小于100nm的颗粒可以按照本发明制备且通常需要存在表面活性剂以稳定化颗粒，使之免于因奥氏熟化而长大或免于聚结。
在优选实施方案中，可以把治疗与诊断剂制成极细的亚微米或纳米颗粒尺寸，例如小于约500nm。可以把颗粒制成平均颗粒尺寸小于约300nm。在某些实施方案中，按照本发明可以把颗粒制成平均颗粒尺寸小于100nm。需加入表面活性剂来稳定化这些颗粒使之免于长大。
在介质研磨机的研磨室内存在的研磨介质、基体如治疗与诊断剂、流体载体和表面活性物质的优选比例可以在宽阔范围内变化且取决于，例如，特定基体如所选的治疗与诊断剂类型以及研磨介质的尺寸和密度。研磨介质的总浓度可以在约10-95体积％范围内，优选20-90体积％，随应用而变，并能基于上述因素、研磨性能要求和研磨介质与基体分散体组合的流动特性进行优化。在高能介质研磨机中，最好用研磨介质装满研磨室70-90体积％。
研磨时间可在宽阔范围内变化且主要依赖于拟研磨的特定基体如治疗与诊断剂、介质研磨机中的能量转移效率和所选的研磨驻留条件、起始和所要求的最终颗粒尺寸、相对介质尺寸分布等等。用高能介质研磨机常需要小于约10小时的驻留时间。
该方法可以在宽阔的温度与压力范围内进行。该方法优选在低于能造成基体分解或能造成表面活性剂，如果存在的话，分解的温度下进行。对于许多基体，室温是合适的。一般优选低于约30℃-40℃的温度。在本发明加工期间，介质研磨机的温度保持在固体基体熔点以下。要考虑用夹套或将研磨室浸在冷水、冰水、加热或冷却空气浴中以及用电阻加热等方法来控制温度。要考虑用约1psi-约50psi的加工压力。典型的加工压力为约10psi-约30psi。
在一个优选实施方案中，经研磨而小到足以通过深底过滤器的基体颗粒可以通过研磨室循环。实现这种循环的适用装置包括传统的泵例如蠕动泵、隔膜泵、活塞泵、离心泵和其它正排量泵。一般优选蠕动泵。任选地在产品基体颗粒的流体载体分散体循环期间，可分离产物基体颗粒或一部分产物基体颗粒或可以浓缩分散体以按需要分离产品颗粒。
研磨可在适用的介质研磨设备中的研磨室内进行。适用的介质研磨机是能由大尺寸研磨介质或大和小尺寸研磨介质的混合物形成深底过滤器的那些。适用的研磨机包括当研磨介质是聚合物树脂时优选的高能介质研磨机。介质研磨机能含有一根旋转轴。本发明实施中也能与高速分散器如Cowles分散器、转子-定子混合器或其它传统混合器联用，它们能传递高的流体载体速度和高剪切力并含有一个适用的分离器或筛网，在其上能按照本发明由大尺寸研磨介质形成深底过滤器。
优选的容器几何形状包括直径与深度比约为1∶1-1∶10。容器体积范围可以是小于1cm3-超过4000升。可以使用一个容器盖防止研磨室内被污染和/或允许加压或抽真空。优选用带夹套的容器以利于研磨期间的温度控制。加工温度范围可跨越用来悬浮颗粒的液态载体的冰点与沸点之间。可以用较高压力来防止沸腾。普通的搅拌器设计可包括轴向或径向流动搅拌器、栓、圆盘、高速分散器等。优选用径向流动混合器，因为以最低的泵入作用它就能提供高的介质速度和剪切力，泵入作用可能会影响研磨性能。可以用1-50m/s的混合器端速度，但在简单容器设计中优选10-40m/s的速度。在这类高速混合研磨机中，研磨时间范围可以为约1小时-100小时或更长，取决于所要求的颗粒尺寸、配方、设备和加工条件。
研磨介质、拟研磨的基体、液态分散介质和任何表面活性物质的优选比例能在宽阔范围内变化并取决于，例如，所选的特定基体材料、小和大研磨介质的相对尺寸和密度以及硬度和韧性、所选研磨机的操作速度等等。优选的研磨介质浓度取决于应用并能基于研磨性能要求和拟研磨基体的流动特性进行优化。优选约30-100％拟研磨基体的淤浆存在于相邻小介质珠粒之间的隙间孔洞中。当无序堆砌球的孔洞体积约为40％时，则研磨容器中小研磨介质与拟研磨基体的淤浆的相应优选体积比在0.5-1.6范围内。优选60-90％的淤浆存在于小介质孔洞中以尽可能提高研磨效率。孔洞的均匀性当然因大研磨介质不仅存在于深底过滤器同时还存在于研磨室内而有所改变。
在一个优选方面，本发明涉及一种制备含水溶性不良药品的极细颗粒的改进方法，特别涉及一种制备含水溶性不良药品的极细颗粒在含水载体中的分散体和含水溶性不良药品的干燥细颗粒的改进方法。优选在本发明尺寸减小研磨过程期间使用表面活性剂来稳定化这些极细颗粒。
如本文所用，“极细颗粒”是指直径或平均直径分别为纳米至微米的颗粒或颗粒分布。如本文所用，极细颗粒是微米粒子或纳米粒子，也指不规则的非球状或球状固体颗粒。
含这些细粒子或微米粒子的配方具有比未配方、未研磨药物颗粒更加具体的优点。这些优点包括提高原本不容易从胃肠道吸收的药物的口服生物利用率、开发目前仅以口服药形式存在的可注射配方、降低目前用有机溶剂制备的可注射配方的毒性、持续释放目前要通过每日注射或恒定输液而供给的肌肉注射药物，以及制备原本不能配成鼻用或眼用的吸入和眼科配方。
不溶于水，基本不溶于水和水溶性不良的化合物是在或低于正常生理温度下水溶性不良，即在生理pH(6.5-7.4)下小于5mg/ml的化合物。优选它们在水中的溶解度＜1mg/ml，更优选＜0.1mg/ml。希望药物作为在水中的分散体是稳定的。或者或此外，干燥形式如冷冻干燥或喷雾干燥的固体形式对用来形成药物传递组合物，包括含有附加赋形剂和药剂的胶囊、药片和配方是理想的。
某些不溶于水的优选药物的实例包括免疫抑制剂和免疫活化剂、抗病毒和抗真菌剂、抗肿瘤剂、镇痛和消炎剂、抗生素、抗癫痫、麻醉药、催眠药、镇定剂、抗疯剂、精神安定剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗惊厥剂、拮抗药、神经元阻滞剂、抗胆碱能和类胆碱剂、抗毒菌碱与毒菌碱剂、抗肾上腺素能和抗节律不齐药、抗高血压剂、激素和营养剂。这些和其它适用药物的详述可见诸于Remingtona著PharmaceuticalSciences，第18版，1990，Mack Publishing Co.Philadelphia，Pennsylvania，包括于此供参考。
适用的化合物在许多治疗与诊断成像领域中具有药物效用。非限定类型的化合物与试剂可以选自那些水溶性不良如熔融或断裂而不分解且适用于本发明的药物，包括麻醉剂、ace抑制剂、抗血栓剂、抗过敏剂、抗菌剂、抗生素剂、抗凝血剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗真菌剂、抗低血压剂、消炎剂、抗霉菌剂、抗偏头痛剂、抗帕金森症剂、抗风湿剂、抗凝血酶、抗病毒剂、β受体阻滞剂、抗支气管痉挛剂、钙拮抗剂、心血管剂、强心苷剂、类胡萝卜素、先锋霉素、避孕药、细胞增殖抑制剂、利尿剂、脑啡肽、纤维蛋白溶解剂、生长激素、免疫抑制剂、胰岛素、干扰素、抑乳剂、降脂剂、淋巴激活素、神经系统药剂、前列腺环素、前列腺素、精神病药剂、蛋白酶抑制剂、磁共振诊断成像剂、生殖控制激素、镇静剂、性激素、生长激素释放抑制因子、类固醇激素剂、疫苗、血管舒张剂和维生素。
适用于本发明的水溶性不良药物的代表性非限定实例包括阿苯达唑(m.p.208-210℃)、阿苯达唑亚砜、阿法沙龙(m.p.172-174℃)、乙酰基地高辛、熔点为或低于275℃的阿昔洛韦类似物、前列地尔、aminofostin、阿尼帕米、抗凝血酶III、阿替洛尔(m.p.146-148℃)、叠氮胸苷、苄氯贝特(m.p.200-204℃)、倍氯米松(m.p.117-120℃)、belomycin、苯佐卡因(m.p.88-90℃)及其衍生物、β-胡萝卜素(m.p.183℃)、β-内啡肽、β-干扰素、苯扎贝特(m.p.186℃)、binovum、安克痉(m.p.112-116℃)、宁神定(m.p.237-238℃)、溴隐亭、布新洛尔、甲氧吡丁苯(m.p.192-193℃)、布比卡因(m.p.107-108℃)、马利兰(m.p.114-118℃)、卡屈嗪(m.p.160-162℃)、喜树碱(m.p.264-267℃和275℃)、斑蝥黄(m.p.217℃)、卡托普利(m.p.103-104℃)、卡马西平(m.p.190-193℃)、卡前列素、先锋霉素III、先锋霉素I钠、头孢孟多(m.p.190℃)、头孢西酮、cefluoroxime、头孢甲肟、头孢氧哌唑(m.p.169-171℃)、头孢噻肟、头孢西丁(m.p.149-150℃)、头孢磺啶(m.p.175℃)、头孢去甲噻肟钠、苯丁酸氮芥(m.p.64-66℃)、色大豆球蛋白酸、环烟酯(m.p.127-128℃)、环格列酮、可乐亭(m.p.130℃)、11-脱氧皮(甾)醇、皮质酮(m.p.180-182℃)、皮质醇(m.p.212-220℃)、可的松(m.p.220-224℃)、环磷酸胺(m.p.41-45℃)、环孢多肽A(m.p.148-151℃)和其它环孢霉素、阿糖胞苷(m.p.212-213℃)、地索隐亭、去氧孕烯(m.p.109-110℃)、地塞米松脂如乙酸酯(m.p.238-240℃)、地佐辛、安定(m.p.125-126℃)、双氯酚酸、双脱氧腺苷(m.p.160-163℃)、双脱氧肌苷、洋地黄毒甙(m.p.256-257℃)、地高辛、双氢麦角胺(m.p.239℃)、双氢麦角碱、地尔硫(m.p.207-212℃)、多巴胺拮抗药、亚德里亚霉素(m.p.229-231℃)、氯苯甲氧咪唑(m.p.87℃)、恩屈嗪(m.p.185-188℃)、脑啡肽、依那普利(m.p.143-145℃)、依前列素、雌(甾)二醇(m.p.173-179℃)、雌莫司汀(m.p.104-105℃)、依托贝特(m.p.100℃)、依托泊甙(m.p.236-251℃)、第IX因子复合物、纤维蛋白稳定因子、非氨酯(m.p.151-152℃)、芬苯达唑(m.p.233℃)、非诺贝特(m.p.79-82℃)、氟苯桂嗪(m.p.252℃)、苯氟布洛芬(m.p.110-111℃)、5-氟尿嘧啶(m.p.282-283℃)、氟西泮(m.p.77-82℃)、磷霉素(m.p.～94℃)、膦胺霉素、速尿灵(m.p.206℃)、甲氧异搏定、γ-干扰素、庆大霉素(m.p.102-108℃)、氨苯福林(m.p.155-158℃)、甲磺吡脲(m.p.180-182℃)、格列甲嗪(m.p.208-209℃)、灰黄霉素(m.p.220℃)、结合球蛋白、乙型肝炎疫苗、肼屈嗪(m.p.172-173℃)、氢氯噻嗪(m.p.273-275℃)、氢化可的松(m.p.212-220℃)、布洛芬(m.p.75-77℃)、布洛新(m.p.119-121℃)、indinavir、吲哚美辛(m.p.155℃)、熔点低于275℃的碘化芳族x-射线造影剂如碘达酸(m.p.255-257℃)、异丙托溴胺(m.p.230-232℃)、酮康唑(m.p.146℃)、酮洛芬(m.p.94℃)、酮替芬(m.p.152-153℃)、酮替芬富马酸(m.p.192℃)、K-毒毛旋花子甙(m.p.～175℃)、柳胺苄心安、乳酸杆菌疫苗、利多卡因(m.p.68-69℃)、立得安(m.p.159-161℃)、降催乳素(m.p.186℃)、降催乳素氢马来酸(m.p.200℃)、劳拉西泮(m.p.166-168℃)、洛伐他汀、扑湿痛酸(m.p.230-231℃)、苯丙氨酸氮芥(m.p.182-183℃)、美金刚胺、美舒麦角、甲麦角林(m.p.146-149℃)、氨甲蝶呤(m.p.185-204℃)、甲基地高辛(m.p.227-231℃)、甲泼尼龙(m.p.228-237℃)、甲硝唑(m.p.158-160℃)、metisoprenol、美替洛(m.p.105-107℃)、美克法胺、美托拉宗(m.p.253-259℃)、甲氧乙心安、酒石酸甲氧乙心安、达克宁(m.p.135℃)、硝酸达克宁(m.p.170-185℃)、敏乐定(m.p.248℃)、米索硝唑、吗多明、纳多洛尔(m.p.124-136℃)、萘维林(m.p.220-221℃)、那法扎琼、萘普生(m.p.155℃)、天然胰岛素、萘沙地尔、尼卡地平(m.p.168-170℃)、尼可地尔(m.p.92-93℃)、硝苯地平(m.p.172-174℃)、尼鲁地平、尼莫地平、硝基安定(m.p.224-226℃)、尼寸地平、硝基喜树碱、9-喜树碱、奥沙西泮(m.p.205-206℃)、心得平(m.p.78-80℃)、土霉素(m.p.181-182℃)、盘尼西林如苄乙胺青霉素G(m.p.147-147℃)、青霉素O(m.p.79-81℃)、保泰松(m.p.105℃)、吡考他胺、心得心(m.p.171-173℃)、哌泊舒丸(m.p.175-177℃)、吡洛他尼m.p.225-227℃)、吡贝地尔(m.p.98℃)、吡罗昔康(m.p.198-200℃)、吡络芬(m.p.98-100℃)、纤维蛋白溶酶激活剂、强的松龙(m.p.240-241℃)、强的松(m.p.233-235℃)、孕烯诺龙孕烯醇酮(m.p.193℃)、甲基苄肼、丙卡特罗、黄体酮(m.p.121℃)、胰岛素、普罗帕酮、心得安、丙戊茶碱、普萘洛尔(m.p.96℃)、利福喷丁、辅酶A还原酶抑制剂、半合成胰岛素、水合蒎醇(m.p.130℃)、somastotine及其衍生物、生长激素、stilamine、与盐酸化合的熔点为175℃的硫氧洛尔、苯磺唑酮(m.p.136-137℃)、硫锌苄醇(m.p.62-63℃)、噻丙芬(m.p.124℃)、硫前列酮、合成胰岛素、环脲心安(m.p.142-144℃)、紫杉醇，taxotere、睾酮(m.p.155℃)、丙酸睾酮(m.p.118-122℃)、十一酸睾酮、地卡因HI(m.p.～150℃)、羟哌苯酮(HCL m.p.159-161℃)、痛灭定(m.p.155-157℃)、利喘平(m.p.211-213℃)、特居乐、醋胺金刚胺(HCL m.p.157-158℃)、尿激酶、安定(m.p.125-126℃)、维拉帕米(m.p.243-246℃)、阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸钠盐、长春灭瘟碱(m.p.211-216℃)、长春布宁、长春胺酸甲酯(m.p.232-233℃)、长春新碱(m.p.218-220℃)、长春地辛(m.p.230-232℃)、长春乙酯(m.p.147-153℃)、维生素A(m.p.62-64℃)、琥珀酸维生素E(m.p.76-78℃)以及X-射线造影剂如含碘芳族衍生物。药物可以是天然品种或碱性或酸性的以及在水性缓冲液存在下的盐。
适用于本发明的水溶性不良药物的非限定性实例还包括阿昔洛维、安适定、六甲蜜胺、阿米洛利、胺碘酮、甲磺酸苄托品、安非他酮、卡麦角林、candesartan、cerivastatin、氯丙嗪、丙氟哌酸、西沙必利、甲红霉素、可乐停、氯吡格雷、环苯扎珠、赛庚啶、delavirdine、去氨基精加压素、盐酸地尔硫、双嘧达莫、多拉司琼、马来酸依那普利、依那普利拉、法莫替丁、非洛地平、呋喃唑酮、格列吡嗪、irbesartan、酮康唑、兰索拉唑、氯雷他定、洛沙平、甲苯达唑、巯嘌呤、乳酸米力农、米诺环素、米托蒽醌、nelfinavir甲磺酸、尼莫地平、诺氟沙星、奥氮平、奥美拉唑、喷昔洛韦、匹莫齐特、tacolimus、夸西泮、雷洛昔芬、利福布汀、利福平、利培酮、rizatriptan、沙奎那韦、舍典林、sildenafil、乙酰基磺胺异噁唑、替马西泮、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、群多普利、氨苯碟啶、三甲曲沙、troglitazone、trovafloxacin、维拉帕米、长春碱硫酸盐、麦考酚酯、阿托伐醌、氯胍、头孢他啶、头孢呋辛、依托泊苷、特比萘芬、沙利度胺、氟康唑、安吖啶、达卡巴嗪、替尼泊苷以及阿司匹林。
一些能用于本发明的适用表面活性物质的实例包括：(a)天然表面活性剂如酪蛋白、动物胶、黄蓍质、蜡、肠树脂、石蜡、阿拉伯树脂、胆固醇酯和甘油三酯，(b)非离子表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪醇醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、鲸蜡醇、鲸蜡基十八烷醇、十八烷醇、poloxamers、polaxamines、甲基纤维素、羟基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和合成磷脂，(c)阴离子表面活性剂，如月桂酸钾、硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、二辛基硫代丁二酸钠，负电性磷脂(磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐)以及负电性甘油酯、羧甲基纤维素钠、和羧甲基纤维素钙，(d)阳离子表面活性剂如季铵化合物、苄基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、壳聚糖和月桂基二甲基苄基氯化铵，(e)胶体粘土，如膨润土和veegum。这些表面活性剂的详述可见诸于Remington著，Pharmaceutical Sciences andTheory and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等，1986。
更具体地说，适用的表面活性物质包括下列一种或几种的组合：polaxomer，如PluronicTM F68、F108和F127，它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物，可购自BASF公司；以及poloxamines，如TetronicTM908(T908)，这是一种从环氧乙烷和环氧丙烷相继加成到乙二胺所得的四官能度嵌段共聚物，可购自BASF公司，TritonTM X-200，这是一种烷基芳基聚醚磺酸酯，可购自Rohm和Haas公司。Tween 20、40、60和80，它们是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，可购自ICI精细化学品公司，CarbowaxTM 3550和934，它们是聚乙二醇，可购自Union Carbide公司，羟基丙基甲基纤维素、肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠盐，十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠和鲸蜡基三甲基溴化铵。
优选的表面活性剂是磷脂表面活性物质和含磷脂表面活性物质的混合物。适用的磷脂包括动物与植物磷脂；蛋磷脂；大豆磷脂；谷物磷脂；小麦胚芽、亚麻、棉花和葵花籽磷脂；乳脂磷脂；甘油磷脂；神经鞘磷脂；磷脂；含脂肪酸酯的磷脂，包括棕榈酸酯、硬脂酸酯、亚油酸酯和花生四烯酸酯，这些酯可以是混合物或磷脂异构体的混合物，磷脂是由含一个或一个以上双键的脂肪酸组成的磷脂，例如二油酰磷脂酰胆碱和蛋磷脂酰胆碱，它们作为粉末在潮湿空气中不稳定而是吸湿性的，而且能吸湿变为粘胶状；由饱和脂肪酸组成的磷脂，作为粉末在潮湿空气中稳定而不大容易吸湿；磷脂丝氨酸；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰肌醇；磷脂酰甘油如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，也叫做1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷脂(rac-1-甘油)，也叫做DMPG；磷脂酸；氢化天然磷脂；商品磷脂如可购自美国Alabaster，Alabama，Avanti Polar Lipids公司和其它制造厂的那些。在磷脂中缺乏内部反离子时，优选的反离子是一个单价阳离子，如钠离子。磷脂可以是盐化或脱盐化的、氢化的、部分氢化的或不饱和的、天然的、合成的或半合成的。
优选的磷脂包括Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、一种氢化大豆磷脂酰胆碱Phospholipon 100H、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3和它们的混合物。目前非常优选的磷脂是Lipoid E80。
团聚体优选包含1-70重量％的拟研磨基体。载体流体与拟研磨基体之比优选在小于0.01-10的范围内，更优选0.1-1。拟研磨基体一般在研磨温度下是固体且优选是结晶的。
按照本发明可以加进拟研磨基体或拟研磨基体配方中的表面活性物质的浓度范围为0.1-50重量％，优选0.2-20重量％，更优选0.5-10重量％。表面活性剂能稳定化本发明研磨过程中所形成的研磨基体极细颗粒。表面活性剂可以作为单一表面活性物质或作为两种或多种表面活性物质的混合物存在。
加入按本发明所制配方的一种或多种表面活性物质(或表面活性剂)的总浓度范围为0.1-50重量％，优选0.2-20重量％，更优选0.5-10重量％。
含水溶性不良药物的极细颗粒是指平均直径在0.05μm-20μm范围内含水溶性不良药物的颗粒，优选0.05μm-5μm范围内含水溶性不良药物的颗粒，非常优选0.05μm-2μm范围内含水溶性不良药物的颗粒。
如本文所用，术语“水溶性不良”包括“不溶于水”和“基本不溶于水”的意思。
在一个优选方面，本发明提供一种任选地在有表面活性物质存在下制备在流体载体中包含水溶性不良药物极细颗粒的分散体的方法，该方法包含下列步骤：
(a)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质并由之在该研磨室内出口筛网或分离器上形成一个深底过滤器；
(b)在所述研磨室内加入许多任选地含有附加大尺寸研磨介质的小尺寸研磨介质、一种包含拟研磨的水溶性不良药品化合物固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；
(c)研磨所述研磨室内的所述团聚体以形成包含水溶性不良药品化合物的极细的被研磨基体产品颗粒；以及
(d)通过所述深底过滤器从介质中移出或分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；
其中，
出口筛网包含尺寸为S0的孔眼；
大尺寸介质的尺寸分布为S1，所有颗粒都大于S0；
小尺寸介质的尺寸分布为小于S0的S2；
包含水溶性不良药品化合物的被研磨基体极细颗粒的尺寸分布为S3，小于所有的小介质；以及
大尺寸介质和小尺寸介质留在研磨室内。
小介质的尺寸范围可以是约0.030-3mm。对于细研磨，小介质颗粒的尺寸优选为0.03-0.5mm，更优选0.03-0.3mm。
在另一个优选方面，本发明提供一种制备分散体的方法，该分散体包含在流体载体中极细的水溶性不良药物，任选地在有表面活性物质存在下，该方法包含下列步骤：
(a)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质并由之在该研磨室内的出口筛网或分离器上形成一个深底过滤器；
(b)在所述研磨室内加入许多任选地包含附加大尺寸研磨介质的小尺寸研磨介质、一种包含拟研磨水溶性不良药品化合物固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；
(c)研磨所述研磨室内的所述团聚体以形成包含水溶性不良药品化合物的极细的被研磨基体产品颗粒；以及
(d)通过所述深底过滤器从研磨介质中连续移出或分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；
其中，
出口筛网包含尺寸为S0的孔眼；
大尺寸介质的尺寸分布为S1，所有颗粒都大于S0；
小尺寸介质的尺寸分布为小于S0的S2；
包含水溶性不良药品化合物的被研磨基体极细颗粒的尺寸分布为S3，且小于所有的小介质，以及
大尺寸介质和小尺寸介质留在研磨室内。
在本发明的方法中，在介质研磨室内，大研磨介质的体积占研磨介质总体积的1％-95％，小研磨介质的体积占研磨介质总体积的99％-5％。更优选地，在研磨室内，大研磨介质的体积占研磨介质总体积的10％-85％，小研磨介质的体积占研磨介质总体积的90％-15％。又更优选在研磨室内，大研磨介质的体积占研磨介质总体积的35％-70％，小研磨介质的体积占研磨介质总体积的65％-30％。对于本发明的方法，重要的是要存在足够数量的大尺寸研磨介质以在介质研磨机的出口筛网或出口分离器上形成深底过滤器。该深底过滤器可以由大尺寸研磨介质和小尺寸研磨介质组成。
本发明将参考下述非限定实施例作进一步说明。
实施例
实施例1
在一台带一个用来循环流动的泵的Netzsch Labstar LS1介质研磨机的经氮气清扫过并带一个孔眼尺寸为100μm的出口筛网的研磨室内，装入240g直径300μm的硅酸锆(Torayceram)珠粒和足够量pH值为8的磷酸盐缓冲水溶液以漫过介质珠粒。开动搅拌器，使大尺寸珠粒在出口筛网上形成一个深底过滤器。然后在该研磨机内装入240g 200-400目(75-38μm)苯乙烯-二乙烯基苯交联珠粒和一种包含下列组分的团聚体：10％重量/体积非诺贝特(Sigma Chemical公司)、3％重量/体积磷脂Lipoid E80(Abvanti Polar Lipids公司)和pH值调到8的磷酸盐缓冲水溶液。启动研磨机与泵，开始研磨过程和磷酸盐缓冲流体载体的流动。贮罐内流体载体中产品颗粒的尺寸分布小于小尺寸珠粒。在悬浮在流体载体中的产物分散体中未见苯乙烯研磨介质。
实施例2
将Draiswerke Perl Mill PML-H/V制成适用于在研磨容器内形成一个深底过滤器以留住小研磨介质。该介质研磨机的体积约为0.75升，有一个带4个盘的标准聚氨酯多孔盘式搅拌器。控制搅拌器的底盘紧靠出口筛网，使之在需要非常高能研磨条件期间破坏深底过滤器。该容器以立式操作，筛网和出口位于底部以利于形成深底过滤器。研磨室内的出口筛网由堆叠的陶瓷垫片组成，间隙取决于放在垫片之间的垫圈尺寸。在该实施例中，间隙设定为0.6mm。间隙的数目可变，在该实施例中设定为10个间隙。分散体的入口流动设计在容器顶部。该容器的构造适用于以连续模式操作，使来自容器的出口流动经由管道进入一个总体积约为5升的搅拌罐。该罐用水夹套冷却，夹套中供入冷却到约11℃的冷水。一个位于搅拌罐出口的蠕动泵能将流体载体和不断产生的含极细基体颗粒的分散体泵回研磨容器的顶部，从而通过研磨容器、再通过深底过滤器又回到搅拌罐。在该研磨容器内装入900g ZrO作为许多大研磨介质(0.9-1.1mm)和900g小ZrO研磨介质(0.3-0.4mm)；在搅拌罐内放入水(2800ml)。以约30kg/小时开动泵，将水泵入研磨容器。当水从研磨容器出来时，以2830rpm开动研磨容器中的搅拌器。一开始，观察到一些小介质颗粒被从研磨容器中泵入搅拌罐。约3分钟后，不再有小介质颗粒来自研磨容器，表明在筛网上已形成深底过滤器，且限制了小介质颗粒从研磨容器中流出。
实施例3
用一个有20个间隙每个为0.4mm的筛网重复实施例2的步骤。大研磨介质由834g颗粒尺寸几乎均匀地为0.65mm的ZrO组成。小研磨介质由280g直径为0.15-0.25mm的聚苯乙烯珠粒组成。开动泵和搅拌器，泵以约20kg/小时操作。当水开始流动时，一开始有一些小研磨介质颗粒从研磨机容器的研磨室内出来，但在约2-3分钟后，从研磨容器中出来的小颗粒数目基本上为0，说明深底过滤器限制了小颗粒从研磨容器中流出。
实施例4
重复实施例3，但在介质研磨容器的研磨室内仅放入小研磨介质珠粒(410g)。当起动泵和搅拌器时，小研磨介质就随循环水一起被带出研磨容器。当泵和搅拌器停止时，测得小尺寸研磨介质在搅拌罐内的浓度为约27体积％。这与质量平衡计算一致，后者给出了一个类似的小介质浓度，如同分布在整个水体积中。因此在没有大尺寸研磨介质和由其组成的深底过滤器时，小研磨介质从研磨容器中流出不受限制，而研磨介质的流动不受限制是由筛网造成的。
实施例5
用一个具有10个0.6mm间隙的筛网、900g ZrO大介质(0.9-1.1mm)和900g ZrO小介质(0.3-0.4mm)重复实施例2的方法。在搅拌罐中装入2800ml重量组成如下的含液体团聚体：2.0份去离子水作为流体载体，0.260份非诺贝特作为水溶性不良药物，0.078份Lipoid E-80作为表面活性剂和0.260份蔗糖作为碳水化合物赋形剂。该团聚体在水中的起始分散体的体均颗粒尺寸为约10μm。泵以30kg/小时操作。一开始，在研磨容器出口处有一些小介质，直到深底过滤器形成。5分钟后，来自研磨容器的出流基本上不含小介质，说明研磨容器中筛网上的深底过滤器正在限制小介质流出该容器。操作研磨机和泵直到在该工艺中形成的经Lipoid E-80稳定化的非诺贝特极细颗粒在循环分散体中尺寸分布的体均颗粒尺寸为0.84μm为止。
实施例6
在如实施例5那样结构的介质研磨机内装入834g ZrO(0.65mm直径)作为大尺寸研磨介质和280g聚苯乙烯(0.15-0.25mm)作为小尺寸介质。筛网制成有20个0.4mm的间隙，泵的喂料速度设定为约20kg/小时。在搅拌罐中加入2kg水，并如实施例2那样开动研磨机与泵。随着水被泵入通过研磨容器，按实施例5所用的比例先后加入团聚体的下述组分：蔗糖，然后Lipoid E-80，然后是非诺贝特。在将水泵入介质研磨机通过出口筛网约5分钟后，基本上所有的小介质都受在筛网上形成的深底过滤器的限制而不能流出研磨容器。研磨一直继续到本过程中产生的经Lipoid E80稳定化的非诺贝特极细颗粒在循环分散体中尺寸分布的体均颗粒尺寸为0.73μm为止。
实施例7
用一个带10个0.3mm间隙的筛网、1010g尺寸为0.4-0.6mm的ZrO为大尺寸研磨介质和216g尺寸为0.15-0.25mm的聚苯乙烯珠粒作为小尺寸介质。泵的流率为30kg/小时。在搅拌罐中加入2kg水，以与实施例6相同的方法和同样的量加入团聚体的各组分。一开始，小尺寸介质从研磨容器中流出直到深底过滤器形成，这时流自研磨容器的小尺寸介质的量大大减少，因为深底过滤器限制了小尺寸介质流离研磨容器。但是，在整个研磨实验中所用的搅拌速度下，有少量小研磨介质继续流离研磨容器，说明研磨室内深底过滤器反复被靠近它的盘式搅拌器破坏。研磨一直继续进行到该过程中产生的经Lipoid E80稳定化的非诺贝特极细颗粒在循环分散体中的体均颗粒尺寸为0.84μm为止。通过过滤，从允许通过破坏深底过滤器的少量小尺寸研磨介质中分离出经Lipoid E80稳定化的非诺贝特极细颗粒分散体。
实施例8
制造一台研磨室体积约0.75升有一个带4个盘的标准聚氨酯多孔盘式搅拌器的Draiswerke Perl Mill PML-H/V，用来在研磨容器内形成一个深底过滤器以留住小研磨介质。从出口筛网附近除去搅拌器的底盘，使之不会破坏深底过滤器的形成。该容器以立式操作，筛网和出口位于底部以利于形成深底过滤器。研磨室内的出口筛网由堆叠的陶瓷垫片组成，间隙取决于放在垫片之间的垫圈尺寸，作为孔眼尺寸为S0的一个实例，间隙一般可设定为0.6mm。间隙的数目可变。一般设为10个间隙。将液态流体载体和随后循环分散体的入口流动设计在容器顶部。该容器的构造适用于以连续模式操作，使来自容器的出口流动经由管道进入一个总体积约为5升的搅拌罐。出口流动可通过阀和管道的设计直接流回入口以进入研磨机和从旁路通过一个装团聚体组分的贮罐。该罐用水夹套冷却，夹套中供入冷却到约11℃的冷水。一个位于搅拌罐出口的蠕动泵能将流体载体和含不断产生的任何极细基体颗粒的分散体泵回研磨容器的顶部，从而以连续模式通过研磨容器、再通过深底过滤器并回到搅拌罐。为形成深底过滤器，要在介质研磨机的研磨室内装入900g0.9-1.1mm ZrO作为许多大尺寸研磨介质和900g 0.3-0.4mm ZrO作为小尺寸研磨介质，大介质的尺寸分布是S1，所有颗粒都大于S0，小尺寸介质的尺寸分布为小于S0的S2。在搅拌罐中放进水(2800ml)，泵以约30kg/小时开动，将水泵入研磨容器。当水从研磨容器流出时，以2830rpm的转速开动研磨容器中的搅拌器。一开始，出流经由管道绕过旁路直接返回介质研磨机的入口。一些小介质颗粒能从研磨容器被泵进入口。约5分钟后，小介质颗粒不再自研磨容器出来，说明在筛网上已形成深底过滤器并限制了小介质颗粒从研磨容器中流出。然后将不带小尺寸研磨介质的出流水分流到贮罐。然后在搅拌罐中装入团聚体，它占2800ml的其余体积，一般含2.0重量份循环去离子水作为流体载体，0.260份非诺贝特作为水溶性不良药物和被研磨基体，0.078份Lipoid E-80作为表面活性剂，以及0.260份蔗糖作为碳水化合物药物赋形剂。该团聚体被泵入介质研磨机的入口，研磨机与泵一直运转到研磨机内通过深底过滤器循环进贮罐的极细颗粒小于1μm，即被研磨基体极细颗粒的尺寸分布为S3且小于所有的小介质。大尺寸介质和小尺寸介质留在研磨室内，而悬浮在流体载体中的已研磨基体颗粒不断地从研磨介质中通过深底过滤器移出或与研磨介质分离。

Claims (30)

1.一种制备被研磨基体固体颗粒在一种流体载体中的分散体的方法，该方法包含下列步骤：
(a)在介质研磨机的研磨室内加入许多大尺寸研磨介质并由之在该研磨室内的出口筛网或分离器上形成一个深底过滤器；
(b)在所述研磨室内加入许多任选地包含附加大尺寸研磨介质的小尺寸研磨介质、一种包含拟研磨基体的固体物质和任选地一种或多种表面活性物质的团聚体，以及一种流体载体；
(c)研磨所述研磨室内的所述团聚体以产生极细的被研磨基体产品颗粒；以及
(d)通过所述深底过滤器从研磨介质中连续移出或分离出悬浮在所述流体载体中的所述被研磨基体颗粒；
其中，
出口筛网或分离器包含尺寸为S0的孔眼；
大尺寸介质的尺寸均大于S0；
小尺寸介质的尺寸均小于S0；
极细的被研磨基体颗粒的尺寸均小于所有的小尺寸介质，以及
大尺寸介质和小尺寸介质留在研磨室内。
2.权利要求1的方法，其中，流体载体是一种液体。
3.权利要求1的方法，其中，流体载体选自下列一组：水、无菌水、注射用水、一种或多种盐的水溶液、缓冲剂水溶液、磷酸盐缓冲盐水溶液、含糖水、一种或多种药物赋形剂的水溶液、一种或多种碳水化合物的水溶液、一种或多种聚合物的水溶液、一种或多种表面活性物质的水溶液、一种或多种表面活性物质的水溶液与一种或多种不溶性液态表面活性物质的混合物、含PEG的水、乙醇、甲醇、丁醇、己烷、烃、煤油、乙二醇、甲苯、甘醇二甲醚、石油基溶剂、石油醚、芳族溶剂混合物、二甲苯、甲苯、庚烷、水混溶性溶剂与水的混合物、DMSO、DMF以及这些液态载体的混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述流体载体是无菌的。
5.权利要求1的方法，其中表面活性物质选自下列一组：磷脂、天然表面活性剂、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和胶体粘土。
6.权利要求5的方法，其中磷脂选自下列一组：Lipoid E80、LipoidEPC、Lipoid SPC、DMPG、一种氢化大豆磷脂酰胆碱Phospholipon 100H、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3，以及它们的混合物。
7.权利要求1的方法，其中，固体物质选自下列一组：固体颜料、固体摄影材料、固体化妆品成分、固体载体材料、固体调色材料和固体药剂。
8.权利要求7的方法，其中，药剂选自治疗剂和诊断成像剂。
9.权利要求7的方法，其中，药剂是一种水溶性不良的、基本不溶于水的或不溶于水的药物。
10.权利要求7的方法，其中，药剂选自下列一组：麻醉剂、ace抑制剂、抗血栓剂、抗过敏剂、抗菌剂、抗生素剂、抗凝血剂、抗癌剂、抗糖尿痛剂、抗高血压剂、抗真菌剂、抗低血压剂、消炎剂、抗霉菌剂、抗偏头痛剂、抗帕金森症剂、抗风湿剂、抗凝血酶、抗病毒剂、β-受体阻滞剂、抗支气管痉挛剂、钙拮抗剂、心血管剂、强心苷剂、类胡萝卜素、先锋霉素、避孕药、细胞增殖抑制剂、利尿剂、脑啡肽、纤维蛋白溶解剂、生长激素、免疫抑制剂、胰岛素、干扰素、抑乳剂、降脂剂、淋巴激活素、神经系统药剂、前列腺环素、前列腺素、精神病药剂、蛋白酶抑制剂、磁共振诊断成像剂、生殖控制激素、镇静剂、性激素、生长激素释放抑制因子、类固醇激素剂、疫苗、血管舒张剂和维生素。
11.权利要求7的方法，其中所述药剂选自下列一组：阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、阿法沙龙、乙酰基地高辛、阿昔洛韦、类阿昔洛韦、前列地尔、aminofostin、阿尼帕米、抗凝血酶III、阿替洛尔、叠氮胸苷、苄氯贝特、倍氯米松、belomycin、苯佐卡因、苯佐卡因衍生物、β-胡萝卜素、β-内啡肽、β-干扰素、苯扎贝特、binovum、安克痉、宁神定、溴隐亭、布新洛尔、甲氧吡丁苯、布比卡因、马利兰、卡屈嗪、喜树碱、斑蝥黄、卡托普利、卡马西平、卡前列素、先锋霉素III、先锋霉素I钠、头孢孟多、头孢西酮、cefluoroxime、头孢甲肟、头孢氧哌唑、头孢噻肟、头孢西丁、头孢磺啶、头孢去甲噻肟钠、苯丁酸氮芥、色大豆球蛋白酸、环烟酯、环格列酮、可乐亭、11-脱氧皮(甾)醇、皮质酮、皮质醇、可的松、环磷酸胺、环孢多肽A、环孢霉素、阿糖胞苷、地索隐亭、去氧孕烯、地塞米松酯、地佐辛、安定、双氯芬酸、双脱氧腺苷、双脱氧肌苷、洋地黄毒甙、地高辛、双氢麦角胺、双氢麦角碱、地尔硫、多巴胺拮抗药、亚德里亚霉素、氯苯甲氧咪唑、恩屈嗪、脑啡肽、依那普利、依前列素、雌(甾)二醇、雌莫司汀、依托贝特、依托泊甙、第IX因子复合物、纤维蛋白稳定因子、非氨酯、芬苯达唑、非诺贝特、氟苯桂嗪、苯氟布洛芬、5-氟尿嘧啶、氟西泮、磷霉素、膦胺霉素、速尿灵、甲氧异搏定、γ-干扰素、庆大霉素、氨苯福林、甲磺吡脲、格列甲嗪、灰黄霉素、结合球蛋白、乙型肝炎疫苗、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松、布洛芬、布洛新、indinavir、吲哚美辛、碘化芳族x射线造影剂、碘达酸、异丙托溴胺、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、酮替芬富马酸、K-毒毛旋花子甙、柳胺苄心安、乳酸杆菌疫苗、立得安、降催乳素、降催乳素氢马来酸、劳拉西泮、洛伐他汀、扑湿痛酸、苯丙氨酸氮芥、美金刚胺、美舒麦角、甲麦角林、氨甲蝶呤、甲基地高辛、甲泼尼龙、甲硝唑、metisoprenol、美替洛、美克法胺、美托拉宗、甲氧乙心安、酒石酸甲氧乙心安、达克宁、硝酸达克宁、敏乐定、米索硝唑、吗多明、纳多洛尔、萘维林、那法扎琼、萘普生、天然胰岛素、萘沙他尔、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、尼鲁地平、尼莫地平、硝基安定、尼寸地平、硝基喜树碱、9-喜树碱、奥沙西泮、心得平、土霉素、盘尼西林、苄乙胺青霉素G、青霉素O、保泰松、吡考他胺、心得心、哌泊舒丸、吡洛他尼、吡贝地尔、吡罗昔康、吡络芬、纤维蛋白溶酶激活剂、强的松龙、强的松、孕烯诺龙孕烯醇酮、甲基苄肼、丙卡特罗、黄体酮、胰岛素、普罗帕酮、心得安、丙戊茶碱、普萘洛尔、利福喷丁、辅酶A还原酶抑制剂、半合成胰岛素、水合蒎醇、somastotine、生长激素、stilamine、盐酸硫氧洛尔、苯磺唑酮、硫锌苄醇、噻丙芬、硫前列酮、合成胰岛素、环脲心安、紫杉醇、taxotere、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、地卡因HI、盐酸羟哌苯酮、痛灭定、利喘平、特居乐、醋胺金刚胺HCl、尿激酶、安定、维拉帕米、阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸钠盐、长春灭瘟碱、长春布宁、长春胺酸甲酯、长春新碱、长春地辛、长春乙酯、维生素A和琥珀酸维生素E。
12.权利要求7的方法，其中所述药剂选自下列一组：阿昔洛维、安适定、六甲蜜胺、阿米洛利、胺碘酮、甲磺酸苄托品、安非他酮、卡麦角林、candesartan、cerivastatin、氯丙嗪、丙氟哌酸、西沙必利、甲红霉素、可乐停、氯吡格雷、环苯扎珠、赛庚啶、delavirdine、去氨基精加压素、地尔硫、双嘧达莫、多拉司琼、马来酸依那普利、依那普利拉、法莫替丁、非洛地平、呋喃唑酮、格列吡嗪、irbesartan、酮康唑、兰索拉唑、氯雷他定、洛沙平、甲苯达唑、巯嘌呤、乳酸米力农、米诺环素、米托蒽醌、甲磺酸nelfinavir、尼莫地平、诺氟沙星、奥氮平、奥美拉唑、喷昔洛韦、匹莫齐特、tacolimus、夸西泮、雷洛昔芬、利福布汀、利福平、利培酮、rizatriptan、沙奎那韦、舍典林、sildenafil、乙酰基磺胺异噁唑、替马西泮、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、群多普利、氨苯喋啶、三甲曲沙、troglitazone、trovafloxacin、维拉帕米、长春碱硫酸盐、麦考酚酯、阿托伐醌、氯胍、头孢他啶、头孢呋辛、依托泊苷、特比萘芬、沙利度胺、氟康唑、安吖啶、达卡巴嗪、替尼泊苷和阿司匹林。
13.权利要求1的方法，其中，流体载体选自下列一组：气体、液化压缩气体、超临界流体、含一种或多种溶解赋形剂的超临界流体和含一种或多种表面活性剂的超临界流体。
14.权利要求1的方法，其中，出口筛网包含小于1mm的孔眼。
15.权利要求1的方法，其中S1至少比S0大1.2倍。
16.权利要求1的方法，其中S1至少比S0大1.5倍。
17.权利要求1的方法，其中S1至少比S0大3.0倍。
18.权利要求1的方法，其中S2至多是S0的0.99倍。
19.权利要求1的方法，其中S2至多是S0的0.95倍。
20.权利要求1的方法，其中S2至多是S0的0.85倍。
21.权利要求1的方法，其中，在研磨室内，大研磨介质占研磨介质总体积的1％-95％，而小研磨介质占研磨介质总体积的99％-5％。
22.权利要求1的方法，其中，在研磨室内，大研磨介质占研磨介质总体积的10％-85％，而小研磨介质占研磨介质总体积的90％-15％。
23.权利要求1的方法，其中，在研磨室内，大研磨介质占研磨介质总体积的35％-70％，而小研磨介质占研磨介质总体积的65％-30％。
24.权利要求1的方法，其中，极细颗粒的尺寸小于2μm。
25.权利要求1的方法，其中，极细颗粒的尺寸小于1μm。
26.权利要求1的方法，其中，极细颗粒的尺寸小于0.5μm。
27.权利要求1的方法，其中，极细颗粒的尺寸小于0.4μm。
28.权利要求1的方法，其中，极细颗粒的尺寸小于0.2μm。
29.权利要求1的方法，其中，大尺寸研磨介质选自球状体、圆柱状体和环状体。
30.权利要求1的方法，其中，小尺寸研磨介质选自聚合物珠、玻璃珠、硅酸锆珠和钢珠。
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