CN101212954A - 纳米粒氯吡格雷制剂 - Google Patents

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CN101212954A CNA2006800244052A CN200680024405A CN101212954A CN 101212954 A CN101212954 A CN 101212954A CN A2006800244052 A CNA2006800244052 A CN A2006800244052A CN 200680024405 A CN200680024405 A CN 200680024405A CN 101212954 A CN101212954 A CN 101212954A
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Abstract

本发明涉及包含纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物的组合物，其具有改进的生物利用度。所述组合物的纳米粒氯吡格雷微粒具有小于约2000nm的有效平均粒径，其用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。还可将氯吡格雷微粒配制为控释聚合包衣递药系统或基质递药系统。

Description

纳米粒氯吡格雷制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年5月9日提交的美国专利临时申请第60/679,398号的优先权。
发明领域
总的来说，本发明涉及用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变的化合物和组合物。更具体地说，本发明涉及纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物和包含纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物的组合物。纳米粒氯吡格雷组合物可具有小于约2000nm的有效平均粒径。本发明也涉及制备和使用纳米粒氯吡格雷组合物的方法。
背景
A.关于氯吡格雷的背景
除1918年外，从1900年起每年在美国心血管疾病都是头号杀手(Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update：A Report from theAmerican Heart Association Statistics Committee and Stroke StatisticsSubcommittee，Circulation Feb.14，2006)。每天将近2500名美国人死于心血管和相关疾病。这超过了接下来四个主要死因的总和(癌症、慢性下呼吸道疾病、意外事故和糖尿病)(同前)。心血管和相关疾病实例包括各种类型的中风(例如栓塞性中风、缺血性中风和暂时性脑缺血发作)、外周动脉疾病、血凝块(例如血栓或栓塞)和冠状动脉疾病，它们可引起心肌梗死、心绞痛和心力衰竭。
使动脉(例如在心脏病发作情况下的冠状动脉，或通向脑部的动脉，或在中风情况下脑内的动脉)闭塞的血凝块可引发心脏病发作和中风两种情况。虽然形成血凝块的原因有多种，但常见原因是动脉粥样硬化症。在动脉粥样硬化症中，脂肪和胆固醇在动脉内累积，使动脉壁变硬，使动脉通道变窄。这种动脉粥样硬化累积物有时脱离(break free)或裂开，引起可导致心血管损伤的血凝块形成。也可在动脉粥样硬化斑沉积物周围形成血凝块。
对于这些情况，共同的预防性措施和治疗包括预防血小板凝集疗法。举例而言，包括华法林和肝素在内的抗凝剂靶向凝血级联中的关键因子，例如因子II、VII、IX和X，抗血小板剂如阿司匹林则抑制凝血块形成过程中的血小板聚集或聚合。阿司匹林通过预防形成血栓烷发挥作用，血栓烷是血小板产生的一种关键凝血因子。
另一种抗血小板药物氯吡格雷，通过直接抑制二磷酸腺苷(ADP)与其受体结合和随后ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化，抑制ADP诱导的血小板凝集。它还通过阻断释放的ADP对血小板活化的放大作用，抑制由非ADP激动剂诱导的血小板凝集。
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为硫酸(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(1∶1)。硫酸氢氯吡格雷的实验式为C16H16ClNO2S·H2SO4，其分子量为419.9。结构式如下：
硫酸氢氯吡格雷为白色至类白色粉末。它在中性pH时几乎不溶于水，但在pH1.0时易溶。它也易溶于甲醇，微溶于二氯甲烷，几乎不溶于乙醚。
可市购得到Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Parternshipof New York，NY的注册商标为PLAVIX的硫酸氢氯吡格雷。以推荐剂量75mg每天1次给予PLAVIX口服片剂。提供的PLAVIX为两面凸起具凹入图案的粉色圆形薄膜包衣片，其含有97.875mg硫酸氢氯吡格雷，为75mg摩尔当量的氯吡格雷碱。
已指出硫酸氢氯吡格雷可减少血栓事件，例如近期心肌梗死(MI)、近期中风或已查明的动脉疾病，经证明可降低新缺血性中风、新MI和其它血管死亡的联合终点事件率。对于急性冠状动脉综合征患者，业已证明硫酸氢氯吡格雷可降低心血管死亡、MI或中风的联合终点事件发生率以及心血管死亡、MI、中风或难控制性缺血的联合终点事件发生率。
举例而言，氯吡格雷业已阐述于美国专利第4,847,265号“Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5(4，5，6，7-Tetrahydro(3，2-c)ThienoPyridyl)(2-Chlorophenyl)-Acetate and the Pharmaceutical CompositionsContaining It”、第5,576,328号“Method for the Secondary Prevention ofIschemic Events”、第5,989,578号“Associations of Active PrinciplesContaining Clopidogrel and an Antithrombotic Agent”、第6,429,210号和第6,504,030号(两者皆为“Polymorphic Clopidogrel Hydrogen SulphateForm”)、第6,635,763号“Process to Prepare Clopidogrel”、第6,737,411号和第6,800,759号(两者皆为“Racemization and Enantiomer Separation ofClopidogrel”)和第6,858,734号“Preparation of(S)-Clopidogrel and RelatedCompounds”中。
氯吡格雷在预防和治疗由血小板凝集引起的病变中具有很高的治疗价值。然而，因为氯吡格雷几乎不溶于水，可能难有显著的生物利用度。本领域需要克服纳米粒氯吡格雷制剂的这一问题和与在预防和治疗由血小板凝集引起的病变中使用氯吡格雷有关的其它问题。本发明满足这一需要。
因而，本发明涉及用于治疗心血管疾病的纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物。此外，本发明进一步包括业已用一种或多种用于持续和/或延时控释药物的聚合体包衣包被的纳米粒氯吡格雷微粒。
B.关于纳米粒活性药物组合物的背景
纳米粒活性药物组合物首先阐述于美国专利第5,145,684号(“′684专利”)，是由在其表面吸附非交联表面稳定剂的溶解性很差的治疗或诊断药物组成的微粒。′684专利并没有阐述氯吡格雷纳米粒组合物。
举例而言，制备纳米粒活性药物组合物的方法阐述于美国专利第5,518,187号和第5,862,999号(二者皆为“Method of GrindingPharmaceutical Substances”)、美国专利第5,718,388号“Continuous Methodof Grinding Pharmaceutical Substances”和美国专利第5,510,118号“Processof Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”中。
举例而言，纳米粒组合物也阐述于以下美国专利中：第5,298,262号“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle AggregationDuring Sterilization”；第5,302,401号“Method to Reduce Particle SizeGrowth During Lyophilization”；第5,318,767号“X-Ray ContrastCompositions Useful in Medical Imaging”；第5,326,552号“NovelFormulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents UsingHigh Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；第5,328,404号“Method ofX-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”；第5,336,507号“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation；第5,340,564号“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent ParticleAggregation and Increase Stability”；第5,346,702号“Use ofNon-Ionic CloudPoint Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation DuringSterilization”；第5,349,957号“Preparation and Magnetic Properties of VerySmall Magnetic-Dextran Particles”；第5,352,459号“Use ofPurified SurfaceModifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；第5,399,363号和第5,494,683号，二者皆为“Surface Modified AnticancerNanoparticles”；第5,401,492号“Water Insoluble Non-Magnetic ManganeseParticles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”；第5,429,824号“Useof Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”；第5,447,710号“Method forMaking Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using HighMolecular Weight Non-ionic Surfactants”；第5,451,393号“X-Ray ContrastCompositions Useful in MedicalImaging”；第5,466,440号“Formulations ofOral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination withPharmaceutically Acceptable Clays”；第5,470,583号“Method of PreparingNanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to ReduceAggregation”；第5,472,683号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed CarbamicAnhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic SystemImaging”；第5,500,204号“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-RayContrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,518,738号“Nanoparticulate NSAID Formulations”；第5,521,218号“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray ContrastAgents”；第5,525,328号“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,543,133号“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions ContainingNanoparticles”；第5,552,160号“Surface Modified NSAID Nanoparticles”；第5,560,931号“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersionsin Digestible Oils or Fatty Acids”；第5,565,188号“Polyalkylene BlockCopolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”、第5,569,448号“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings forNanoparticle Compositions”；第5,571,536号“Formulations of Compoundsas Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；第5,573,749号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；第5,573,750号“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”；第5,573,783号“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With ProtectiveOvercoats”；第5,580,579号“Site-specific Adhesion Within the GI TractUsing Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight，LinearPolyethylene Oxide)Polymers”；第5,585,108号“Formulations of OralGastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with PharmaceuticallyAcceptable Clays”；第5,587,143号“Butylene Oxide-Ethylene Oxide BlockCopolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for NanoparticulateCompositions”；第5,591,456号“Milled Naproxen with HydroxypropylCellulose as Dispersion Stabilizer”；第5,593,657号“Novel Barium SaltFormulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”；第5,622,938号“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”；第5,628,981号“ImprovedFormulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents andOral Gastrointestinal Therapeutic Agents”；第5,643,552号“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatic System Imaging”；第5,718,388号“Continuous Methodof Grinding Pharmaceutical Substances”；第5,718,919号“NanoparticlesContaining the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”；第5,747,001号“AerosolsContaining Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”；第5,834,025号“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate FormulationInduced Adverse Physiological Reactions”；第6,045,829号“NanocrystallineFormulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease InhibitorsUsing Cellulosic Surface Stabilizers”；第6,068,858号“Methods of MakingNanocrystalline  Formulations of Human ImmunodeficiencyVirus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；第6,153,225号“Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”；第6,165,506号“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”；第6,221,400号“Methods of Treating Mammals Using NanocrystallineFormulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”；第6,264,922号“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；第6,267,989号“Methods for Preventing Crystal Growth and ParticleAggregation in Nanoparticle Compositions”；第6,270,806号“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for NanoparticulateCompositions”；第6,316,029号“Rapidly Disintegrating Solid Oral DosageForm”；第6,375,986号“Solid Dose Nanoparticulate CompositionsComprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer andDioctyl Sodium Sulfosuccinate”；第6,428,814号“BioadhesiveNanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”；第6,431,478号“Small Scale Mill”和第6,432,381号“Methods for TargetingDrug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”；  第6,592,903号“Nanoparticulate Dispersions Comprising a SynergisticCombination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl SodiumSulfosuccinate”；第6,582,285号“Apparatus for sanitary wet milling”；第6,656,504号“Nanoparticulate Compositions Comprising AmorphousCyclosporine”；第6,742,734号“System and Method for Milling Materials”；第6,745,962号“Small Scale Mill and Method Thereof”；第6,811,767号“ Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs”和第6,908,626号“Compositions having a combination of immediate release and controlledrelease characteristics”；第6,969,529号“Nanoparticulate compositionscomprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surfacestabilizers”；第6,976,647号“System and Method for Milling Materials”，以上所有专利在此明确引作参考。另外，美国专利公开第20020012675A1号“ Controlled Release Nanoparticulate Compositions”、美国专利公开第20050276974号“Nanoparticulate Fibrate Formulations”、美国专利公开第20050238725号“Nanoparticulate compositions having a peptide as a surfacestabilizer”、美国专利公开第20050233001号“Nanoparticulate megestrolformulations”、美国专利公开第20050147664号“Compositions comprisingantibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate activeagent delivety”、美国专利公开第20050063913号“Novel metaxalonecompositions”、美国专利公开第20050042177号“Novel compositions ofsildenafil free base”、美国专利公开第20050031691号“Gel stabilizednanoparticulate active agent compositions”、美国专利公开第20050019412号“Novel glipizide compositions”、美国专利公开第20050004049号“Novelgriseofulvin compositions”、美国专利公开第20040258758号“Nanoparticulate topiramate formulations”、美国专利公开第20040258757号“Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents”、美国专利公开第20040229038号“Nanoparticulate meloxicam formulations”、美国专利公开第20040208833号“Novel fluticasone formulations”、美国专利公开第20040195413号“Compositions and method for millingmaterials”、美国专利公开第20040156895号“Solid dosage forms comprisingpullulan”、美国专利公开第20040156872号“Novel nimesulidecompositions”、美国专利公开第20040141925号“Novel triamcinolonecompositions”、美国专利公开第20040115134号“Novel nifedipinecompositions”、美国专利公开第20040105889号“Low viscosity liquiddosage forms”、美国专利公开第20040105778号“Gamma irradiation of solidnanoparticulate active agents”、美国专利公开第20040101566号“Novelbenzoyl peroxide compositions”、美国专利公开第20040057905号“Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions”、美国专利公开第2004003 3267号“Nanoparticulate compositions of angiogenesisinhibitors”、美国专利公开第20040033202号“Nanoparticulate sterolformulations and novel sterol combinations”、美国专利公开第20040018242号“Nanoparticulate nystatin formulations”、美国专利公开第20040015134号“Drug delivery systems and methods”、美国专利公开第20030232796号“Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanolcombinations”、美国专利公开第20030215502号“Fast dissolving dosageforms having reduced friability”、美国专利公开第20030185869号“Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer”、美国专利公开第20030181411号“Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein(MAP)kinase inhibitors”、美国专利公开第20030137067号“Compositions having a combination of immediate release and controlledrelease characteristics”、美国专利公开第20030108616号“Nanoparticulatecompositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetateas surface stabilizers”、美国专利公开第20030095928号“Nanoparticulateinsulin”、美国专利公开第20030087308号“Method for high through putscreening using a small scale mill or microfluidics”、美国专利公开第20030023203号“Drug delivery systems&methods”、美国专利公开第20020179758号“System and method for milling materials”和美国专利公开第20010053664号“Apparatus for sanitary wet milling”阐述了纳米粒活性药物组合物，其在此明确引作参考。这些参考文献没有一个阐述了纳米粒氯吡格雷组合物。
举例而言，无定形的小粒子组合物阐述于美国专利第4,783,484号“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”、第4,826,689号“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”、第4,997,454号“Method for MakingUniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”、第5,741,522号“Ultrasmall，Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for EntrappingGas Bubbles Within and Methods”和第5,776,496号“Ultrasmall PorousParticles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”中。
概述
本发明涉及包含氯吡格雷或其盐或衍生物的纳米粒组合物。该组合物可包含纳米粒氯吡格雷微粒，还可包含至少一种与氯吡格雷表面缔合的表面稳定剂。在某些实施方案中，表面稳定剂吸附在氯吡格雷微粒表面。
在某些实施方案中，纳米粒氯吡格雷微粒可具有小于约2,000nm的有效平均粒径。在其它实施方案中，纳米粒氯吡格雷微粒的有效平均粒径可小于约1900nm；小于约1800nm；小于约1700nm；小于约1600nm；小于约1500nm；小于约1400nm；小于约1300nm；小于约1200nm；小于约1100nm；小于约1000nm、小于约900nm；小于约800nm；小于约700nm；小于约600nm；小于约500nm；小于约400nm；小于约300nm；小于约250nm；小于约200nm；小于约100nm；小于约75nm；在某些实施方案中，有效平均粒径可小于约50nm。
纳米粒氯吡格雷组合物可包含结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和其混合物的氯吡格雷微粒。
另外，纳米粒氯吡格雷微粒可包含一种以上表面稳定剂。例如，微粒可包含至少一种主要和至少一种次要表面稳定剂。举例而言，一种或多种表面稳定剂可包括阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、非离子表面稳定剂、两性离子稳定剂或离子表面稳定剂或这些表面稳定剂的混合物。
氯吡格雷和至少一种表面稳定剂可以任何合适比率(w/w)存在于药用组合物中。例如，在某些实施方案中，药用组合物包含氯吡格雷和表面稳定剂的比率为约20∶1、15∶1、10∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1(w/w)，或所述比率界定的任一范围(例如但不限于约20∶1-2∶1、约10∶1-4∶1和约8∶1-5∶1)。在其它实施方案中，不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总干重计，表面稳定剂可包含约0.5％-约99.999％重量。不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总干重计，在其它实施方案中，表面稳定剂可包含约5.0％-约99.9％重量；仍是在其它实施方案中，表面稳定剂可包含约10％-约99.5％重量。举例而言，不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总重量计，氯吡格雷可占约99.5％-约0.0001％、约95％-约0.1％或约90％-约0.5％重量。本发明组合物涵盖表面稳定剂和氯吡格雷的这些示例性量的任意组合。
可将纳米粒氯吡格雷组合物配制为多种给药形式。例如，可将某些组合物配制成能用于口服、肺部、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼睛、耳朵、局部、口腔含服、鼻腔或外用给药。纳米粒氯吡格雷组合物的剂型也可变化，可包括例如液体分散剂、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂片剂、胶囊剂、控释制剂、速溶制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、混合即释制剂、控释制剂、生物粘合制剂或这些剂型的任意组合。在某些实施方案中，尽管可使用任何药学上可接受的剂型，但优选剂型可为固体剂型。在其它实施方案中，控释制剂可最佳。在某些控释制剂中，可将纳米粒氯吡格雷微粒用一种或多种聚合物包衣来包被，或可将其掺入聚合物材料基质中。在其它优选实施方案中，还可将纳米粒氯吡格雷微粒配制为可注射(例如静脉内、肌肉内、作为缓释剂皮下)溶液，在心脏事件临发作前或发作期间给药，因为其能立即起药物治疗作用以及改进了给药难度。
某些实施方案可另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或赋形剂和载体组合。其它实施方案可另外包含一种或多种用于治疗由血小板凝集引起的病变的活性药物。示例性病变包括，例如但不限于血栓事件、心血管或脑血管疾病、心脏病发作、中风、动脉疾病；用于治疗由血小板凝集引起的示例性药物可包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素和抗雄性激素。
本发明还涉及与禁食状态相比，在进食状态下给药时表现的吸收水平无显著差异的纳米粒氯吡格雷组合物；在某些实施方案中，在进食状态下给予组合物可与在禁食状态下给予组合物生物等效。在某些实施方案中，纳米粒氯吡格雷组合物可以小于相同氯吡格雷的非纳米粒剂型的剂量产生治疗效果。在其它实施方案中，与以相同剂量给予相同氯吡格雷非纳米粒制剂相比，当分析受试者(例如哺乳动物)血浆时，纳米粒氯吡格雷组合物可表现出以下一项或多项：较大的Cmax、较大的AUC或较低的Tmax。
本发明还涉及制备包含氯吡格雷微粒和至少一种表面稳定剂的纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐的方法。在某些方法中，纳米粒组合物可通过以下方法制备：在足以提供小于约2000nm的有效平均粒径的纳米粒氯吡格雷组合物的条件下，使氯吡格雷微粒与至少一种表面稳定剂接触一段时间。在某些方法中，接触可包括碾磨、湿磨、均质化、冷冻、模板乳化、沉淀或其组合。
本发明还涉及治疗由血小板凝集引起的病变(例如心血管或脑血管疾病或病症)的方法；病变可为心肌梗死、血凝块、动脉疾病或中风。在某些方法中，治疗可包括将纳米粒氯吡格雷组合物给予受试者，其中组合物可包含氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂，其中微粒可具有小于约2000nm的有效大小。在某些方法中，治疗可为预防性的。
在某些方法中，受试者可为由血小板凝集引起的疾病或病症的生还者，或其可具有由血小板凝集引起的疾病或病症的高风险。例如，受试者可为血栓事件的生还者，或可具有血栓事件高风险；受试者可为心肌梗死、血凝块、动脉疾病或中风的生还者。举例说明但不受实例限制，受试者可具有或可表现出一种或多种以下危险因素：高血压、吸烟、糖尿病、高血胆固醇、超重、饮食不良、动脉疾病、老龄、遗传、性别。
用本发明纳米粒组合物治疗的其它方法为本领域技术人员所知。
前述一般说明和以下详细说明都为示例性和解释性，其意欲为权利要求提供本发明的进一步解释。本领域技术人员从本发明以下详述中将易于明白其它目标、优点和新颖特色。
详述
A.纳米粒氯吡格雷组合物
本发明涉及包含氯吡格雷或其盐或衍生物的纳米粒组合物。该组合物包含氯吡格雷或其盐或衍生物，以及优选至少一种吸附在药物表面或与其缔合的表面稳定剂。氯吡格雷或其盐或衍生物微粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。
本发明纳米粒氯吡格雷制剂的优点包括但不限于：(1)片剂或其它固体剂型尺寸较小；(2)与氯吡格雷的常规微晶形式比较，获得同样药理学效果所需药物剂量较小；(3)与氯吡格雷的常规微晶形式比较，生物利用度增加；(4)进食与禁食状态比较，纳米粒氯吡格雷药代动力学曲线相似；(5)进食与禁食状态下给药比较，纳米粒氯吡格雷组合物生物等效；(6)与相同氯吡格雷的常规微晶形式比较，氯吡格雷组合物的分散速率增加；和(7)氯吡格雷组合物可与用于预防和治疗由血小板凝集引起、加重或涉及血小板凝集的疾病或病症的其它活性药物联合使用。
本发明还包括与一种或多种无毒性生理学上可接受的载体、辅助剂或溶媒(统称为载体)一起的纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物。可将组合物配制为胃肠外注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)、以固体、液体或气体形式口服给药、阴道、鼻道、直肠、眼睛、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔含化、脑池内、腹膜内或局部给药等。
尽管可使用任何药学上可接受的剂型，但本发明优选剂型为固体剂型。示例性固体剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、香粉、糖锭剂、粉剂、丸剂或颗粒剂，固体剂型可为例如速溶剂型、控释剂型、冻干剂型、延时释放剂型、延长释放剂型、脉冲释放剂型、混合即释和控释剂型或其组合。优选固体药物片剂制剂。
本文用几个定义来阐述本发明，其如下所述，贯穿整个申请书。
本文所用术语“小于约2000nm的有效平均粒径”，意指当通过例如沉降流分离、光子相关光谱法、光散射、圆盘离心和本领域技术人员所知的其它技术来测量时，至少约50％纳米粒氯吡格雷微粒具有小于约2000nm的大小。
本领域一般技术人员应理解本文所用“约”，其某种程度上随其所用上下文而变化。若本领域一般技术人员对所用上下文中给定的该术语的用途不太清楚，则“约”应意指至多为具体术语的加或减10％。
本文所用术语“组合物”和”制剂”可交替使用。
本文所用术语“包括”具有与“包含”相同的含义。
关于稳定的纳米粒氯吡格雷微粒，本文所用“稳定”意味着但不限于一种或多种以下参数：(1)微粒不因粒子间吸引力而有一点絮结或凝聚，或另外粒径不随时间而显著增大；(2)微粒的物理结构不随时间而改变，例如从无定形相转化为结晶相；(3)微粒化学上稳定；和/或(4)在制备本发明纳米微粒过程中氯吡格雷衍生物不经受在氯吡格雷熔点或超过该熔点的加热步骤。
术语“常规”或“非纳米粒活性药物”应意指溶解的活性药物，或具有大于约2000nm的有效平均粒径的活性药物。本文所定义的纳米粒活性药物具有小于约2000nm的有效平均粒径。
本文所用片语“水溶性差的药物”指那些在水中具有小于约30mg/ml、小于约20mg/ml、小于约10mg/ml或小于约1mg/ml的溶解度的药物。
本文所用片语“治疗有效量”，应指在将药物给予有统计意义的数量的需要这样治疗的受试者时，产生明确药理学反应的药物剂量。应强调在特定情况下给予特定受试者治疗有效量的药物并不总是能有效治疗本文所述病症/疾病，即使如此，这样的剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。本文所用关于氯吡格雷剂量的“治疗有效量”，将意指在有统计意义的数量的需要这样治疗的受试者中给予氯吡格雷，产生明确药理学反应的剂量。还应理解在具体情况下，氯吡格雷剂量以口服剂量来测量，或以血液中的药物水平来测量。
术语“纳米粒氯吡格雷组合物”理解为包括纳米粒氯吡格雷组合物或制剂，纳米粒氯吡格雷盐组合物或制剂，或纳米粒氯吡格雷衍生物组合物或制剂。在使用这些术语中的一个时，也涵盖其它术语；这些术语可交替使用。
本文所用术语“微粒”指物质的一种状态，其特征为存在不考虑其大小、形状或形态的离散微粒、小丸、珠粒或颗粒。本文所用术语“多微粒”意即不考虑其大小、形状或形态的多种离散或凝聚的微粒、小丸、珠粒、颗粒或其混合物。
本文所用术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可交替使用。
B.本发明纳米粒氯吡格雷组合物的优选特征
1.生物利用度提高
已提出本发明纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物制剂表现增加的生物利用度，与先前常规氯吡格雷制剂相比，需要较小的剂量。在某些实施方案中，将纳米粒氯吡格雷组合物给予哺乳动物后，将以小于相同氯吡格雷的非纳米粒剂型的剂量产生治疗效果。在本发明一个实施方案中，根据标准药代学实践，纳米粒氯吡格雷组合物具有的生物利用度比常规剂型提高约50％、大于约40％、大于约30％、大于约20％或大于约1 0％。
2.改进的药代动力学曲线
已提出本发明纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物制剂表现出改进的药代动力学曲线，其中给定剂量的氯吡格雷的最大血浆浓度高于给予常规剂型后出现的最大血浆浓度。另外，用纳米粒氯吡格雷达到最大血浆浓度的时间将更短。这些变化将改进氯吡格雷的治疗功效。
本发明优选提供包含至少一种纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐的组合物，当将其给予哺乳动物受试者时其具有所需的药代动力学曲线。包含至少一种氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物的所需药代动力学曲线优选包括但不限于：(1)当给予氯吡格雷或其衍生物或盐后分析哺乳动物受试者血浆时，优选其Cmax大于以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂的Cmax；和/或(2)当给予氯吡格雷或其衍生物或盐后分析哺乳动物受试者血浆时，优选其AUC大于以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂的AUC；和/或(3)当给予氯吡格雷或其衍生物或盐后分析哺乳动物受试者血浆时，优选其Tmax小于以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂的Tmax。
例如，在一个实施方案中，在与以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂比较的药代动力学测试中，包含纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物表现的Tmax与非纳米粒氯吡格雷制剂表现的Tmax相比，不大于约90％、不大于约80％、不大于约70％、不大于约60％、不大于约50％、不大于约30％、不大于约25％、不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％或不大于约5％。
在另一实施方案中，在与以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂比较的药代动力学测试中，包含纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物表现的Cmax与非纳米粒氯吡格雷制剂表现的Cmax相比，为至少约50％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％或至少约1900％。
在另一实施方案中，在与以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂比较的药代动力学测试中，包含纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物表现的AUC与非纳米粒氯吡格雷制剂表现的AUC相比，为至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、至少约300％、至少约350％、至少约400％、至少约450％、至少约500％、至少约550％、至少约600％、至少约650％、至少约700％、至少约750％、至少约800％、至少约850％、至少约900％、至少约950％，至少约1000％、至少约1050％、至少约1100％、至少约11 50％或至少约1200％。
用于本文的所需药代动力学曲线为在氯吡格雷或其衍生物或盐的初始剂量后测量的药代动力学曲线。
3.本发明氯吡格雷组合物的药代动力学曲线不受摄取该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响
本发明包括氯吡格雷或其衍生物或盐组合物，其中氯吡格雷药代动力学曲线基本上不受摄取该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响。这意味着在进食和禁食状态给予纳米粒氯吡格雷组合物时药物吸收的量或药物吸收率基本上没有差别。
基本上排除食物影响的剂型的好处包括增加了受试者的便利，由此增加受试者的依从性，因为受试者不必确保是进食还是不进食服用药物。这很有意义，因为由于受试者的依从性差，可能增加该药物治疗的疾病的严重度。
4.在进食和禁食状态下给予本发明氯吡格雷组合物生物等效
本发明还提供纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐组合物，其中在禁食状态将该组合物给予受试者与在进食状态将该组合物给予受试者生物等效。
在进食和禁食状态给予本发明氯吡格雷组合物时，优选其吸收差别小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％或小于约3％。
在本发明一个实施方案中，本发明包括包含至少一种纳米粒氯吡格雷的组合物，其中在禁食状态将该组合物给予受试者与在进食状态下将该组合物给予受试者生物等效，具体如美国食品和药品管理局和相应的欧洲药品评价局(EMEA)所定的Cmax和AUC指南所定义。按照美国FDA指南，若AUC和Cmax的90％可信区间(CI)为0.80-1.25之间(规定Tmax测量与生物等效性无关)，则两种产品或方法生物等效。按照欧洲EMEA指南，为了证明两种化合物或给药方法生物等效，AUC的90％CI必须在0.80-1.25之间，Cmax的90％CI必须在0.70-1.43之间。
5.本发明氯吡格雷组合物的溶出曲线
已提出本发明纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物具有出乎意料引人注目的溶出曲线。优选给予的活性药物快速溶出，因为溶解越快，通常起作用越快，生物利用度越大。为了改进氯吡格雷的溶出曲线和生物利用度，增加药物的溶解以使其达到接近100％的水平将很有用。
本发明氯吡格雷组合物的溶出曲线优选在约5分钟内至少约20％的组合物溶出。在其它实施方案中，至少约30％或至少约40％的氯吡格雷组合物在约5分钟内溶解。还是在其它实施方案中，优选至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的氯吡格雷组合物在约10分钟内溶解。在另一实施方案中，优选至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％的氯吡格雷组合物在20分钟内溶解。
优选在有区别力的介质中测量溶出。这样的分散介质对于在胃液中具有完全不同的溶出曲线的两种产品将产生两种完全不同的溶出曲线；即溶出介质为组合物体内溶出的预示。示例性分散介质为含有0.025M表面活性剂十二烷基硫酸钠的水性介质。通过分光光度测量法可测定溶出的量。可用旋转叶片法(欧洲药典)测量溶出。
6.本发明氯吡格雷组合物的再分散性
本发明氯吡格雷或其盐或衍生物组合物的另一特征为组合物再分散以使再分散的氯吡格雷微粒的有效平均粒径小于约2微米。这很有意义，因为假若给药后，本发明氯吡格雷组合物不分散为基本上纳米粒大小，那么该剂型就可能丧失了将氯吡格雷配制为纳米粒大小所赋予的好处。
这是因为纳米粒活性药物组合物得益于活性药物的小粒径；若给药后活性药物不分散为小粒径，那么由于纳米粒系统极高的表面自由能和达到总体降低自由能的热力学驱动力，就会形成“丛生”或凝聚的活性药物微粒。由于形成了这样的凝聚微粒，该剂型的生物利用度可能就降到了在纳米粒活性药物的液体分散体形式所观察到的水平之下。
此外，在将纳米粒氯吡格雷组合物给予哺乳动物(例如人或动物)后，纳米粒氯吡格雷微粒表现出引人注目的再分散，通过在生物相关性水介质中复溶/再分散使再分散的氯吡格雷微粒小于约2微米的有效平均粒径得到证明。这样的生物相关水性介质可为表现出所需离子强度和pH(其构成介质的生物相关性基础)的任何水性介质。所需pH和离子强度是人体内的典型生理学条件。这样的生物相关水性介质可为例如表现出所需pH和离子强度的水性电解质溶液或任何盐、酸或碱的水性溶液或其组合。
生物相关性pH为本领域所熟知。例如在胃内，pH范围为稍小于2(但通常大于1)至4或5。在小肠中，pH可在4-6范围，在结肠中其可在6-8范围。生物相关性离子强度也为本领域所熟知。禁食状态的胃液离子强度为约0.1M，而禁食状态的肠液离子强度为约0.14。参见例如Lindahl等“Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum inMen and Women，”Pharm.Res.14(4)：497-502(1997)。
测试液的pH和离子强度被认为比具体的化学含量更关键。因此，通过许多强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸碱对(即弱酸和该酸的对应的盐)、单元和多元电解质等的众多组合可得到合适的pH和离子强度。
代表性电解质溶液可以是但不限于HCl溶液(浓度范围为约0.001-约0.1N)和NaCl溶液(浓度范围为约0.001-约0.1M)和其混合物。例如，电解质溶液可以是但不限于约0.1 N HCl或更低、约0.01 N HCl或更低、约0.001 N HCl或更低、约0.1 M NaCl或更低、约0.01 M NaCl或更低、约0.001 M NaCl或更低和其混合物。在这些电解质溶液中，0.01 M HCl和/或0.1 M NaCl最能代表人禁食的生理状态，因为其最接近胃肠道的pH和离子强度。
0.001 N HCl、0.01 N HCl和0.1 N HCl的电解质浓度分别对应于pH3、pH 2和pH 1。因此，0.01 N HCl溶液模拟胃中存在的典型酸性条件。0.1 M NaCl溶液提供包括胃肠液在内的整个身体中存在的合理的近似离子强度条件，但可用高于0.1M的浓度模拟人GI道中的禁食状态。
表现所需pH和离子强度的示例性盐、酸、碱或其组合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐、乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐、碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐。
在本发明其它实施方案中，本发明再分散的氯吡格雷或其盐或衍生物微粒(再分散于水、生物相关性介质或任何其它合适的液体介质中)具有以下有效平均粒径：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，通过光散射方法、显微镜方法或其它合适方法测量。这样的适于测量有效平均粒径的方法为本领域一般技术人员所知。
用本领域已知的任何合适手段可检测再分散性。参见例如美国专利第6,375,986号“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising aSynergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and DioctylSodium Sulfosuccinate”的实施例部分。
7.与其它活性药物联合使用的纳米粒氯吡格雷组合物
本发明氯吡格雷或其盐或衍生物组合物可另外包含一种或多种用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变的化合物，或氯吡格雷组合物可与这样的化合物联合给药。此类化合物的实例包括但不限于钙通道阻滞剂、防心绞痛药物、强心苷、血管舒张药物、抗高血压药物、降血脂药物、抗心律失常药物和抗血栓形成药物。
C.纳米粒氯吡格雷组合物
本发明提供包含氯吡格雷或其盐或衍生物微粒和至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂优选吸附于氯吡格雷微粒表面或与其缔合。本文尤其有用的表面稳定剂优选物理上粘附于纳米粒氯吡格雷微粒表面或与其缔合，但化学上与氯吡格雷微粒或其本身不发生反应。单个已吸附的表面稳定剂分子本质上没有分子间的交联。
本发明还包括与一种或多种无毒性生理学上可接受的载体、辅助剂或溶媒(统称为载体)一起的氯吡格雷或其盐或衍生物组合物。可将组合物配制为任何药学上可接受的剂型，包括但不限于口服和注射剂型。例如，可配制成注射形式用于胃肠外注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)，可配制成固体、液体或气体形式口服给药。另外，还包括用于阴道、鼻腔、直肠、眼睛、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔含化、脑池内、腹膜内或局部给药等的制剂。
1.氯吡格雷微粒
氯吡格雷微粒可包含氯吡格雷或其盐或衍生物，例如硫酸氢氯吡格雷。氯吡格雷微粒可呈结晶相、半结晶相、无定形相、半无定形相或其组合。
2.表面稳定剂
可将一种以上表面稳定剂的组合用于本发明。可用于本发明的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药用赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。示例性表面稳定剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂或化合物。
表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素(现在称作羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化腊、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市购Tweens，例如Tween 20和Tween 80(ICISpeciality Chemicals))、聚乙二醇(例如Carbowaxs 3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶状二氧化硅、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊(tyloxapol)、士贝亮(superione)和曲拉通(triton))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68和F 108，其为环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)、泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908，也称为poloxamines 908，其为将环氧丙烷和环氧乙烷相继加入到乙二胺衍生的四功能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))、Tetronic 1508(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200(其为烷芳基聚醚磺酸盐(Rohm和Haas)、Crodestas F-110(其为硬脂酸蔗糖酯和二硬脂酸蔗糖酯的混合物(Croda Inc.))、对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)(也称为Olin-10G或表面活性剂10-G(Olin Chemicals，Stamford，CT))、CrodestasSL-40(Croda，Inc.)和SA9OHCO(其为C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.))、N-甲基葡萄糖癸酰胺、正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基β-D-麦芽糖苷、N-甲基葡萄糖庚酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基β-D-硫葡糖苷、正己基β-D-吡喃葡萄糖苷、N-甲基葡萄糖壬酰胺、正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷、N-甲基葡萄糖辛酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物(例如PlasdoneS630)等。
有用的阳离子表面稳定剂实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素制品、藻酸盐、磷脂和非聚合物化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶、氯化蒽吡啶(anthryul pyridinium chloride)、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐。
其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂类；锍；膦和季铵化合物，例如十八烷基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子油三甲基氯化铵或溴化铵、椰子油甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、C12-15二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰子油二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、甲基硫酸十四烷基三甲基铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵或溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵或溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物(N-tetradecylidmethylbenzyl ammonium chloride monohydrate)、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12，C15，C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10TM、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、十六烷基溴化吡啶或氯化吡啶、季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐、MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、多乙烯多胺、丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯和乙烯吡啶、胺盐(例如十二烷基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡啶盐和烷基咪唑盐)和氧化胺；咪唑盐；质子化季丙烯酰胺；甲基化季聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基氯化吡啶]；和阳离子瓜尔胶。
这样的示例性阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂阐述于J.Cross和E.Singer，Cationic Surfactants：Analytical and BiologicalEvaluation(Marcel Dekker，1994)；P.和D.Rubingh(编者)，CationicSurfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；和J.Richmond，Cationic Surfactants：Organic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)中。
非聚合物表面稳定剂是任何非聚合物化合物，例如苯扎氯铵、碳化合物、膦化合物、氧化合物、卤素化合物、阳离子有机金属化合物、季磷化合物、吡啶化合物、苯胺化合物、铵化合物、羟铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式NR1R2R3R4 (+)的季铵化合物。对于式NR1R2R3R4 (+)化合物：
(i)R1-R4中没有一个是CH3；
(ii)R1-R4其中之一是CH3；
(iii)R1-R4中三个是CH3；
(iv)R1-R4全都是CH3；
(v)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一是C6H5CH2，R1-R4其中之一为7个或更少碳原子的烷基链；
(vi)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一是C6H5CH2，R1-R4其中之一为19个或更多碳原子的烷基链；
(vii)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一是C6H5(CH2)n基团，其中n＞1；
(viii)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一是C6H5CH2，R1-R4其中之一包含至少一个杂原子；
(ix)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一是C6H5CH2，R1-R4其中之一包含至少一个卤素原子；
(x)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一是C6H5CH2，R1-R4其中之一包含至少一种环片段；
(xi)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中之一为苯环；或
(xii)R1-R4中两个是CH3，R1-R4其中两个为纯脂肪族片段。
这样的化合物包括但不限于山嵛基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶、山嵛基三甲基氯化铵、劳拉氯铵、十六烷基二甲苄氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、氢氟酸十六烷基胺、氯化氯烯丙基六亚甲基四胺(季铵-15)、二硬脂基二甲基氯化铵(季铵-5)、十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵(季铵-14)、季铵-22、季铵-26、季铵-18锂蒙脱石、盐酸二甲氨基氯乙烷、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油基醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、牛脂基二甲基苄基氯化铵、二甲基双十八烷基铵膨润土、硬脂基二甲基苄基氯化铵、度米芬、苯甲地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、乙二胺二盐酸盐、盐酸胍、盐酸吡哆辛、盐酸碘非他胺、盐酸甲葡胺、甲基苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵-1、盐酸普鲁卡因、椰油甜菜碱(cocobetaine)、硬脂基二甲基苄基铵膨润土、硬脂基二甲基苄基铵锂蒙脱石、二氢氟酸硬脂酰基三羟乙基丙烯二胺、牛脂基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵。
表面稳定剂可市购，和/或可通过本领域已知技术来制备。这些表面稳定剂中大部分为已知药用赋形剂，详述于药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，其由美国药学会和英国药学会联合出版(ThePharmaceutical Press，2000)，该书明确引入本文。
3.其它药用赋形剂
本发明药用组合物也可包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、起泡剂和其它赋形剂。这样的赋形剂为本领域所知。
填充剂实例为乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂实例为各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素，例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纤维素和硅化微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。
包括增加待压缩的粉末的流动性在内的合适的润滑剂为胶状二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。
甜味剂实例为任何天然或人造甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、天门冬氨酯和安赛蜜。矫味剂实例为Magnasweet(MAFCO的商标)、泡泡胶矫味剂和果味矫味剂等。
防腐剂实例为山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸和其盐、其它对羟基苯甲酸酯(例如羟苯丁酯)、醇类(例如乙醇或苯甲醇)、酚化合物(例如苯酚)或季化合物(例如苯扎氯铵)。
合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充物，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或前述物质的任意混合物。稀释剂实例包括微晶纤维素，例如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氢钙，例如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。
合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙稀吡硌烷酮、玉米淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠和其混合物。
泡腾剂实例为泡腾对，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸、己二酸、丁二酸和藻酸和酐和酸盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，可以只存在泡腾对的碳酸氢钠盐成分。
包含纳米粒氯吡格雷的水性混悬液可与适于制备水性混悬液的赋形剂混合。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶。
缓冲剂实例为磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和由其它有机酸制备的缓冲液。
湿润剂或分散剂实例为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或正环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如亚十七烷基-氧十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
4.纳米粒氯吡格雷粒径
本发明组合物含有纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物微粒，其有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，通过光散射方法、显微镜方法或其它合适方法测量。
“小于约2000nm的有效平均粒径”意即当通过上述技术测量时，至少50％重量(或其它合适的含义，例如体积、数量等)的氯吡格雷微粒小于有效平均粒径，即小于约2000nm、1900nm、1800nm等。在本发明其它实施方案中，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的氯吡格雷微粒小于有效平均粒径，即小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等等。
在本发明中，纳米粒氯吡格雷组合物的D50值为低于50％重量的氯吡格雷微粒水平的粒径。同样地，D90为低于90％重量的氯吡格雷微粒水平的粒径。
5.氯吡格雷和表面稳定剂的浓度
氯吡格雷或其盐或衍生物和一种或多种表面稳定剂的相对量可在大范围内变化。单种成分的最佳量可视例如所选择的特定的氯吡格雷、亲水亲油平衡(HLB)、熔点和稳定剂水溶液的表面张力等而定。
氯吡格雷浓度可在以下范围内变化：不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总重量计，为约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％或约90％-约0.5％重量。
至少一种表面稳定剂浓度可在以下范围内变化：不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总重量计，为约0.5％-约99.999％、约5.0％-约99.9％或约10％-约99.5％重量。
6.示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷片剂制剂
几种示例性硫酸氢氯吡格雷片剂制剂如下所示。这些实施例并非意欲在任何方面限制权利要求，而是提供在本发明方法中可使用的示例性硫酸氢氯吡格雷片剂制剂。这样的示例性片剂也可包含涂层剂。
表#1：#1示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷片剂制剂
组分 g/Kg
硫酸氢氯吡格雷 约50-约500
羟丙甲纤维素，USP 约10-约70
多库酯钠，USP 约1-约10
蔗糖，NF 约100-约500
十二烷基硫酸钠，NF 约1-约40
乳糖一水合物，NF 约50-约400
硅化微晶纤维素 约50-约300
交联聚维酮，NF 约20-约300
硬脂酸镁，NF 约0.5-约5
表#2：#2示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷片剂制剂
组分 g/Kg
硫酸氢氯吡格雷 约100-约300
羟丙甲纤维素，USP 约30-约50
多库酯钠，USP 约0.5-约10
蔗糖，NF 约100-约300
十二烷基硫酸钠，NF 约1-约30
乳糖一水合物，NF 约100-约300
硅化微晶纤维素 约50-约200
交联聚维酮，NF 约50-约200
硬脂酸镁，NF 约0.5-约5
表#3：#3示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷片剂制剂
组分 g/Kg
硫酸氢氯吡格雷 约200-约225
羟丙甲纤维素，USP 约42-约46
多库酯钠，USP 约2-约6
蔗糖，NF 约200-约225
十二烷基硫酸钠，NF 约12-约18
乳糖一水合物，NF 约200-约205
硅化微晶纤维素 约130-约135
交联聚维酮，NF 约112-约118
硬脂酸镁，NF 约0.5-约3
表#4：#4示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷片剂制剂
组分     g/Kg
硫酸氢氯吡格雷     约119-约224
羟丙甲纤维素，USP     约42-约46
多库酯钠，USP     约2-约6
蔗糖，NF     约119-约224
十二烷基硫酸钠，NF     约12-约18
乳糖一水合物，NF     约119-约224
硅化微晶纤维素     约129-约134
交联聚维酮，NF     约112-约118
硬脂酸镁，NF     约0.5-约3
D.制备纳米粒氯吡格雷组合物的方法
可用本领域已知的任何合适方法制备纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物，例如碾磨、均质化、沉淀、冷冻或乳液模板技术。制备纳米粒组合物的示例性方法阐述于′684专利中。
制备纳米粒组合物的示例性方法也阐述于美国专利第5,518,187号“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、美国专利第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、美国专利第5,862,999号“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、美国专利第5,665,331号“Co-Microprecipitation of NanoparticulatePharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”、美国专利第5,662,883号“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers”、美国专利第5,560,932号“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”、美国专利第5,543,133号“Process of Preparing X-Ray Contrast CompositionsContaining Nanoparticles”、美国专利第5,534,270号“Method of PreparingStable Drug Nanoparticles”、美国专利第5,510,118号“Process of PreparingTherapeutic Compositions Containing Nanoparticles”和美国专利第5,470,583号“Method of Preparing Nanoparticle Compositions ContainingCharged Phospholipids to Reduce Aggregation”中，所有专利明确引作参考。
制备本发明纳米粒氯吡格雷制剂的示例性方法包括以下步骤：(1)将所需剂量的氯吡格雷分散于药物在其中溶解性很差的液体分散介质中；和(2)将氯吡格雷粒径机械缩小到小于约2000nm的有效平均粒径。可在缩小氯吡格雷粒径之前、之中或之后将表面稳定剂加入到分散介质中。尽管可使用氯吡格雷在其中溶解性很差的任何分散介质，例如红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇，但优选用于缩小大小过程的分散介质为水性。
用缩小粒径的方法，将氯吡格雷粒径缩小到小于约2000nm的有效平均粒径。提供缩小氯吡格雷粒径的机械力的有效方法包括例如球磨、介质碾磨和均质化的方法，例如用Microfluidizer(Microfluidics Corp.)。
可将所得纳米粒氯吡格雷组合物或分散体用于固体或液体剂型，例如液体分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、控释制剂、速溶制剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、混合即释和控释制剂等。
1.碾磨得到纳米粒氯吡格雷分散体
碾磨氯吡格雷或其盐或衍生物以得到纳米粒分散体，包括将氯吡格雷微粒分散于氯吡格雷在其中溶解性很差的液体分散介质中，接着在碾磨介质存在下用机械方法将氯吡格雷粒径缩小至所需有效平均粒径。分散介质可为例如水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选分散介质为水。
在至少一种表面稳定剂存在下可缩小氯吡格雷微粒大小。或者，可在磨损后让氯吡格雷微粒与一种或多种表面稳定剂接触。可在缩小大小的过程中将其它化合物例如稀释剂加入到氯吡格雷/表面稳定剂组合物中。可连续或以分批方式制备分散体。
可将氯吡格雷微粒加入到其基本上不溶于其中的液体介质以形成预混合料。在预混合料中可存在表面稳定剂，或可在粒径缩小后将表面稳定剂加入到氯吡格雷分散体中。可直接使用预混合料使其通过机械方式将分散体中的平均氯吡格雷粒径缩小到小于约2000nm。当用球磨机来磨损时，优选直接使用预混合料。或者，用合适的搅拌(例如Cowles型搅拌器)可将氯吡格雷和至少一种表面稳定剂分散到液体介质中，直到观察到均质分散体(其中无肉眼可见的大聚集体)。当用再循环介质碾磨机磨损时，优选预混合料经受这样的预碾磨分散步骤。
用于缩小氯吡格雷粒径的机械方式可采用分散碾磨形式。合适的分散碾磨包括球磨机、搅拌碾磨机、振动碾磨机和介质碾磨机，例如砂磨机和珠磨机。由于缩小所需粒径需要的碾磨时间相对较短，优选介质碾磨机。
介质碾磨为高能碾磨过程。将氯吡格雷、表面稳定剂和液体置于池中，在包含碾磨介质和旋转轴/叶轮的小室中再循环。旋转轴搅动碾磨介质，使氯吡格雷遭受碰撞和剪切力，藉此缩小氯吡格雷粒径。对于介质碾磨，预混合料的表观粘度优选为约100-约1000厘泊；对于球磨，预混合料的表观粘度优选为约1-约100厘泊。这样的范围往往会在有效粒径缩小和介质侵蚀之间提供最佳平衡。
球磨为低耗能碾磨过程，其使用碾磨介质、药物、稳定剂和液体。将材料置于以最佳速度旋转的碾磨容器中，以便介质倾泻而下，通过碰撞来缩小药物粒径。所用介质必须具有高密度，因为由重力和磨损介质质量提供用于缩小粒子的能量。
磨损时间可在大范围内变化，其主要视具体的机械方式和选择的处理条件而定。对于球磨机，可能需要长达5天或更长的处理时间。或者，对于使用高剪切介质碾磨机来说，处理时间可能小于1天(从1分钟至几小时的滞留时间)。
氯吡格雷微粒可在不显著分解氯吡格雷分子的温度下缩小大小。一般优选小于约30至小于约40℃的处理温度。若需要，可用常规冷却设备来冷却加工设备。包括例如通过外加封套或将碾磨室浸入冰水中来控制温度。一般而言，本发明方法在环境温度条件和安全有效用于碾磨过程的加工压力下方便地进行。环境加工压力是球磨机、超微磨碎机和振动碾磨机的特点。
碾磨介质
用于缩小粒径步骤的碾磨介质可选自刚性介质，优选具有小于约3mm的平均大小的球形或微粒形式，更优选小于约1mm。这样的介质理想地可为本发明微粒提供较短的处理时间，对碾磨设备的磨损较小。选择碾磨介质材料并不很严格。氧化锆(例如用氧化镁稳定的95％ZrO)、硅酸锆、陶瓷、不锈钢、氧化钛、氧化铝、用钇稳定的95％ZrO、玻璃碾磨介质和聚合物碾磨介质为示例性碾磨材料。
碾磨介质可包含优选基本上为球形形状的微粒，例如珠粒，其基本上由聚合树脂或其它合适的材料组成。或者，碾磨介质可包含其上粘附有聚合树脂涂层的核心。聚合树脂可具有约0.8-约3.0g/cm3的密度。
一般而言，合适的聚合树脂为化学和物理惰性，其基本上不含金属、溶剂和单体，具有足够的硬度和脆度以使其可避免在碾磨期间成为碎片或变形。合适的聚合树脂包括交联聚苯乙烯，例如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛，例如Delrin(E.I.du Pont deNemours and Co.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon(E.I.du Pont de Nemours and Co.)和其它氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯例如乙酸纤维素；聚羟基丙烯酸甲酯；聚羟基乙基丙烯酸酯；和含硅酮聚合物，例如聚硅氧烷等。聚合物可生物分解。示例性生物可分解聚合物包括聚(丙交酯)、丙交酯和乙交酯的聚(乙交酯)共聚物、聚酐、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(N-酰基羟脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)和聚(磷腈)。对于生物可分解聚合物，来自介质本身的污染物优选可在体内代谢为可从体内排除的生物可接受产物。
碾磨介质的大小优选在约0.01-约3mm范围。为了精细碾磨，碾磨介质的大小优选为约0.02-约2mm，更优选约0.03-约1mm。
在优选碾磨过程中，连续制备氯吡格雷微粒。这样的方法包括将氯吡格雷连续引入到碾磨室内，使该化合物与碾磨介质接触，同时在室内缩小粒径，连续从碾磨室将纳米粒氯吡格雷移走。
在二级处理中用常规分离技术使碾碎的纳米粒氯吡格雷和碾磨介质分开，例如通过简单过滤、通过网孔滤器或筛子筛分等。也可使用其它分离技术，例如离心。
2.沉淀以得到纳米粒氯吡格雷组合物
形成所需纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物的另一种方法为微沉淀。这是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种不含任何痕量有毒溶剂或溶解的重金属杂质的增强胶体稳定性表面活性剂存在下制备溶解性很差的活性药物的稳定分散体的方法。这样的方法包括例如：(1)将氯吡格雷溶于合适的溶剂中；(2)将步骤(1)的制剂加入包含至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)用合适的非溶剂使步骤(2)的制剂沉淀。该方法可接着通过透析或透滤除去任何已形成的盐(若存在)，并通过常规手段浓缩分散体。
3.均质化以得到纳米粒氯吡格雷组合物
均质化是不使用碾磨介质的技术。将氯吡格雷、表面稳定剂和液体(或药物和液体，在缩小粒径后加入表面稳定剂)构成加工流，将其推进在Microfluidizer中被称作相互作用腔的加工区。将待处理的产物导入泵中，然后挤压出来。Microfluidizer启动阀从泵中清除空气。一旦泵中充满产物，即关闭启动阀，产物被迫通过相互作用腔。相互作用腔的几何学产生强大的剪切、碰撞和气蚀力，使粒径缩小。具体来讲，在相互作用腔内部，受压产物被分离为两股细流，加速到极高速度。然后形成的喷射流彼此相对，在相互作用区碰撞。所得产物具有非常精细和均匀的粒径或滴径。Microfluidizer也提供热交换器使产物冷却。
美国专利第5,510,118号(其明确地引作参考)引用使用Microfluidizer的方法。这样的方法包括将氯吡格雷或其盐或衍生物微粒分散到液体介质中，接着使该分散体均质化以将氯吡格雷粒径缩小为所需有效平均粒径。可在至少一种表面稳定剂存在下缩小氯吡格雷微粒大小。或者，可将氯吡格雷微粒在磨损前或后与一种或多种表面稳定剂接触。可在缩小大小的过程之前、之中或之后将其它化合物(例如稀释剂)加到氯吡格雷/表面稳定剂组合物中。可连续或以分批方式制备分散体。
4.低温方法得到纳米粒氯吡格雷组合物
形成所需纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物的另一种方法为喷雾冷冻入液体(SFL)。该技术包括将含稳定剂的氯吡格雷的有机或有机水溶液注入低温液体例如液氮中。氯吡格雷溶液小滴以足够使结晶和微粒生长最小化的速度冷冻，由此形成纳米结构的氯吡格雷微粒。根据选择的溶剂系统和加工条件，纳米粒氯吡格雷微粒可具有不同的微粒形态。在分离步骤中，在避免使氯吡格雷微粒聚集或熟化的条件下除去氮和溶剂。
作为SFL的补充技术，也可用超速冷冻法(URF)制造表面区域大大增加的同等纳米结构氯吡格雷微粒。
URF将含稳定剂的氯吡格雷有机或有机水溶液包含在低温底物上。
5.乳液法得到纳米粒氯吡格雷组合物
形成所需纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物的另一种方法是通过模板乳化。模板乳化产生具有受控制的粒径分布和快速溶出性能的纳米结构氯吡格雷微粒。该方法包括制备水包油乳液，然后用包含氯吡格雷和稳定剂的非水性溶液膨胀。在该过程赋予氯吡格雷可控制和最佳的特性之前，乳液小滴的大小直接就是氯吡格雷微粒的粒径分布。另外，通过选择使用溶剂和稳定剂，不抑制或抑制Ostwald熟化来达到乳液稳定。随后除去溶剂和水，回收稳定的纳米结构氯吡格雷微粒。通过适当控制加工条件可得到各种氯吡格雷微粒形态。
1997年4月24日Pace等的国际专利申请第WO97/144407号公开了具有100-300nm平均大小的不溶于水的生物活性化合物微粒，其通过使化合物溶于溶液中，然后在合适表面改性剂存在下将该化合物喷为压缩气体、液体或超临界流体来制备。
E.本发明纳米粒氯吡格雷组合物的使用方法
本发明提供增加氯吡格雷或其盐或衍生物在受试者中的生物利用度的方法。这样的方法包括将有效量的包含纳米粒氯吡格雷的组合物经口给予受试者。
另外，根据标准药代学实践，纳米粒氯吡格雷组合物优选在该组合物初始剂量后小于约6小时、小于约5小时、小于约4小时、小于约3小时、小于约2小时、小于约1小时或小于约30分钟得到最大血浆浓度曲线。
本发明组合物用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。这样的病变包括但不限于心血管和脑血管系统疾病，例如与以下疾病有关的血栓栓塞性疾病：动脉粥样硬化或糖尿病，例如不稳定心绞痛、脑缺血发作；血管成形术、动脉内膜切除术或放置金属血管内支架后的再狭窄；溶血栓后血栓再形成；心肌梗塞；缺血引起的痴呆；外周动脉疾病；血液透析；心房颤动或血管支架或冠状动脉搭桥术期间或与稳定或不稳定心绞痛有关的疾病。优选本发明组合物用于预防和治疗心血管疾病。
可经由任何常规方式将本发明氯吡格雷或其盐或衍生物化合物给予受试者，包括但不限于经口、经直肠、经眼睛、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、经肺部、阴道内、腹膜内、局部(例如粉剂、软膏剂或滴剂)或作为口腔含化或鼻腔喷雾。本文所用术语“受试者”通常意味着动物，优选哺乳动物，包括人或非人类。术语患者和受试者可交替使用。
合适的胃肠外注射组合物可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液和用于复溶成无菌可注射用溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒实例包括水、乙醇、多羟基化合物(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。举例而言，通过使用涂层(例如卵磷脂)，通过在分散体情况下维持所需粒径和通过使用表面活性剂，可保持合适的流度。
纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物组合物也可含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌药物和抗真菌药物可确保防止微生物生长，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可包含等渗剂(例如糖、氯化钠等)。通过使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可得到延长吸收的可注射药物形式。
口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性药物与至少以下一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，例如丙三醇；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐复合物和碳酸钠；(f)溶液阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收加速剂，例如季铵化合物；(h)湿润剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(j)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可包含缓冲剂。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了氯吡格雷外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、助溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如棉籽油、落花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了此类惰性稀释剂外，组合物也可包含辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
一般技术人员应该了解，可根据经验确定氯吡格雷的有效量，其可以纯形(若存在这样的纯形)或以药学上可接受的盐、酯或前药形式来使用。对于特定组合物和给药方法而言，本发明纳米粒组合物中氯吡格雷的实际剂量水平可变化，以获得有效得到所需治疗反应的氯吡格雷的量。因此，选择的剂量水平取决于所需治疗效果、给药途径、给予的氯吡格雷的效力、所需治疗持续时间和其它因素。
剂量单位组合物可含有可用于构成日剂量的几分之一的量。然而，应该理解，对于任何特定患者，具体剂量水平将取决于多种因素：待达到的细胞或生理学反应的类型和程度；所用具体药物或组合物的活性；所用具体药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和药物的排泄速率；治疗期限；与具体药物联合或同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。
以下实施例仅用于说明目的，不应解释为限制本发明的主题和范围，其通过以下权利要求范围来界定。本文所引用的所有参考文献(包括美国专利)明确引作参考。
实施例1
本实施例的目的是阐述如何制备纳米粒氯吡格雷组合物。
可将硫酸氢氯吡格雷水性分散体与一种或多种表面稳定剂混合，接着在含有500微米PolyMill磨损介质(Dow Chemical)(装载89％介质)的NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见例如美国专利第6,431,478号)的10ml内室中碾磨。可以2500的速度将组合物碾磨一段合适的时间，例如约60分钟。
可收获碾碎的组合物，经由显微镜方法分析。举例而言，可用LeciaDM5000B和Lecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and SuppliesLtd.Ashbourne Co.Meath，Ireland)进行镜检。镜检可显示离散的氯吡格雷纳米微粒的存在。
也可在Milli Q Water中用Horiba LA-910 Particle Sizer(ParticularScience，Hatton Derbyshire，England)测量碾碎的氯吡格雷微粒粒径。具有小于2000nm的D50粒径的组合物符合本发明标准。
可在开始时和超声处理60秒后测量粒径。超声处理后变化明显的粒径不合要求，因为表示存在氯吡格雷聚集体。这样的聚集体导致组合物具有高度可变的粒径。这种高度可变的粒径可导致药物剂量间吸收变化不定，因此不合要求。
本领域技术人员应该明白，不偏离本发明的精神或范围，可对本发明方法和组合物进行各种改进和改变。因此，本发明意欲包括本发明的各种改进和改变，前提条件为其符合后附权利要求和其等同的范围。

Claims (22)

1.一种稳定的纳米粒氯吡格雷组合物，所述组合物包含：
(a)具有小于约2000nm的有效平均粒径的氯吡格雷或其衍生物或盐微粒；和
(b)至少一种表面稳定剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述纳米粒氯吡格雷微粒选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和其混合物。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述纳米粒氯吡格雷微粒的有效平均粒径选自：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中将所述组合物配制成：
(a)用于经选自以下的途径给药的形式：口、肺部、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼睛、耳朵、局部、口腔含化、鼻腔和局部给药途径；
(b)选自以下的剂型：液体分散剂、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂；
(c)选自以下的剂型：控释制剂、速溶制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂以及即释和控释混合制剂；或
(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中：
(a)不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总重量计，氯吡格雷所占的量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量；
(b)不包括其它赋形剂，仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总干重计，表面稳定剂所占的量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量；或
(c)其组合。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，所述组合物进一步包含至少一种第一表面稳定剂和至少一种第二表面稳定剂。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、非离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子表面稳定剂。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自十六烷基氯化吡啶、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖苷、丙三醇、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶状二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆、带电磷脂-泊洛沙胺、二辛基磺基琥珀酸酯、丁二酸钠二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷芳基聚醚磺酸酯、硬脂酸蔗糖酯和二硬脂酸蔗糖酯混合物、对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、N-甲基葡萄糖癸酰胺、正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基β-D-麦芽糖苷、N-甲基葡萄糖庚酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基β-D-硫葡糖苷、正己基β-D-吡喃葡萄糖苷、N-甲基葡萄糖壬酰胺、正壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-甲基葡萄糖辛酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素制品、阳离子藻酸盐、阳离子非聚合化合物、阳离子磷脂、阳离子脂类、聚甲基丙烯酸甲基酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、膦化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子油三甲基氯化铵、椰子油三甲基溴化铵、椰子油甲基二羟基乙基氯化铵、椰子油甲基二羟基乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯化铵或溴化铵、C12-15二甲基羟基乙基氯化铵、C12-15二甲基羟基乙基氯化铵或溴化铵、椰子油二甲基羟基乙基氯化铵、椰子油二甲基羟基乙基溴化铵、甲基硫酸十四烷基三甲基铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵化合物、十六烷基溴化吡啶、十六烷基氯化吡啶、季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐、烷基吡啶盐、胺、胺盐、氧化胺、咪唑盐、质子化季丙烯酰胺、甲基化季聚合物和阳离子瓜尔胶。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中在进食和禁食条件下给予所述组合物时组合物不产生有显著差异的吸收水平。
11.权利要求1-10中任一项的组合物，其中将所述组合物给予禁食状态的受试者和将所述组合物给予进食状态的受试者生物等效。
12.权利要求1-11中任一项的组合物，其另外包含一种或多种用于治疗由血小板凝集引起的病变的活性药物。
13.权利要求12的组合物，其中所述活性药物选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素和抗雄性激素。
14.一种稳定的纳米粒氯吡格雷组合物，其包含：
(a)具有小于约2000nm的有效平均粒径的氯吡格雷或其衍生物或盐微粒；和
(b)至少一种表面稳定剂，
其中给予哺乳动物后，所述组合物能够以小于所述相同氯吡格雷的非纳米粒剂型的剂量产生治疗效果。
15.一种包含氯吡格雷或其衍生物或盐的氯吡格雷组合物，其中所述组合物中：
(a)当给药后分析哺乳动物受试者血浆时，氯吡格雷的Cmax大于以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂的Cmax；
(b)当给药后分析哺乳动物受试者血浆时，氯吡格雷的AUC大于以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂的AUC；
(c)当给药后分析哺乳动物受试者血浆时，氯吡格雷的Tmax小于以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂的Tmax；或
(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
16.权利要求1-15中任一项组合物在制备药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述药物用于治疗由血小板凝集引起的病变。
18.权利要求17的用途，其中所述由血小板凝集引起的病变为心血管或脑血管疾病。
19.权利要求16-18中任一项的用途，其中所述药物用于治疗幸存于血栓事件的受试者或存在血栓事件高风险的受试者。
20.权利要求16-19中任一项的用途，其中所述药物用于预防性治疗。
21.一种制备纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐的方法，所述方法包括在足以提供小于约2000nm的有效平均粒径的纳米粒氯吡格雷组合物的条件下，使氯吡格雷微粒与至少一种表面稳定剂接触一段时间。
22.权利要求21的方法，其中所述接触包括碾磨、湿磨、均质化、冷冻、模板乳化、沉淀或其组合。
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