CN104523627B - 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法，处方中使用硅酸铝镁，不仅改善了物料流动性，还能有效防止药物的潮解，降低了氯吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的风险，质量更稳定；采用先制备丸芯，再通过流化床包衣将硫酸氢氯吡格雷溶液直接喷洒在丸芯上进行制粒，显著提高了药物的混合均匀性，而且有效解决了氯吡格雷粘冲的问题，改善了产品外观性状，提高了产品收率，更能满足工业化大生产要求。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷，化学名为2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，化学结构式为：
氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。
已有文献报道硫酸氢氯吡格雷口服片剂在存放过程中，尤其在遇湿情况下易降解为氯吡格雷酸；而且氯吡格雷与常用润滑剂硬脂酸镁之间的相互作用也会导致其降解为氯吡格雷酸。氯吡格雷右旋异构体为其活性形式，但是在实践中发现，氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化成没有活性甚至有毒性的左旋异构体，对于临床使用安全存在很大的影响。另外，实践还发现，当使用其他润滑剂替换硬脂酸镁时，制剂过程中容易发生粘冲，影响固体制剂的质量和收率。
中国专利(申请号为200710129305.2)公开了一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及其制备方法。该专利采用将硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的粘合剂混合形成固体混合物制备颗粒。由于采用熔融制粒技术，制备过程中需要加热到较高温度，能源消耗较大，对设备的要求也较高。另外，处方中使用了硬脂酸镁，其可能与氯吡格雷发生相互作用而导致氯吡格雷降解，从而影响其稳定性。
中国专利(申请号为200610063151.7)公开了一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法，该专利将聚甘油硬脂酸酯与氯吡格雷硫酸盐混合均匀压片，再将其粉碎制粒，然后再与其他辅料混合压片。但聚甘油硬脂酸酯是疏水性辅料，与主药制粒后很可能影响主药的溶出。
本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷片剂药物组合物及其制备方法，既能确保硫酸氢氯吡格雷片在存放过程中保持稳定，不转化为左旋异构体或降解成氯吡格雷酸；同时 还解决了制备过程中粘冲的问题，提高了生产效率。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，同时提供一种硫酸氢氯吡格雷片的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物中含有硫酸氢氯吡格雷和硅酸铝镁。
进一步的，每单位制剂的药物组合物中硫酸氢氯吡格雷与硅酸铝镁的质量比为(32.625～97.875)：(15～35)。
更进一步的，每单位制剂的药物组合物中硫酸氢氯吡格雷与硅酸铝镁的质量比为(32.625～97.875)：(20～30)。
优选的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物还含有微晶纤维素丸芯。
本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物中除含有硅酸铝镁和微晶纤维素丸芯外，还可以含有药学上可接受的填充剂如：乳糖、甘露醇、淀粉等；润滑剂如氢化蓖麻油、硬脂酸、聚乙二醇等；崩解剂如：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素等。
优选的，本发明提供的药物组合物由硫酸氢氯吡格雷、硅酸铝镁、微晶纤维素丸芯、微晶纤维素和聚维酮组成。
进一步的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：硫酸氢氯吡格雷32.625mg、硅酸铝镁15mg、微晶纤维素丸芯60mg、微晶纤维素60mg和聚维酮1.6mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：硫酸氢氯吡格雷32.625mg、硅酸铝镁20mg、微晶纤维素丸芯60mg、微晶纤维素60mg和聚维酮1.6mg。
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本发明提供的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物中微晶纤维素丸芯由微晶纤维素和聚维酮组成；其中，微晶纤维素与聚维酮的质量比为50:1。
进一步的，本发明通过以下方法制备微晶纤维素丸芯：将2000g微晶纤维素和40g的聚维酮依次加入制粒锅内混合10min；在搅拌同时缓缓加水，制软材；将制备的软材用挤出机进行挤出，筛板孔径为1.0mm，将挤出的物料转入滚圆机进行滚圆，转速200～300rpm；将滚圆的物料转入干燥机，进风温度设为60℃，当水分≤1.0％时，停止干燥；将干燥好的丸芯用40～60目的筛网进行筛分，即得微晶纤维素丸芯。
本发明还提供了一种上述硫酸氢氯吡格雷片药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的聚维酮加入适量乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入处方量的硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液备用；
(2)取处方量的微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为20～70m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在5～25rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥；
(3)将处方量的微晶纤维素和步骤(2)制得的硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入处方量的硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；
(4)压片。
本发明制备的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物具有以下优点：
(1)处方中使用硅酸铝镁，不仅改善了物料流动性，还能有效防止药物的潮解，降低了氯吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的风险，质量更稳定，安全性更好；
(2)采用挤出滚圆技术先制备微晶纤维素丸芯，再通过流化床包衣将硫酸氢氯吡格雷溶液直接喷洒在微晶纤维素丸芯上进行制粒，显著提高了药物的混合均匀性，而且有效解决了氯吡格雷粘冲的问题，改善了产品外观性状，提高了产品收率，更能满足工业化大生产要求。
附图说明
图1实施例4、8样品和对比制剂0天溶出曲线
图2实施例4、8样品和对比制剂高温10天溶出曲线
图3实施例4、8样品和对比制剂高湿10天溶出曲线
图4实施例4、8样品和对比制剂光照10天溶出曲线
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
微晶纤维素丸芯制备例：
将40g微晶纤维素和2000g聚维酮依次加入制粒锅内混合10min；在搅拌同时缓缓加水；将制备的软材用挤出机进行挤出，筛板孔径为1.0mm，将挤出的物料转入滚圆机进行滚圆，转速200～300rpm；将滚圆的物料转入干燥机，进风温度设为60℃，当水分≤1.0％时，停止干燥；将干燥好的丸芯用40～60目筛网进行筛分，即得微晶纤维素丸芯，供以下实施例使用。
实施例1：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 乳糖 | 100g |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 3.5g |
| 氢化蓖麻油 | 1.0g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为40～50m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在5～10rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将100g乳糖、3.5g交联聚乙烯吡咯烷酮与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入1.0g氢化蓖麻油，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例2：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 甘露醇 | 100g |
| 低取代羟丙纤维素 | 3.5g |
| 硬脂酸 | 1.0g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为20～30m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在10～15rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将100g甘露醇、3.5g低取代羟丙纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入1.0g硬脂酸，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例3：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g |
| 微晶纤维素丸芯 | 180g |
| 聚维酮 | 4.8g |
| 淀粉 | 200g |
| 羧甲基淀粉钠 | 7.0g |
| 聚乙二醇 | 2.0g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入97.875g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取180g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为30～40m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在15～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将200g淀粉、7.0g羧甲基淀粉钠与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入2.0g聚乙二醇，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例4：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 硅酸铝镁 | 15g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为20～30m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在15～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将60g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入15g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例5：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 硅酸铝镁 | 20g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为30～40m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在15～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将60g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入20g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例6：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 硅酸铝镁 | 25g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为40～50m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在10～15rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将60g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入25g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例7：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 硅酸铝镁 | 30g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为40～50m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在15～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将60g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入30g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例8：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 32.625g |
| 微晶纤维素丸芯 | 60g |
| 聚维酮 | 1.6g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 硅酸铝镁 | 35g |
制备工艺：
将1.6g聚维酮加入300ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入32.625g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取60g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为50～60m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在15～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将60g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入35g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例9：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g |
| 微晶纤维素丸芯 | 180g |
| 聚维酮 | 4.8g |
| 微晶纤维素 | 180g |
| 硅酸铝镁 | 15g |
制备工艺：
将4.8g聚维酮加入600ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入97.875g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取180g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为50～60m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在20～25rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将180g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入15g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例10：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g |
| 微晶纤维素丸芯 | 180g |
| 聚维酮 | 4.8g |
| 微晶纤维素 | 180g |
| 硅酸铝镁 | 20g |
制备工艺：
将4.8g聚维酮加入600ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入97.875g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取180g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为50～60m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在10～15rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将180g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入20g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例11：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g |
| 微晶纤维素丸芯 | 180g |
| 聚维酮 | 4.8g |
| 微晶纤维素 | 180g |
| 硅酸铝镁 | 25g |
制备工艺：
将4.8g聚维酮加入600ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入97.875g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取180g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为60～70m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在5～10rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将180g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入25g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例12：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g |
| 微晶纤维素丸芯 | 180g |
| 聚维酮 | 4.8g |
| 微晶纤维素 | 180g |
| 硅酸铝镁 | 30g |
制备工艺：
将4.8g聚维酮加入600ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入97.875g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取180g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为50～60m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在15～20rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将180g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入30g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
实施例13：硫酸氢氯吡格雷片处方(以1000片计)：
| 成分 | 用量 |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g |
| 微晶纤维素丸芯 | 180g |
| 聚维酮 | 4.8g |
| 微晶纤维素 | 180g |
| 硅酸铝镁 | 35g |
制备工艺：
将4.8g聚维酮加入600ml乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入97.875g硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液；取180g微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为30～40m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在5～10rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥，制得硫酸氢氯吡格雷颗粒；将180g微晶纤维素与硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入35g硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；压片。
对比制剂：参照中国专利(申请号为200610063151.7)实施例1的处方和工艺制备得到对比制剂，规格：25mg。
试验例1：质量研究试验
分别制备本发明实施例4、8、9、13和对比制剂样品，并考察压片前总混颗粒的混合均匀性、素片的外观性状及素片的收率情况，试验结果如表1和2所示。
混合均匀性测定方法：于混合机上表面的左上角、右下角与中间点，中间层的中间点，下表面的左下角、右上角与中间点取样，测定每个取样点硫酸氢氯吡格雷的含量，计算7组含量测定结果的RSD％。
表1 本发明实施例与对比制剂混合均匀性对比
| 项目 | 实施例4 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例13 | 对比制剂 |
| 取样点1 | 99.9％ | 100.0％ | 99.9％ | 99.7％ | 100.9％ |
| 取样点2 | 100.0％ | 99.9％ | 99.8％ | 99.8％ | 99.0％ |
| 取样点3 | 99.7％ | 99.7％ | 99.9％ | 99.6％ | 102.1％ |
| 取样点4 | 99.8％ | 100.1％ | 100.1％ | 100.0％ | 99.1％ |
| 取样点5 | 100.0％ | 100.0％ | 99.8％ | 99.7％ | 101.3％ |
| 取样点6 | 99.8％ | 100.1％ | 99.7％ | 99.6％ | 98.7％ |
| 取样点7 | 100.0％ | 100.1％ | 100.0％ | 99.6％ | 98.3％ |
| RSD％ | 0.12 | 0.15 | 0.13 | 0.15 | 1.48 |
表2 本发明实施例与对比制剂外观性状与收率对比
收率计算公式：收率＝总片重/投料量×100％
结果表明，本发明实施例4、8、9、13样品混合均匀性测定的RSD％均不超过0.15％，而对比制剂样品混合均匀性测定的RSD％为1.48％，远远大于本发明实施例样品的RSD％值，可见本发明实施例样品颗粒的混合效果显著优于对比制剂样品；在压片过程中，本发明实施例样品均未出现粘冲现象，素片外观均完整，表面光洁，且收率均在85％以上；而对比制剂样品在制备过程中出现较严重的粘冲现象，制得的素片表面不光滑，边缘有缺损，收率仅为76％。可见，采用本发明实施例样品质量明显优于对比制剂样品。
试验例2 影响因素试验
取本发明实施例4、8、9、13样品和对比制剂样品，在高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5％)、光照(4500±500Lx)条件下放置10天，分别于第0天、10天取样进行干燥失重、有关物质、含量测定，考察样品在上述条件下的质量变化情况；另外，考察了实施例4、8样品与对比制剂样品在pH2.0KCl/HCl缓冲液中的溶出曲线对比。试验结果参见表3和说明书附图。
表3 本发明实施例与对比制剂影响因素试验质量比较
结果表明，在0天时，本发明实施例样品与对比制剂样品溶出曲线和含量无明显区别，但对比制剂样品的干燥失重、氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显高于本发明实施例样品。
在高温(60℃)条件下放置10天后，本发明实施例样品干燥失重、含量、溶出曲线与0天相比，均未发生明显变化，氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量略有增加；而对比制剂样品溶出速度明显减慢，氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显增加，且显著大于相同条件下本发明实施例样品的有关物质量。
在高湿(25℃，RH92.5％)条件下放置10天后，本发明实施例样品含量、干燥失重与0天相比，均未发生明显变化，氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量略有增加；而对比制剂样品干燥失重，氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显增加，含量略有下降，溶出速度明显减慢。
在光照(4500±500Lx)放置10天后，本发明实施例与0天相比，各项指标均未发生明显变化，对比制剂样品氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显增加，溶出速度明显减慢。
从上述结果可以看出，本发明实施例样品在干燥失重、有关物质、溶出曲线等方面均显著优于对比制剂样品，稳定性较现有技术明显提高。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，使用硅酸铝镁作为崩解剂，除改善流动性外，更能有效防止药物的潮解，降低了氯吡格雷因水解而降解成氯吡格雷酸的风险，安全性更好；而且，采用挤出滚圆技术先制备微晶纤维素丸芯，再通过流化床包衣将硫酸氢氯吡格雷溶液直接喷洒在微晶纤维素丸芯上进行制粒，显著提高了药物的混合均匀性，而且有效解决了氯吡格雷粘冲的问题，改善了产品外观性状，提高了产品收率，更能满足工业化大生产要求。
Claims (6)
1.一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，其特征在于，该药物组合物由硫酸氢氯吡格雷、硅酸铝镁、微晶纤维素丸芯、微晶纤维素和聚维酮组成；其中，每单位制剂的药物组合物中硫酸氢氯吡格雷与硅酸铝镁的质量比为(32.625～97.875)：(15～35)。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：硫酸氢氯吡格雷32.625mg、硅酸铝镁15mg、微晶纤维素丸芯60mg、微晶纤维素60mg和聚维酮1.6mg。
3.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：硫酸氢氯吡格雷32.625mg、硅酸铝镁20mg、微晶纤维素丸芯60mg、微晶纤维素60mg和聚维酮1.6mg。
4.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：硫酸氢氯吡格雷97.875mg、硅酸铝镁30mg、微晶纤维素丸芯180mg、微晶纤维素180mg和聚维酮4.8mg。
5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：硫酸氢氯吡格雷97.875mg、硅酸铝镁35mg、微晶纤维素丸芯180mg、微晶纤维素180mg和聚维酮4.8mg。
6.一种权利要求1～5任一项所述的硫酸氢氯吡格雷片药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将处方量的聚维酮加入适量乙醇中，搅拌使物料完全溶解，再缓慢加入处方量的硫酸氢氯吡格雷，持续搅拌使溶解，制得硫酸氢氯吡格雷溶液备用；
(2)取处方量的微晶纤维素丸芯置于流化床顶喷锅中，设定进风温度为60℃，调节进风流量为20～70m3/h开始预热，当物料温度达到48℃时，启动供液泵，将硫酸氢氯吡格雷溶液喷入流化床中进行制粒，控制供液泵转速在5～25rpm之间，雾化压力在1.5～2.0Pa之间，喷液完成后进行干燥；
(3)将处方量的微晶纤维素和步骤(2)制得的硫酸氢氯吡格雷颗粒转入混合料斗中，混合20分钟，再加入处方量的硅酸铝镁，混合5分钟，得到总混颗粒；
(4)压片。
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