CN1927167A - 氯吡格雷缓、控释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了口服给药的氯吡格雷缓、控释制剂。该制剂含有氯吡格雷或其药学上可接受的盐。按质量百分比氯吡格雷与起缓释作用辅料的比例为1∶0.01～1∶20，其他辅料适量。缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、淀粉及其衍生物、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。与速释制剂相比，本发明缓、控释制剂在24小时内能保持有效、平稳的血药浓度，提高疗效，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，达到稳定、持续起效的效果。

Description

氯吡格雷缓、控释制剂
                            技术领域
本发明涉及一种抗凝血药氯吡格雷或其药学上可接受盐的缓、控释制剂及其制备方法。
                            技术背景
硫酸氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogensulfate)其化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐。分子式为C16H16ClNO2S.H2SO4，分子量为419.91。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：BO1AC/04。
氯吡格雷选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP111b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。
多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速，母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg/L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有50％的药物被吸收。
氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物，其对血小板聚集也无影响，占血浆中药物相关化合物的85％。多次口服氯吡格雷75mg以后，血药浓度约在1小时后达峰(30mg/l)
氯吡格雷主要由一种药物前体，通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。
在氯吡格雷50-150mg范围内，主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与剂量成正比)。
在很广的浓度范围内，氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合(分别为98％和94％)。
人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50％由尿液排出，约46％由粪便排出，一次和重复给药后，血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。
目前该药临床有口服片剂，已广泛应用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。氯吡格雷或其药学上可接受盐的缓、控释制剂与速释制剂相比，能在24小时内能保持有效、平稳的血药浓度，提高疗效，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，达到稳定、持续起效的效果。
                                发明内容
本发明一个目的是提供氯吡格雷或其药学上可接受盐的缓、控释制剂。另一个目的是提供易于制备的制剂。
氯吡格雷的缓、控释制剂，根据制备工艺不同，可以设计成缓、控释片或胶囊。
氯吡格雷的缓、控释制剂，按质量百分比氯吡格雷或其药学上可接受的盐与起缓释作用辅料的比例为1∶0.01～1∶20，优选比例为1∶0.5～1∶5。其余辅料包括致孔剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等。
氯吡格雷的缓、控释制剂，通过加入骨架材料控制药物的释放和/或通过包衣技术控制药物的释放。
上述起骨架材料中起缓释作用的辅料选自①纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)⑤惰性脂肪或蜡类：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。包衣材料可采用醋酸纤维素、聚乙烯醇、羟甲级纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅等；填充剂可采用乳糖、淀粉、甘露醇、糊精等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度乙醇-水溶液等；润滑剂可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的优点是：该缓、控释制剂较之普通片，减轻了服药后的峰谷波动现象，降低了不良反应的发生，提高了病人的顺应性，又有普通口服固体制剂生产设备简单、便于包装、运输及携带的特点。
                                具体实施方式：
实施例1：                 硫酸氯吡格雷片的制备
                               1000片量
氯吡格雷                          75g
微晶纤维素                      100g
乳糖                            50g
羧甲基淀粉钠                    10g
硬脂酸镁                        5g
5％PVP80％乙醇溶液              适量
制备工艺：将氯吡格雷、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。普通片溶出度的测定：
照溶出度测定方法，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、25、35、45min时，取溶液适量，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，加溶出介质制成每1ml约含0.2mg的溶液作为供试品溶液，另取氯吡格雷对照品适量，依法制成每1ml约含0.2mg的溶液，取上述两种溶液，照分光光度法，在270nm处分别测定吸收度，计算溶出量。
实施例2：                       氯吡格雷缓释片的制备
                                1000片量
氯吡格雷                        75g
羟丙基甲基纤维素(K100M)         100g
乳糖                            50g
硬脂酸镁                        5g
5％PVP80％乙醇溶液              适量
制备工艺：将氯吡格雷、羟丙基甲基纤维素、乳糖按等量低价法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。制备的氯吡格雷缓释片有明显的缓释特性。
缓释片释放度的测定：
照溶出度测定方法，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时，取溶液适量，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，加溶出介质制成每1ml约含0.2mg的溶液作为供试品溶液，另取氯吡格雷对照品适量，依法制成每1ml约含0.2mg的溶液，取上述两种溶液，照分光光度法，在270nm处分别测定吸收度，计算释放度。
实施例3：                   氯吡格雷缓释包衣片的制备
                            1000片量
氯吡格雷                    75g
乳糖                        50g
低取代羟丙纤维素            5g
硬脂酸镁                    5g
隔离层包衣材料
10％羟丙基甲基纤维素溶液或乙醇水溶液
缓释层包衣材料
10％丙烯酸树脂异丙醇-丙酮溶液1
制备工艺：将氯吡格雷、乳糖、低取代羟丙纤维素加适量润湿剂制备软材，过18目筛制粒，干燥，16目筛整理，加硬脂酸镁混匀，压片。用隔离层包衣材料包衣，干燥，用缓释衣液进行包衣，可达到不同的释药速率。
缓释片释放度的测定：
照溶出度测定方法，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时，取溶液适量，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，加溶出介质制成每1ml约含0.2mg的溶液作为供试品溶液，另取氯吡格雷对照品适量，依法制成每1ml约含0.2mg的溶液，取上述两种溶液，照分光光度法，在270nm处分别测定吸收度，计算释放度。
实施例4                 氯吡格雷缓释胶囊的制备
                        1000片量
核心部分
空白微丸
氯吡格雷
隔离包衣层
10％羟丙基甲基纤维素溶液或乙醇水溶液
缓释层包衣材料
10％乙基纤维素水溶液或乙醇溶液
制备工艺：将空白丸芯(糖丸或微晶纤维素丸)置于流化床，配制氯吡格雷的水溶液(也可是一定浓度的醇水溶液)，上药，使微丸增重10％～200％，采用HPMC的水或醇溶液包隔离衣，再采用乙基纤维素的水或醇溶液包缓释衣，使缓释层增重3～50％，干燥，将不同增重的微丸按一定比例灌装胶囊，得到不同释药速率的缓释胶囊。
缓释胶囊释放度的测定：
照溶出度测定方法，以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时，取溶液适量，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，加溶出介质制成每1ml约含0.2mg的溶液作为供试品溶液，另取氯吡格雷对照品适量，依法制成每1ml约含0.2mg的溶液，取上述两种溶液，照分光光度法，在270nm处分别测定吸收度，计算释放度。

Claims (6)

1、一种含氯吡格雷的缓、控释制剂，其特征在于：按质量百分比氯吡格雷与起缓释作用辅料的比例为1∶0.01～1∶20，优选比例为1∶0.5～1∶5。
2、权利要求1所述的缓、控释制剂，其特征在于：活性成分为氯吡格雷或其药学上可接受的盐。
3、权利要求1所述的缓、控释制剂，其特征在于：通过加入骨架材料控制药物的释放和/或通过包衣技术控制药物的释放。
4、权利要求3所述的骨架材料，辅料选自①纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)⑤惰性脂肪或蜡类：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。
5、权利要求3所述的包衣成分为醋酸纤维素、聚乙烯醇、羟甲级纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。其中还包括一定量的致孔剂，可以是蔗糖、乳糖、甘露醇、聚维酮、淀粉、滑石粉、聚乙二醇等。
6、权利要求1～5所述的缓、控释制剂，其特征在于：该制剂可以是口服缓、控释胶囊或是口服缓、控释片。
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