CN1263467A - 用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂和α一葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病 - Google Patents

用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂和α一葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病 Download PDF

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Abstract

在哺乳动物中治疗糖尿病和与糖尿病有关的适应症的方法,包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂和α－葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药;以及用于治疗的组合物。

Description

用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂 和α-葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病
本发明涉及治疗方法，尤其是治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的方法。
促胰岛素分泌剂是能通过胰腺β细胞促进胰岛素分泌增加的化合物。
磺酰脲是促胰岛素分泌剂众所周知的实例。磺酰脲起降血糖药的作用，并被用于治疗2型糖尿病。磺酰脲的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。
α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药，例如阿卡波糖、乙格列酯和米格列醇通常被用于治疗2型糖尿病。
欧洲专利申请公开EP 0306228涉及一些噻唑烷二酮衍生物，该专利申请公开了其具有抗高血糖和降血脂活性。EP 0306228公开的一个具体的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为“化合物(I)”)。WO94/05659公开了一些包括马来酸盐的化合物(I)的盐。
化合物(I)是一类称为“胰岛素敏化剂”的降血糖药的实例。化合物(I)尤其是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。
欧洲专利申请公开号：0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；国际专利申请公开号92/18501，93/02079，93/22445以及美国专利5104888和5478852也公开了一些噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。
另一类通常被认为具有胰岛素敏化剂活性的化合物是由在国际专利申请公开WO93/21166和WO94/01420中描述的化合物所代表的化合物。下文中将这些化合物称为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其它实例是在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425和WO91/19702中公开的化合物。
其它胰岛素敏化剂的实例是在欧洲专利申请公开EP 0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的化合物。
上述出版物列入本发明以供参考。
现在惊奇地发现，化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药联合应用能提供特别优良的血糖控制效果，该联合应用可特别用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症。这种治疗的副作用非常小。
因此，本发明提供了在哺乳动物例如人中治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的方法，所述方法包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药。
本发明方法包括将胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药一起给药或将其依次给药。
一起给药包括，将含有胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药的制剂给药，或将每种活性剂的独立制剂基本上同时给药。
另一方面，本发明提供了胰岛素敏化剂例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药在制备用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的组合物中的应用。
合适的胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。
合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂是化合物(I)。
其它合适的噻唑烷二酮胰岛素敏化剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
合适的促胰岛素分泌剂是磺酰脲。
合适的磺酰脲包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。
其它磺酰脲包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。
其它合适的促胰岛素分泌剂包括瑞格列奈。
合适的α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是阿卡波糖。
其它合适的α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是乙格列酯和米格列醇。
特别的，本发明方法包括，尤其是当每日给药时将2-12mg化合物(I)给药。
本发明方法尤其包括，每日将2-4、4-8、或8-12mg化合物(I)给药。
本发明方法尤其包括，特别是当每日给药时将2-4mg化合物(I)给药。
本发明方法尤其包括，特别是当每日给药时将4-8mg化合物(I)给药。
本发明方法尤其包括，特别是当每日给药时将8-12mg化合物(I)给药。
本发明方法优选包括，特别是当每日给药时将2mg化合物(I)给药。
本发明方法优选包括，特别是当每日给药时将4mg化合物(I)给药。
本发明方法优选包括，特别是当每日给药时将8mg化合物(I)给药。
应当理解，胰岛素敏化剂例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药分别以其可药用形式作为适当的相关药物活性剂给药，其可药用形式包括可药用衍生物，例如其可药用盐、酯和溶剂化物。在本说明书一些实例中，用于表示相关促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂的名称可以涉及该相关活性剂的特定药物形式：应当理解，该活性剂的所有可药用形式都包括在本发明范围内。
胰岛素敏化剂例如化合物(I)的适当可药用盐形式包括在上述专利和专利申请中描述的可药用盐，例如在EP 0306228及WO94/05659中描述的化合物(I)的可药用盐。式(I)化合物优选的可药用盐是马来酸盐。
胰岛素敏化剂例如化合物(I)的适当可药用溶剂化物形式包括在上述专利和专利申请中描述的可药用溶剂化物，例如在EP 0306228及WO94/05659中描述的化合物(I)的可药用溶剂化物，尤其是水合物。
促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药的适当可药用形式取决于所用的具体化合物，但是包括所选具体化合物的已知的可药用形式。这类衍生物可查阅或参考标准参考书，例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页和其引用页)。
胰岛素敏化剂，例如化合物(I)、或其可药用盐、或其可药用溶剂化物可用已知方法制得，例如在上述专利和专利申请、如在描述化合物(I)的EP 0306228和WO94/05659中公开的方法。上述专利和专利申请的公开物，例如EP 0306228和WO94/05659的公开物列入本发明以供参考。
化合物(I)可以几种互变异构形式中的一种存在，所有互变异构形式如单个互变异构形式或其混合物形式都包括在术语化合物(I)范围内。化合物(I)具有手性碳原子，因此可以高至两种立体异构体形式存在，无论化合物(I)是以单个异构体还是异构体混合物的形式存在，术语化合物(I)包括所有这些包括外消旋体在内的异构体形式。
所选的促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是依据已知方法制得的，这类方法可查阅或参考标准参考书，例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页和其引用页)。
本说明书中的术语“与糖尿病有关的适应症”包括与糖尿病本身有关的适应症以及与糖尿病有关的并发症。“与糖尿病有关的适应症”还包括与前驱糖尿病状态有关的适应症。
本说明书中的术语“与前驱糖尿病状态有关的适应症”包括适应症，例如胰岛素性，包括遗传性抗胰岛素性，葡萄糖耐量下降和高胰岛素血症。
术语“与糖尿病本身有关的适应症”包括高血糖，抗胰岛素性，包括后天性胰岛素抗性。其它与糖尿病本身有关的适应症包括高血压和心血管病，尤其是动脉粥样硬化和与抗胰岛素性有关的适应症。与抗胰岛素性有关的适应症包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的抗胰岛素性和妊娠性糖尿病。
“与糖尿病有关的并发症”包括肾病，尤其是与2型糖尿病有关的肾病，神经病和视网膜病。
与2型糖尿病有关的肾病包括肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、高血压性肾硬化和晚期肾病。其它与2型糖尿病有关的肾病包括肾病综合征。
为了避免疑问，当本发明给出可药用形式的化合物(I)的包括mg量在内的标量时，标量指化合物(I)本身的量：例如2mg马来酸盐形式的化合物(I)是指含有2mg化合物(I)的马来酸盐。
糖尿病优选为II型糖尿病。
本发明治疗所提供的特别优良的血糖控制效果是指，相对于各单个活性剂效果的加和所预期到的对照效果的协同作用。
血糖控制可用常规方法，例如通过测定常用的血糖控制指数如禁食时血浆葡萄糖浓度或糖基化的血红蛋白(Hb A1 c)浓度来进行特征描述。这类指数是用标准方法测定的，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.Med.Wschr.101(1971)，345和390，和Frank P.，“测定糖基化的血红蛋白来监控糖尿病患者”，《临床产品》(Clinical Products)1988中描述的方法。
在一个优选的方面，当依据本发明治疗而使用时，各种活性剂的剂量水平将比达到血糖控制的纯粹加和效果所需的剂量要低。
将胰岛素敏化剂最先给药是合适的。
将促胰岛素分泌剂第二给药是合适的。
将α-葡糖苷酶抑制剂第三给药是合适的。
还需指出，相当于单个活性剂，本发明治疗将使高级糖基化最终产物(AGEs)、leptin和血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的水平改善，包括使其比例改善，尤其是使血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的水平改善，包括使其比例改善。
本说明书所用术语“可药用”既包括可人医药用，也包括可兽药用：例如术语“可药用”包括可兽药用化合物。
在本发明方法中，活性药物优选以药物组合物形式给药。如上所述，这类组合物既可以含有所有药物，也可以仅含有其中一种药物。
因此，在本发明一个方面，本发明提供了含有胰岛素敏化剂尤其是2-12mg例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药以及可药用载体的药物组合物。
这类组合物可通过将胰岛素敏化剂尤其是2-12mg例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药以及可药用载体混合制得。
组合物通常是适于口服的组合物。然而，组合物也可以适于以其它给药方式给药，例如以非肠道给药、舌下给药或透皮给药方式给药。
组合物可制成片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、栓剂、可重新组成的粉剂、或液体制剂，例如口服或无菌的非肠道给药溶液或悬浮液。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选制成单位剂量形式。
口服单位剂量剂型可以是片剂或胶囊，并且可以含有常规赋形剂例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或可药用增湿剂例如十二烷基硫酸钠。
组合物优选制成含有适当相关日剂量的单位剂量剂型。
胰岛素敏化剂的合适剂量包括在上述专利和专利申请中公开的剂量。
包含单位剂量的化合物(I)适当剂量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
在治疗中，本发明药物每天可给药1-6次，但最优选每天1-2次。
化合物(I)的具体剂量有2mg/日；4mg/日，包括每天给药2次，每次2mg；8mg/日，包括每天给药2次，每次4mg。
包含单位剂量的促胰岛素分泌剂例如磺酰脲，或α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药的适当剂量包括这些化合物的包括单位剂量在内的已知剂量，这些已知剂量在参考书中描述或提到过，例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharma-ceutical Press)(例如参见第31版第341页和其引用页)。
因此对于磺酰脲，格列本脲的日剂量一般是2.5-20mg，例如每天给药2次、每次10mg，或每天给药一次、一次20mg；格列吡嗪的日剂量一般是2.5-40mg；格列齐特的日剂量一般是40-320mg；妥拉磺脲的日剂量一般是100-1000mg；甲苯磺丁脲的日剂量一般是1000-3000mg；格列吡脲日剂量一般是100-500mg；格列喹酮日剂量一般是15-180mg。
瑞格列奈一般以0.5-4mg的量服用，并且通常与食物一起服用，其最大日剂量一般为16mg/天。
对于α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药，阿卡波糖的日剂量一般为50-600mg，例如100mg/日或200mg/日。
固体口服组合物可通过常规的混合、填充或压片法制得。可采用重复混合操作以将活性剂充分地分配在使用了大量填充剂的组合物中。当然这种操作也是本领域常规技术。可依据标准制药生产中众所周知的方法将片剂包衣，尤其是包衣上肠溶衣。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆剂、或酏剂，或可以是使用前用水或其它合适载体重新混合的无水产品。这类液体制剂可以含有常用添加剂例如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯例如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；以及需要时可含有的调味剂或色素。
对于非肠道给药，液体单位剂量型可用化合物和无菌载体制得，并且根据所用浓度，可悬浮或溶解在载体中。在制备溶液过程中，化合物可溶解在注射用水中，并且过滤灭菌，然后装在合适的小瓶或安瓿中并密封。将辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在载体中是有利的。为了增强稳定性，可将组合物在装到小瓶中后冷冻并真空除去水分。除了化合物(I)是悬浮而不是溶解在载体中，并且灭菌不是通过过滤达到的以外，非肠道悬浮剂可以基本上相同的方法制得。可通过将化合物在悬浮在无菌载体中之前置于氧化乙烯中来灭菌。组合物中含有表面活性剂或增湿剂以促进化合物均匀分配是有利的。
根据所采用的给药方法，组合物可含有0.1％-99％、优选10％-60％重量的活性物质。
如果需要的话，可将组合物包装成具有书面或印刷使用说明的包装盒。
组合物可依据常规方法配制，例如在标准参考书，例如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharma-ceutical Press)(例如参见第31版第341页和其引用页)以及Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中描述的方法。
本发明还提供了用作活性治疗物质的含有胰岛素敏化剂尤其是2-12mg如化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了胰岛素敏化剂尤其是2-12mg如化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药在制备用于治疗糖尿病及与糖尿病有关的适应症的药物中的应用。
尤其是，本发明提供了用于治疗糖尿病及与糖尿病有关的适应症的含有胰岛素敏化剂尤其是2-12mg化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药以及可药用载体的药物组合物。
2-4mg包括2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
4-8mg包括4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
8-12mg包括8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
在上述剂量范围内，预计本发明组合物或方法不会带来任何不利的毒理学作用。
化合物(I)的组合物
浓缩物的制备：片剂浓缩物是用下述材料制得的
组分                               含量(％)磨细的化合物(I)的马来酸盐         13.25(纯马来酸盐)
羟乙酸淀粉钠                        5.00
羟丙基甲基纤维素2910                5.00
微晶纤维素(Avicel PH 102)           20.0
乳糖一水合物(常用级)                加至100
纯化水                              **制备过程中被除去然后用下述材料将浓缩物制成片剂
                含量(mg/片)片剂强度      1.0mg    2.0mg   4.0mg    8.0mg活性组分：化合物(I)的马来酸盐浓缩颗粒
          10.00    20.00   40.00    80.00其它组分：羟乙酸淀粉钠  6.96     6.46    5.46     10.92微晶纤维素(Avicel PH 102)
          27.85    25.85   21.85    43.70乳糖一水合物(Pharmatose DCL 15)
          104.44   96.94   81.94    163.88硬脂酸镁      0.75     0.75    0.75     1.50片剂核心总重量
          150.0    150.0   150.0    300.0Opadry        4.5      4.5     4.5      9.0膜包衣的片剂总重量
          154.5    154.5   154.5    309.0
组合物的其它活性剂在此处的参考中是公开的。

Claims (22)

1.在哺乳动物中治疗糖尿病和与糖尿病有关的适应症的方法，包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药。
2.权利要求1的方法，其中所述促胰岛素分泌剂是格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲或瑞格列奈。
3.权利要求1的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是阿卡波糖、乙格列酯或米格列醇。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述胰岛素敏化剂是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中包括将2-12mg化合物(I)给药。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中包括将2-4、4-8或8-12mg化合物(I)给药。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将2-4mg化合物(I)给药。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将4-8mg化合物(I)给药。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将8-12mg化合物(I)给药。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将2mg化合物(I)给药。
11.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将4mg化合物(I)给药。
12.权利要求1-6中任一项的方法，其中包括将8mg化合物(I)给药。
13.权利要求1的方法，其中所述胰岛素敏化剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或其可药用盐。
14.含有胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药以及可药用载体的药物组合物。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述促胰岛素分泌剂是磺酰脲。
16.权利要求14或15的药物组合物，其中所述促胰岛素分泌剂是格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲或瑞格列奈。
17.权利要求1的组合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是阿卡波糖、乙格列酯或米格列醇。
18.权利要求14-17中任一项的组合物，其中所述胰岛素敏化剂是化合物(I)。
19.权利要求14-17中任一项的组合物，其中含有2-12mg化合物(I)。
20.含有胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及可药用载体的用作活性治疗物质的药物组合物。
21.用于治疗糖尿病和与糖尿病有关的适应症的含有胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及可药用载体的药物组合物。
22.权利要求14、20或21中任一项的组合物，其中所述胰岛素敏化剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或其可药用盐。
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