SK612000A3 - Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition - Google Patents

Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
SK612000A3
SK612000A3 SK61-2000A SK612000A SK612000A3 SK 612000 A3 SK612000 A3 SK 612000A3 SK 612000 A SK612000 A SK 612000A SK 612000 A3 SK612000 A3 SK 612000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
insulin
pharmaceutical composition
diabetes mellitus
comprises administering
Prior art date
Application number
SK61-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Robin Edwin Buckingham
Stephen Alistair Smith
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK612000A3 publication Critical patent/SK612000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

Použitie inzulínového senzibilizátora, inzulínového sekrečného promótora a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky na liečbu diabetes mellitus (NIDDM, diabetes II. typu) a stavov spojených s diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
Inzulínové sekrečné promótory sú zlúčeniny, ktoré podporujú zvýšenú sekréciu inzulínu pankreatickými beta bunkami.
Známymi príkladmi inzulínových sekrečných promótorov sú sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny pôsobia ako hypoglykémické látky a používajú sa v liečbe NIDDM (II. typu diabetes). Príklady sulfonylmočovín zahŕňajú glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.
α-Glukozidázové inhibičné antihyperglykémické látky ako je akarbóza, emiglitát a muglitol sa bežne používajú v liečbe II. typu diabetes.
Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228 sa týka určitých tiazolid Ind iónových derivátov, o ktorých sa uvádza že majú hypoglykémické a hypolipidémické účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (v ďalšom texte označený ako zlúčenina (I)). WO94/05 659 zverejňuje niektoré soli zlúčeniny (I), vrátane maleátu.
Zlúčenina (I) je príkladom skupiny anti-hyperglykémických látok, známych ako inzulínové senzibllizátory. Zlúčenina (I) je potom tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor.
Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 330 332, 0 528 734, 0 508 740; prihlášky európskych
-2patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla 5 104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektoré tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.
Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO93/21 166 a WO94/01 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako acyklické inzulínové senzibilizátory. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškách patentov, čísla zverejnení WO92/03 425 a WO91/19 702.
Príklady ďalších inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.
Uvedené publikácie sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že zlúčenina (I) v kombinácii s inzulínovým sekrečným promótorom a α-glukozidázovou inhibičnou antihyperglykémickou látkou mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes mellitus a stavov, súvisiacich s diabetes mellitus. Ukázalo sa tiež, že liečba je spojená iba s malými vedľajšími účinkami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie inzulínového senzibilizátora, inzulínového sekrečného promótora a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes.
Uvedený spôsob zahŕňa alebo súčasné podávanie inzulínového senzibilizátora, inzulínového sekrečného promótora a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky alebo ich postupné podávanie za sebou.
Spoločné podávanie zahŕňa podávanie prostriedku, ktorá obsahuje inzulínový senzibilizátor, inzulínový sekrečný promótor a α-glukozidázovú inhibičnú anti-3hyperglykémickú látku, alebo podávanie, v podstate súčasné, samostatných prostriedkov každej z účinných látok.
Výhodný inzulínový senzibilizátor je tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor.
Výhodným tiazolidíndiónovým inzulínovým senzibilizátorom je zlúčenina (I).
Ďalšie výhodné tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory zahŕňajú: (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón,
5-(4-(( 1 -metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón, alebo
5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión - englitazón.
Výhodné inzulínové sekrečné promótory sú sulfonylmočoviny.
Výhodné sulfonylmočoviny zahŕňajú zlúčeniny, označované ako glibenklamid, glipizid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.
Ďalšie sulfonylmočoviny zahŕňajú acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibornurid, glikvidón, glisentid, glisoxepid, glyklopyamid a glycylamid.
Ďalšie výhodné inzulínové sekrečné promótory zahŕňajú repaglinid.
Výhodnou α-glukozidázovou inhibičnou antihyperglykémickou látkou je akarbóza.
Ďalšie výhodné α-glukozidázové inhibičné antihyperglykémické látky sú emiglitát a miglitol.
V jednom uskutočnení uvedené použitie zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8, alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I) za deň.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
-4Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je pochopiteľné, že inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčenina (I), inzulínový sekrečný promótor a α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka sa každá podávajú v farmaceutický prípustnej forme, vrátane farmaceutický prípustných derivátov, ako sú napríklad farmaceutický prípustné soli, estery a solváty relevantných farmaceutických účinných látok. V niektorých prípadoch sa v tomto texte používa názov relevantného inzulínového sekrečného promótora a aglukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky, ktorý môže súvisieť s príslušnou farmaceutickou formou príslušnej účinnej látky; je zrejmé, že v rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté všetky farmaceutický prípustné formy uvedených účinných látok ako takých.
Vhodné, farmaceutický prípustné formy solí inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), zahŕňajú formy, opísané v hore uvedených patentoch a prihláškach vynálezov, ako je napríklad EP 0 306 228 a WO9405 659 pre zlúčeninu (I). Výhodná, farmaceutický prípustná soľ je maleát.
Vhodné, farmaceutické prípustné solvátované formy inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), zahŕňajú solvátové formy opísané v hore uvedených patentoch a prihláškach vynálezov, ako je napríklad EP 0 306 228 a WO94/05 659 pre zlúčeninu (I), najmä hydráty.
Vhodné, farmaceutický prípustné formy inzulínového sekrečného promótora a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky závisia od použitého promótora, pričom zahŕňajú všetky známe, farmaceutický prípustné formy vybraných foriem jednotlivých inzulínových sekrečných promótorov. Uvedené deriváty, alebo odkazy na ne možno nájsť v základných referenčných príručkách ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The
-5Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).
Inzulínové senzibilizátory, ako je napríklad zlúčenina (I), a/alebo jej farmaceutický prípustné formy sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi zverejnenými v hore uvedených patentoch a patentových prihláškach, pre zlúčeninu (I) napríklad v EP 0 306 228 a WO94/05 659. Zverejnenia uvedených patentov a patentových prihlášok, napríklad EP 0 306 228 a WO94/05 659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Zlúčenina (I) môže jestvovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách; všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či sa jedná o jednotlivé tautomérne formy, alebo o ich zmesi. Zlúčenina (I) má chirálny uhlíkový atóm a preto môže jestvovať až v dvoch stereoizomérnych formách; výraz zlúčenina (I) zahŕňa všetky izomérne formy, či sa jedná o jednotlivé izoméry alebo o zmesi izomérov, vrátane racemátov.
Inzulínový sekrečný promótor a α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka sa pripravia známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť alebo odkazy na ne, v základných referenčných príručkách, ako sú napríklad British a US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).
Výraz stav spojený s diabetes mellitus zahŕňa také stavy, ktoré sú v spojení s pre-diabetickým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.
Výraz stavy spojené s pre-diabetickým stavom zahŕňa stavy ako,je inzulínová rezistencia, vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, porušená glukózová tolerancia a hyperinzulinémia.
Výraz stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu, vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystový ovariálny syndróm, steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenský diabetes.
-6Výraz komplikácie spojené s diabetes mellitus zahŕňa obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetes II. typu, neuropatiu a retinopatiu.
Obličkové ochorenia spojené s II. typom diabetes zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulárnu sklerózu, hypertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek. Ďalšie obličkové ochorenia, spojené s II. typom diabetes zahŕňajú nefrotický syndróm.
Aby sa predišlo nesprávnemu pochopeniu vyjadrovania skalárnych veličín, vrátane mg množstiev zlúčeniny (I) v farmaceutický prípustnej forme, skalárne množstvo sa vzťahuje k zlúčenine (I) per se; napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (I), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).
Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetes.
Mimoriadne priaznivý účinok pri ovládanie glykémie liečbou podľa tohto vynálezu, zistený pri porovnávacích skúškach sa javí ako synergický účinok, účinok je vyšší ako súčet účinkov jednotlivých účinných látok.
Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovaním typicky používaného glykémického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A 1c). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobín Measurements, Clinical Products 1988.
Vo výhodnom uskutočnení je úroveň dávkovania každej z účinných látok pri použití na liečbu podľa tohto vynálezu nižšia, ako by sa vyžadovala na rovnaké ovládanie glykémie v prípade iba súčtu účinku jednotlivých látok.
Je výhodné, ak sa inzulínový senzibilizátor užíva ako prvá podávaná látka.
Je výhodné, ak sa inzulínový sekrečný promótor užíva ako druhá podávaná látka.
Je výhodné, ak sa α-glukozidázový inhibítor užíva ako tretia podávaná látka.
Ukazuje sa, že liečba podľa tohto vynálezu spôsobuje tiež zlepšenie (v porovnaní s účinkom jednotlivých látok) hladín vyšších gly kozy lačných konečných produktov (AGE), leptínu a lipidov v sére, vrátane celkového cholesterolu, HDL-7cholesterolu, LDL-cholesterolu, vrátane zlepšenia aj pomerného zastúpenia uvedených látok.
V použití podľa tohto vynálezu sa účinné zložky výhodne podávajú vo forme farmaceutického prostriedku. Už bolo uvedené, že farmaceutické prostriedky môžu zahŕňať všetky liečivé zložky, alebo napríklad iba jedno z liečivo.
Jedno uskutočnenie tohto vynálezu môže podľa uvedeného zahŕňať farmaceutický prostriedok, pozostávajúci z inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I) v množstve najmä 2 až 12 mg, inzulínového sekrečného promótora, aglukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky a farmaceutický prípustného nosiča pre uvedené účinné látky.
Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I), v množstve najmä 2 až 12 mg, inzulínového sekrečného promótora, α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky a farmaceutický prípustného nosiča pre uvedené účinné látky.
Farmaceutický prostriedok sa zvyčajne upraví tak, aby bol vhodný na orálne podávanie. Môže sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Farmaceutické prostriedky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov, alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva bude výhodné, ak farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.
Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byť tablety alebo kapsuly a farmaceutický prostriedok môže obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý; rozvoľňovadlá, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prípustné zmáčadlá, napríklad laurylsulfát sodný.
-8Uvedené farmaceutické prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v množstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.
Výhodné dávkovania inzulínových senzibilátorov zahŕňajú dávkovania, zverejnené v hore uvedených patentoch a patentových prihláškach.
Výhodné jednotkové dávky zlúčeniny (I) zahŕňajú 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 mg zlúčeniny (I).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať 1 krát až 6 krát denne, najvýhodnejšie ale jedenkrát až dvakrát denne.
Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mg.deň'1, 4 mg.deň'1, vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mg.deň'1, vrátane 4 mg dvakrát denne.
Výhodné dávkovanie zahŕňa jednotkové dávky inzulínového sekrečného promótora, napríklad sulfonylmočoviny, alebo α-glukozidázovej inhibičnej hyperglykémickej látky, vrátane známeho dávkovania známymi jednotkovými dávkami pre tieto zlúčeniny tak, ako sa opisujú, alebo sa na ne odkazuje v základných príručkách, ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).
Typické denné dávkovanie sulfonylmočovin, napríklad glibenklamidu je v rozmedzí od 2,5 do 20 mg, napríklad 10 mg dvakrát denne alebo 20 mg raz za deň; typická denná dávka glipizidu je v rozmedzí od 2,5 do 40 mg; typická denná dávka gliklazidu je v rozmedzí od 40 do 320 mg; typická denná dávka tolazamidu je v rozmedzí od 100 do 1000 mg denne; typická denná dávka tolbutamidu je v rozmedzí od 1000 do 3000 mg; typická denná dávka chlórpropamidu je. v rozmedzí
I od 100 do 500 mg a typická denná dávka glikvidónu je v rozmedzí od 15 do 180 mg.
Repaglinid sa môže užívať zvyčajne v množstvách od 0,5 mg do 4 mg a zvyčajne s jedlom, až do typicky maximálnej dennej dávky 16 mg denne.
Pokiaľ sa jedná o dávkovanie α-glukozidázových inhibičných antihyperglykémických látok bude typická denná dávka akarbózy v rozmedzí od 50 do 600 mg, napríklad 100 mg alebo 200 mg za deň.
-9Tuhé orálne farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešanie účinnej látky vo farmaceutickom prostreidku operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú v odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú v farmaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakmi, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.
Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mať formu napríklad emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode, alebo inom vhodnom nosiči,. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady ako sú dispergátory, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu, alebo arabská guma; nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol, alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; ak sa vyžaduje, môžu obsahovať bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.
Tekuté jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčenín a sterilného nosiča; v závislosti od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpustí vo vode na injekcie, pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a pred uzavretím sa sterilizuje filtráciou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napríklad miestne anestetikum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti sa farmaceutické prostriedky môžu po plnení vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťania v nosiči suspenduje a sterilizácia sa nemôže vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa uľahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.
-10Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať od 0,01 % do 99 % hmotnostných, výhodne od 10 do 60 % hmotnostných účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.
Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené aj s pripojenými písanými alebo tlačenými pokynmi na používanie.
Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v základných príručkách, ako sú British a US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31st Edition, strana 341 a strany tam uvedené), alebo v Cosmeticology (Harry, Leonard Hill Books).
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor, ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínový sekrečný promótor, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič uvedených účinných látok, na použitie ako účinný terapeutický prípravok.
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa použitie inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínového sekrečného promótora, α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky a farmaceutický prípustného nosiča uvedených účinných látok, na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, inzulínový sekrečný promótor, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku t ‘ a farmaceutický prípustný nosič uvedených účinných1 látok, na použitie v liečbe diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
Rozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4,2,2 až 4,2,3 až 4,2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4, alebo 3 až 4 mg.
Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8, 4,8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8, alebo 7 až 8 mg.
-11 Rozsah 8 až 12 mg zahŕňa rozsah 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12,
8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12, alebo 11 až 12 mg.
V uvedených rozsahoch dávok farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu sa neočakávajú nijaké nepriaznivé toxikologické účinky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmaceutický prostriedok zlúčeniny (I)
Príprava koncentrátu: tabletovaný koncentrát sa pripravil z ďalej uvedených materiálov.
Zložka farmaceutického prostriedku Množstvo (%)
Mletá zlúčenina (I) ako soľ s kyselinou maleínovou 13,25 (čistého maleátu)
Sodná soľ glykolátu škrobu 5,00
Hydroxypropyl metylcelulóza 2910 5,00
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 20,0
Monohydrát laktózy, bežná akosť do 100
Čistená voda *
* voda počas spracovania unikne
Potom sa koncentrát formuloval do tabliet s použitím látok:
sila tabliet (farmakologicky) 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
účinná zložka: zlúčenina (I), koncentrát maleátového granulátu množstvo (mg na tabletu)
10,00 20,00 40,00 80,00
ďalšie zložky:
sodná soľ glykolátu škrobu 6,96 6,46 5,46 10,92
mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 27,85 25,85 21,85 43,70
monohydrát laktózy (Pharmatose DCL15) 104,44 96,94 81,94 163,88
stearan horečnatý 0,75 0,75 0,75 1,50
hmotnosť jadra tablety spolu 150,0 150,0 150,0 300,0
vodný obaľovací materiál 4,5 4,5 4,5 9,0
hmotnosť obalenej tablety spolu 154,5 154,5 154,5 309,0
Farmaceutické prostriedky ďalších účinných látok sa pripravili tak, ako sa opisuje v uvedených publikáciách.

Claims (22)

1. Použitie inzulínového senzibilizátora, inzulínového sekrečného promótora a α-glukozidázovej inhibičnej antihyperglykémickej látky na výrobu liečiva na liečenie diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus u cicavcov.
2. Použitie podľa nároku 1, kde inzulínový sekrečný promótor je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibornurid, glikvidón, glisentid, glizolamid, glizoxepid, glyklopyamid, glycylamid alebo repaglinid.
3. Použitie podľa nároku 1, kde α-glukozidázová inhibičná antihyperglykémická látka je akarbóza, emiglitát a miglitol.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde inzulínový senzibilizátor je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidfn-2,4-dión - zlúčenina (I).
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 4,4 až 8, alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I).
• I
7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I).
8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I).
9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I).
10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I).
11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I).
12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I).
13. Použitie podľa nároku 1, kde inzulínový senzibilizátor je vybraný zo skupiny:
(+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón,
5-[4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón, alebo
5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión -englitazón, alebo ich farmaceutický prípustné formy.
14. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje inzulínový senzibilizátor, inzulínový sekrečný promótor, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že inzulínový sekrečný promótor je sulfonylmočovina.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa t ý m, že inzulínový sekrečný promótor je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibornurid, glikvidón, glisentid, glizolamid, glizoxepid, glyklopyamid, glycylamid alebo repaglinid.
17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že biguanid je metformin, buformín alebo fenformín.
18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17, v yznačujúci sa t ý m, že inzulínový senzibilizátor je zlúčenina (I).
19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17, v yznačujúci sa t ý m, že obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
20. Farmaceutický prostriedok obsahujúci inzulínový senzibilizátor, inzulínový sekrečný promótor, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky na použitie ako účinná terapeutická látka.
21. Farmaceutický prostriedok obsahujúci inzulínový senzibilizátor, inzulínový sekrečný promótor, α-glukozidázovú inhibičnú antihyperglykémickú látku a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky na použitie na liečenie diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
22. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14, 20 alebo
21,vyznačujúci sa tým, že inzulínový senzibilizátor je vybraný zo skupiny:
SK61-2000A 1997-07-18 1998-07-16 Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition SK612000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9715298A GB9715298D0 (en) 1997-07-18 1997-07-18 Novel method of treatment
PCT/GB1998/002112 WO1999003478A1 (en) 1997-07-18 1998-07-16 Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK612000A3 true SK612000A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=10816170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK61-2000A SK612000A3 (en) 1997-07-18 1998-07-16 Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1001784A1 (sk)
JP (1) JP2001510160A (sk)
KR (1) KR20010021952A (sk)
CN (1) CN1263467A (sk)
AP (1) AP2000001735A0 (sk)
AR (2) AR016350A1 (sk)
AU (1) AU8449098A (sk)
BG (1) BG104062A (sk)
BR (1) BR9810292A (sk)
CA (1) CA2297133A1 (sk)
CO (1) CO4940489A1 (sk)
DZ (1) DZ2563A1 (sk)
EA (1) EA200000140A1 (sk)
GB (1) GB9715298D0 (sk)
HU (1) HUP0003626A3 (sk)
ID (1) ID23804A (sk)
IL (1) IL133907A0 (sk)
MA (1) MA24608A1 (sk)
NO (1) NO20000230D0 (sk)
OA (1) OA11312A (sk)
PE (1) PE99499A1 (sk)
PL (1) PL338140A1 (sk)
SK (1) SK612000A3 (sk)
TR (1) TR200000133T2 (sk)
UY (1) UY25101A1 (sk)
WO (1) WO1999003478A1 (sk)
ZA (1) ZA986364B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
ES2291210T3 (es) * 1999-06-21 2008-03-01 Eli Lilly And Company Uso sinergistico de tiazolidindionas con peptido-1 tipo glucagona y sus agonistas para tratar la diabetes no insulina-dependiente.
BRPI0107715B8 (pt) * 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
EP1295609A4 (en) * 2000-02-24 2004-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd DRUGS CONTAINING COMBINED ACTIVE INGREDIENTS
JP4917712B2 (ja) * 2000-02-24 2012-04-18 武田薬品工業株式会社 併用医薬
JP4633329B2 (ja) 2001-01-12 2011-02-16 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド スペーストドラッグデリバリーシステム
FR2832930A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-06 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
NZ546337A (en) 2003-10-31 2009-03-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising an insulin sensitizer such as pioglitazone hydrochloride, an insulin secretagogue such as glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as Polysorbate 80
CN101103993B (zh) * 2006-07-14 2011-03-30 北京华安佛医药研究中心有限公司 降糖药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2101866T3 (es) * 1991-08-26 1997-07-16 Upjohn Co Producto alimentario liquido que contiene acido 3-guanidinopropionico.
US5917052A (en) * 1994-09-28 1999-06-29 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemic agent from cryptolepis
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
PL338140A1 (en) 2000-09-25
ZA986364B (en) 2000-01-17
CN1263467A (zh) 2000-08-16
NO20000230L (no) 2000-01-17
AR016350A1 (es) 2001-07-04
GB9715298D0 (en) 1997-09-24
WO1999003478A1 (en) 1999-01-28
UY25101A1 (es) 2000-12-29
AR019724A2 (es) 2002-03-13
HUP0003626A3 (en) 2001-12-28
BG104062A (en) 2000-11-30
DZ2563A1 (fr) 2003-02-15
TR200000133T2 (tr) 2000-09-21
CO4940489A1 (es) 2000-07-24
ID23804A (id) 2000-05-11
EP1001784A1 (en) 2000-05-24
AU8449098A (en) 1999-02-10
MA24608A1 (fr) 1999-04-01
NO20000230D0 (no) 2000-01-17
IL133907A0 (en) 2001-04-30
PE99499A1 (es) 1999-12-18
KR20010021952A (ko) 2001-03-15
BR9810292A (pt) 2000-09-19
CA2297133A1 (en) 1999-01-28
OA11312A (en) 2003-10-24
JP2001510160A (ja) 2001-07-31
HUP0003626A2 (hu) 2001-05-28
AP2000001735A0 (en) 2000-01-16
EA200000140A1 (ru) 2000-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK179299A3 (en) Use of insulin sensitiser and a biguanide antihyperglycaemic agent
JP2005213273A (ja) チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療
US20080058388A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
SK179399A3 (en) Use of insulin sensitiser and an insulin
SK612000A3 (en) Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition
SK179199A3 (en) The use of an insulin sensitiser and an insulin secretagogue promoter
SK179499A3 (en) The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent
US20040122060A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
US20020045649A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20030092750A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor
KR20010024482A (ko) 고혈당증 치료용 티아졸리딘디온의 용도
MXPA00000633A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
MXPA00000631A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
MXPA00000655A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor
CZ2000172A3 (cs) Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených a farmaceutický prostředek