CZ2000172A3 - Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Je popsáno použití látky zvyšující citlivost na inzulín, látky podporující sekreci izuíinu a biguanidové antihyperglykemické látky pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených, kde látka podporující sekreci izulinu je vybrána z repaglininu a glibenclamidu v množství od 2,5 do 20 mg, glipizidu v množství od 2,5 do 400 mg, gliclazidu v množství od 40 do 320 mg, tolazamidu v množství od 100 do 1000 mg. tolbutamidu v množství od 1000 do 3000 mg, chlorpropamidu v množství od 100 do 500 mg, gliquidonu v množství od 15 do 180 mg a biguanidová antihyperglykemická látka sž do 3000 mg metforminu nebo farmaceuticky přijatelného derivátu každého z nich. Je také popsán farmaceutický prostředek pro takové použití.

Description

Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu léčby, konkrétně způsobu léčby diabetes mellitus, obzvláště non-inzulin dependentniho diabetů (NIDDM) (neboli diabetes II. typu) a stavů spojených s diabetes mellitus.

Dosavadní stav techniky

Látky (dále též přípravky) podporující sekreci inzulínu jsou sloučeniny, které navozují zvýšení sekrece inzulínu β-buňkami pankreatu.

Sulfonylmočoviny patří mezi dobře známé příklady přípravků podporujících sekreci inzulínu. Sulfonylmočoviny působí jako antihyperglykemizující Itáky (dále též přípravky) a používají se v léčení diabetů II. typu. Mezi příklady sulfonylmočovin patří glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepiríd, tolazamid a tolbutamid.

Bíguanidové antihyperglykemické látky (dále též přípravky) se běžně požívají v léčení diabetů II. typu.

1,1-Dimethyl-biguanidin (neboli Metformin) je příkladem biguanidového antihyperglykemického přípravku.

Evropská patentová přihláška č. 0 306 228 se týká určitých thiazolidindionových derivátů, u kterých se nalezlo, že mají antihyperglykemický a antihyperlipidemický účinek. Jeden konkrétní thiazolidindion popsaný v EP č. 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion (zde dále „sloučenina

* · · · φ • · · · · I • · · · ···· · · «« (I))· WO 94/05659 popisuje určité soli sloučeniny (I) včetně maleatové soli.

Sloučenina (I) je příkladem skupiny antihyperglykemických přípravků známých jako „přípravky zvyšující citlivost na inzulín. Konkrétně sloučenina.(I) je thiazolidindionová látka zvyšující citlivost na inzulín.

Evropské patentové přihlášky č. 0 008 203,

139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845,

257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331,

332 332, 0 528 734, 0 508 740; mezinárodní patentové přihlášky č. 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patenty

č. 5 104 888 a 5 478 852 také popisují určité thiazolidindionové látky zvyšující citlivost na inzulín.

Další skupiny sloučenin obecně známé jako látky mající účinky zvyšující citlivost na inzulín, jsou ty, které jsou uvedené na příkladech sloučenin v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 93/21166 a WO 94/01420. Tyto sloučeniny jsou v tomto spisu dále zmiňovány jako „acyklické přípravky zvyšující citlivost na inzulín. Další příklady acyklických přípravků zvyšujících citlivost na inzulín jsou popsány v US patentu č. 5 232 945 a mezinárodních patentových přihláškách č. WO 92/03425 a WO 91/19702.

Příklady dalších sloučenin zvyšujících citlivost na inzulín jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 0 533 933, japonské patentové přihlášce č. 0 527 1204 a US patentu č. 5 264 451.

Výše zmíněné přihlášky byly publikovány a jsou v tomto spisu zahrnuty do odkazu.

• * · · » · « » · · · · ·· · · • · · « • · · · • * · ·

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že sloučenina (I) v kombinaci s přípravkem podporujícím sekreci inzulínu a s biguanidovým antihyperglykemickým přípravkem má obzvláště vhodný účinek na kontrolu glykemie a tato kombinace je proto obzvláště vhodná pro léčbu diabetes mellitus, obzvláště diabetes mellitus II. typu, a stavů s diabetem spojených. Zdá se také, že léčba bude probíhat s minimem vedlejších účinků.

Podstata vynálezu

Přítomný vynález proto poskytuje způsob léčby diabetes mellitus, obzvláště diabetů II. typu, a stavů s diabetem spojených u savce, jako u člověka, a tento způsob zahrnuje podání účinného netoxického a farmaceuticky přijatelného množství přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, přípravku podporujícího sekreci inzulínu a biguanidového antihyperglykemického přípravku savci, který to potřebuje.

Způsob zahrnuje buď současné podání přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, přípravku podporujícího sekreci inzulínu a biguanidového antihyperglykemického přípravku, nebo postupné podání každého z nich.

Současné podání zahrnuje podání prostředku, který obsahuje přípravek zvyšující citlivost na inzulín, přípravek podporující sekreci inzulínu a biguanidový antihyperglykemický přípravek, nebo se jedná o v podstatě simultánní podání jednotlivých formulací každého přípravku.

V dalším aspektu přítomný vynález poskytuje použití přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, jako je • fe · · sloučenina obecného vzorce I, přípravku podporujícího sekreci inzulínu a biguanidového antihyperglykemického přípravku, pro výrobu prostředku pro léčení diabetes mellitus, obzvláště II. typu, a stavů s diabetes mellitus spojených.

Vhodný přípravek zvyšující citlivost na inzulín je thiazolidindionový přípravek zvyšující citlivost na inzulín.

Vhodný thiazolidindionový přípravek zvyšující citlivost na inzulín je sloučenina (I).

Další vhodné thiazolidindionové přípravky zvyšující citlivost na inzulín zahrnují (+)-5-[[4-[3,4-dihydro-6hydroxy-2,5,7,8-tetramethyí-2H-l-benzo-2-pyranyl)methoxy]fenyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli troglitazon),

5-[4-((1-methylcyklohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion (neboli ciglitazon), 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli pioglitazon) nebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]-2,4thiazolidindion (neboli englitazon).

Vhodné přípravky podporující sekreci inzulínu zahrnují sulfonylmočoviny.

Vhodné sulfonylmočoviny zahrnují glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.

Další sulfonylmočoviny zahrnují acetohexamid, karbutamid, chlorpropamid, glibornurid, gliquidon, glisentid, glisolamid, glisoxepid, glyklopyamid a glycylamid.

Další vhodné přípravky podporující sekreci inzulínu • · ·· ·».··< t · · • · * · · · ···· ··♦···· ·· · · · · «· zahrnují repaglinid.

Vhodný biguanidový antihyperglykemický přípravek je metformin, buformin nebo fenformin, obzvláště metformin.

V jednom konkrétním aspektu zahrnuje zmíněný způsob podání 2 až 12 mg sloučeniny (I), obzvláště pokud se dávka podá za den.

Konkrétně tento způsob zahrnuje podání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny (I) za den.

Konkrétně tento způsob zahrnuje podání 2 až 4 mg sloučeniny (I) , obzvláště pokud se dávka podá za den.

Konkrétně tento způsob zahrnuje podání 4 až 8 mg sloučeniny (I), obzvláště pokud se dávka podá za den.

Konkrétně tento způsob zahrnuje podání 8 až 12 mg sloučeniny (I), obzvláště pokud se dávka podá za den.

Tento způsob s výhodou zahrnuje podání 2 mg sloučeniny (I), obzvláště pokud se dávka podá za den.

Tento způsob s výhodou zahrnuje podání 4 mg sloučeniny (I), obzvláště pokud se dávka podá za den.

Tento způsob s výhodou zahrnuje podání 8 mg sloučeniny (I), obzvláště pokud se dávka podá za den.

Rozumí se, že přípravek zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), přípravek podporující sekreci inzulínu a biguanidový antihyperglykemický přípravek se každý zvlášť podá ve farmaceuticky přijatelné

6··*· · · · « · » « • · ····· · · · · * * * · ·· · · · · · · * * · · · · · ·«· *·*···· · · ·· · · ·* formě, včetně farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jsou jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a solváty, jak je vhodné. Za určitých okolností se zde používané názvy určitých přípravků podporujících sekreci inzulinu a biguanidových antihyperglykemických přípravků mohou vztahovat na konkrétní farmaceutickou formu příslušné aktivní látky. Rozumí se, že všechny farmaceuticky přijatelné formy aktivní látky jako takové spadají do rámce tohoto vynálezu.

Vhodné farmaceuticky přijatelné solné formy přípravků zvyšujících citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), zahrnují ty, které jsou popsány ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách, jako v EP 0 306 228 a WO 94/05659 týkající se sloučeniny (I). Výhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny (I) je maleat.

Vhodné farmaceuticky přijatelné solvátové formy přípravků zvyšujících citlivost na inzulín, jako sloučeniny (I), zahrnují ty, které jsou popsány ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách, jako v EP 0 306 228 a WO 94/05659 týkající se sloučeniny (I), obzvláště zahrnují hydráty.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy přípravku podporujícího sekreci inzulinu a biguanidového antihyperglykemického přípravku závisí na konkrétní používané sloučenině, ale zahrnují známé farmaceuticky přijatelné formy určité zvolené sloučeniny. Tyto deriváty jsou uvedeny nebo jsou na ně odkazy v běžných odkazových textech, jako jsou lékopisy GB a US, Remington's Pharmaceutical Sciences, vyd. Mack Publishing Co., Martindale The Extra

Pharmacopoeia, například vyd. 31, str. 341 a stránky v tomto spisu citované, vyd. The Pharmaceutical Press, • « « · « * ♦ ♦· ·· » · · <

f · · 1

Londýn.

Přípravky zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát mohou být připraveny za použití známých způsobů, například těch, které jsou popsány ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách jako v EP 0 306 228 a WO 94/05659 týkajících se sloučeniny (I). Údaje z výše uvedených patentů a patentových přihlášek, jako EP 0 306 228 a WO 94/05659, jsou v tomto spisu zahrnuty v odkazu.

Sloučenina (I) může existovat v jedné z několika tautomerních forem, z nichž jsou všechny zahrnuty v termínu sloučenina (I) jako jednotlivé tautomerní formy nebo jako jejich směsi. Sloučenina (I) obsahuje chirální atom uhlíku, a proto může existovat v až dvou stereoizomerních formách; termín sloučenina (I) zahrnuje všechny tyto izomerní formy, buď jako jednotlivé izomery nebo jako směs izomerů včetně racemátů.

Přípravek podporující sekreci inzulínu a biguanidový antihyperglykemický přípravek podle volby se připraví dle známých způsobů, které jsou uvedeny nebo na které jsou odkazy v běžných odkazových textech, jako jsou lékopisy GB a US, Remington's Pharmaceutical Sciences, vyd. Mack Publishing Co., Martindale The Extra Pharmacopoeia, vyd. 31, str. 341 a stránky v tomto spisu citované, vyd.

The Pharmaceutical Press, Londýn.

Pokud se v tomto spisu používá termín „stavy spojené s diabetem, zahrnuje stavy se vztahem k diabetes mellitus jako takovým a komplikace spojené s diabetes mellitus. Termín „stavy spojené s diabetem, zahrnuje také ···· 4 · 4 ···« • · 4 4··· · · · · • · 4 4 4 4 4 · « « · ·

444 444· ·· »· ». ,, ’ stavy spojené s prediabetickým stadiem.

Pokud se v tomto spisu používá termín „stavy spojené s prediabetickým stadiem, zahrnuje stavy jako inzulínovou rezistenci včetně hereditární inzulínové rezistence, poruchy glukózové tolerance a hyperinzulinemii.

„Stavy se vztahem k diabetes mellitus jako takovým zahrnují hyperglykemii, inzulínovou rezistenci, včetně získané inzulínové rezistence. Další stavy spojené s diabetes mellitus jako takovým zahrnují hypertenzi a kardiovaskulární onemocnění, obzvláště atherosklerosu a stavy spojené s inzulínovou rezistencí. Stavy spojené s inzulínovou rezistencí zahrnují syndrom polycystických ovárií, steroidy indukovanou inzulínovou rezistenci a gestační diabetes.

„Komplikace spojené s diabetes mellitus zahrnují renální onemocnění, obzvláště renální onemocnění spojená s diabetem II. typu, neuropatii a retinopatii.

Renální onemocnění spojená s diabetem II. typu zahrnují nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulární sklerosu, hypertenzní nefrosklerosu a terminální renální onemocnění. Přídatná renální onemocnění se vztahem k diabetů II. typu zahrnují nefrotický syndrom.

Pro eliminaci nedorozumění, pokud je v tomto spisu odkaz na hmotnostní množství, včetně množství v mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, je uváděné hmotnostní množství vztaženo na sloučeninu (I) jako takovou. Například 2 mg sloučeniny (I) ve formě maleatové soli představuje takové množství maleatové soli, které obsahuje 2 mg sloučeniny (I).

Diabetes mellitus je s výhodou diabetes

II. typu.

·· ·· • · 9 9 • · · · • · 9 · • · 9 9 ·· 99

Zdá se, že obzvláště přínosný účinek na kontrolu glykemie, který terapie podle přítomného vynálezu poskytuje, je synergický účinek v porovnání s kontrolou předpokládanou ze součtu účinků jednotlivých přípravků.

Přípravek zvyšující citlivost na inzulín je přípravek, který se podá první.

Kontrola glykemie může být provedena za použití běžných způsobů, například měřením obvykle používaného indexu kontroly glykemie, kterým je hladina plazmatické glukózy nalačno nebo glykosylovaný hemoglobin (HbAlc). Tyto hodnoty se stanoví za použití standardních postupů, například jak je popsáno v publikaci Tuescher A. Richterich a P. Schweiz, med. Wschr., 101, 345 a 390 (1971) a P.

Frank, Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products (1988).

Ve výhodném aspektu, pokud se bude postupovat v souladu s léčbou podle přítomného vynálezu, bude dávkové množství každého z aktivních přípravků menší, než by bylo požadováno pro čistě aditivní efekt na kontrolu glykemie.

Dále se očekává, že léčba podle přítomného vynálezu povede ke zlepšení, vzhledem ke konkrétním přípravkům, hladin pozdních produktů glykosylace (AGE's - advanced glycosylation end products), leptinu a sérových lipidů včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDLcholesterolu, včetně zlepšení jejich vzájemných poměrů, obzvláště zlepšení sérových lipidů včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, včetně • ·

4494 zlepšení jejich vzájemných poměrů.

V tomto spisu používaný název „farmaceuticky přijatelný znamená jak pro humánní, tak veterinární použití: například název „farmaceuticky přijatelný zahrnuje veterinárně přijatelnou sloučeninu.

Ve způsobu podle přítomného vynálezu jsou aktivní léčiva s výhodou podána ve formě farmaceutického prostředku. Jak je naznačeno výše, mohou tyto prostředky obsahovat buď všechna léčiva nebo pouze jedno léčivo.

Proto jeden aspekt podle přítomného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující přípravek zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), obzvláště v dávce 2 až 12 mg sloučeniny (I), přípravek podporující sekreci inzulínu a biguanidový antihyperglykemický přípravek a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.

Tyto prostředky mohou být připraveny vzájemným smísením přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, jako sloučeniny (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, přípravku podporujícího sekreci inzulínu a biguanidového antihyperglykemického přípravku jejich farmaceuticky přijatelného nosiče.

Prostředky jsou obvykle adaptovány pro perorální podání. Nicméně mohou být adaptovány pro jiné způsoby podání, například pro podání parenterální, sublinguální nebo transdermální.

Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, čípků, rekonstituovatelných ♦ · · φ Φ · φ φ Φ φ φ Φ φφ * ·· ·· • · * · ♦ 4 4 * · ♦ · φ i .····· * · Φ Φ Φ • ΦΦ ΦΦΦΦ «« prášků nebo kapalných přípravků, jako jsou perorální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.

Za účelem docílení určité konzistence podávání, je s výhodou, aby byl prostředek podle přítomného vynálezu ve formě jednotkové dávky.

Prostředky ve formě jednotkové dávky pro perorální podávání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou pojící přípravky, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragantová guma nebo polyvinylpyrrolidon; plnicí přípravky, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací zvlhčovači přípravky, například stearat hořečnatý; rozpadání podporující přípravky, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natrium-škrobglykolat nebo mikrokrystalickou celulózu; nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčovači přípravky jako natrium-laurylsulfat.

Prostředky jsou s výhodou ve formě jednotkové dávky v množství odpovídajícím příslušné denní dávce.

Vhodné dávky přípravků zvyšujících citlivost na inzulín zahrnují ty, které jsou uvedeny ve výše uvedených patentech a patentových přihláškách.

Vhodné dávky, včetně jednotkových dávek, sloučeniny (I) zahrnují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny (I).

Při léčbě mohou být léčiva podávána jedenkrát až šestkrát za den, nejvýhodněji jedenkrát až dvakrát za den.

Konkrétní dávky sloučeniny (I) jsou 2 mg za den, 4 • · * ·

• ft ft · • · mg za den, včetně 2 mg dvakrát za den, a 8 mg za den, včetně 4 mg dvakrát za den.

Vhodná dávkování včetně jednotkových dávek přípravku podporujícího sekreci inzulínu, jako například sulfonylmočoviny, nebo biguanidového antihyperglykemického přípravku, zahrnují známá dávkování včetně jednotkových dávek těchto sloučenin, jak je popsáno nebo je učiněn odkaz v odkazových textech, jako v lékopisech GB a US, vyd. Remington's Pharmaceutical Sciences, vyd. Mack Publishing Co., Martindale The Extra Pharmacopoeia, například 31. vydání, 341 a stránky v tomto spisu citované, vyd. The Pharmaceutical Press, Londýn.

Proto pro sulfonylmočoviny platí, že obvyklá denní dávka glibenclamidu je v rozmezí 2,5 až 20 mg, například 10 mg dvakrát za den nebo 20 mg jednou za den; obvyklá denní dávka glipzidu je v rozmezí 2,5 až 40 mg; obvyklá denní dávka gliclazidu je v rozmezí 40 až 320 mg; obvyklá denní dávka tolazamidu je v rozmezí 100 až 1000 mg; obvyklá denní dávka tolbutamidu je v rozmezí 1000 až 3000 mg; obvyklá denní dávka chlorpropamidu je v rozmezí 100 až 500 mg; obvyklá denní dávka gliquidonu je v rozmezí 15 až 180 mg.

Repaglinid může být podáván v množstvích obvykle v rozmezí 0,5 až 4 mg, většinou s jídlem, do běžné maximální denní dávky 16 mg za den.

Co se biguanidových antihyperglykemických přípravků týká, vhodné dávky metforminu zahrnují do 3000 mg za den, v jednotkové dávce 500 mg (například dvakrát až třikrát za den) nebo 850 mg (například dvakrát za den), jeden příklad dávkování metforminu je 500 mg až pětkrát za den.

Pevné perorální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míšení, plnění nebo tabletování. Opakované procesy míšení mohou být použity k distribuci aktivní látky v těch prostředcích, které obsahují velká množství plnicích přípravků. Takovéto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, obzvláště mohou být povlečeny enterickým povlečením.

Perorální kapalné přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů, elixírů, nebo mohou být před použitím prezentovány jako suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídatné prostředky, jako jsou suspendační přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearatu hořečnatého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační přípravky, například lecithin, monooleatsorbitan nebo arabskou gumu; nevodná vehíkula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methylnebo propyl-para-hydroxybenyoat nebo kyselinu sorbovou; a pokud se vyžaduje, běžné ochucovací a barvící přípravky.

Pro parenterální podání se připraví tekuté dávkové formy za použití sloučeniny a sterilního vehíkula, a v závislosti na používané koncentraci, mohou být buď ve vehikulu suspendovány nebo rozpuštěny. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce a sterilizována filtrací před plněním do vhodné nádoby nebo ampule a uzavřením. S výhodou jsou ve vehikulu rozpuštěny přídatné látky jako lokální anestetikum, konzervační látka • · ♦·· ···. • . · · ··· · · · « · ·· ·· · · · « · » * * · · · · ··*· ··· ···· ·· ·_φ>··_#>· a pufrovací přípravek. Za účelem zlepšení stability může být prostředek po naplnění do nádoby zmrazen a voda odstraněna ve vakuu. Parenterální suspenze se připraví v podstatě shodným způsobem, s tím rozdílem, že se sloučenina (I) suspenduje ve vehikulu namísto rozpuštění, a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučeninu lze sterilizovat expozicí ethylenoxidu před suspedováním ve sterilním vehikulu. S výhodou je do prostředku zahrnut surfaktant nebo zvlhčovači přípravek za účelem usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.

Prostředky mohou obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, s výhodou 10 až 60 % hmotnostních aktivní látky, v závislosti na způsobu podání.

Pokud je to požadováno, může být prostředek ve formě balení s přiloženým psaným nebo tištěným návodem k použití.

Prostředky se připravují a formulují běžnými způsoby, například těmi, které se uvádí v běžných odkazových textech, například v lékopisech GB a US, vyd. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publíshing Co.; Martindale The Extra Pharmacopoeia, vyd. The Pharmaceutical Press, Londýn a Harry's Cosmeticology, například 31. vydání, 341 a strany zde citované, vyd. Leonard Hill Books.

Přítomný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující přípravek zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, přípravek podporující sekreci inzulínu, biguanidový antihyperlglykemický přípravek a jejich farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití jako účinné terapeutické látky.

0 0 » ·0

0 0 0 0

0 0

0 0

Přítomný vynález také poskytuje použití přípravku zvyšujícího citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, přípravku podporujícího sekreci inzulínu, biguanidového antihyperlglykemickému přípravku pro výrobu léčiva k léčbě diabetes mellitus a stavů s diabetem spojených.

Přítomný vynález konkrétně poskytuje farmaceutický prostředek obsahující látku zvyšující citlivost na inzulín, jako je sloučenina (I), a obzvláště 2 až 12 mg této sloučeniny, přípravek podporující sekreci inzulínu, biguanidový antihyperlglykemický přípravek a jejich farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití v léčbě diabetes mellitus a stavů s diabetem spojených.

Rozmezí 2 až 4 mg zahrnuje rozmezí 2,1 až 4 mg, 2,2 až 4 mg, 2,3 až 4 mg, 2,4 až 4 mg, 2,5 až 4 mg, 2,6 až 4 mg, 2,7 až 4 mg, 2,8 až 4 mg, 2,9 až 4 mg nebo 3 až 4 mg.

Rozmezí 4 až 8 mg zahrnuje rozmezí 4,1 až 8 mg, 4,2 až 8 mg, 4,3 až 8 mg, 4,4 až 8 mg, 4,5 až 8 mg, 4,6 až 8 mg, 4,7 až 8 mg, 4,8 až 8 mg, 4,9 až 8 mg, 5 až 8 mg, 6 až mg nebo 7 až 8 mg.

Rozmezí 8 až 12 mg zahrnuje rozmezí 8,1 až 12 mg,

8,2 až 12 mg, 8,3 až 12 mg, 8,4 až 12 mg, 8,5 až 12 mg, 8,6 až 12 mg, 8,7 až 12 mg, 8,8 až 12 mg, 8,9 až 12 mg, 9 až 12 mg, 10 až 12 mg a 11 až 12 mg.

Ve výše uvedených dávkových rozmezích nejsou očekávány žádné nežádoucí toxikologické účinky pro prostředky nebo způsoby podle přítomného vynálezu.

• φφ φφφφ • φ • · φ · φφ · ··φ· φφ φφ φ φ · • φ ·»φ • φ φ · φ φ · « φφ Φ·

Příklady provedení vynálezu

Prostředky obsahující sloučeninu

Příprava koncentrátu: Tabletovací použití následujících látek

Složka

Prášková sloučenina (I) jako maleatová sůl Natrium-škrobglykolat

Hydroxypropylmethylcelulóza

2910

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)

Monohydrát laktózy, běžná kvalita

Čištěná voda koncentrát se připraví za

Množství (%)

13,25 (čistá maleatová sůl)

5,00

5,00

20,0 do 100 *

* Odstraní se během přípravy.

Koncentrát se poté formuluje do tablet následujícím způsobem:

Množství (mg na tabletu)

Síla tablety 1,0

Aktivní složka mg

10, 00

2,0 mg

20, 00

4,0 mg

40,0

8,0 mg

80,00

Sloučenina (I) -	0
granule
maleatového
koncentrátu
Ostatní složky:
Natrium-	6, 96	6, 46	5,46	10,92
škrobglykolat
Mikrokrystalická	27,85	25,85	21, 8	43,70
celulóza (Avicel			5
PH102)
Monohydrát lak-	104,4	96,94	81,9	163,8
tózy (Pharmatose	4		4	8
DCL15)
Stearat	0,75	0,75	0,75	1,50
hořečnatý
Celková hmotnost	150, 0	150,0	150,	300, 0
jádra tablety			0
Opadry	4,5	.4,5	4,5	9,0
Celková hmotnost	154,5	154,5	154,	309,0
tablety potažené			5
tenkou vrstvou
Prostředky s jinými	aktivními	složkami	jsou takové,	jak j

popsáno ve výše uvedených publikacích.

• 4 44 44 * 49

V · 4 444« «4

4 9 4 4 9 9

4 « 4 4 9 4

4 4444 4 4 444 44

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití látky zvyšující citlivost na inzulín, látky podporující sekreci inzulínu a biguanidové antihyperglykemické látky pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených, kde látka podporující sekreci inzulínu je vybrána z repaglininu a glibenclamidu v množství od 2,5 do 20 mg, glipizidu v množství od 2,5 do 40 mg, gliclazidu v množství od 40 do 320 mg, tolazamídu v množství od 100 do 1000 mg, tolbutamidu v množství od 1000 do 3000 mg, chlorpropamidu v množství od 100 do 500 mg, glíquidonu v množství od 15 do 180 mg a biguanidová antihyperglykemická látka až do 3000 mg metforminu nebo farmaceuticky přijatelného derivátu každého z nich.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde látkou zvyšující citlivost na inzulín je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I).
3. 3. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, které zahrnuje podání 2 až 12 mg sloučeniny (I).
4. 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 2 až 4, 4 až 8 nebo 8 až 12 mg sloučeniny (I).
5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 2 až 4 mg sloučeniny (I).
6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 4 až 8 mg sloučeniny (I).

   • · · 9 ♦ · ·· ··* ·· ···
7. 7. Použiti podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 8 až 12 mg sloučeniny (I).
8. 8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 2 mg sloučeniny (I).
9. 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 4 mg sloučeniny (I).
10. 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, které zahrnuje podání 8 mg sloučeniny (I).
11. 11. Použití podle nároku 1, kde látkou zvyšující citlivost na inzulín je (+)-5-[[4-[3,4-dihydro-6 hydroxy2,5,7, 8-tetramethyl-2H-l-benzo-2-pyranyl)methoxy]fenyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli troglitazon), 5—[4—[(l— methylcyklohexyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli ciglitazon), 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli pioglitazon) nebo 5[ (2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-yImethyl]thiazolidin2,4-díon (neboli englitazon); nebo jejich jejich farmaceuticky přijatelná forma.
12. 14. Farmaceutický prostředek obsahující látku zvyšující citlivost na inzulín, látku podporující sekreci inzulínu a biguanidovou antihyperglykemickou látku pro výrobu léčiva pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených, vyznačující se tím, že látka podporující sekreci inzulínu je vybrána z repaglíninu a glibenclamidu v množství od 2,5 do 20 mg, glípizidu v množství od 2,5 do 40 mg, gliclazidu v množství od 40 do 320 mg, tolazamidu v množství od 100 do 1000 mg, tolbutamidu v množství od 1000 do 3000 mg, chlorpropamidu v • ·

    20 · · · · · • · · · · · tt množství od 100 do 500 mg, gliquidonu v množství od 15 do 180 mg a biguanidová antihyperglykemická látka až do 3000 mg metforminu nebo farmaceuticky přijatelného derivátu každého z nich.