ES2291210T3 - Uso sinergistico de tiazolidindionas con peptido-1 tipo glucagona y sus agonistas para tratar la diabetes no insulina-dependiente. - Google Patents
Uso sinergistico de tiazolidindionas con peptido-1 tipo glucagona y sus agonistas para tratar la diabetes no insulina-dependiente. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de un agonista del péptido GLP-1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina en el que el tratamiento comprende la co-administración de una cantidad eficaz de un agonista del péptido GLP-1 con una cantidad eficaz de una tiazolidindiona en el que la cantidad eficaz del agonista del péptido GLP-1 está en el intervalo de 5 a 200 mig por día.
Description
Uso sinergístico de tiazolidindionas con
péptido-1 tipo glucagona y sus agonistas para tratar
la diabetes no insulina-dependiente.
La presente invención se refiere a una
combinación de una tiazolidindiona (TZD), con
péptido-1 similar a glucagón
(GLP-1) o un agonista de GLP-1,
combinación que posee una actividad hormonal deseable y puede usarse
para regular la homeostasis de glucosa en pacientes que padecen
diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes de tipo
II).
La resistencia a insulina es una característica
clásica de muchas patologías humanas, tales como diabetes mellitus
no dependiente de insulina (NIDDM), obesidad, hipertensión,
envejecimiento, etc. La diabetes mellitus es un trastorno del
metabolismo de los carbohidratos, caracterizado por hiperglucemia y
glicosuria resultante de una producción o utilización inadecuada de
insulina. La NIDDM es una forma de diabetes en la que la utilización
de insulina es inadecuada. Ocurre predominantemente en adultos, en
los que una producción adecuada de insulina está disponible para
usar, aunque existe un defecto en la utilización y metabolismo
mediado por insulina de glucosa y tejidos periféricos. Para algunas
personas con diabetes, una mutación en el gen o genes que codifican
para insulina, para un receptor de insulina y/o para un factor o
factores de transducción de señal mediada por insulina conduce a
efectos ineficaces de la insulina y/o mediados por insulina,
afectando a la utilización o al metabolismo de la glucosa.
La diabetes mellitus a menudo se desarrolla a
partir de ciertas poblaciones de riesgo; se sabe que una de dichas
poblaciones son individuos con tolerancia alterada a la glucosa
(IGT). El significado habitual de tolerancia alterada a la glucosa
es que es una afección intermedia entre diabetes mellitus no
dependiente de insulina, franca, y tolerancia normal a glucosa. La
IGT se diagnostica mediante un procedimiento en el que se determina
que la respuesta de glucosa post-prandial de una
persona afectada es anormal según se evalúa mediante los niveles de
glucosa en plasma post-prandial en dos horas. En
este ensayo, se da al paciente una cantidad medida de glucosa y el
nivel de glucosa en sangre se mide a intervalos regulares,
normalmente cada ½ hora durante las dos primeras horas y después
cada hora. En un individuo "normal" o no IGT, los niveles de
glucosa suben durante las dos primeras horas a un nivel menor de
140 mg/dl y después caen rápidamente. En un individuo afectado
(IGT) los niveles de glucosa en sangre son mayores y el nivel de
disminución es a una velocidad más lenta. Se sabe que un alto
porcentaje de la población afectada (IGT) progresa a diabetes
mellitus no dependiente de insulina.
La patofisiología de diabetes mellitus no
dependiente de insulina (NIDDM) consiste en tres componentes
principales, (1) resistencia periférica a la insulina; (2) aumento
de la producción de glucosa hepática; y (3) secreción de insulina
reducida. Se ha dedicado una intensa investigación a cada una de
estas áreas, independientemente, para determinar qué anormalidad es
primaria y cuáles son secundarias. La opinión predominante es que un
procedimiento farmacológico terapéutico racional debe implicar la
intervención en la resistencia a la insulina para mejorar la
homeostasis de glucosa. Suter et al., Diabetes Care 15:
193-203 (1992). Como resultado del enfoque sobre
anormalidades individuales, se desarrollaron diversos modelos de
terapia para regular la homeostasis de glucosa en pacientes
diabéticos de
tipo II.
tipo II.
Cuando se centra en la resistencia periférica a
la insulina, el fármaco de elección es una tiazolidindiona, que es
un tipo de agente de sensibilización a insulina. La troglitazona
(TRG), por ejemplo, es un agente anti-diabético
oralmente activo de la serie química de la tiazolidindiona. Se ha
demostrado que este fármaco invierte la resistencia a la insulina
en pacientes con NIDDM y tolerancia alterada a la glucosa, y puede
potenciar la acción de la insulina en numerosos modelos de roedor
de resistencia a la insulina genética y adquirida. Los efectos
antihiperglucémicos de TRG son el resultado de su capacidad para
aumentar la evacuación de glucosa dependiente de insulina y reducir
la producción de glucosa hepática. Se cree que potenciando la acción
de la insulina, el tratamiento con TRG da como resultado euglucemia
a un nivel menor de insulina en circulación. A este respecto, los
estudios en roedores normales y diabéticos y ensayos clínicos
humanos no han puesto de manifiesto hipoglucemia como una
complicación de la terapia con tiazolidindiona. Por otro lado, la
administración de estos fármacos a animales normales o diabéticos
deficientes de insulina fallaba para alterar la glucosa en plasma o
la tolerancia a insulina o glucosa, aunque la sensibilidad a
insulina aumentaba, independientemente de ello.
Los efectos de TRG y otras tiazolidindionas
sobre la evacuación de glucosa se cree que son el resultado de la
sensibilización a insulina, indicando una necesidad absoluta de
insulina. Por otro lado, TRG mejora la sensibilidad a insulina
según se evalúa mediante la pinza hiperinsulinémica. Suter et
al., supra. Los efectos dependientes de la dosis de las
tiazolidindionas sobre la insulina en plasma y la tolerancia de
glucosa se han demostrado en modelos de ratón y de rata distintos
del modelo de rata GK.
Inhibir la gluconeogénesis in vivo daría
como resultado una disminución en las reservas de glucógeno.
Después del tratamiento con TRG, es de suponer que se empieza con
una cantidad menor de glucógeno y por lo tanto muestra una
disminución en la producción de glucosa hepática total. También es
posible que TRG tenga un efecto directo sobre la ruta
glucogenolítica. El mecanismo bioquímico exacto responsable de este
efecto aún se está investigando. Los datos in vivo y ex
vivo en la rata GK respaldan también la posibilidad de que los
efectos de este fármaco sobre el hígado y tejido periférico pueden
ser independientes y diferentes en algunos aspectos.
Los tratamientos con tiazolidindiona están
basados en la suposición de al centrarse en la resistencia
periférica a la insulina, el aumento de la producción de glucosa
hepática y la reducción de la secreción de insulina se mitigarán a
su debido tiempo. Además, determinar la dosis óptima de TZD para
aumentar la sensibilidad a insulina ha sido una empresa difícil.
Hay un dilema adicional en que, incluso a la dosis óptima, la
monoterapia con TZD provoca hipertrofia cardiaca en modelos
animales. Smits et al., Diabetologia
38:116-121 (1995). Este efecto secundario hace a la
monoterapia con TZD una medida profiláctica indeseable en el
tratamiento de diabetes mellitus de tipo II.
El otro procedimiento principal para tratar la
diabetes mellitus de tipo II se centra en facilitar la secreción de
insulina, usando agentes potenciadores de la secreción de insulina.
Las secreciones endocrinas de las isletas pancreáticas están bajo
complejo control no sólo por los metabolitos llevados en la sangre
(glucosa, aminoácidos, catecolaminas, etc.), si no también por
influencias paracrinas locales. Las hormonas principales de la
isleta pancreática (glucagón, insulina y somatoestatina)
interaccionan entre sus tipos celulares específicos (células A, B y
D, respectivamente) para modular las respuestas secretoras mediadas
por los metabolitos mencionados anteriormente. Aunque la secreción
de insulina está controlada predominantemente por los niveles de
glucosa en sangre, la somatoestatina inhibe las respuestas
secretoras de insulina mediadas por glucosa. Además de la
regulación paracrina inter-isleta propuesta de la
secreción de insulina, hay evidencia para respaldar la existencia
de factores insulinotrópicos en el intestino. Por ejemplo, la
glucosa ingerida por vía oral es un estimulante mucho más potente
de la secreción de insulina que una cantidad comparable de la
glucosa introducida por vía intravenosa.
Centrándose fundamentalmente en la secreción de
insulina endógena, este procedimiento depende de la suposición de
que la resistencia periférica a la insulina y el aumento de la
producción de glucosa hepática estarán regulados por los
tratamientos de secreción de insulina en solitario. Sin embargo, de
igual importancia para el tratamiento eficaz de diabetes mellitus
no dependiente de insulina es la sensibilización a insulina que es
la promoción de la utilización de glucosa mediante una acción
potenciada de la insulina. Aumentar la secreción y/o síntesis de
insulina sin disminuir la resistencia a la insulina tiene poco
efecto sobre la utilización de glucosa.
Los intentos para abordar las múltiples
anormalidades asociadas con diabetes mellitus no dependiente de
insulina han exigido la co-administración de
GLP-1 junto con glibenclamida, que es una
sulfonilurea. Véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.631.224. Los
derivados de sulfonilurea estimulan la secreción de insulina sin un
efecto sobre la síntesis de insulina. Las sulfonilureas actúan
cerrando los canales de potasio dependientes de ATP y las células
beta pancreáticas. Esto conduce a la despolarización de las
membranas del plasma con abertura de los canales de calcio
dependientes de tensión con entrada de iones calcio. Los iones
calcio se unen a calmodulina, conduciendo a la activación de la
exocitosis de insulina de una manera similar a la encontrada después
de la estimulación con glucosa. En contraste con creencias
anteriores, algunas sulfonilureas, tales como glibenclamida, pueden
interaccionar con canales dependientes de ATP vasculares humanos.
Esto puede tener consecuencias para respuestas vasculares durante
la isquemia, que están mediadas, al menos en parte, por canales de
potasio dependientes de ATP.
Durante la isquemia en animales experimentales,
se ha sugerido que reducir la acción potencial ejerce un efecto de
protección, reduciendo de esta manera la contractilidad, demanda de
oxígeno y repercusión del daño. En estas circunstancias las
sulfonilureas tales como glibenclamida pueden inhibir los canales de
potasio en el miocardio isquémico, y evitar así la reducción de la
acción potencial. Esto puede dar como resultado menos
vasodilatación coronaria, más daño a los tejidos y más arritmias por
reperfusión.
A la luz de la hipertrofia cardiaca, que es un
efecto secundario de TZD y el aumento del daño a los tejidos
resultante de la administración de sulfonilurea, se necesita un
nuevo procedimiento para tratar diabetes mellitus de tipo II. El
nuevo procedimiento debe ser un procedimiento
multi-dentado para la patofisiología de NIDDM, que
no está limitada al tratamiento de sólo resistencia periférica a la
insulina, o sólo secreción de insulina reducida. El tratamiento
apropiado mejorará la resistencia periférica a la insulina,
aumentará la producción de glucosa hepática, y facilitará la
secreción de insulina sin hipertrofia cardiaca y aumento del daño a
los tejidos.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar el uso sinérgico de tiazolidindionas y agonistas de
péptido-1 similar a glucagón, para tratar la
inestabilidad metabólica asociada con diabetes mellitus no
dependiente de insulina.
Consiguiendo este y otros objetivos, se ha
proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la presente invención,
un uso terapéutico que consiste en co-administrar
una dosis farmacológicamente eficaz de un agonista del péptido
GLP-1 y una tiazolidindiona, de manera que los
niveles de glucosa en sangre disminuyen y la secreción de insulina
aumenta. La dosis eficaz del agonista del péptido
GLP-1 está en el intervalo de 5 a 200 \mug por
día. En una realización preferida, la invención incluye
co-administración de una dosificación eficaz de
troglitazona, y un agonista del péptido-1 similar a
glucagón.
Las tiazolidindionas pueden usarse, junto con
agonistas de péptido-1 similar a glucagón, para
tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina, opcionalmente
con otras terapias, mejorando el control glucémico mientras que
minimizan los efectos secundarios, tales como hipertrofia cardiaca,
daño a los tejidos y glucosa en plasma después de comer, que están
asociados con monoterapias con TZD y GLP-1.
La invención incluye el uso de un agonista del
péptido GLP-1 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de
insulina, comprendiendo dicho tratamiento
co-administrar una dosificación eficaz de (a) un
agonista del péptido GLP-1 (b) una tiazolidindiona.
El agonista del péptido GLP-1 puede ser una
molécula de péptido-1 similar a glucagón, por
ejemplo un análogo de GLP-1. Por consiguiente, la
invención incluye el uso de un agonista del péptido
GLP-1 en el que el agonista del péptido
GLP-1 se selecciona entre Péptido-1
similar a Glucagón (7-37)OH,
Péptido-1 similar a Glucagón (7-36)
amida, VAL^{8}-GLP-1
(7-37),
GLY^{8}-GLP-1
(7-37),
THR^{8}-GLP-1
(7-37),
MET^{8}-GLP-1
(7-37), y IP^{7}. La TZD puede seleccionarse
entre pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona y TZD 300512.
En otra realización, la invención incluye el uso
de un agonista del péptido GLP-1 en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus no
dependiente de insulina, comprendiendo dicho tratamiento
co-administrar una dosificación eficaz de (a) un
agonista del péptido GLP-1 (b) una tiazolidindiona,
donde la dosificación eficaz del agonista del péptido
GLP-1 está en el intervalo de 20 a 100 \mug por
día. En otra realización, la dosificación eficaz de la TZD está en
el intervalo de 0,1 a 200 miligramos por día.
En otra realización, el tratamiento de diabetes
mellitus no dependiente de insulina comprende la administración
simultánea del agonista del péptido GLP-1 y la
tiazolidindiona. En otra realización el tratamiento de diabetes
mellitus no dependiente de insulina comprende administración
secuencial del agonista del péptido GLP-1 y la
tiazolidindiona.
La presente invención incluye también el uso de
un agonista del péptido GLP-1 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus no
dependiente de insulina, comprendiendo dicho tratamiento
co-administrar una dosificación eficaz de (a) una
tiazolidindiona y (b) un agonista del péptido-1
similar a glucagón, de manera que los niveles de glucosa en sangre
disminuyen y la secreción de insulina aumenta.
De acuerdo con la presente invención, TZD y sus
derivados farmacológicamente activos pueden usarse, junto con
agonistas del péptido GLP-1, para tratar diabetes no
dependiente de insulina mejorando el control glucémico mientras que
minimizan los efectos secundarios, tales como hipertrofia cardiaca y
glucosa en plasma elevada después de comer, que están asociados con
ambas monoterapias con TZD y GLP-1. Este
procedimiento terapéutico puede emplearse con otras terapias que
utilizan, por ejemplo, proteínas, sulfonilureas, biguanidas, y/o
inhibidores de 2-glucosidasa, para mejorar el
control glucémico y para minimizar los efectos secundarios asociados
con terapias individuales.
Las tiazolidindionas y agonistas de
GLP-1 se han sometido a evaluación de la eficacia
para tratar diabetes de tipo II. Se ha demostrado que las
tiazolidindionas, en diversos modelos animales de tipo II resistente
a insulina, alteran favorablemente el metabolismo de carbohidrato y
glucosa, mejorando la resistencia a la insulina. Además de aumentar
la sensibilidad a insulina, TZD provoca también hipertrofia cardiaca
a dosis óptimas en modelos animales. Por contraste, los agonistas
de GLP-1, tales como IP^{7}, son
anti-diabéticos debido a su actividad de liberación
de insulina dependiente de glucosa. En estudios recientes de
pacientes diabéticos de tipo II, la infusión de
GLP-1 redujo las excursiones de glucosa después de
las comidas, redujo las necesidades de insulina relacionadas con
comida, y disminuyó los niveles de glucagón; sin embargo, el
resultado fue un aumento del daño a los tejidos.
Como se demuestra en la presente memoria
descriptiva, el uso sinérgico de una TZD, y un agonista de
GLP-1, ha conducido a resultados favorablemente
inesperados. Los estudios se diseñaron para evaluar los efectos de
un agonista de GLP-1 y una TZD, como terapia de
combinación, sobre el metabolismo de la glucosa, y sobre la
aparición de hipertrofia cardiaca asociada con monoterapia con TZD,
en ratas diabéticas. Los datos mostraron que la hipertrofia
cardiaca asociada con monoterapia con TZD se evitaba cuando se
administraba una TZD junto con un agonista de
GLP-1. La mejora fue estadísticamente significativa,
usando un ensayo T. De esta manera, esta nueva terapia de
combinación evitaba los efectos cardiovasculares asociados con
agentes estimulantes de insulina.
Adicionalmente, como se detalla en este
documento, los niveles de glucosa en plasma de ratas diabéticas
tratadas con monoterapias con GLP-1 y TZD
aumentaron respecto a un periodo de tratamiento de 42 días. En
contraste, cuando una TZD y GLP-1 se
co-administraron, las ratas mostraron una ligera
disminución en los niveles de glucosa en plasma seguido de un nivel
estacionario durante el transcurso del tratamiento de 42 días. De
esta manera, la nueva terapia de combinación de la presente
invención potencia el control glucémico, aunque no provoca
hipertrofia cardiaca, en ratas diabéticas.
Por consiguiente, la
co-administración de una TZD y una molécula de
GLP-1 debería aumentar la regulación de la
homeostasis de glucosa en pacientes humanos con NIDDM, sin los
efectos secundarios asociados con los agentes que potencian la
secreción de insulina y agentes de sensibilización a insulina.
Los siguientes términos se usan en esta
solicitud:
Co-administración: como
se usa en esta solicitud, "co-administración"
significa la administración de dos o más compuestos al mismo
paciente, dentro de un periodo de tiempo de hasta aproximadamente
tres a aproximadamente cuatro horas. Por ejemplo,
co-administración abarca (1) administración
simultánea de un primer y un segundo compuesto; (2) administración
de un primer compuesto, seguido de administración de un segundo
compuesto aproximadamente 2 horas después de la administración del
primer compuesto; y (3) administración de un primer compuesto,
seguido de administración de un segundo compuesto aproximadamente 4
horas después de la administración del primer compuesto. Como se
descrito en este documento, la presente invención abarca
co-administración de una TZD y una molécula de
GLP-1 a un paciente que padece diabetes mellitus no
dependiente de insulina.
Agente de potenciación de la secreción de
insulina: cualquier compuesto, que estimula la secreción de
insulina, tenga el compuesto o no un efecto sobre la síntesis de
insulina. El mecanismo más habitual por el que estos compuestos
estimulan la insulina es por diversos efectos sobre canales de
potasio dependientes de ATP en células beta pancreáticas. Los
agentes de potenciación de la secreción de insulina son típicamente
sulfonilureas, secretagogos de insulina que no son sulfonilurea, u
hormonas incretinas.
Hormona incretina: cualquier hormona que
se libera después de las comidas y potencia la secreción de insulina
durante la fase post-prandial. Los ejemplos de
dicha hormona incluyen GIP (péptido inhibidor gástrico),
GLP-1 (7-36) y
GLP-1 (7-37).
Péptido-1 similar a Glucagón
(GLP-1): un fragmento insulinotrópico de la
molécula proglucagón. Dos formas más cortas de
GLP-1, las amidas (7-37) y
(7-36), son estimuladores fuertes dependientes de
glucosa de la secreción de insulina, como se demuestra in
vitro e in vivo.
Insulinotrópica: la capacidad de una
sustancia para estimular o provocar la estimulación de la síntesis,
expresión y/o movilización de la hormona insulina.
Tiazolidindionas (TZD): una clase de
compuestos que trabajan potenciando la acción de la insulina y
promoviendo la utilización de glucosa en el tejido periférico. Las
TZD incluyen compuestos conocidos en la técnica como "derivados
de TZD". Las TZD no tienen efecto sobre la secreción de insulina.
Aparentemente trabajan potenciando la acción de la insulina y, de
esta manera, promoviendo la utilización de glucosa en tejidos
periféricos, posiblemente estimulando el metabolismo no oxidativo
de la glucosa en el músculo, y suprimiendo la gluconeogénesis en el
hígado. Los compuestos químicos que comprenden la clase de
compuestos Tiazolidindiona (TZD) es excepcionalmente grande. Véase,
por ejemplo, Bowen, et al. Metabolism 40:1025 (1991); Chang,
et al Diabetes 32:630 (1983); Colca, et al.
Metabolism 37:276 (1988); Diani, et al. Diabetologia 27:225
(1984); Fujita, et al. Diabetes 32: 804 (1983); Fujiwara,
et al. Diabetes 37:1549 (1988). Son ejemplares de la familia
de las tiazolidindionas troglitazona, ciglitazona, pioglitazona
(véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.687.777 y 4.287.200),
englitazona,
CS-045[(\pm)-5[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-YL-metoxi)bencil]-2,4-tiazolidindiona],
TZD 300512, y BRL 49653.
Las TZD preferidas de la presente invención
incluyen pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, y TZD
300512.
Preparación: la formulación del compuesto
activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una
cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos,
está rodeado por un vehículo, que a su vez está asociado con el
mismo. Esto incluye comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas,
y pastillas que pueden usarse como formas de dosificación sólidas
adecuadas para administración oral.
Dosificación eficaz: una dosificación
eficaz es la cantidad de un compuesto que evita o mejora afecciones
o síntomas adversos de enfermedades o trastornos a tratar. Con
respecto a tiazolidindionas, dosificación eficaz significa una
dosis farmacológica en el intervalo de 0,1 mg/día a 200 mg/día. Un
intervalo de dosificación preferido es de 50 mg/día a 200 mg/día.
El especialista habitual entenderá y apreciará que la dosificación
eficaz de una TZD dada variará con la potencia de la TZD. Con
respecto a moléculas de GLP-1, la dosificación
eficaz está en el intervalo de 5 a 200 \mug por día,
preferiblemente de 20 a 100 ng/día, más preferiblemente de 30 a 50
ng/día. El especialista habitual entenderá y apreciará que la
dosificación eficaz de una molécula de GLP-1 dada
dependerá de la potencia de la molécula particular que se usa.
El péptido-1 similar a glucagón
(GLP-1) y los análogos del mismo potencian la
secreción de insulina, y se ha sugerido que tienen un efecto sobre
la utilización de glucosa en tejidos periféricos.
GLP-1 y los análogos del mismo se conocen en la
técnica. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº
5.705.483. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el
término "molécula de GLP-1" se refiere a
GLP-1 de origen natural
(7-36)NH_{2}, GLP-1
(7-37), análogos funcionales, variantes, y derivados
del mismo naturales y no naturales, y sales de los mismos. Estas
moléculas se describen con más detalle a continuación.
La hormona glucagón humana es una hormona
peptídica de 20 aminoácidos producida en las células A del páncreas.
La hormona pertenece a una familia multigénica de péptidos
estructuralmente relacionados que incluyen secreción, péptido
inhibidor gástrico, un péptido intestinal vasoactivo y glicentina.
Estos péptidos regulan de diversas maneras el metabolismo de
carbohidrato, la movilidad gastrointestinal y el procesado secretor.
Las principales acciones reconocidas del glucagón pancreático, sin
embargo, son promover la glucogenolisis y gluconeogénesis hepática,
dando como resultado una elevación de los niveles de azúcar en
sangre. En este respecto, las acciones de glucagón son
contrarreguladoras respecto a las de la insulina y pueden contribuir
a la hiperglicemia que acompaña a diabetes mellitus. Lund et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 345-49
(1982).
Se ha descubierto que el glucagón es capaz de
unirse a receptores específicos, que se encuentran sobre la
superficie de las células que producen insulina. El glucagón, cuando
se une a estos receptores, estimula la rápida síntesis de AMPc
mediante estas células. A su vez, se ha descubierto que AMPc
estimula la expresión de insulina Korman et al., Diabetes
34:717-722 (1985). La insulina actúa para inhibir la
síntesis de glucagón, Ganong, Review of Medical Physiology
273 (1979). De esta manera, la expresión de glucagón es regulada
cuidadosamente por la insulina, y finalmente por el nivel de glucosa
en suero.
El gen de glucagón se traduce inicialmente a
partir de un precursor de 360 pares de bases para formar el
polipéptido preproglucagón, Lund et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982). Este polipéptido se
procesa posteriormente para formar proglucagón. Patzlet et
al., Nature 282:260-266 (1979), demostraron que
el proglucagón se escindía posteriormente en glucagón en un segundo
polipéptido. El trabajo posterior de Lund et al., Lopez
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
80:5485-5489 (1983), y Bell et al., Nature
302:716-718 (1983), demostró que la molécula de
proglucagón se escindía inmediatamente después de los restos
dipeptídicos lisina-arginina. Los estudios de
proglucagón producidos por peces gato de canal (ictalurus punctata)
indicaron que el glucagón de este animal se escindía también
proteolíticamente después del avance de los restos dipeptídicos
lisina-arginina, Andrews et al., J. Biol.
Chem. 260:3910-3914 (1985), Lopez et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80:5485-5489
(1983).
Bell et al., supra, descubrieron
que el proglucagón de mamífero se escindía en dipéptidos
lisina-arginina o arginina- arginina, y demostraron
que la molécula de proglucagón contenía tres moléculas peptídicas
discretas y altamente homólogas que se denominaron glucagón,
péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y péptido 2
similar a glucagón (GLP-2). Lopez et al.,
concluyeron que GLP-1 era de 37 restos aminoacídicos
de longitud y que GLP-2 era de 35 restos
aminoacídicos de longitud. Estudios análogos sobre la estructura de
preproglucagón de rata pusieron de manifiesto un patrón similar de
escisión proteolítica entre restos dipeptídicos
lisina-arginina o arginina-arginina
adyacentes, dando como resultado la formación de glucagón,
GLP-1 y GLP-2 Heinrich et
al., Endocrinology 115:2175-2181 (1984). Se ha
descubiertos que las secuencias humana, de rata, bovina y de hámster
de GLP-1 son idénticas Ghiglione et al.,
Diabetologia 27:599-600 (1984).
La conclusión alcanzada por Lopez, et
al., respecto al tamaño de GLP-1 se confirmó por
el trabajo de Uttenthal et al., J. Clin. Endocrinol.
Metabol. 61:472-479 (1984). Uttenthal et al.,
examinaron las formas moleculares de GLP-1 que
estaban presentes en el páncreas humano. La investigación muestra
que GLP-1 y GLP-2 están presentes
en el páncreas como péptidos de 37 aminoácidos y 34 aminoácidos,
respectivamente.
La similitud entre GLP-1 y
glucagón sugirió a los primeros investigadores que
GLP-1 podía tener actividad biológica. Aunque
algunos investigadores descubrieron que GLP-1 podría
inducir a las células de cerebro de rata a sintetizar AMPc Hoosein
et al., FEBS Lett. 178:83-86 (1984), otros
investigadores fallaron a la hora de identificar cualquier papel
fisiológico para GLP-1, Lopez et al.,
supra. El fallo a la hora de identificar cualquier papel
fisiológico para GLP-1 hizo a algunos investigadores
cuestionarse si GLP-1 era de hecho una hormona y si
la relación entre glucagón y GLP-1 podía ser
artificial.
Se sabe que las diversas formas descritas de
GLP-1 estiman la secreción de insulina (acción
insulinotrópica) y formación de AMPc, véase, por ejemplo, Mojsov,
Int. J. Peptide Protein Research 40:333-343 (1992).
Lo que es más importante, diversos autores han demostrado el nexo
entre la experimentación de laboratorio y respuestas
insulinotrópicas en mamíferos, particularmente seres humanos, a
administración exógena de GLP-1, particularmente,
GLP-1 (7-36) NH_{2} y
GLP-1 (7-37), véase, por ejemplo,
Nauck et al., Diabetologia 36:741-744 (1993);
Gutniak et al., New England J. of Medicine 326 (20):
1316-1322 (1992); Nauck et al. J. Clin.
Invest. 91:301 -307 (1993); y Thorenes et al., Diabetes
42:1219-1225 (1993).
GLP-1
(7-36)NH_{2} se conoce bien en la técnica,
aunque se presenta aquí para comodidad del lector:
His^{7}-Ala-Glu-Gly^{10}-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp^{15}-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu^{20}-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala^{25}-Lys-Glu-Phe-lle-Ala^{30}-Trp-Leu-Val-
Lys-Gly^{35}-Arg-NH_{2} (SEC ID Nº:1).
Lys-Gly^{35}-Arg-NH_{2} (SEC ID Nº:1).
Para GLP-1
(7-37), la funcionalidad amida
carboxi-terminal de Arg^{36} se desplaza con Gly a
la posición 37ª de la molécula de GLP-1
(7-36)NH_{2}. Además, la existencia y
preparación de una multitud de análogos funcionales protegidos, no
protegidos, y parcialmente protegidos naturales y no naturales y
derivados de las moléculas GLP-1
(7-36)NH_{2} y GLP-1
(7-37) se han descrito en la técnica. Véase, por
ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.120.712 y 5.118.666; y
Orskov, C, et al., J. Biol. Chem., 264(22):12826
(1989) y el documento WO 91/11457 (Buckley, D. I., et al.,
publicado el 8 de agosto de 1991).
Las variantes de GLP-1
(7-37) y análogos del mismo se han descrito. Estas
variantes y análogos incluyen,
GLN^{9}-GLP-1
(7-37),D-GLN^{9}-GLP-1
(7-37), acetil
LYS^{9}-GLP-1
(7-37),THR^{16}-LYS^{16}-GLP-1
(7-37),
LYS^{18}-GLP-1
(7-37), y GLP (7-37) OH
(alkla IL7), y similares, y derivados de los mismos que
incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos, sales
carboxilato, ésteres de alquilo inferior, y amidas. Véase, por
ejemplo, el documento WO 91/11457. Los análogos de
GLP-1 (7-37) preferidos de la
presente invención incluyen
VAL^{8}-GLP-1(7-37),
GLY^{8}-GLP-1
(7-37),
THR^{8}-GLP-1(7-37),
MET^{8}-GLP-1(7-37),
e IP^{7,} "IP^{7}" es un análogo de GLP-1
que es
4-imidazopropionil-GLP-1
(7-37)OH. En toda esta memoria descriptiva,
este compuesto 4-imidazo se denomina
"IP^{7}-GLP-1
(7-37)OH" o "IP^{7}". Este análogo
es realmente desaminohistidilo en la posición 7 (extremo amino) de
GLP-1 (7-37)OH. Este
compuesto, y su síntesis, se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.512.549.
Los defectos fundamentales identificados que
provocan hiperglicemia y diabetes no dependiente de insulina están
afectados por la secreción de insulina endógena y resistencia a los
efectos de insulina por músculo e hígado, véase Galloway, Diabetes
Care 13:1209-1239 (1990). El último defecto resulta
de un exceso de producción de glucosa por el hígado. De esta
manera, mientras que un individuo normal libera glucosa a una
velocidad de aproximadamente 2 mg/kg/minuto, en pacientes con
diabetes no dependiente de insulina, esta cantidad normalmente
supera los 2,5 mg/kg/minuto, dando como resultado un exceso neto de
al menos 70 gramos de glucosa por cada 24 horas. Como existe una
correlación extremadamente alta entre la producción de glucosa
hepática, glucosa sanguínea en ayunas y control metabólico global
(como se evalúa mediante los niveles de glicohemoglobina),
Galloway, supra; y Galloway et al., Clin. Therap.
12:460-472 (1990), era evidente para los
investigadores que el control de la glucosa sanguínea en ayunas es
una condición sin la cual no se puede conseguir la normalización
global del metabolismo suficiente para evitar la complicación de
hiperglicemia. En vista del hecho de que las presentes formas de
insulina raramente normalizan la producción de glucosa hepática sin
producir hiperinsulinemia e hipoglicemia significativas, son
necesarios los enfoques alternativos de Galloway y Galloway et
al., supra.
La presente invención se refiere al
descubrimiento inesperado de que la
co-administración de una TZD y una molécula de
GLP-1 ejerce efectos beneficiosos sinérgicos sobre
los niveles de glucosa, niveles de insulina, y peso del corazón, en
mamíferos diabéticos. Como se analiza en este documento,
"co-administración" significa la
administración de dos o más compuestos al mismo paciente, dentro de
un periodo de tiempo de hasta aproximadamente tres a
aproximadamente cuatro horas.
Las formulaciones farmacéuticas de TZD y
moléculas de GLP-1 pueden prepararse de acuerdo con
procedimientos conocidos. La molécula de GLP-1 y la
TZD pueden prepararse juntas o preferiblemente en etapas diferentes.
La vía preferida de administración de la molécula de
GLP-1 es administración parenteral. La vía preferida
de administración de la TZD es administración a través de la
mucosa, más preferiblemente administración oral. Sin embargo, es
posible administrar ambas molécula de GLP-1 y la TZD
por administración parenteral. Si una TZD se administra por vía
parenteral, el especialista habitual entenderá y apreciará que las
técnicas descritas a continuación para preparar una molécula de
GLP-1 pueden usarse para preparar una formulación
parenteral de una TZD.
\vskip1.000000\baselineskip
El agonista del péptido GLP-1 se
combina mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los
vehículos adecuados y su formulación, incluyendo las otras
proteínas humanas, tales como albúmina de suero humana, se
describen en Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16ª ed. (1980),
por ejemplo. Para formar una composición farmacéuticamente
aceptable adecuada para administración eficaz, dichas composiciones
contendrán una cantidad eficaz de un agente, tal como una molécula
de GLP-1, junto con una cantidad adecuada de
vehículo portador.
Las composiciones que contienen una molécula de
GLP-1 pueden administrarse por vía intravenosa,
intramuscular, subcutánea o por vías pulmonares, tales como
inhalación. Las dosificaciones puede estar en el intervalo de 20 a
100 \mug/día, aunque puede administrarse una dosificación menor o
mayor, si fuera apropiado. Un intervalo de dosificación preferido
para una molécula de GLP-1 es de 30 a 50 \mug/día.
La dosificación requerida puede depender de la gravedad del estado
del paciente y de criterios tales como la altura, peso, sexo, edad,
e historial médico del paciente.
Con el fin de administración parenteral, las
composiciones que contienen una molécula de GLP-1 se
disuelven en agua destilada y el valor del pH se ajusta de
aproximadamente 6 a 8. Para facilitar el procedimiento de
liofilización dando como resultado un producto adecuado, puede
añadirse un azúcar tal como lactosa a la solución. La solución
después se filtra y esteriliza, se introduce en viales, y se
liofiliza. La concentración de la molécula de GLP-1
en estas composiciones puede variar de 10^{-12} M a 10^{-5}
M.
Pueden emplearse procedimientos farmacéuticos
adicionales para controlar la duración de la acción. Pueden
conseguirse preparaciones de liberación controlada usando polímeros
para complejar o absorber moléculas de GLP-1. El
suministro controlado puede ejercerse seleccionando las
macromoléculas apropiadas, tales como poliésteres, poliaminoácidos,
polivinil pirrolidona, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y sulfato de proamina, y la concentración de
macro-moléculas, así como los procedimientos de
incorporación de macromoléculas, para controlar la liberación. Otro
procedimiento para controlar la duración de la acción mediante
liberación controlada supone incorporar moléculas de
GLP-1 en partículas de un material polimérico, tal
como poliésteres, un poliaminoácido, un hidrogel, un ácido
poliláctico, o un polímero de acetato de etilenvinilo. Como
alternativa, es posible atrapar una molécula de
GLP-1 en microcápsulas preparadas por ejemplo, por
técnicas de coacervación o por polimerización interracial, por
ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina,
respectivamente, o en sistemas de suministro de fármaco coloidal,
por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones,
nanopartículas, y nanocápsulas o en macroemulsiones. Dichos
contenidos se describen en Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES,
supra.
\newpage
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de una TZD, los vehículos farmacéuticamente aceptables
pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida
incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas,
supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes,
agentes aromatizantes, cargas, conservantes, agentes disgregantes de
comprimidos, o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el componente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión
necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta con la forma
y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente del cinco o el diez a aproximadamente el setenta por
ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato
de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares.
Para preparar supositorios, una cera de bajo
punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o
manteca de cacao, se funde en primer lugar y el componente activo se
dispersa homogéneamente en su interior, por ejemplo por agitación.
La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes
dimensionados convenientemente, se deja enfriar, y así
solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones en
agua o agua y propilenglicol. Para inyección parenteral pueden
formularse preparaciones líquidas en solución en solución acuosa de
polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo los colorantes, aromatizantes, estabilizadores y agentes
espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas
adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente
activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como
gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien
conocidos.
Se incluyen también las preparaciones en forma
sólida que se pretende convertir, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas
formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones.
Esta preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de
solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente
en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades
discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y
polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de
dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido,
oblea, o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de
éstas en la forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 50
\mug a 100 mg, más normalmente de 1 mg a 10 mg del ingrediente
activo, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del
compuesto activo. La composición puede contener también, si se
desea, otros agentes terapéuticos compatibles, además de una
TZD.
Las dosificaciones pueden estar en el intervalo
de 0,1 a 200 mg/día, aunque puede administrarse una dosificación
mayor o menor, si fuera apropiado. Un intervalo de dosificación
preferido para una TZD es de 50 a 200 mg/día. La dosificación
requerida puede depender de la gravedad de la afección del paciente
y de criterios tales como la altura, peso, sexo, edad, e historial
médico del paciente.
La presente invención contempla el uso de TZD y
derivados de TZD junto con agonistas de GLP-1, para
regular la homeostasis de glucosa en pacientes con diabetes de tipo
II. Este procedimiento terapéutico puede emplearse con otras
terapias, usando proteínas, sulfonilureas, biguanidas, y/o
inhibidores de 2-glucosidasa, por ejemplo, para
mejorar el control glucémico y para minimizar los efectos
secundarios asociados con la terapia individual.
Más generalmente, la presente invención
encontrará aplicación en el tratamiento de individuos en riesgo,
tales como aquellos con tolerancia alterada a la glucosa, para
prevenir, retrasar o tratar el comienzo de NIDDM y complicaciones
que surgen a partir de la misma. Para estos fines, los compuestos se
co-administran, como se ha descrito anteriormente,
juntos o gradualmente, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable a la dosificación inicial de 0,1 a 200 mg/día de la TZD y
de 20 a 100 \mug/día del agonista del péptido
GLP-1. Un intervalo de dosificación diario
preferido es de 50 a 200 mg/día para la TZD y de 30 a 50 \mug/día
del agonista del péptido GLP-1. Las dosificaciones
pueden variarse, sin embargo, dependiendo de las necesidades del
paciente, la gravedad de la afección a tratar, y los compuestos
particulares empleados.
De esta manera, la determinación de la
dosificación apropiada para una situación particular está dentro de
las capacidades de la técnica. En general, el tratamiento se inicia
con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima
de los compuestos. Posteriormente, la dosificación se aumenta en
pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas
circunstancias. Por comodidad, la dosificación diaria total puede
dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se
desea.
Las características descritas en la presente
descripción, ejemplos y reivindicaciones, por separado y en
combinación de las mismas, son material para realizar esta
invención y las diversas formas de la misma. La invención se
ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no
deben considerarse limitantes, si no simplemente como una
ilustración de algunas características preferidas de la
invención.
Se ha demostrado que las tiazolidindionas en
diversos modelos animales de tipo II resistente a insulina alteran
favorablemente el metabolismo de carbohidratos y lípidos, mejorando
la resistencia a la insulina. TZD300512 (TZD) es una
tiazolidindiona potente. Véase la Solicitud de Patente Europea EP 0
177 353. Además de aumentar la sensibilidad a insulina, TZD aumenta
también el peso corporal y provoca hipertrofia cardiaca a dosis
óptimas. En contraste, GLP-1
(7-37)OH es antidiabético debido a su potente
actividad de liberación de insulina dependiente de glucosa. En
estudios recientes en pacientes diabéticos de Tipo II, la infusión
de GLP-1 redujo las excursiones de la glucosa
después de las comidas, redujo las necesidades de insulina
relacionadas con la comida, y disminuyó los niveles de glucagón.
Este estudio se diseñó para evaluar los efectos
de usar una combinación de dosis sub-óptimas de una TZD y un
agonista de GLP-1 sobre el metabolismo de la glucosa
y además, si esta terapia de combinación evitaría la aparición de
hipertrofia cardiaca que está asociada con dosis óptimas de
derivados de TZD. En este estudio se usaron ratas Zucker Obesas
Diabéticas (Genetic Models, Inc.) de ocho semanas de edad (ZOD) que
pesaban aproximadamente 350 gramos. A los animales se les permitió
el acceso libre al agua, y pienso Purina Formulab 5008. TZD 300512
se administró como 0,00006% de la mezcla de dieta mientras que
IP^{7}-GLP-1
(7-37) OH, un agonista de GLP-1, se
infundió por vía subcutánea a una velocidad constante de 0,06 ug/min
mediante bombas Aztet implantadas. La duración del estudio fue de
siete semanas, y el consumo de comida y el peso corporal se
controlaron diariamente. Los niveles de glucosa e insulina en plasma
se midieron semanalmente, y la hemoglobina A1 c glicada se midió al
final del estudio. Los pesos del corazón se midieron también al
final del estudio.
Los datos a partir de estos estudios, que se
resumen en la Tabla 1, demuestran un control de glucosa potenciado
en la rata ZOD con co-administración de dosis
subóptimas de IP^{7} y TZD sin provocar hipertrofia cardiaca. La
Tabla 1 resume el peso final de la rata, la ingesta diaria de
alimento, los niveles de glucosa en plasma, los niveles de insulina
en plasma, Hbalc, y el peso del corazón. Los valores se redondearon
al punto decimal más próximo. En conjunto, los datos en la Tabla 1
demuestran un control glucémico potenciado sin aumento del tamaño
del corazón a dosis sub-óptimas de terapia de combinación de TZD y
agonista de GLP-1.
El peso del corazón no aumentó
significativamente en el grupo de TZD/IP^{7}, comparado con el
grupo de control, y el peso del corazón en el grupo de TZD/IP^{7}
era menor que en ratas tratadas únicamente con TZD. Por lo tanto,
la hipertrofia cardiaca asociada con monoterapia con TZD se evitó
cuando se administró TZD junto con un agonista de
GLP-1. Además, no hubo ninguno de los efectos
cardiovasculares negativos asociados con los agentes estimulantes
de insulina. Por ejemplo, véase Smits et al., Diabetologia
38: 116-121 (1995).
En contraste con el control de rata diabética,
los niveles de glucosa fueron menores en el grupo de TZD/IP^{7}.
En particular, los niveles de glucosa en plasma después de comer de
ratas diabéticas tratadas con monoterapia de TZD y agonista de
GLP-1 fueron del 51,6% y 57,5% de los niveles de
control, respectivamente, sobre un tratamiento de un periodo de 42
días. En contraste, los niveles de glucosa en ratas tratadas con
co-administración de TZD y GLP-1
fueron del 26% de los niveles de control, lo que demuestra una
mejora significativa del control de la glucosa en plasma.
Adicionalmente, durante estos experimentos, se observó una pequeña
disminución de los niveles de glucosa en plasma, seguido de un
nivel estacionario durante el transcurso del tratamiento de 42
días.
Finalmente, comparado con los grupos no
tratados, los niveles de insulina se mantuvieron en los grupos
tratados con TZD, lo que sugiere evitar el deterioro de células
beta con terapia.
Claims (13)
1. Uso de una cantidad eficaz de un agonista del
péptido GLP-1 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina
en el que el tratamiento comprende la
co-administración de una cantidad eficaz de un
agonista del péptido GLP-1 con una cantidad eficaz
de una tiazolidindiona en el que la cantidad eficaz del agonista
del péptido GLP-1 está en el intervalo de 5 a 200
\mug por día.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la tiazolidindiona es proglitazona o rosiglitazona.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 en el que el tratamiento comprende la
co-administración de una tiazolidindiona dentro de
un periodo de tiempo de hasta tres horas a cuatro horas después de
la administración del agonista del péptido
GLP-1.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el
que el tratamiento comprende la co-administración de
una tiazolidindiona dentro de las dos horas siguientes a la
administración del agonista del péptido GLP-1.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el tratamiento comprende la
administración simultánea del agonista del péptido
GLP-1 y la tiazolidindiona.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que el tratamiento comprende
administración secuencial del agonista del péptido
GLP-1 y la tiazolidindiona.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el agonista del péptido
GLP-1 es un análogo de GLP-1 que
comprende Valina, Glicina, Treonina, o Metionina en la posición
8.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que la cantidad eficaz del
agonista del péptido GLP-1 está en el intervalo de
20 a 100 \mug por día.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el
que la cantidad eficaz del agonista del péptido
GLP-1 está en el intervalo de 30 a 50 \mug por
día.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el tratamiento comprende la
administración del agonista del péptido GLP-1 en
forma de una composición que comprende una molécula de
GLP-1 a una concentración de entre 10^{-12} M y
10^{-5} M.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que la cantidad eficaz de la
tiazolidindiona está en el intervalo de 0,1 mg a 200 mg por día.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en
el que la cantidad eficaz de la tiazolidindiona está en el
intervalo de aproximadamente 50 mg a 200 mg por día.
13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el tratamiento comprende la
administración del agonista del péptido GLP-1 en
forma de una preparación de liberación controlada.
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