DE60036367T2

DE60036367T2 - Synergitische verwendung von thiazolidinedionen und glucagon-ähnlichem peptid-1 und dessen agonisten für die behandlung von nicht-insulin-abhängigen diabetes

Info

Publication number: DE60036367T2
Application number: DE60036367T
Authority: DE
Inventors: Fatima Emitsel Indianapolis YAKUBU-MADUS; Lawrence E. Indianapolis STRAMM; William T. Indianapolis JOHNSON; Louis Indianapolis VIGNATI
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2020-06-07
Also published as: SI1133312T1; US20040127414A1; EP1133312B8; DK1133312T3; DE60036367D1; CA2349865C; ATE372782T1; EP1849475A1; CA2349865A1; WO2000078333A2; EP1133312A2; US6660716B1; USRE40876E1; WO2000078333A3; EP1133312B1; ES2291210T3; PT1133312E; US7223728B2; CY1106971T1; AU5325200A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Kombination eines Thiazolidindions (TZD) mit einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1) oder einem GLP-1-Agonisten, wobei diese Kombination über eine wünschenswerte hormonale Aktivität verfügt und zur Regulation von Glucosehomöostase bei Patienten verwendet werden kann, die an einem nicht von Insulin abhängigen Diabetes mellitus (Diabetes Typ 2) leiden.
Eine Insulinresistenz ist ein klassisches Merkmal vieler Krankheitszustände beim Menschen, wie einem nicht von Insulin abhängigen Diabetes mellitus (NIDDM), Obesität, Hypertension, Altern und dergleichen. Diabetes mellitus ist eine Störung des Kohlenhydratmetabolismus, die gekennzeichnet ist durch eine Hyperglykämie und Glycosurie, was von einer inadäquaten Produktion oder Verwertung von Insulin herrührt. NIDDM ist eine Art an Diabetes, wo eine Verwertung von Insulin inadäquat ist. NIDDM tritt vorwiegend bei Erwachsenen auf, wo zwar eine adäquate Produktion von Insulin für eine Verwertung verfügbar ist, aber dennoch ein Defekt existiert in der von Insulin mediierten Verwertung und im Metabolismus von Glucose und in peripheren Geweben. Bei einigen unter Diabetes leidenden Menschen führt eine Mutation in den Genen, die kodieren für ein Insulin, für einen Insulinrezeptor und/oder für einen durch Insulin mediierten Signaltransduktionsfaktor zu ineffektivem Insulin und/oder zu von Insulin mediierten Effekten, die die Verwertung oder den Metabolismus von Glucose beeinträchtigen.
Diabetes mellitus entwickelt sich oft aus bestimmten Risikopopulationen, wobei bekannt ist, dass es sich bei einer derartigen Population um Individuen mit einer gestörten Glucosetoleranz (IGT) handelt. Die übliche Bedeutung einer gestörten Glucosetoleranz ist, dass es sich dabei um einen Zustand handelt, der zwischen einem freien nicht von Insulin abhängigen Diabetes mellitus und einer normalen Glucosetoleranz liegt. IGT wird diagnostiziert durch ein Verfahren, durch das die postprandiale Glucoseantwort einer affektierten Person als abnormal determiniert ist, was belegt wird durch zweistündige postprandiale Plasmaglucosespiegel. Erhält der Patient eine abgemessene Menge an Glucose, wobei die Blutglucosespiegel in regelmäßigen Intervallen gemessen werden, gewöhnlich alle 0,5 h während der ersten zwei Stunden und danach jede Stunde. Bei einem normalen oder nicht IGT Individuum steigen die Glucosespiegelwerte der ersten zwei Stunden auf einen Wert von unter 140 mg/dl und fallen dann rasch ab. Bei einem geschädigten Individuum (IGT) sind die Blutglucosespiegel höher und fällt der Glucosespiegel langsamer. Ein hoher Prozentwert der geschädigten (IGT) Population ist dafür bekannt, dass sich daraus ein nicht von Insulin abhängiger Diabetes mellitus entwickelt.
Die Pathophysiologie von nicht von Insulin abhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) besteht aus drei wesentlichen Komponenten, nämlich (1) einer peripheren Insulinresistenz, (2) einer erhöhten hepatischen Glucoseproduktion und (3) einer gestörten Insulinsekretion. Mit diesen Gebieten haben sich jeweils unabhängig intensive Forschungsarbeiten mit dem Ziel einer Bestimmung befasst, welche Abnormalität primär und welche sekundär ist. Die überwiegende Ansicht ist, dass ein rationales therapeutisches pharmakologisches Herangehen eine Intervention in der Insulinresistenz involvieren soll, um so eine Glucosehomöostase zu verbessern, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Suter et al., Diabetes Care 15, 193 bis 203 (1992). Als ein Ergebnis der Fokussierung auf individuelle Abnormalitäten sind mehrere Mo delltherapien entwickelt worden, um eine Glucosehomöostase bei Diabetespatienten des Typs 2 zu entwickeln.
Bei einer Fokussierung auf eine periphere Insulinresistenz ist das Pharmakon der Wahl ein Thiazolidindion, bei dem es sich um einen Typus eines Insulinsensitizers handelt. Troglitazon (TRG) ist beispielsweise ein oral wirksames Antidiabetikum aus der chemischen Reihe der Thiazolidindione. Dieses Therapeutikum hat sich als wirksam erwiesen für eine Umkehr einer Insulinresistenz bei Patienten mit NIDDM und mit beeinträchtigter Glucosetoleranz und kann eine Insulinwirkung bei zahlreichen genetischen und erworbenen Modellen an Rodenten einer Insulinresistenz verbessern. Die antihyperglykämischen Effekte von TRG resultieren aus seiner Fähigkeit zur Erhöhung einer Insulin-abhängigen Glucoseausscheidung und einer Erniedrigung einer hepatischen Glucoseproduktion. Dabei wird angenommen, dass durch eine Verbesserung einer Insulinwirkung eine Behandlung mit TRG zu einer Euglykämie bei einem niedrigeren zirkulierenden Insulinspiegel führt. Diesbezüglich haben Studien an normalen und diabetischen Rodenten und humane klinische Versuche keine Hypolglykämie als eine Komplikation einer Thiazolidindiontherapie gezeigt. Andererseits konnte durch eine Verabreichung dieser Pharmaka an normale oder insulindefiziente diabetische Tiere keine Veränderung der Plasmaglucose oder der Insulintoleranz oder Glucosetoleranz gezeigt werden, obgleich sich dabei eine Insulinsensitivität erhöhte.
Die Effekte von TRG und anderen Thiazolidindionen auf eine Glucoseausscheidung dürften eine Folge einer Insulinsensibilisierung sein, wie dies durch die hyperinsulinämische Klemme belegt werden konnte, wozu wiederum auf Suter et al., supra, hingewiesen wird. Dosis-abhängige Effekte von Thiazolidindionen auf das Plasmainsulin und die Glucosetoleranz konnten an Mäusemodellen und Rattenmodellen mit Ausnahme des GK Rattenmodells gezeigt werden.
Eine Inhibition von Gluconeogenese in vivo würde zu einer Erhöhung der Glycogenlager führen. Nach einer Behandlung mit TRG wird diesseits mit einer kleineren Menge an Glycogen begonnen, wodurch sich eine Abnahme der gesamten hepatischen Glucoseausscheidung zeigt. Es ist aber auch möglich, dass TRG einen direkten Effekt auf den glycogenolytischen Weg hat. Der genaue biochemische Mechanismus, der für diesen Effekt verantwortlich ist, wird aber noch immer untersucht. In vivo Daten und ex vivo Daten mit der GK Ratte unterstützen ferner die Möglichkeit, dass die Effekte dieses Pharmakons auf die Leber und das periphere Gewebe unabhängig und in gewissen Beziehungen unterschiedlich sein könnten.
Behandlungen mit Thiazolidindion basieren auf der Annahme, dass eine Fokussierung auf eine periphere Insulinresistenz eine hepatische Glucoseproduktion erhöht und so eine gestörte Insulinsekretion mit der Zeit gemildert wird. Darüber hinaus ist die Bestimmung der optimalen Dosis an TZD für eine Erhöhung der Insulinsensitivität ein schwieriges Unterfangen. Zudem besteht das weitere Dilemma, dass sogar bei der optimalen Dosis eine Monotherapie mit TZD eine Hypertrophie bei Tiermodellen verursacht, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Smits et al., Diabetologia 38: 116 bis 121 (1995). Dieser Nebeneffekt macht eine Monotherapie mit TZD unerwünscht als eine prophylaktische Maßnahme bei der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2.
Das andere primäre Herangehen an eine Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 ist fokussiert auf eine Erleichterung einer Insulinsekretion unter Verwendung von Mitteln zur Steigerung einer Insulin sekretion. Die endokrinen Sekretionen der pankreatischen Inseln werden unter einer komplexen Kontrolle nicht nur durch vom Blut stammende Metaboliten (Glucose, Aminosäuren, Catecholamine und dergleichen) kontrolliert, sondern auch durch lokale parakrine Einflüsse. Der Großteil der Hormone der pankreatischen Inseln (Glucagon, Insulin und Somatostatin) zeigt eine Wechselwirkung zwischen den spezifischen Zelltypen (Zellen A, B und D) unter Modulation sekretorischer Antworten, die durch die erwähnten Metaboliten mediiert werden. Eine Insulinsekretion wird zwar hauptsächlich durch die Glucosespiegel im Blut kontrolliert, wobei Somatostatin sekretorische Antworten von durch Glucose-mediiertem Insulin aber hemmt. Zusätzlich zur vorgeschlagenen Parakrinregulation einer Insulinsekretion zwischen den Inseln gibt es auch Anzeichen, die die Existenz von insulinotropen Faktoren im Intestinum stützen. So stimuliert beispielsweise eine oral eingenommene Glucose wesentlich stärker eine Insulinsekretion als eine intravenös eingenommene vergleichbare Glucosemenge.
Durch eine primäre Fokussierung auf eine Sekretion von endogenem Insulin verlässt sich dieses Verfahren auf die Annahme, dass eine periphere Insulinresistenz und eine erhöhte hepatische Glucoseproduktion durch Insulinsekretionsbehandlungen allein reguliert würde. Von gleicher Wichtigkeit für die wirksame Behandlung von nicht Insulin Diabetes mellitus ist aber eine Sensibilisierung von Insulin, die die Promotion einer Glucoseverwertung durch eine verbesserte Insulinwirkung ist. Eine Erhöhung der Insulinsekretion und/oder der Insulinsynthese ohne eine Erniedrigung der Insulinresistenz hat aber nur einen geringen Effekt auf eine Glucoseverwertung.
Versuche einer Adressierung der multiplen Abnormalitäten, die mit nicht von Insulin abhängigem Diabetes mellitus assoziiert sind, sprechen für die Coverabreichung von GLP-1 in Verbindung mit Glibenclamid, nämlich einem Sulfonylharnstoff, wozu beispielsweise auf US 5 631 224 A verwiesen wird. Sulfonylharnstoffderivate stimulieren die Insulinsekretion ohne Auswirkung auf die Insulinsynthese. Sulfonylharnstoffe agieren durch einen Verschluss von von ATP abhängigen Kaliumkanälen und pankreatischen beta-Zellen. Dies führt zu einer Depolarisation der Plasmamembranen unter Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle mit einem Einfließen von Calciumionen. Calciumionen binden Calmodulin, was zu einer Aktivierung von Insulinexocytose in ähnlicher Weise führt, wie dies nach einer Stimulation mit Glucose zu finden ist. Im Gegensatz zu früheren Annahmen können einige Sulfonylharnstoffe, wie Glibenclamid, mit humanen vaskularen ATP-abhängigen Kanälen interagieren. Dies kann Konsequenzen für vaskulare Antworten während einer Ischämie haben, die wenigstens zum Teil durch ATP-abhängige Kaliumkanäle mediiert werden.
Während einer Ischämie bei Experimentaltieren ergab sich die Anregung, dass eine Verkürzung des Aktionspotenzials einen Schutzeffekt ausübt und so eine Kontraktilität, einen Sauerstoffbedarf und eine Reperfusionsschädigung reduziert. Unter diesen Umständen können Sulfonylharnstoffe, wie Glibenclamid, Calciumkanäle im ischämischen Myokard inhibieren und so die Abkürzung des Aktionspotenzials verhindern. Dies kann zu einer geringeren Koronarvasodilation, einer stärkeren Gewebeschädigung und stärkeren Reperfusionsarrhythmien führen.
Im Licht einer Herzhypertrophie, die ein Nebeneffekt einer von TZD und einer erhöhten Gewebeschädigung ist, was von einer Verabreichung von Sulfonylharnstoff herrührt, wird eine neue Vorgehensweise zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 benötigt. Diese neue Vorgehensweise sollte eine Mehrfachstrategie für die Pathophysiologie von NIDDM sein, die nicht limitiert ist auf die Behandlung nur einer peripheren Insulinresistenz oder nur eine beeinträchtigte Insulinsekretion. Eine hierzu geeignete Behandlung würde eine periphere Insulinresistenz mildern, eine hepatische Glucoseproduktion steigern und eine Insulinsekretion erleichtern, ohne dass es dabei zu einer Herzhypertrophie und einer erhöhten Gewebeschädigung kommt.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher, für eine synergistische Anwendung von Thiazolidindionen und Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten zu sorgen, um eine metabolische Instabilität zu behandeln, die assoziiert ist mit einem von Insulin unabhängigen Diabetes mellitus.
Diese und andere Ziele werden nun entsprechend einem Aspekt der vorliegenden Erfindung erreicht durch eine derartige therapeutische Anwendung einer Coverabreichung einer pharmakologisch effektiven Dosis eines GLP-1 Peptidagonisten und eines Thiazolidindions, dass die Blutglucosespiegel erniedrigt werden und die Insulinsekretion erhöht wird, wobei die effektive Dosis des GLP-1 Peptidagonisten im Bereich von 5 bis 200 μg pro Tag liegt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet die Erfindung eine Coverabreichung einer wirksamen Dosis eines Troglitazons und eines Glucagon-ähnlichen Peptidagonisten.
Thiazolidindione können in Kombination mit Agonisten von Glucagon-ähnlichem Peptid-1 zur Behandlung von nicht von Insulin abhängigem Diabetes mellitus optional zusammen mit anderen Therapien verwendet werden, um eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle unter gleichzeitiger Minimierung von Nebeneffekten zu erreichen, wie von Herzhypertrophie, Gewebeschädigung und erhöhter Plasmaglucose im nicht nüchternen Zustand, was assoziiert ist mit Monotherapien von TZD und GLP-1.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren für die Behandlung von nicht von Insulin abhängigem Diabetes mellitus durch eine Coverabreichung einer effektiven Dosis von (a) einem GLP-1 Peptidagonisten und (b) einem Thiazolidindion. Dabei ist der GLP-1 Peptidagonist ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (7-37)OH, Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (7-36)Amid, VAL⁸-GLP-1 (7-37), GLY⁸-GLP-1 (7-37), THR⁸-GLP (7-37), MET⁸-GLP-1 (7-37) und IP⁷. Das TZD kann dabei aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Pioglitazon, Troglitazon, Rosiglitazon und TZD 300512.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfasst eine Verwendung für eine Behandlung eines von Insulin unabhängigen Diabetes mellitus durch Coverabreichung einer wirksamen Dosis von (a) einem GLP-1 Peptidagonisten und (b) eines Thiazolidindions, worin die effektive Dosis des GLP-1 Peptidagonisten im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 μg pro Tag liegt. Bei einer weiteren Ausführungsform liegt die effektive Dosis von TZD im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 200 mg pro Tag.
Bei einer wiederum anderen Ausführungsform werden der GLP-1 Peptidagonist und das TZD simultan verabreicht bei der Verwendung für eine Behandlung von Diabetes mellitus, der von Insulin unabhängig ist, durch Coverabreichung einer wirksamen Menge von (a) eines GLP-1 Peptidagonist und (b) eines Thiazolidindions. Bei einer wiederum anderen Ausführungsform werden der GLP-1 Peptidagonist und das TZD sequentiell verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines nicht von Insulin abhängigen Diabetes mellitus durch eine derartige Coverabreichung einer wirksamen Dosis von (a) einem Thiazolidindion und (b) eines Glucagon-ähnlichen Peptid-1 Agonisten, dass die Blutglucosespiegel erniedrigt werden und die Insulinsekretion erhöht wird.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Erfindungsgemäß kann man TZD und seine pharmakologisch aktiven Derivate in Kombination mit GLP-1 und seinen Agonisten verwenden, um nicht Insulin abhängigen Diabetes zu behandeln und eine glykämische Kontrolle zu verbessern, wobei zugleich Nebeneffekte minimiert werden, wie eine Herzhypertrophie und eine erhöhte Plasmaglucose in nicht nüchternem Zustand, was mit Monotherapien mit TZD und GLP-1 assoziiert ist. Diese therapeutische Vorgehensweise kann angewandt werden mit anderen Therapien, die beispielsweise Gebrauch machen von Inhibitoren für Proteine, Sulfonylharnstoffe, Biguanide und/oder 2-Gulcosidase, um so eine glykämische Kontrolle zu verbessern und die Nebeneffekte zu minimieren, die mit Individualtherapien assoziiert sind.
Thiazolidindione und GLP-1 Agonisten sind bezüglich ihrer Wirksamkeit für die Behandlung von Diabetes Typ 2 bereits evaluiert worden. Dabei haben mehrere Insulin-resistente Typ 2 Tiermodelle gezeigt, dass sich mit Thiazolidindionen ein Kohlenhydratmetabolismus und ein Glucosemetabolismus günstig verändern lässt und eine Insulinresistenz verbessert werden kann. Zusätzlich zu einer Erhöhung der Insulinsensitivität verursacht TZD bei Tiermodellen bei optimalen Dosierungen auch eine Herzhypertrophie. Im Gegensatz dazu sind GLP-1 Agonisten, wie IP⁷ infolge ihrer Glucose-abhängigen Aktivität zur Freisetzung von Insulin antidiabetisch. Neuere Studien an Patienten mit Diabetes Typ 2 haben bei Infusion von GLP-1 eine Erniedrigung von Glucoseexkursionen nach einer Mahlzeit, eine Erniedrigung von Insulinerfordernissen in Abhängigkeit von einer Mahlzeit und eine Erniedrigung von Glucagonspiegeln gezeigt, wobei damit aber eine erhöhte Gewebeschädigung verbunden ist.
Wie in der vorliegenden Beschreibung gezeigt, hat die synergistische Verwendung eines TZD und eines GLP-1 Agonisten zu günstigen unerwarteten Ergebnissen geführt. Entsprechende Studien sind ausgelegt auf eine Evaluierung der Effekte eines GLP-1 Agonisten und eines TZD als eine Kombinationstherapie auf den Glucosemetabolismus und auf ein Auftreten einer Herzhypertrophie in Assoziation mit einer TZD Monotherapie an diabetischen Ratten. Die dabei gewonnenen Daten zeigen, dass die mit einer TZD Monotherapie assoziierte Herzhypertrophie verhindert wird, wenn ein TZD in Verbindung mit einem GLP-1 Agonisten verabreicht wird. Die unter Anwendung eines T-Tests erhaltene Verbesserung ist statistisch signifikant. Somit verhindert dieses neue Verfahren die Kardiovaskulareffekte, die mit Insulin-stimulierenden Mitteln assoziiert sind.
Wie hierin detailliert ausgeführt, werden die Plasmaglucosespiegel diabetischer Ratten, die mit GLP-1 und TZD Monotherapien behandelt werden, während einer Behandlungsdauer von 42 Tagen erhöht. Im Gegensatz dazu zeigt sich bei Ratten, denen ein TZD und GLP-1 coverabreicht wird, eine leichte Erhöhung der Plasmaglucosespiegel nach einem Gleichgewichtsspiegel während des Verlaufs der 42 Tage dauernden Behandlung. Die erfindungsgemäße neue Kombinationstherapie verbessert daher eine glykämische Kontrolle bei diabetischen Ratten, verursacht hierbei aber keine Herzhypertrophie.
Demnach sollte die Coverabreichung eines TZD und eines GLP-1 Moleküls eine Regulierung einer Glucosehomöostase bei menschlichen Patienten mit NIDDM erhöhen, ohne dass dabei die Nebeneffekte auftreten, die verbunden sind mit Mitteln, die eine Insulinsekretion potenzieren und die Insulinsensitizer sind.
I. Begriffe
In dieser Anmeldung werden die folgenden Begriffe verwendet:
Coverabreichung – Unter einer Coverabreichung wird hierin die Verabreichung von zwei oder mehr Verbindungen an den gleichen Patienten innerhalb einer Zeitdauer von bis zu etwa 3 bis etwa 5 Stunden verstanden. Eine Coverabreichung umfasst daher beispielsweise (1) eine simultane Verabreichung einer ersten und einer zweiten Verbindung, (2) eine Verabreichung einer ersten Verbindung gefolgt von einer Verabreichung einer zweiten Verbindung etwa 2 h nach Verabreichung der ersten Verbindung, und (3) eine Verabreichung einer ersten Verbindung gefolgt von einer Verabreichung einer zweiten Verbindung etwa 4 h nach Verabreichung der ersten Verbindung. Wie hierin beschrieben umfasst die vorliegende Erfindung eine Coverabreichung eines TZD und eines GLP-1 Moleküls an einen Patienten, der an nicht von Insulin abhängigem Diabetes mellitus leidet.
Insulinsekretion-potenzierendes Mittel: Hierunter wird irgendeine Verbindung verstanden, die die Sekretion von Insulin unabhängig davon, ob die Verbindung einen Effekt auf eine Insulinsynthese hat oder nicht, stimuliert. Der üblichste Mechanismus, nach dem diese Verbindungen Insulin stimulieren, verläuft durch verschiedene Effekte auf die von ATP abhängigen Kaliumkanäle in pankreatischen beta-Zellen. Mittel, die eine Sekretion von Insulin potenzieren, sind typisch Sulfonylharnstoffe, Insulinsekretagogen, die keine Sulfonylharnstoffe sind, oder inkretorische Hormone.
Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1): Hierbei handelt es sich um ein insulinotropes Fragment des Proglucagonmoleküls. Zwei kürzere Formen von GLP-1, nämlich die Amide (7-37) und (7-36), sind starke Glucose-abhängige Stimulatoren einer Insulinsekretion, wie sich in vitro und in vivo gezeigt hat.
Insulinotrope Mittel: Darunter wird die Fähigkeit einer Substanz zur Stimulierung oder Verursachung der Stimulation einer Synthese, Expression und/oder Mobilisation des Hormons Insulin verstanden.
Thiazolidindione (TZDs): Damit wird eine Klasse an Verbindungen bezeichnet, die tätig wird durch eine Verbesserung einer Insulinwirkung und einer Glucoseverwertung in peripherem Gewebe. Zu TZDs gehören auch Verbindungen, die in der Technik bekannt sind als TZD Derivate. Die TZDs haben keinen Effekt auf eine Insulinsekretion. Sie wirken scheinbar durch eine Verbesserung einer Insulinaktion und somit durch eine Promovierung einer Glucoseverwertung in peripheren Geweben, möglicherweise durch eine Stimulation eines nicht oxidativen Glucosemetabolismus im Muskel und durch eine Suppression einer Gluconeogenese in der Leber. Die chemischen Verbindungen, die Verbindungen aus der Klasse der Thiazolidindione (TZD) umfassen, sind außergewöhnlich umfangreich, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Bowen et al., Metabolism 40: 1025 (1991), Chang et al., Diabetes 32: 630 (1983), Colca et al., Metabolism 37: 276 (1988), Diani et al., Diabetologia 27: 225 (1984), Fujita et al., Diabetes 32: 804 (1983) und Fujiwara et al., Diabetes 37:1549(1988). Zu Beispielen aus der Familie der Thiazolidin dione gehören Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, wozu hingewiesen wird auf US 4 687 777 A und US 4 287 200 A , Englitazon, CS-045 [(±)-5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy)-benzyl]-2,4-thiazolidindion], TZD 300512 und BRL 49653.
Zu erfindungsgemäß bevorzugten TZDs gehören Pioglitazon, Troglitazon, Rosiglitazon und TZD 300512.
Präparation: Hierunter wird die Formulierung des Wirkstoffs mit einem Einkapselungsmaterial als ein Träger unter Bildung einer Kapsel verstanden, in der der Wirkstoff mit oder ohne sonstige Träger von einem Träger umgeben ist, der somit mit der Kapsel assoziiert ist. Hierzu gehören Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen, die als feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung verwendet werden können.
Effektive Dosis: Eine effektive Dosis ist die Menge einer Verbindung, die das Auftreten nachteiliger Bedingungen oder Symptome von Krankheiten oder Störungen verhindern oder verbessern, welche behandelt werden sollen. Mit Bezug auf Thiazolidindione wird unter einer effektiven Dosis eine pharmakologische Dosis im Bereich von 0,1 mg/Tag bis 200 mg/Tag verstanden. Eine bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die effektive Dosis für ein vorgegebenes TZD schwankt in Abhängigkeit von der Stärke des TZDs. Mit Bezug auf GLP-1 Moleküle liegt eine effektive Dosis im Bereich von 5 bis 200 μg/Tag, vorzugsweise 20 bis 100 μg/Tag und bevorzugter 30 bis 50 μg/Tag. Dabei ist es wiederum für den Durchschnittsfachmann selbstverständlich, dass die effektive Dosis eines bestimmten GLP-1 Moleküls ebenfalls schwankt in Abhängigkeit von der Stärke des zu verwendenden besonderen Moleküls.
II. GLP-1 Moleküle
Hierzu gehören Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und Analoga hiervon, die eine Insulinsekretion potenzieren und die dafür bekannt sind, dass sie einen Einfluss auf die Glucoseverwertung in peripheren Geweben haben. GLP-1 und Analoga hiervon sind in der Technik bekannt, wozu beispielsweise auf US 5 705 483 A hingewiesen wird. Der hierin verwendete Begriff GLP-1 Molekül bezieht sich auf natürlich vorkommendes GLP-1 (7-36) NH₂ und GLP-1 (7-37), natürliche und nicht natürliche funktionale Analoga, Varianten und Derivate hiervon, sowie Salze hiervon. Diese Moleküle werden im Folgenden detaillierter beschrieben.
Das humane Hormon Glucagon ist ein Peptidhormon mit 20 Aminosäuren, das in den A-Zellen des Pankreas produziert wird. Das Hormon gehört zu einer Multigenfamilie strukturell verwandter Peptide, die einschließen eine Sekretion eines gastroinhibitorischen Peptids, eines vasoaktiven Peptids des Intestinums und Glicentin. Diese Peptide regulieren verschiedenartig einen Kohlenhydratmetabolismus, eine gastrointestinale Mobilität und eine sekretorische Prozessierung. Die prinzipiell anerkannten Wirkungen von pankreatischem Glucagon sind aber die Promotion einer hepatischen Glycogenolyse und einer Glyconeogenese, was zu einer Erhöhung der Blutzuckerspiegel führt. Diesbezüglich sind die Wirkungen von Glucagon gegenregulatorisch zu denen von Insulin und können zur Hyperglykämie beitragen, welche Diabetes mellitus begleitet, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Lund et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 345 bis 349 (1982).
Es hat sich gezeigt, dass Glucagon zur Bindung spezifischer Rezeptoren befähigt ist, die an der Oberfläche der Insulin-produzierenden Zellen liegen. Ist Glucagon an diese Rezeptoren gebunden, dann stimuliert es eine rasche Synthese von cAMP durch diese Zellen. Andererseits hat sich gezeigt, dass cAMP eine Expression von Insulin stimuliert, wozu hingewiesen wird auf Korman et al., Diabetes 34: 717 bis 722 (1985). Insulin wirkt als Inhibitor einer Glucagonsynthese, wozu auf Ganong, Review of Medical Physiology 273 (1979) verwiesen wird. Demnach wird die Expression von Glucagon durch Insulin sorgfältig reguliert und schließlich durch den Serumglucosespiegel.
Das Glucagongen ist ursprünglich translatiert aus einem Vorläufer mit 360 Basenpaaren und bildet so das Polypeptid Präproglucagon, wie dies in Lund et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79: 345 bis 349 (1982) beschrieben ist. Dieses Polypeptid wird dann unter Bildung von Proglucagon prozessiert. Von Patzlet et al., Nature 282: 260 bis 266 (1979) ist gezeigt worden, dass Proglucagon anschließend in ein zweites Polypeptid gespalten wird. In einer nachfolgenden Arbeit von Lund et al., Lopez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80: 5485 bis 5489 (1983) und Bell et al., Nature 302: 716 bis 718 (1983) ist gezeigt worden, dass das Proglucagonmolekül unmittelbar nach Lysin-Arginin-Dipeptidresten gespalten wird. Sutdien über Proglucagon, das durch einen Kanalkatzenfisch produziert worden ist (Ictalurus punctata) haben gezeigt, dass Glucagon aus diesem Fisch auch proteolytisch gespalten wird nach fortgeschrittenen Lysin-Arginin-Dipeptidresten, wozu hingewiesen wird auf Andrews et al., J. Biol. Chem. 260: 3910 bis 3914 (1985), und Lopez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 5485 bis 5489 (1983).
Bell et al., supra, haben gefunden, dass Säugerproglucagon durch Lysin-Arginin oder Arginin-Dipeptide gespalten wird, und auch gezeigt, dass das Proglucagonmolekül drei diskrete und hoch homologe Peptidmoleküle enthält, die bezeichnet werden als Glucagon, Glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) und Glucagon-ähnliches Peptid 2 (GLP-2). Daraus haben Lopez et al. geschlossen, dass GLP-1 eine Länge von 37 Aminosäureresten und GLP-2 eine Länge von 35 Aminosäureresten aufweist. Analoge Studien über die Struktur von Rattenpräproglucagon haben ein ähnliches Ergebnis einer proteolytischen Spaltung zwischen benachbarten Dipeptidresten Lysin-Arginin oder Arginin-Arginin ergeben, was zur Bildung von Glucagon, GLP-1 und GLP-2 führt, wozu auf Heinrich et al., Endocrinology 115: 2175 bis 2181 (1984) verwiesen wird. Weiter hat sich gezeigt, dass Human-, Ratten-, Rinder- und Hamstersequenzen von GLP-1 identisch sind, wozu auf Ghiglione et al., Diabetologia 27: 599 bis 600 (1984) verwiesen wird.
Die von Lopez et al. getroffene Schlussfolgerung bezüglich der Größe von GLP-1 wird bestätigt durch die Arbeit von Uttenthal et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. 61: 472 bis 479 (1984). Uttenthal et al. haben die Molekularformen von GLP-1 geprüft, die in humanem Pankreas vorhanden sind. Die Forschung zeigt, dass GLP-1 und GLP-2 im Pankreas als Peptide mit 37 Aminosäuren bzw. mit 34 Aminosäurepeptiden vorhanden sind.
Die Ähnlichkeit zwischen GLP-1 und Glucagon hat die frühen Forscher darauf schließen lassen, dass GLP-1 über eine biologische Aktivität verfügen könnte. Einige Forscher haben zwar gefunden, dass GLP-1 Rattenhirnzellen zur Synthese von cAMP induzieren kann, wozu hingewiesen wird auf Hoosein et al., FEBS Lett. 178: 83 bis 86 (1984), während es anderen Forschern nicht gelungen ist, für GLP-1 irgendeine physiologische Rolle zu identifizieren, wozu auf Lopez et al., supra, verwiesen wird. Der Fehl schlag einer Identifikation irgendeiner physiologischen Rolle für GLP-1 hat einige Forscher zu der Frage veranlasst, ob GLP-1 tatsächlich ein Hormon ist und ob die Verwandtschaft zwischen Glucagon und GLP-1 künstlich sein könnte.
Es ist nun bekannt, dass die verschiedenen gefundenen Formen von GLP-1 eine Insulinsekretion (insulinotrope Wirkung) und eine cAMP Bildung stimulieren, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Mojsov, Int. J. Peptide Protein Research 40: 333 bis 343 (1992). Noch wichtiger ist, dass mehrere Autoren den Nexus zwischen einer Laborexperimentierung und einem Säuger, insbesondere einem Menschen, insulinotrope Antworten auf eine exogene Verabreichung von GLP-1 ergibt, besonders von GLP-1 (7-36) NH₂ und GLP-1 (7-37), wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Nauck et al., Diabetologia 36: 741 bis 744 (1993), Gutniak et al., New England J. of Medicine 326 (20): 1316 bis 1322 (1992), Nauck et al., J. Clin. Invest. 91: 301 bis 307 (1993) und Thorenes et al., Diabetes 42: 1219 bis 1225 (1993).
GLP-1 (7-36) NH₂ ist in der Technik wohl bekannt, ist aber hier als ein bequemes Mittel für den Leser angegeben: His⁷-Ala-Glu-Gly¹⁰-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp¹⁵-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu²⁰-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala²⁵-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala³⁰-Trp-Leu-Val-Lys-Gly³⁵-Arg-NH₂ (SEQ ID NO:1).
Für GLP-1 (7-37) ist die Carboxy-terminale Amidfunktionalität von Arg³⁶ an der Position 37 des GLP-1 (7-36) NH₂ Moleküls durch Gly ersetzt. Ferner ist im Stand der Technik auch die Existenz und Herstellung einer großen Anzahl geschützter, ungeschützter und partial geschützter natürlicher und unnatürlicher funktionaler Analoga und Derivate von GLP-1 (7-36) NH₂ und GLP-1 (7-37) Molekülen beschrieben worden, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf US 5 120 712 A , US 5 118 666 A , C. Orskov et al., J. Biol. Chem. 264 (22): 12826 (1989) und WO 91 011 457 A von D.I. Buckley et al..
Es sind auch bereits Varianten von GLP-1 (7-37) und Analoga hiervon beschrieben worden. Zu diesen Varianten und Analoga gehören GLN⁹-GLP-1 (7-37), D-GLN⁹-GLP-1 (7-37), Acetyl-LYS⁹-GLP-1 (7-37), THR¹⁶-LYS¹⁶-GLP-1 (7-37), LYS¹⁸-GLP-1 (7-37) und GLP (7-37) OH (a/κ/a IL7) und dergleichen, und Derivate hiervon unter Einschluss von beispielsweise Säureadditionssalzen, Carboxylatsalzen, Niederalkylestern und Amiden, wozu auf WO 91 011 457 A verwiesen wird. Zu bevorzugten GLP-1 (7-37) Analoga der vorliegenden Erfindung gehören VAL⁸-GLP-1 (7-37), GLY⁸-GLP-1 (7-37), THR⁸-GLP-1 (7-37), MET⁸-GLP-1 (7-37) und IP⁷. IP⁷ ist ein GLP-1 Analogon, das 4-Imidazopropionyl-GLP-1 (7-37) OH ist. Diese 4-Imidazoverbindung wird hierin insgesamt als IP⁷-GLP-1 (7-37) OH oder IP⁷ bezeichnet. Dieses Analogon ist in der Tat Desaminohistidyl an der Position 7 (Aminoterminus) von GLP-1 (7-37) OH. Diese Verbindung und ihre Synthese wird in US 5 512 549 A beschrieben.
III. Zusammensetzungen
Die fundamentalen Mängel, die identifiziert worden sind als eine Ursache für Hyperglykämie und für nicht von Insulin abhängigem Diabetes, sind eine beeinträchtigte Sekretion von endogenem Insulin und eine Widerstandsfähigkeit gegen die Wirkungen von Insulin durch Muskel und Leber, wozu auf Galloway, Diabetes Care 13: 1209 bis 1239 (1990), hingewiesen wird. Der letztgenannte Mangel ist die Folge einer überschüssigen Produktion von Glucose durch die Leber. Während bei einem normalen Individuum Glucose in einer Menge von etwa 2 mg/kg/min freigegeben wird, geht daher bei Patienten mit einem nicht von Insulin abhängigem Diabetes diese Menge gewöhnlich über 2,5 mg/kg/min hinaus und ergibt somit einen Nettoüberschuss von wenigstens 70 g Glucose auf 24 h. Infolge der Existenz einer überaus starken Korrelation zwischen einer hepatischen Glucoseproduktion einer Fastenblutkonzentration und einer gesamten metabolischen Kontrolle, was durch Glycohämoglobinspiegel belegt wird, wozu hingewiesen wird auf Galloway, supra, und Galloway et al., Clin. Therap. 12: 460 bis 472 (1990), ist es für die Forschung naheliegend gewesen, dass eine Kontrolle der Fastenblutkonzentration ein sine qua non für eine Erzielung einer ausreichenden gesamten Normalisierung des Metabolismus ist, um die Komplikation einer Hyperglykämie zu verhindern. In Anbetracht der Tatsache, dass die vorliegenden Formen von Insulin selten eine hepatische Glucoseproduktion normalisieren, ohne zu einer signifikanten Hyperinsulinämie und Hypoglykämie zu führen, siehe Galloway und Galloway et al., supra, sind alternative Annäherungen notwendig.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf die überraschende Erkenntnis, dass sich eine Coverabreichung von TZD und GLP-1 Molekülen synergistisch auswirkt auf die Glucosespiegel, Insulinspiegel und das Herzgewicht bei diabetischen Säugern. Dabei wird unter einer Coverabreichung die Verabreichung von zwei oder mehr Verbindungen an den gleichen Patienten innerhalb einer Zeitdauer von bis zu etwa 3 bis etwa 4 h verstanden.
Pharmazeutische Formulierungen von Molekülen von TZD und GLP-1 können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Das GLP-1 Molekül und das TZD kann zusammen oder in separaten Stufen hergestellt werden. Der bevorzugte Weg einer Verabreichung des GLP-1 Moleküls ist eine parenterale Verabreichung. Der bevorzugte Weg einer Verabreichung von TZD ist eine mucosale Verabreichung, am meisten bevorzugt eine orale Verabreichung. Sowohl das GLP-1 Molekül als auch das TZD können aber auch parenteral verabreicht werden. Bei einer parenteralen Verabreichung eines TZD ist es für den Durchschnittsfachmann selbstverständlich, dass die im Folgenden für die Herstellung eines GLP-1 Moleküls beschriebenen Techniken auch zur Herstellung einer parenteralen Formulierung eines TZD angewandt werden können.
A. GLP-1 Peptidagonist
Der GLP-1 Peptidagonist wird kombiniert im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägervehikel. Geeignete Vehikel und ihre Formulierung unter Einschluss anderer humaner Proteine, wie von humanem Serumalbumin, werden beispielsweise beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage (1980). Zur Bildung einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung, die sich für eine wirksame Verabreichung eignet, enthalten solche Zusammensetzungen eine wirksame Menge eines Agens, wie eines GLP-1 Moleküls, zusammen mit einer geeigneten Menge eines Trägervehikels.
Zusammensetzungen, die ein GLP-1 Molekül enthalten, können intravenös, intramuskulär, subkutan oder pulmonal verabreicht werden, wie durch Inhalation. Die hierbei anzuwendenden Dosierungen können im Bereich von 20 bis 100 μg/Tag liegen, obgleich auch eine niedrigere oder höhere Dosis verabreicht werden kann, wo dies zweckdienlich ist. Ein bevorzugter Dosierungsbereich für ein GLP-1 Molekül liegt zwischen 30 und 50 μg/Tag. Die benötigte Dosis kann natürlich abhängen von der Schwere des Zustands des Patienten und von Kriterien, wie der Größe, dem Gewicht, dem Alter und dem medizinischen Geschichtsbild.
Für eine parenterale Verabreichung werden Zusammensetzungen, die ein GLP-1 Molekül enthalten, in destilliertem Wasser gelöst und wird der pH Wert auf etwa 6 bis 8 eingestellt. Zur Erleichterung des Lyophilisationsverfahrens, das zu einem geeigneten Produkt führt, kann die Lösung mit einem Zucker, beispielsweise mit Lactose, versetzt werden. Sodann wird die Lösung einer Sterilfiltration unterzogen, in Fläschchen abgefüllt und lyophilisiert. In diesen Zusammensetzungen kann die Konzentration des GLP-1 Moleküls von 10^-12 M bis 10^-5 M variieren.
Für eine Kontrolle der Wirkungsdauer können zusätzliche pharmazeutische Verfahren angewandt werden. Kontrolliert freisetzende Präparate lassen sich erhalten durch Verwendung von Polymeren zur Komplexierung oder Absorption der GLP-1 Moleküle. Die kontrollierte Freigabe der wirksamen Komponenten kann erreicht werden durch eine Selektion geeigneter Makromoleküle, wie Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Proaminsulfat, und durch die Konzentration der Makromoleküle sowie durch die Verfahren zur Inkorporation von Makromolekülen, um für eine kontrollierte Freigabe zu sorgen. Eine andere Möglichkeit zur Kontrolle der Wirkungsdauer über eine kontrollierte Freigabe beruht in einer Inkorporation von GLP-1 Molekülen in Teilchen eines Polymermaterials, wie Polyestern, einer Polyaminosäure, einem Hydrogel, einer Polymilchsäure oder einem Ethylen-Vinylacetat-Polymer. Alternativ ist auch ein Einfangen eines GLP-1 Moleküls in Mikrokapseln möglich, die beispielsweise hergestellt werden durch Coacervationstechniken oder durch Interfacialpolymerisation, beispielsweise von Hydroxymethylcellulose oder Gelatinemikrokapseln, oder in kolloidale Wirkstoffabgabesysteme, beispielsweise Liposome, Albuminmikrokügelchen, Mikroemulsionen, Nanopartikel und Nanokapseln, oder in Mikroemulsionen. Zur Beschreibung solcher Techniken wird auf Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, verwiesen.
B. TZDs
Für eine Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einem TZD können die pharmazeutisch akzeptablen Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu festen Formen von Präparationen gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispersible Granulate. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromamittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder Einkapselungsmaterial agieren.
In Pulvern befindet sich der Träger in einer feinteiligen Form in einem Gemisch mit der feinteiligen Wirkkomponente. In Tabletten ist die Wirkkomponente mit dem Träger, der über die erforderlichen Bindeeigenschaften verfügt, in geeigneten Mengen vermischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70 % Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedriges schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
Für die Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst aufgeschmolzen und der Wirkstoff darin homogen dispergiert, was beispielsweise durch Rührung geschehen kann. Hierauf wird das geschmolzene homo gene Gemisch in entsprechend ausgestaltete Formen gegeben, worauf das Ganze unter Abkühlung verfestigt wird.
Zu flüssigen Formen von Präparaten gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise von Wasser oder von Wasser und Propylenglycol. Für eine parenterale Injektion können flüssige Präparationen formuliert werden in Lösung in einer wässrigen Lösung von Polyethylenglycol.
Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Lösungen können hergestellt werden durch Auflösung des Wirkstoffs in Wasser und Zugabe geeigneter Färbungsmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel, sofern dies gewünscht ist. Für eine orale Anwendung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden durch Dispergierung der feinteiligen Wirkkomponente in Wasser mit einem viskosen Material, wie mit natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen bekannten Suspendiermitteln.
Eingeschlossen sind auch Präparate in fester Form, die kurz vor ihrer Verwendung in flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung überführt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zusätzlich zum Wirkstoff können diese Präparationen auch enthalten Färbemittel, Aromen, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergierungsmittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen.
Das pharmazeutische Präparat liegt vorzugsweise als Einheitsdosierungsform vor. In einer solchen Form ist das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die jeweils die geeigneten Mengen an Wirkstoff enthalten. Diese Einheitsdosierungsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung diskrete Mengen des Präparats enthält, und daher beispielsweise in Form abgepackter Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen vorliegen. Die Einheitsdosierungsform kann auch direkt eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet oder eine Pastille sein, oder sie kann die geeignete Anzahl irgendwelcher dieser abgepackten Formen enthalten.
Die Menge an Wirkstoff in einem Einheitsdosenpräparat kann variiert oder eingestellt werden von 50 μg bis 100 mg oder bevorzugt von 1 mg bis 10 mg, an Wirkstoff je nach der besonderen Anwendung und der Wirkstoffstärke. Die Zusammensetzung kann gewünschtenfalls auch andere kompatible therapeutische Mittel zusätzlich zu einem TZD enthalten.
Die Dosen können im Bereich von 0,1 bis 200 mg/Tag liegen, obgleich geeignetenfalls auch eine höhere oder eine niedrigere Dosis verabreicht werden kann. Ein bevorzugter Dosierungsbereich für ein TZD ist 50 bis 200 mg/Tag. Die erforderliche Dosis kann natürlich abhängen von der Schwere des Zustands des Patienten und von Kriterien, wie der Größe, dem Gewicht, dem Geschlecht, dem Alter und dem medizinischen Geschichtsbild des Patienten.
C. Coverabreichung
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Verwendung von TZD und TZD Derivaten in Kombination mit GLP-1 Agonisten zur Regulation einer Glucosehomöostase bei Patienten, die an Diabetes Typ 2 leiden. Dieses therapeutische Vorgehen kann auch mit anderen Therapien kombiniert werden, wo beispielsweise Proteine, Sulfonylharnstoffe, Biguanide und/oder 2-Glucosidaseinhibitoren verwendet werden, um beispielsweise die Kontrolle einer Glykämie zu verbessern oder die mit einer Individualtherapie assoziierten Nebeneffekte zu minimieren.
Allgemeiner findet die vorliegende Erfindung Anwendung bei der Behandlung von Risikopatienten, wie Patienten mit einer gestörten Glucosetoleranz, zur Verhinderung, Verzögerung oder Behandlung des Beginns von NIDDM und davon herrührender Komplikationen. Zu diesem Zweck werden Verbindungen in der oben beschriebenen Weise coverabreicht, entweder zusammen oder stufenweise, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern unter einer Initialdosis von etwa 0,1 bis etwa 200 mg/Tag des TZD und von etwa 20 bis 100 μg/Tag eines eine Sekretion von Insulin potenzierenden Mittels. Eine bevorzugte Tagesdosis bewegt sich im Bereich von etwa 50 bis etwa 200 mg/Tag TZD und von etwa 30 bis etwa 50 μg/Tag eines eine Sekretion von Insulin potenzierenden Mittels. Diese Dosen können aber variiert werden in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und den jeweils verwendeten Verbindungen.
Somit liegt die Bestimmung der geeigneten Dosis für eine besondere Situation im Rahmen des fachmännischen Könnens. Allgemein wird eine Behandlung mit kleineren Dosen initiiert, die unter der optimalen Dosis der Verbindungen liegen. Hierauf wird diese Dosis in kleinen Inkrementen so lange erhöht, bis der optimale Effekt unter den jeweiligen Umständen erreicht ist. Den jeweiligen Umständen entsprechend kann die gesamte Tagesdosis auch unterteilt und in Anteilen während des Tages verabreicht werden, falls dies gewünscht ist.
Die Merkmale der vorliegenden Beschreibung, Beispiele und Ansprüche sind sowohl getrennt als auch in Kombination für eine Realisierung dieser Erfindung und diverser Formen hiervon wesentlich. Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert, die nicht als Beschränkung angesehen werden können, sondern lediglich als eine Illustration einiger bevorzugter Merkmale der Erfindung.
Beispiel 1
Synergistischer Effekt eines TZD Derivats und eines GLP-1 Moleküls als eine Coverabreichung auf das Gewichts des Herzens sowie die Blutglucosespiegel und die Insulinspiegel
Thiazolidindione haben sich in mehreren Tiermodellen, die gegen Insulin vom Typ 2 resistent sind, als geeignet erwiesen für eine Veränderung des Kohlenhydratmetabolismus und des Lipidmetabolismus und zur Verbesserung einer Insulinresistenz. TZD 300512 (TZD) ist ein starkes Thiazolidindion, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf EP 0 177 353 A . Zusätzlich zur Erhöhung einer Insulinsensitivität erhöht TZD auch das Körpergewicht und verursacht eine Herzhypertrophie bei optimalen Dosen. Im Gegensatz dazu ist GLP-1 (7-37) OH infolge seiner starken Glucose-abhängigen und Insulin-freisetzenden Aktivität auch antidiabetisch. Bei neueren Studien an Patienten mit Diabetes vom Typ 2 hat sich gezeigt, dass eine Infusion von GLP-1 sowohl nach dem Essen auftretende Glucoseexkursionen reduziert als auch vom jeweiligen Essen abhängige Insulinerfordernisse verringert und die Glucagonspiegel erniedrigt.
Diese Studie ist ausgelegt auf eine Evaluierung der Wirkungen unter Verwendung einer Kombination von suboptimalen Dosen eines TZD und eines GLP-1 Agonisten auf den Glucosemetabolismus und zusätzlich, falls diese Kombinationstherapie ein Auftreten einer Herzhypertrophie verhindern soll, auf damit assoziierte optimale Dosen an TZD Derivaten. Für diese Studie werden 8 Wochen alte Zucker-Diabetes-Fett (Genetic Models, Inc.) Ratten (ZDF) verwendet, die etwa 350 g wiegen. Die Tiere haben freien Zugang zu Wasser und Purina Formulab 5008 Futter. TZD 300512 wird verabreicht als eine 0,00006 %ige Beimischung zum Futter, während IP⁷-GLP-1 (7-37) OH, nämlich ein GLP-1 Agonist, subkutan mit einer konstanten Geschwindigkeit von 0,06 μg/min über implantierte Aztet-Pumpen infundiert wird. Die Dauer dieser Studie beträgt sieben Wochen, wobei der Futterverbrauch und das Gewicht täglich überwacht werden. Die Plasmaglucosespiegel und die Insulinspiegel werden wöchentlich gemessen, wobei am Ende dieser Studie auch das glycierte Hämoglobin A1c gemessen wird. Am Ende der Studie werden auch die Herzgewichte gemessen.

Die Daten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst und zeigen eine verbesserte Glucosekontrolle bei der ZDF-Ratte bei einer Coverabreichung suboptimaler Dosen an IP⁷ und TZD ohne Verursachung einer Herzhypertrophie. In der Tabelle 1 sind auch die Endgewichte der Ratten, die tägliche Futteraufnahme, die Plasmaglucosespiegel, die Plasmainsulinspiegel, die Hbalc Werte und das Herzgewicht zusammengefasst. Die darin angegebenen Werte sind abgerundet auf den nächstliegenden Dezimalpunkt. Insgesamt zeigen die in der Tabelle 1 angegebenen Daten eine verbesserte glykämische Kontrolle ohne eine Erhöhung der Herzgröße bei suboptimalen Dosen einer Kombinationstherapie mit einem TZD und einem GLP-1 Agonisten. Tabelle 1 – Zusammenfassung der Daten

	Kontrolle	TZD	TZD + IP⁷	IP⁷
Gewicht (g)	414,6 ± 8,2	510,7 ± 13,5	498,4 ± 5,8	414,7 ± 7,9
Futteraufnahme (g/d)	37,9 ± 1,7	37,3 ± 1,4	34,3 ± 0,9	30,4 ± 1,2
Glucose (mg/dl)	639,2 ± 29	330,0 ± 60,5	166,2 ± 13,3	367,5 ± 58,0
Insulin (ng/ml)	4,61 ± 1,2	19,7 ± 3,4	19,9 ± 1,5	13,0 ± 2,9
Hbalc (%)	12,9 ± 0,3	8,2 ± 1,1	5,0 ± 0,21	9,5 ± 1,0
Herzgewicht (g)	1,2 ± 0,5	1,3 ± 0,5	1,2 ± 0,01	1,2 ± 0,03

Das Herzgewicht ist bei der Gruppe TZD/IP⁷ gegenüber der Kontrollgruppe nicht signifikant erhöht, und das Herzgewicht bei der Gruppe TZD/IP⁷ ist niedriger als bei Ratten, die mit TZD allein behandelt worden sind. Somit wird die mit einer Monotherapie von TZD assoziierte Herzhypertrophie verhindert, wenn TZD in Verbindung mit einem GLP-1 Agonisten verabreicht wird. Darüber hinaus gibt es keine nachteiligen kardiovaskularen Effekte, die mit Insulin-stimulierenden Mitteln assoziiert sind, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Smits et al., Diabetologia 38: 116 bis 121 (1995).
Im Gegensatz zu der als Kontrolle dienenden diabetischen Ratte sind die Glucosespiegel bei der Gruppe TZD/IP⁷ am niedrigsten. Insbesondere betragen die Plasmaglucosespiegel von diabetischen Ratten nach der Fütterung bei der Behandlung mit einem TZD und einem GLP-1 Agonisten durch Monotherapie 51,6 % und 57,5 % der Kontrollspiegel während einer Behandlungsdauer von 42 Tagen. Im Gegensatz dazu liegen die Glucosespiegel bei Ratten, die mit TZD und GLP-1 in einer Coverabreichung behandelt werden, bei 26 % der Kontrollspiegel, was eine signifikante Verbesserung in der Plasmagluco sekontrolle belegt. Weiter ist während dieser Experimente eine leichte Erhöhung der Plasmaglucosespiegel während der Behandlungsdauer von 42 Tagen im Anschluss an einen Gleichgewichtszustand zu beobachten.
Schließlich ist zu bemerken, dass im Vergleich zu den nicht behandelten Gruppen die Insulinspiegel bei den mit TZD behandelten Gruppen erhalten bleiben, was auf eine Verhinderung einer Zerstörung von beta-Zellen mit dieser Therapie schließen lässt.

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge eines GLP-1 Peptidagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes mellitus, der nicht von Insulin abhängig ist, worin die Behandlung umfasst die Coverabreichung einer wirksamen Menge eines GLP-1 Peptidagonisten mit einer wirksamen Menge eines Thiazolidindions, worin die wirksame Menge des GLP-1 Peptidagonisten im Bereich von 5 bis 200 μg pro Tag liegt.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Thiazolidindion Proglitazon oder Rosiglitazon ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Behandlung umfasst die Coverabreichung eines Thiazolidindions innerhalb einer Zeitdauer von bis zu drei bis vier Stunden der Verabreichung des GLP-1 Peptidagonisten.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die Behandlung umfasst die Coverabreichung eines Thiazolidindions innerhalb von zwei Stunden der Verabreichung des GLP-1 Peptidagonisten.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Behandlung umfasst eine gleichzeitige Verabreichung des GLP-1 Peptidagonisten und des Thiazolidindions.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Behandlung umfasst eine sequentielle Verabreichung des GLP-1 Peptidagonisten und des Thiazolidindions.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der GLP-1 Peptidagonist ein GLP-1 Analogon ist, das Valin, Glycin, Threonin oder Methionin an der Position 8 umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die wirksame Menge des GLP-1 Peptidagonisten im Bereich von 20 bis 100 μg pro Tag liegt.
Verwendung nach Anspruch 8, worin die wirksame Menge des GLP-1 Peptidagonisten im Bereich von 30 bis 50 μg pro Tag liegt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Behandlung umfasst die Verabreichung des GLP-1 Peptidagonisten als eine Zusammensetzung, die ein GLP-1 Molekül in einer Konzentration zwischen 10^-12 M und 10^-5 M umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die wirksame Menge des Thiazolidindions im Bereich von 0,1 mg bis 200 mg pro Tag liegt.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die wirksame Menge des Thiazolidindions im Bereich von etwa 50 mg bis 200 mg pro Tag liegt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Behandlung umfasst die Verabreichung des GLP-1 Peptidagonisten als eine Präparation mit einer kontrollierten Freisetzung.