DE68912284T2 - Pyrazin-Derivate als Arneimittel zur Kontrolle und/oder Senkung des Serum Triglyzerid- und/oder- Cholesterolspiegels in Säugetieren. - Google Patents
Pyrazin-Derivate als Arneimittel zur Kontrolle und/oder Senkung des Serum Triglyzerid- und/oder- Cholesterolspiegels in Säugetieren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrolle und/oder Senkung des Triglyzerid- und/oder Cholesterolspiegels in Säugetieren.
- Koronare Herzkrankheiten (CHD) und Schlaganfall fordern gemeinsam den bei weitem größten Tribut an Menschenleben unter den häufigeren Todesursachen. Tatsächlich übertrifft CHD allein andere Todesursachen.
- Das Aufkommen insbesondere der saluretischen blutdrucksenkenden Therapie hat die Häufigkeit von Schlaganfällen wirkungsvoll gesenkt, nicht aber die Todeshäufigkeit durch CHD. Die Tatsache, daß gewöhnlich verschriebene blutdrucksenkende Thiazide den Blut-Triglyzeridspiegel erhöhen und Hypercholesterolämie bei einigen Patienten verstärken, kann zu dem Risiko einer höheren Sterblichkeit durch CHD beitragen, wenn eine solche Therapie angewendet wird. In ähnlicher Weise erkennt die Nephrologie-Literatur Hypertriglyzeridämie als einen wahrscheinlichen Risikofaktor für Myokardinfarkte bei chronischen Niereninsuffizienz-Patienten an. Die Framingham-Studie hat kürzlich Triglyzeride als einen primären Risikofaktor bestätigt.
- Hypercholesterolämie, insbesondere ein erhöhter Cholesterolspiegel bei Lipoproteinämie von Lipoproteinen geringer Dichte (increased low density lipoproteinemia-cholesterol) (LDL) und Hypertriglyzeridämie, verbunden insbesondere mit dem Cholesterol bei Lipoproteinämie von Lipoproteinen sehr geringer Dichte (very low density lipoproteinemiacholesterol) (VLDL) können zusammen bei einem Atherosklerose-Patienten bestehen oder getrennt voneinander vorliegen.
- Ebenso sind manche Therapieformen besser geeignet zur Verminderung des einen oder anderen Typs von Hyperlipidämie. Beispielsweise vermindern Gallensäuren-Komplexiermittel, so wie Cholestyramin und Cholestipol LDL-Cholesterol, sind aber nicht wirksam bei der Senkung von Triglyzeridämie. Die Dosierung von 4 oder 5 Gramm, die zweimal täglich als Suspension oral eingenommen werden, beschränkt ihre Akzeptanz durch den patienten. Nicotinsäure ist wirkungsvoll und sicher zur Senkung insbesondere von Triglyzeridämie, aber die Dosierung von 1,5 bis 3 Gramm/Tag muß sehr langsam verarbeitet werden, um das Erröten und Jucken der Haut möglichst gering zu halten, welches oft von dem Patienten nicht ertragen werden kann.
- Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase sind besonders wirksam bei primärer Hypercholesterolämie. Von diesen wurde vor kurzem Lovastatin das erste, welches vermarktet wurde, so daß die Verminderung von CHD-Häufigkeit durch diese Mittel noch nicht etabliert ist; noch sind diese in erster Linie Triglyzerid-senkende Mittel. Clofibrat und Gemfibrozil sind Fibrinsäure-Derivate. Das letztgenannte Mittel ist das neuere und möglicherweise das sicherere. Es wurde berichtet, daß es in der Lage sei, Triglyzerid- und/oder LDL-Cholesterolspiegel zu senken.
- Bei einer ausgewachsenen Person hat Hypercholesterolämie normalerweise hohen Blutdruck zur Folge. Während eine Niedrigsalzdiät hohen Blutdruck etwas reduzieren kann, reduziert sie nicht die Hypercholesterolämie. In ähnlicher Weise reduziert eine Diät mit wenig Protein, die für die Verminderung von Hyperurämie bei einem Patienten mit chronischer fortschreitender Niereninsuffizienz angewendet wird, nicht die Hyperglyzeridämie; ebensowenig tut es irgendeine Form von Dialysebehandlung.
- Die gemeinsame Verabreichung einer blutdrucksenkenden Therapie an sich mit Inhibitoren von Hypercholesterolämie oder Hypertriglyzeridämie ist gebräuchlich, auch wenn die allgemeiner verschriebenen Thiazide oder beta-adrenergischen Blocker für Bluthochdruck gewissermaßen durch ihre eigenen Wirkungen die gewünschte Senkung der Blut-Lipoproteinspiegel ausgleichen können, und so kontraproduktiv sind in Hinsicht auf die Erniedrigung der Blut-Cholesterol- und Triglyzeridspiegel.
- Cragoe et al., U.S. Patent Nr. 3,313,813, beschreiben 3- Amino-5,6-disubstituierte Pyrazinoylguanidine und ihren Gebrauch als diuretische, natriuretische Mittel, die selektiv die Ausscheidung von Natriumionen steigern, ohne einen Anstieg der Ausscheidung von Kaliumionen zu verursachen. Amilorid, eine Verbindung der Formel
- ist eine der Verbindungen, die in Cragoe et al offenbart werden und bei der mit dem meisten Erfolg benutzten Verbindung, die in dieser Publikation offenbart wird, wurde keine vorteilhafte Aktivität gegenüber der Kontrolle oder Senkung von Serum-Triglyzerid- und/oder Cholesterolspiegel gefunden. Eine Untersuchung von Leary et al, die in "SA Mediese Tydskrif" (1981), pp. 381-384 veröffentlicht wurde, berichtet daß die Verabreichung einer Kombination von Amilorid und Hydrochlorothiazid den Plasma-Cholesterolspiegel bei einem Patienten nicht ändert und tatsächlich den Serum-Triglyzeridspiegel erhöht.
- Daher gibt es einen dringenden Bedarf für neue Medikamente für die Kontrolle und/oder Senkung des Serum-Triglyzerid- und/oder Cholesterolspiegels bei Säugetieren, z.B. Menschen.
- Folglich ist es Aufgabe dieser Erfindung eine Methode zur Herstellung eines Medikamentes zum Kontrollieren und/oder Senken des Serum-Triglyzeridspiegels von einem Säugetier, z.B. dem Menschen, zu liefern.
- Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung eine Methode zur Herstellung eines Medikamentes zu liefern, welches den Cholesterolspiegel von einem Säugetier, z.B. dem Menschen, kontrolliert und/oder senkt.
- Der Erfinder fand, daß dieses Merkmal und andere Merkmale, welche aus der Beschreibung der Erfindung die hier im folgenden gegeben wird hervorgehen werden, durch den Gebrauch einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung des Medikamentes erfüllt wurden
- wobei
- Y O oder NH ist,
- R OH, NHCONR&sup4;R&sup5; oder N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe:
- Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyle, mono- oder disubstituierte Aryl-C&sub1;&submin;&submin; &sub4;-alkyle (wo die Substituenten Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Trifluoromethyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette sind);
- R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:
- Wasserstoff, Aminogruppe und mono- oder disubstituierter Aminogruppe (wobei die Substituenten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyle sind), R¹ und R² jedoch nicht beide Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen sind; und
- R³ Wasserstoff, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, oder Iodo oder
- ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon ist.
- Eine vollständigere Anerkennung der Erfindung und viele der damit verbundenen Vorteile werden schnell erhalten werden, da dieselbe besser verstanden werden wird durch den Bezug zu der nachfolgenden detaillierten Beschreibung, und wenn sie im Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen betrachtet wird, wobei:
- Figur 1 zeigt, daß mit dem Medikament, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, je größer die Serum-Triglyzeridkonzentration eines azotämischen Patienten vor Gabe des Medikamentes (pre-drug) ist, desto größer ist dessen Senkung, die durch Pyrazinoylguanidin (PZG) induziert wird;
- Figur 2 zeigt, daß mit dem Medikament, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, je größer die Serum-Cholesterolkonzentration eines azotämischen Patienten vor Gabe des Medikamentes (pre-drug) ist, desto größer ist dessen Senkung durch PZG;
- Figur 3 zeigt die Beziehung zwischen Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) zu Serum-Triglyzeriden während der PZG-Verabreichung;
- Figur 4 zeigt die Beziehung, die durch die vorliegende Erfindung geliefert wird, zwischen Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) zu dem gesamten Serum-Cholesterol während der PZG-Verabreichung.
- Während des Untersuchens von Pyrazinoylguanidinen und ihren 3-Amino-Analogen als Inhibitoren von Harnstoff- und Salz-Reabsorption durch die Niere (d.h. als hyperuretische und saluretische Mittel), bemerkte der Erfinder, daß zusätzlich zu der Erniedrigung von Blut-Harnstoffspiegel und der Erniedrigung des Bluthochdruckes diese Verbindungen, und im besonderen das repräsentative Pyrazinoylguanidin (PZG), die Blutserum-Konzentration von Triglyzeriden und Cholesterol beträchtlich senkte.
- Die Bedeutung der vorliegenden Entdeckung ist, daß ein einzelnes Medikament, Verbindungen der Formel (I) und als Beispiel Pyrazinoylguanidin, von dem Erfinder gefunden wurden, die den Bluthochdruck und die Serum-Harnstoffkonzentration senken, ob die beiden Bedingungen bei demselben Patienten zusammen vorliegen oder nicht (d.h. bei essentiellem Hochdruck oder bei Niereninsuffizienz). Bei derselben wirksamen Dosierung (von 300 mg/d bis 600 mg, zweimal täglich), vermindern die Verbindungen der Formel (I) wesentlich Serum- Triglyzerid- und Cholesterolkonzentrationen, welche beide ernste Risikofaktoren sind, die zusätzlich zu systemischer Arteriosklerose und chronischer fortgeschrittener Niereninsuffizienz zu dem häufigen Vorkommen von koronaren Herzkrankheiten und Schlaganfall beitragen. Das Medikament wird vom Patienten bei nützlichen Dosierungen gut ertragen und seine Wirkungen sind reversibel.
- In einer bevorzugten Ausführungsform hat die Verbindung, die für die Herstellung gemäß der Erfindung benutzt wird, die Formel (II)
- wobei:
- Y O ist,
- R OH, NHCONR&sup4;R&sup5; oder N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe:
- Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyle, mono- oder disubstituierte Aryl-C&sub1;&submin;&submin; &sub4;-alkyle (wo die Substituenten Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette sind);
- R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe:
- Wasserstoff, Aminogruppe und mono- oder disubstituierte Aminogruppe (wobei die Substituenten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyle sind), R¹ und R² jedoch nicht beide Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen sind; und
- R³ Wasserstoff, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, oder Iodo oder
- ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat die Verbindung, die für die Herstellung benutzt wird, die folgende Formel (III):
- wobei
- Y O ist;
- R N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:
- Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen mit unverzweigter oder verzweigter Kette, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylen, mono- oder disubstituierten Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylen (wobei die Substituenten Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette sind);
- R¹ und R² jeweils unbabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe:
- Wasserstoff, Aminogruppe und mono- oder disubstituierter Aminogruppe (wobei die Substituenten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyle sind), R¹ und R² jedoch nicht beide Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen sind;
- R³ Wasserstoff, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo oder Iodo oder
- ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon ist.
- Die am meisten bevorzugten Verbindungen für die Herstellung der vorliegenden Erfindung sind jene, bei denen in der Verbindung der Formel (I), Y O oder NH ist, einer von R¹ und R² Wasserstoff oder eine Aminogruppe und der andere Wasserstoff ist und R³ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden: Pyrazinoylguanidin und 3-Aminopyrazinoylguanidin.
- Wie man anhand der Struktur der bevorzugten Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt werden sollen bemerken sollte, werden die vorliegenden Verbindungen von Amilorid durch die Tatsache unterschieden, daß sie einen geringen Grad an Substitution besitzen. Amilorid ist dadurch charakterisiert, daß es einen Heterozyklus hat, der mit zwei Amino-Substituenten, einem Chloro-Substituenten und einem -CONHC(=NH)NH&sub2;-Substituenten substituiert ist.
- Die vorliegenden Erfindung sieht den Gebrauch der Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) vor. Da dieses pharmazeutische Verbindungen sind, ist es denkbar, daß in Wirklichkeit einer der Metaboliten dieser Verbindungen direkt für die Serum- und Triglyzerid-Kontrolle oder den senkenden Effekt, der von dem Erfinder festgestellt wurde, verantwortlich ist.
- Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) können in Form von Salzen, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren benutzt werden. Unter solchen Salzen sind die folgenden eingeschlossen: Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
- Auch können die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen quarternisiert werden mit solchen Agentien wie niederen Alkylhalogeniden, so wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl; und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Styrolbromiden und anderen. Dadurch werden wasserlösliche oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
- Für diese Zwecke können die Medikamente, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, oral, lokal, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal verabreicht werden, in Einzeldosisformulierungen, die konventionelle nicht-giftige pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie er hier benutzt wird, schließt subcutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Zusätzlich zu der Behandlung von warmblütigen Tieren, so wie Mäusen, Kaninchen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen, usw. sind die Medikamente, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden, auch wirksam bei der Behandlung von Menschen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil enthalten, können in einer Form vorliegen, die für den oralen Gebrauch geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die für oralen Gebrauch bestimmt sind, können nach jeder bekannten Methode des Standes der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen, um ein pharmazeutisch elegantes und angenehm einzunehmendes Präparat zu liefern. Tabletten, die den aktiven Bestandteil in Beimischung mit nicht-giftigen pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind, können benutzt werden. Diese Träger können z.B. sein: inerte Lösungsvermittler, so wie Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, granulierende und auflösende Mittel, z.B. Maisstärke, oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum.
- Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet sein, um die Auflösung und Absorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine längere Periode zu erreichen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial so wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs angewendet werden.
- Zubereitungen für den oralen Gebrauch können auch als harte Gelatinekapseln dargestellt werden, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Lösungsvermittler, z.B. Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin vermischt wird, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium gemischt wird, z.B. Arachisöl, Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl.
- Wäßrige Suspensionen enthalten das aktive Material in Beimischung mit Trägern, die für die Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Träger sind Suspensionsmittel, z .B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Benetzungsmittel können sein: ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylstearat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit patiellen Estern abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, so wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit partiellen Estern abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, so wie Sucrose oder Saccharin.
- Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem pflanzlichen Öl, z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem mineralischen Öl so wie flüssigem Paraffin zubereitet werden. Die Ölsuspensionen können Verdickungsmittel enthalten, z.B. Bienenwachs, festes Paraffin oder Cetylalkohol. Süßstoffe, so wie jene, die oben bekanntgemacht wurden, und Geschmacksstoffe können hinzugefügt werden, um ein angenehm einzunehmendes orales Präparat zu erhalten. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden durch die Zugabe von einem Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure.
- Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den aktiven Bestandteil in Beimischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind durch die schon oben erwähnten Beispiele gegeben. Zusätzliche Träger, z.B. süßende, geschmackgebende und färbende Mittel können ebenfalls vorhanden sein.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden, können auch in der Form von Öl-in- Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl sein, z.B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein mineralisches Öl, z.B. flüssiges Paraffin oder Mischungen von diesen. Geeignete emulgierende Mittel können natürlich vorkommende Gummis sein, z.B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Soyabohnen-Lecithin, und Ester oder partielle Ester abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondenstionsprodukte der genannten partiellen Ester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
- Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, z.B. Glycerol, Sorbitol oder Sucrose zubereitet sein. Solche Zubereitungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form eines sterilen injizierbaren Präparates sein, z.B. als eine sterile injizierbare wäßrige oder ölartige Suspension. Diese Suspension kann nach dem bekannten Stand der Technik zubereitet werden, wobei jene geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben erwähnt worden sind, verwendet werden können. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-giftigen parenteral-akzeptierbare Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptierbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die angewendet werden können, sind Wasser, Ringer's-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile, nichtflüssige Öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium benutzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde nichtflüssige Öl benutzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyzeride. Zusätzlich finden Fettsäuren, so wie Oleinsäure Anwendung bei der Herstellung von Injiziereinheiten.
- Die Kombinationen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt wurden, können auch in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Arzneimittels verwendet werden. Diese Mischungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Träger zubereitet werden, welcher bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber flüssig ist bei der rektalen Temperatur und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel zu freizusetzten. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
- Für lokalen Gebrauch werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, usw., die den aktiven Bestandteil enthalten benutzt.
- Für die Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) sind Dosierungsgrade in der Ordnung von 50 bis 1200 mg pro Tag nützlich bei der Behandlung der oben aufgezeigten Bedingungen. Beispielsweise wird ein hoher Serum-Cholesterolspiegel oder hoher Triglyzeridspiegel eines Patienten wirkungsvoll durch die Verabreichung von ca. 1,0 bis 15 mg einer der Verbindungen der Formeln (I),(II) oder (III) pro Kilogramm an Körpergewicht pro Tag behandelt.
- Vorzugsweise erzielt eine tägliche Dosis von ca. 2 bis ca. 15 mg pro Kilogramm an Körpergewicht und besonders von ca. 3 bis ca. 10 mg pro Kilogramm höchst wirkungsvolle Resultate.
- Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien vereinigt werden kann um eine Einzeldosisform herzustellen, wird abhängig von dem behandelten Patient und der speziellen Art der Verabreichung variieren. Beispielsweise kann eine Zubereitung, die für eine orale Verabreichung bei Menschen geplant wurde, von 25 bis 750 mg der aktiven Substanz enthalten, vermischt mit einer angemessenen und praktischen Menge von Trägermaterial, welches von 5 bis 95 Prozent des Gesamtgemisches variieren kann. Einzeldosisformen werden im allgemeinen zwischen 25 bis 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
- Trotzdem wird man verstehen, daß der spezifische Dosisgrad für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen Verbindung die angewendet wurde, des Alters, Körpergewichts, allgemeiner Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Applikationsweg und dem Ernst der speziellen Krankheit, die therapiert wird, abhängen wird.
- Die Verbindungen der Formeln (I),(II), oder (III), die in der vorliegenden Erfindung benutzt werden, sind sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung wirksam.
- Die Derivate der Pyrazinsäure, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können in Übereinstimmung mit gut bekannten Prozeduren, z.B. jenen, die in U.S. Patent Nr. 3,313,813 beschrieben werden, hergestellt werden.
- Andere Merkmale dieser Erfindung werden im Laufe der folgenden Beschreibung von beispielhaften Ausführungen, welche zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden klar werden.
- Das Einsetzen der PZG-Reduktion des Serum-Triglyzeridspiegels, wie für leicht hypertonische Patienten dargestellt, ist schnell; es tritt innerhalb von 24 h einer Einzeldosis auf. PZG ist ungeachtet des Bereichs von Triglyzeridkonzentrationen im Serum bei den Patienten wirksam, und die Größenordnung des PZG-Effektes ist dosisabhängig, wie durch die Daten gezeigt wird, die in Tabelle 1 aufgelistet sind.
- Tabelle 2 vergleicht die Effekte von PZG auf die Serum-Triglyzeridkonzentration (Dosierung 300 bis 600 mg, zweimal täglich, peroral, Mittel aus 3 oder 5 Bestimmungen über 3 Wochen) und Hydrochlorothiazid (HCT) (Dosierung 25 oder 50 mg, zweimal täglich, peroral, Mittel von 3 oder 5 Bestimmungen über eine 3 Wochen Periode) mit dem Mittel ihrer 3- wöchigen entsprechenden Kontrollperioden, ungeachtet des Bereichs des systemischen Blutdrucks oder der Nierenfunktion. PZG senkte die Serum-Triglyzeridkonzentration wesentlich (P.012), während HCT Serum-Triglyzeride wesentlich erhöhte (P.005).
- Tabelle 3 bringt die PZG- und HCT-Verabreichung mit der Serum-Cholesterolkonzentration in Verbindung, wie bei den Vergleichen in Tabelle 2. PZG senkte die Serum-Cholesterolkonzentration wesentlich, egal ob alle Cholesterolwerte mit den entsprechenden Kontrollen verglichen wurden (P.011) oder nur Cholesterolwerte, die 200 mg/dl überschritten für den Vergleich benutzt wurden (P.018). Bei graphischer Darstellung als linerare Regressionskurve kann man sehen, daß je größer die Serum-Triglyzerid- oder Cholesterolkonzentrationen des Patentien vor der Arzneimittelgabe (pre-drug) sind, desto größer die Erniedrigung davon durch PZG-Verabreichung (Figuren 1 und 2).
- Ähnlich stimmt während der PZG-Verabreichung die Erniedrigung von Serum-Triglyzeriden und VLDL-Cholesterol sehr gut überein (r=0.999, Figur 3) und dasselbe gilt auch für die Übereinstimmung zwischen sinkenden Gesamtcholesterol- und LDL-Cholesterolspiegeln im Serum, wie sie durch die PZG-Verabreichung beeinflußt wurden (r=0.956, Figur 4). TABELLE 1 TRIGLYZERIDE. BEZIEHUNG ZWISCHEN PZG-DOSIERUNG UND TRIGLYZERIDKONZENTRATION IM SERUM, MG/DL, 24 H NACH ERSTER DOSIS. BLUTHOCHDRUCKPATIENTEN. KONTROLLE %ÄNDERUNG % ABNAHME TABELLE 2 TRIGLYZERIDE: WIRKUNG VON PZG UND HYDROCHLOROTHIAZID (HCT) AUF DIE TRIGLYCERIDSPIEGEL IM SERUM. T-TEST VERGLEICH VOM MITTEL VON WERTEN VOR DER GABE DES ARZNEIMITTELS (PRE-DRUG) MIT ENTSPRECHENDEN MITTELWERTEN WÄHREND DER ARZNEIMITTELVERABREICHUNG UNGEACHTET DER DOSIERUNG ODER DER TRIGLYZERIDKONZENTRATION MG/DL VOR GABE DES ARZNEIMITTELS. PATIENT PRE-PZG PZG-PHASE PRE-HCT HCT-PHASE PRE-PZG VS PZG PHASE PRE HCT VS HCT PHASE TABELLE 3 WIRKUNG VON PZG UND HYDROCHLOROTHIAZID (HCT) AUF CHOLESTEROLSPIEGEL IM SERUM. T-TEST VERGLEICH VOM MITTEL VON WERTEN VOR GABE DES ARZNEIMITTELS (PRE-DRUG) MIT ENTSPRECHENDEN MITTELWERTEN WÄHREND DER ARZNEIMITTELVERABREICHUNG UNGEACHTET DER DOSIERUNG (1) BEI ALLEN KONTROLL-CHOLESTEROLKONZENTRATIONEN IM SERUM UND (2) BEI EINZELNEN 200 MG/DL ODER GRÖßEREN WERTEN IN DER PHASE VOR GABE DES ARZNEIMITTELS. PATIENT PRE-PZG PZG-PHASE PRE-HCT HCT-PHASE (alle Werte) PRE-PZG VS PZG PRE-HCT VS HCT
- Offensichtlich sind zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der obigen Lehre möglich. Es muß daher verstanden werden, daß im Rahmen der angefügten Ansprüche, die Erfindung auch anders praktiziert werden kann, als hierin spezifisch beschrieben.
Claims (10)
1. Die Verwendung von weingstens einer Verbindung der
Formel (I):
wobei
Y O oder NH ist;
R OH, NHCONR&sup4;R&sup5;, oder N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist, wobei R&sup4;
und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe:
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder
verzweigter Kette, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyle, mono- oder
disubstituierte Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyle (wobei die
Substituenten Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-
Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette
sind);
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe:
Wasserstoff, Aminogruppe und mono- oder
disubstituierte Aminogruppe (wobei die Substituenten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-
Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette oder
C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyle sind), R¹ und R² jedoch nicht beide
Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen sind;
und
R³ Wasserstoff, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro,
Bromo, oder Iodo, oder
ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon ist,
zur Herstellung eines Medikamentes für die Kontrolle
oder Senkung der Serum-Triglyzeridkonzentration eines
Patienten.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei Y in der
genannten Verbindung der Formel (I) O ist.
3. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei R in der
genannten Verbindung der Formel (I) N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist.
4. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die genannte
Verbindung Pyrazinoylguanidin ist.
5. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die genannte
Verbindung 3-Aminopyrazinoylguanidin ist.
6. Die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der
Formel (I)
wobei
Y O oder NH ist;
R OH, NHCONR&sup4;R&sup5;, oder N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist, wobei R&sup4;
und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe:
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle mit unverzweigter oder
verzweigter Kette, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyle, mono- oder
disubstituierte Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyle (wobei die
Substituenten Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-
Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette
sind);
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe:
Wasserstoff, Aminogruppe und mono- oder
disubstituierte Aminogruppe (wobei die Substituenten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-
Alkyle mit unverzweigter oder verzweigter Kette oder
C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyle sind), R¹ und R² jedoch nicht beide
Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen sind;
und
R³ Wasserstoff, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro,
Bromo, oder Iodo, oder
ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon ist,
zur Herstellung eines Medikamentes für die Kontrolle
oder Senkung der Serum-Cholesterolkonzentration eines
Patienten.
7. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei Y in der
genannten Verbindung der Formel (I) O ist.
8. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei R in der
genannten Verbindung der Formel (I) N=C(NR&sup4;R&sup5;)&sub2; ist.
9. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei die genannte
Verbindung Pyrazinoylguanidin ist.
10. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei die genannte
Verbindung 3-Aminopyrazinoylguanidin ist.
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