JP2840089B2 - 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法 - Google Patents
哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、哺乳動物における血清トリグリセリド及び
／又はコレステロール水準の調節及び／又は降下方法、
並びにこれらの調節及び又は降下剤に関する。
／又はコレステロール水準の調節及び／又は降下方法、
並びにこれらの調節及び又は降下剤に関する。
（従来の技術） 冠状動脈性心臓病（CHD）と脳卒中（stroke）とは互
に結合して、比較的頻度の高い死亡原因のうちで最も高
い生命の損失をもたらす。実際に、CHD単独でも他の死
亡原因より多い。
に結合して、比較的頻度の高い死亡原因のうちで最も高
い生命の損失をもたらす。実際に、CHD単独でも他の死
亡原因より多い。
特に塩排泄抗高血圧療法の出現は、脳卒中の発生率を
印象的に低下させたが、CHDによる死亡の発生率に対し
てはそうではない。一般に抗高血圧性チアジド（thiazi
de）はトリグリセリド血液水準を増加させ、患者によっ
ては過コレステロール血症を増すという事実は、このよ
うな療法が用いられた場合にCHDによるより大きな死亡
率を招くという危険に対して一因となっているかもしれ
ない。同様に、腎臓病学の文献は、過トリグリセリド血
症（hypertriglyceridemia）を慢性腎不全患者の心筋梗
塞病に対して同様に危険因子として認めている。フレー
ミンハム報告は、最近トリグリセリドの第一の危険因子
であると断言している。
印象的に低下させたが、CHDによる死亡の発生率に対し
てはそうではない。一般に抗高血圧性チアジド（thiazi
de）はトリグリセリド血液水準を増加させ、患者によっ
ては過コレステロール血症を増すという事実は、このよ
うな療法が用いられた場合にCHDによるより大きな死亡
率を招くという危険に対して一因となっているかもしれ
ない。同様に、腎臓病学の文献は、過トリグリセリド血
症（hypertriglyceridemia）を慢性腎不全患者の心筋梗
塞病に対して同様に危険因子として認めている。フレー
ミンハム報告は、最近トリグリセリドの第一の危険因子
であると断言している。
過コレステロール血症、特に増加した低比重リポたん
ぱく（lipoproteinemia）コレステロール（LDL）及び過
トリグリセリド血症は、特に極低比重リポたんぱく−コ
レステロール（VLDL）と関連して、アテローム性動脈硬
化症患者に共存するか、又は分離して存在する可能性が
ある。さらに、療法のある形態は、１つ又は他の型の過
脂血症の減少にいっそう適している。例えば、コレスチ
ラミン及びコレスチポールのような胆汁酸は、LDLコレ
ステロールを減らすが、トリグリセリド血症の低下には
有効ではない。１日２回経口的にサスペンションとして
与えられる４〜5gの投薬は、患者に対する受容の限界で
ある。ニコチン酸は特にトリグリセリド血症の低下に有
効かつ安全であるが、１日当たり1.5〜3gの投薬は、患
者にとってしばしばがまんすることができない皮膚のほ
てり（flushing）やかゆみを最小にするように、徐々に
到達するようにしなければならない。
ぱく（lipoproteinemia）コレステロール（LDL）及び過
トリグリセリド血症は、特に極低比重リポたんぱく−コ
レステロール（VLDL）と関連して、アテローム性動脈硬
化症患者に共存するか、又は分離して存在する可能性が
ある。さらに、療法のある形態は、１つ又は他の型の過
脂血症の減少にいっそう適している。例えば、コレスチ
ラミン及びコレスチポールのような胆汁酸は、LDLコレ
ステロールを減らすが、トリグリセリド血症の低下には
有効ではない。１日２回経口的にサスペンションとして
与えられる４〜5gの投薬は、患者に対する受容の限界で
ある。ニコチン酸は特にトリグリセリド血症の低下に有
効かつ安全であるが、１日当たり1.5〜3gの投薬は、患
者にとってしばしばがまんすることができない皮膚のほ
てり（flushing）やかゆみを最小にするように、徐々に
到達するようにしなければならない。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルCoAレダクタ
ーゼは、特に初期の過コレステロール血症に効果があ
る。これらのうち、ロバスタチンは最近初めて市販され
たばかりであるので、これらの薬剤によるCHD発生率の
減少は確認されていないし、またこれらは元来トリグリ
セリド降下剤ではない。クロヒブレード及びジュムフィ
ブロジルは、フィブリン酸（fibric acid）誘導体であ
る。後者の薬剤はより新しく、かつより安全である。ト
リグリセリド及び／又はLDLコレステロール水準を降下
させることができるということが報告されている。
ーゼは、特に初期の過コレステロール血症に効果があ
る。これらのうち、ロバスタチンは最近初めて市販され
たばかりであるので、これらの薬剤によるCHD発生率の
減少は確認されていないし、またこれらは元来トリグリ
セリド降下剤ではない。クロヒブレード及びジュムフィ
ブロジルは、フィブリン酸（fibric acid）誘導体であ
る。後者の薬剤はより新しく、かつより安全である。ト
リグリセリド及び／又はLDLコレステロール水準を降下
させることができるということが報告されている。
成人の場合、過コレステロール血症は通常高血圧を伴
う。低食塩食餌療法は高血圧をいくらか低下させるが、
過コレステロール血症を弱めはしない。慢性進行性腎不
全の患者の過尿毒症を弱めるために用いられる低たんぱ
く質食餌療法は過トリグリセリド血症を弱めるもので
も、またいかなる形の透析治療を行うものでもよい。
う。低食塩食餌療法は高血圧をいくらか低下させるが、
過コレステロール血症を弱めはしない。慢性進行性腎不
全の患者の過尿毒症を弱めるために用いられる低たんぱ
く質食餌療法は過トリグリセリド血症を弱めるもので
も、またいかなる形の透析治療を行うものでもよい。
過コレステロール血症又は過トリグリセリド血症の抑
制剤を伴った抗高血圧治療における同時投与は習慣にな
っているが、高血圧に対してより一般的に処方されるチ
アジド又はベーターアドレナリン性ブロッキング剤がそ
れ自身の効果によってリポたんぱく血液水準の所望の低
下をやや相殺するかもしれず、このためコレステロール
及びトリグリセリド血液水準を低下させるという点に関
しては効果がない。
制剤を伴った抗高血圧治療における同時投与は習慣にな
っているが、高血圧に対してより一般的に処方されるチ
アジド又はベーターアドレナリン性ブロッキング剤がそ
れ自身の効果によってリポたんぱく血液水準の所望の低
下をやや相殺するかもしれず、このためコレステロール
及びトリグリセリド血液水準を低下させるという点に関
しては効果がない。
クラゴエらは、米国特許第3,313,813号において、３
−アミノ−5,6−ジ置換−ピラジノイルグアニジンと、
これらの排尿促進、ナトリウム排泄剤としての使用につ
いて記載し、これらはカリウムイオンの排泄の増加をひ
き起こさずにナトリウムイオンの排泄を選択的に高め
る。下記式を有する化合物のアミロライドは、 クラエゴらの特許において開示された化合物の１つであ
り、公報に開示されたうちで最も成功裡に使用された化
合物であるが、血清トリグリセリド及び／又はコレステ
ロール水準を調節し又は降下させるための有利な作用は
何ら有していないことが分った。「エスエイ メディー
ス タイドスクリフ（SA Mediese Tydskrif）」（198
1）、381−384ページに発表されたリァリらによる研究
は、アミロライドとヒドロクロロチアジドの組み合わせ
配剤が、患者の血漿コレステロール水準を変化させず、
かつ血清トリグリセリド水準を実際に増加させること報
告している。
−アミノ−5,6−ジ置換−ピラジノイルグアニジンと、
これらの排尿促進、ナトリウム排泄剤としての使用につ
いて記載し、これらはカリウムイオンの排泄の増加をひ
き起こさずにナトリウムイオンの排泄を選択的に高め
る。下記式を有する化合物のアミロライドは、 クラエゴらの特許において開示された化合物の１つであ
り、公報に開示されたうちで最も成功裡に使用された化
合物であるが、血清トリグリセリド及び／又はコレステ
ロール水準を調節し又は降下させるための有利な作用は
何ら有していないことが分った。「エスエイ メディー
ス タイドスクリフ（SA Mediese Tydskrif）」（198
1）、381−384ページに発表されたリァリらによる研究
は、アミロライドとヒドロクロロチアジドの組み合わせ
配剤が、患者の血漿コレステロール水準を変化させず、
かつ血清トリグリセリド水準を実際に増加させること報
告している。
（発明が解決しようとする課題） 上記したとおり、哺乳動物、例えば人の血清トリグリ
セリド及び／又はコレステロール水準の調節及び／又は
降下のための新規な方法に対する強い必要感が存在す
る。
セリド及び／又はコレステロール水準の調節及び／又は
降下のための新規な方法に対する強い必要感が存在す
る。
したがって、本発明の第１の目的は、哺乳動物、例え
ば人の血清トリグリセリド水準の調節及び／又は降下の
ための方法、並びに調節及び／又は降下剤を提供するこ
とである。
ば人の血清トリグリセリド水準の調節及び／又は降下の
ための方法、並びに調節及び／又は降下剤を提供するこ
とである。
また、本発明の他の目的は、哺乳動物、例えば人のコ
レステロール水準の調節及び／又は降下のための方法、
並びに調節及び又は降下剤を提供することである。
レステロール水準の調節及び／又は降下のための方法、
並びに調節及び又は降下剤を提供することである。
（課題を解決するための手段） これらの目的及び他の目的は、本発明についての以下
の記載から明らかになるように、患者にその必要によっ
て下記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによっ
てすべて満足されることが発明者によって発見された。
の記載から明らかになるように、患者にその必要によっ
て下記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによっ
てすべて満足されることが発明者によって発見された。
上記式において、 ＹはＯ又はNH ＲはOH,NHCONR4R5、又はＮ＝Ｃ（NR4R5）2:但しR4とR
5は水素、C1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルC1-4
アルキル、モノ又はジ置換アリルC1-4アルキルで置換基
がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメ
チル又はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖からなるグル
ープからそれぞれ独立的に選ばれる。
5は水素、C1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルC1-4
アルキル、モノ又はジ置換アリルC1-4アルキルで置換基
がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメ
チル又はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖からなるグル
ープからそれぞれ独立的に選ばれる。
R1及びR2は、水素、アミノ、モノ又はジ置換アミノか
らなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し上
記置換基はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シク
ロアルキルであり、かつR1及びR2は両者が共にアミノ又
は置換アミノであってはならない。
らなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し上
記置換基はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シク
ロアルキルであり、かつR1及びR2は両者が共にアミノ又
は置換アミノであってはならない。
R3は、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩 本発明のより完全な評価とこれに伴う多くの利点は、
以下の詳細な説明を参照し、添付した図面に関連して考
慮するとよりよく理解され、容易に認識できるであろ
う。
ロ、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩 本発明のより完全な評価とこれに伴う多くの利点は、
以下の詳細な説明を参照し、添付した図面に関連して考
慮するとよりよく理解され、容易に認識できるであろ
う。
（作用） ピラジノイルグアニジンとその３−アミノ同族体を腎
臓による尿素及び塩の再吸収抑制剤（すなわち、利尿剤
及び塩分排泄剤）として研究中に、発明者は、尿素血液
水準を低下させかつ高血圧を下げるほかに、これらの化
合物、特に代表的なピラジノイルグアニジン（PZG）は
トリグリセリド及びコレステロールの血清濃度を顕著に
下げることを発見した。
臓による尿素及び塩の再吸収抑制剤（すなわち、利尿剤
及び塩分排泄剤）として研究中に、発明者は、尿素血液
水準を低下させかつ高血圧を下げるほかに、これらの化
合物、特に代表的なピラジノイルグアニジン（PZG）は
トリグリセリド及びコレステロールの血清濃度を顕著に
下げることを発見した。
本発明の重要性は、同一の患者に２つの状態が共存す
る（すなわち、本質的な高血圧症又は腎不全）かどうか
にかかわらず、単一の薬品、上記式（Ｉ）の化合物、例
えばピラジノイルグアニジンが高血圧と尿素血清濃度を
低下させることが発明者によって見出されたことであ
る。同一の有効投薬（300mg/日〜600mg、１日２回）に
おいて、上記式（Ｉ）の化合物はトリグリセリド及びコ
レステロール血清濃度を顕著に下げるが、この両者は全
身の動脈硬化症と慢性進行性腎不全に加えて冠状性心臓
病と脳卒中の高い発生率をもたらす重要な危険因子であ
る。この薬品は、有効な投薬においても患者に十分耐性
があり、かつその効果は可逆的である。
る（すなわち、本質的な高血圧症又は腎不全）かどうか
にかかわらず、単一の薬品、上記式（Ｉ）の化合物、例
えばピラジノイルグアニジンが高血圧と尿素血清濃度を
低下させることが発明者によって見出されたことであ
る。同一の有効投薬（300mg/日〜600mg、１日２回）に
おいて、上記式（Ｉ）の化合物はトリグリセリド及びコ
レステロール血清濃度を顕著に下げるが、この両者は全
身の動脈硬化症と慢性進行性腎不全に加えて冠状性心臓
病と脳卒中の高い発生率をもたらす重要な危険因子であ
る。この薬品は、有効な投薬においても患者に十分耐性
があり、かつその効果は可逆的である。
（実施例） 好ましい実施例においては、本発明の方法において用
いられた化合物は下記式（II）を有する。
いられた化合物は下記式（II）を有する。
上記式において、 ＹはＯ ＲはOH、NHCONR4R5、又はＮ＝Ｃ（NR4R5）2:但しR4と
R5は水素、C1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルC
1-4アルキル、モノ又はジ置換アリルC1-4アルキルで置
換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-10アル
キルで直鎖又は分枝鎖からなるグループからそれぞれ独
立的に選ばれる。
R5は水素、C1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルC
1-4アルキル、モノ又はジ置換アリルC1-4アルキルで置
換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-10アル
キルで直鎖又は分枝鎖からなるグループからそれぞれ独
立的に選ばれる。
R1及びR2は、水素、アミノ、モノ又はジ置換アミノか
らなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し上
記置換基はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シク
ロアルキルであり、かつR1及びR2は両者が共にアミノ又
は置換アミノであってはならない。
らなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し上
記置換基はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シク
ロアルキルであり、かつR1及びR2は両者が共にアミノ又
は置換アミノであってはならない。
R3は、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩 他の好ましい実施例において用いられる化合物は下記
式（III）を有する。
ロ、ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩 他の好ましい実施例において用いられる化合物は下記
式（III）を有する。
上記式において、 ＹはＯ、 ＲはＮ＝Ｃ（NR4R5）２であり、R4とR5は水素、C1-10
アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルC1-4アルキル、モノ
又はジ置換アリルC1-4アルキルで置換基がフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、C1-10アルキルで直鎖又は分枝
鎖からなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。
アルキルで直鎖又は分枝鎖、アリルC1-4アルキル、モノ
又はジ置換アリルC1-4アルキルで置換基がフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、C1-10アルキルで直鎖又は分枝
鎖からなるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。
R1及びR2は水素、アミノ、モノ又はジ置換アミノから
なるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し上記
置換基はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シクロ
アルキルであり、かつR1及びR2は両者が共にアミノ又は
置換アミノであってはならない。
なるグループからそれぞれ独立的に選ばれる。但し上記
置換基はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シクロ
アルキルであり、かつR1及びR2は両者が共にアミノ又は
置換アミノであってはならない。
R3は、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はヨード、又は製薬的に許容し得るこれら
の塩 本発明の最も好ましい実施例は、上記式（Ｉ）の化合
物に対し、ＹはＯ又はNH、R1及びR2の一方は水素又はア
ミノであり他は水素、及びR3は水素である。上記式
（Ｉ）の特に好ましい化合物は次のピラジノイルグアニ
ジン、及び３−アミノピラジノイルグアニジンである。
ロ、ブロモ又はヨード、又は製薬的に許容し得るこれら
の塩 本発明の最も好ましい実施例は、上記式（Ｉ）の化合
物に対し、ＹはＯ又はNH、R1及びR2の一方は水素又はア
ミノであり他は水素、及びR3は水素である。上記式
（Ｉ）の特に好ましい化合物は次のピラジノイルグアニ
ジン、及び３−アミノピラジノイルグアニジンである。
本発明の好ましい化合物の構造において、注意すべき
ことは、この化合物は低級の置換を有するという事実に
よってアミロライドとは区別される。アミロライドは、
１個のクロロ置換基と１個の−CONHC（＝NH）NH2置換基
という２個の置換基によって置換された複素環を有する
ことによって特徴付けられる。
ことは、この化合物は低級の置換を有するという事実に
よってアミロライドとは区別される。アミロライドは、
１個のクロロ置換基と１個の−CONHC（＝NH）NH2置換基
という２個の置換基によって置換された複素環を有する
ことによって特徴付けられる。
本発明は、上記式（Ｉ），（II）又は（III）の化合
物の投与に関するものであるが、これらは薬剤化合物で
あるので、本発明者によって発見された血清及びトリグ
リセリド調節又は降下の効果に対して直接に作用するの
は実際にはこれらの化合物の物質代謝産物の１つである
と考えられることを認識すべきである。
物の投与に関するものであるが、これらは薬剤化合物で
あるので、本発明者によって発見された血清及びトリグ
リセリド調節又は降下の効果に対して直接に作用するの
は実際にはこれらの化合物の物質代謝産物の１つである
と考えられることを認識すべきである。
上記式（Ｉ），（II）及び（III）の化合物は、無機
又は有機酸から誘導された塩の形で使用することができ
る。このような塩のうちには次のようなものが含まれ
る。すなわち、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンホルス
ルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、トシレート（tocylate）、及びウンデカノエート
である。
又は有機酸から誘導された塩の形で使用することができ
る。このような塩のうちには次のようなものが含まれ
る。すなわち、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンホルス
ルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、シュウ酸塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、トシレート（tocylate）、及びウンデカノエート
である。
また、塩基性含窒素グループは、メチル、エチル、ブ
チルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低アルキ
ル、ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル
硫酸塩、ジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリン塩化物、臭化物及びヨウ化物のような
長鎖ハロゲン化合物、ベンジル及びフェネチル臭化物の
ようなアラルキルハロゲン化物及びその他というような
薬剤を用いてクォータナイズ（quaternized）できると
いうことである。これによって、水若しくは油に可溶性
の又は分散可能な生産物が得られる。
チルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低アルキ
ル、ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル
硫酸塩、ジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチ
ル及びステアリン塩化物、臭化物及びヨウ化物のような
長鎖ハロゲン化合物、ベンジル及びフェネチル臭化物の
ようなアラルキルハロゲン化物及びその他というような
薬剤を用いてクォータナイズ（quaternized）できると
いうことである。これによって、水若しくは油に可溶性
の又は分散可能な生産物が得られる。
これらの目的に対して、本発明の組み合せは、経口的
に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより又は直
腸に慣用の無毒の製薬上許容される担体、補助薬及び賦
形剤を含む投薬単位形態において投与することができ
る。この明細書中で使用される非経口的という述語は、
皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内注射又は注入技術を含
む。ハツカネズミ、兎、ネズミ、馬、犬、猫等のような
温血動物の治療に加えて、本発明の組み合わせは、人の
治療においても有効である。
に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより又は直
腸に慣用の無毒の製薬上許容される担体、補助薬及び賦
形剤を含む投薬単位形態において投与することができ
る。この明細書中で使用される非経口的という述語は、
皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内注射又は注入技術を含
む。ハツカネズミ、兎、ネズミ、馬、犬、猫等のような
温血動物の治療に加えて、本発明の組み合わせは、人の
治療においても有効である。
有効成分を含む調剤組成物は、例えば、錠剤、トロー
チ、ロゼンジ（lozenge）、水又は油中のサスペンショ
ン、分散粉末又は細粒、エマルジョン、硬質の又は軟質
のカプセル、シロップ又はエリキシルのような経口的使
用に対して適した形とすることができる。経口的使用を
意図した組成物は、調剤組成物製造技術において知られ
たいずれかの方法によって調製できるが、このような組
成物は、調剤的にエレガントなかつ口に合う調製品を提
供するために、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤から
なるグループから選ばれた１種又はそれ以上の薬剤を含
むことができる。タブレット製造のために適した無毒の
製薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含む
錠剤を使用できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤、例えば、トウモロコシでんぷん、
又はアルギン酸のような造粒及び分解剤、例えばでんぷ
ん、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及び例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石
のような湿潤剤である。
チ、ロゼンジ（lozenge）、水又は油中のサスペンショ
ン、分散粉末又は細粒、エマルジョン、硬質の又は軟質
のカプセル、シロップ又はエリキシルのような経口的使
用に対して適した形とすることができる。経口的使用を
意図した組成物は、調剤組成物製造技術において知られ
たいずれかの方法によって調製できるが、このような組
成物は、調剤的にエレガントなかつ口に合う調製品を提
供するために、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤から
なるグループから選ばれた１種又はそれ以上の薬剤を含
むことができる。タブレット製造のために適した無毒の
製薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含む
錠剤を使用できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤、例えば、トウモロコシでんぷん、
又はアルギン酸のような造粒及び分解剤、例えばでんぷ
ん、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及び例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石
のような湿潤剤である。
錠剤はコーティング無しで、又は既知の技術によりコ
ーティングされる。コーティングにより胃腸系中での分
解及び吸収が遅延され、その作用が長期間持続される。
例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン
酸グリセリルのような時間遅延物質が単独で、又はワッ
クスととともに用いられる。
ーティングされる。コーティングにより胃腸系中での分
解及び吸収が遅延され、その作用が長期間持続される。
例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン
酸グリセリルのような時間遅延物質が単独で、又はワッ
クスととともに用いられる。
また、経口的使用に対する形態としては、有効成分が
例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムのような不
活性の固体希釈剤と混合される硬質のゼラチンカプセル
として、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばアラチ
ス油（arachis oil）、ラッカセイ油、液状パラフィン
又はオリーブ油と混合される軟質のゼラチンカプセルと
しても提供できる。
例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムのような不
活性の固体希釈剤と混合される硬質のゼラチンカプセル
として、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばアラチ
ス油（arachis oil）、ラッカセイ油、液状パラフィン
又はオリーブ油と混合される軟質のゼラチンカプセルと
しても提供できる。
水性サスペンションには、有効成分が水性サスペンシ
ョン製造のために適した賦形剤と混合して含まれる。こ
のような賦形剤は、例えば、ソジウムカーボキシメチル
セルローズ、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴ
ム、及びアラビアゴムのごとき懸濁剤、分散又は湿潤剤
としては、例えばレシチンのような天然産ホスファイ
ド、例えばポリオキシエチレンステアレートのようなア
ルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物、例えばヘプタ
デカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキサ
イドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオキシエ
チレンソルビトールモノオウリエートのような脂肪酸と
ヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレン
オキサイドとの縮合物、又は例えばポリオキシエチレン
ソルビタンモノオウリエートのような脂肪酸と無水のヘ
キシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキ
サイドとの縮合物である。また、水性サスペンション
は、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエートのような１種又はそれ以上の防腐剤、１種又は
それ以上の着色剤、１種又はそれ以上の香味料、及びシ
ョ糖又はサッカリンのような１種又はそれ以上の甘味料
も含むことができる。
ョン製造のために適した賦形剤と混合して含まれる。こ
のような賦形剤は、例えば、ソジウムカーボキシメチル
セルローズ、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴ
ム、及びアラビアゴムのごとき懸濁剤、分散又は湿潤剤
としては、例えばレシチンのような天然産ホスファイ
ド、例えばポリオキシエチレンステアレートのようなア
ルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物、例えばヘプタ
デカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキサ
イドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオキシエ
チレンソルビトールモノオウリエートのような脂肪酸と
ヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレン
オキサイドとの縮合物、又は例えばポリオキシエチレン
ソルビタンモノオウリエートのような脂肪酸と無水のヘ
キシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキ
サイドとの縮合物である。また、水性サスペンション
は、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエートのような１種又はそれ以上の防腐剤、１種又は
それ以上の着色剤、１種又はそれ以上の香味料、及びシ
ョ糖又はサッカリンのような１種又はそれ以上の甘味料
も含むことができる。
油性サスペンションは、例えばアラチス油、オリーブ
油、ゴマ油若しくはココナット油という植物油、又は液
状パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁するこ
とによって形成することができる。油性サスペンション
は、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコ
ールのような濃化剤を含むことができる。前記したよう
な甘味料、及び香味料は、口にあうような経口上の調製
のために加えることができる。これらの組成物は、アス
コルビン酸のような抗酸化剤の添加によって腐敗を防ぐ
ことができる。
油、ゴマ油若しくはココナット油という植物油、又は液
状パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁するこ
とによって形成することができる。油性サスペンション
は、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコ
ールのような濃化剤を含むことができる。前記したよう
な甘味料、及び香味料は、口にあうような経口上の調製
のために加えることができる。これらの組成物は、アス
コルビン酸のような抗酸化剤の添加によって腐敗を防ぐ
ことができる。
水の添加による水性サスペンションの調製に対して適
した分散粉末及び細粒は、有効成分を分散又は湿潤剤、
懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤と混合する。適し
た分散又は湿潤剤及び懸濁剤については、すでに述べた
化合物によって例示されている。また、例えば甘味料、
香味料及び着色剤の上記以外の賦形剤も存在するであろ
う。
した分散粉末及び細粒は、有効成分を分散又は湿潤剤、
懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤と混合する。適し
た分散又は湿潤剤及び懸濁剤については、すでに述べた
化合物によって例示されている。また、例えば甘味料、
香味料及び着色剤の上記以外の賦形剤も存在するであろ
う。
また、本発明の調剤組成物は、水中における油のエマ
ルジョンの形をとることもできる。油の相は、例えばオ
リーブ油若しくはアラチス油のような植物油、若しくは
例えば液状パラフィンのような鉱物油又はこれらの混合
物とすることができる。適したエマルジョン化剤として
は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、例えば
大豆レシチンのような天然産ホスファチド及びソルビタ
ンモノオウリエートのような脂肪酸と無水ヘキシトール
から誘導されたエステル又は部分エステル、並びに例え
ばポリオキシエチレンモノオウリエートのような上記部
分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物である。エ
マルジョンはまた、甘味料及び香味料も含むことができ
る。
ルジョンの形をとることもできる。油の相は、例えばオ
リーブ油若しくはアラチス油のような植物油、若しくは
例えば液状パラフィンのような鉱物油又はこれらの混合
物とすることができる。適したエマルジョン化剤として
は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、例えば
大豆レシチンのような天然産ホスファチド及びソルビタ
ンモノオウリエートのような脂肪酸と無水ヘキシトール
から誘導されたエステル又は部分エステル、並びに例え
ばポリオキシエチレンモノオウリエートのような上記部
分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物である。エ
マルジョンはまた、甘味料及び香味料も含むことができ
る。
シロップ及びエリキシルは、例えばグリセロール、ソ
ルビトール又はショ糖のような甘味料とともに形成する
ことができる。また、このような形態は、鎮痛剤、防腐
剤、香味料及び着色剤も含むことができる。調剤組成物
は、例えば無菌注射用水性又は油性サスペンションのよ
うな無菌注射用調剤の形とすることもできる。このサス
ペンションは、上記の適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤
を用いて既知の技術によって形成することができる。ま
た無菌注射用調剤は、例えば1,3−ブタンジオールを用
いた溶液のように無毒の非経口的に許容される希釈剤又
は溶媒中における無菌注射用溶液又はサスペンションと
することもできる。許容される基礎剤及び溶媒のなかで
用いることができるものは、水、リンゲル氏液及び等張
性塩化ナトリウム溶液である。これらに加えて、無菌の
不揮発性油も慣用的に溶媒又は懸濁媒体として使用され
る。この目的のために、合成したモノ又はジグリセリド
を含めて、口あたりのよい不揮発油をいずれも使用する
ことができる。これに加えて、オレイン酸のような脂肪
酸も注射液の調製に使用できることが分かった。
ルビトール又はショ糖のような甘味料とともに形成する
ことができる。また、このような形態は、鎮痛剤、防腐
剤、香味料及び着色剤も含むことができる。調剤組成物
は、例えば無菌注射用水性又は油性サスペンションのよ
うな無菌注射用調剤の形とすることもできる。このサス
ペンションは、上記の適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤
を用いて既知の技術によって形成することができる。ま
た無菌注射用調剤は、例えば1,3−ブタンジオールを用
いた溶液のように無毒の非経口的に許容される希釈剤又
は溶媒中における無菌注射用溶液又はサスペンションと
することもできる。許容される基礎剤及び溶媒のなかで
用いることができるものは、水、リンゲル氏液及び等張
性塩化ナトリウム溶液である。これらに加えて、無菌の
不揮発性油も慣用的に溶媒又は懸濁媒体として使用され
る。この目的のために、合成したモノ又はジグリセリド
を含めて、口あたりのよい不揮発油をいずれも使用する
ことができる。これに加えて、オレイン酸のような脂肪
酸も注射液の調製に使用できることが分かった。
また、本発明の組み合わせは、直腸投薬のための座薬
の形でも投与することができる。これらの組成物は常温
では固体であるが、直腸の温度では液体となるため直腸
中で溶解して薬を放出するような適当な刺激性のない賦
形剤とこの薬剤を混合することによって調製できる。そ
のような物質はココアバター及びポリエチレングリコー
ルである。
の形でも投与することができる。これらの組成物は常温
では固体であるが、直腸の温度では液体となるため直腸
中で溶解して薬を放出するような適当な刺激性のない賦
形剤とこの薬剤を混合することによって調製できる。そ
のような物質はココアバター及びポリエチレングリコー
ルである。
局所使用に対しては、有効成分を含むクリーム、軟
膏、ゼリー、溶液又はサスペンション等が使用される。
膏、ゼリー、溶液又はサスペンション等が使用される。
上記式（Ｉ），（II）又は（III）の化合物に対し
て、１日当たり50〜1200mg程度の投与水準が上に示した
状態の治療において有効である。例えば、患者の高血清
コレステロール水準又は高トリグリセリド水準は、１日
に体重1kg当たり上記式（Ｉ），（II）又は（III）の化
合物を約1.0〜15mg投与することによって効果的に治療
される。好適には、毎日体重1kg当たり約２〜約15mg、
特に約３〜約10mgの投与が高度に有効な結果をもたら
す。
て、１日当たり50〜1200mg程度の投与水準が上に示した
状態の治療において有効である。例えば、患者の高血清
コレステロール水準又は高トリグリセリド水準は、１日
に体重1kg当たり上記式（Ｉ），（II）又は（III）の化
合物を約1.0〜15mg投与することによって効果的に治療
される。好適には、毎日体重1kg当たり約２〜約15mg、
特に約３〜約10mgの投与が高度に有効な結果をもたら
す。
単一の投与形態を作るために担体物質と結合されるべ
き有効成分の量は、治療される主体と投与の個々の様式
によって変化するであろう。例えば、人の経口的投与を
意図した形態は、全組成物の約５〜約95％に変化する適
当な都合のよい量の担体物質と調合された25〜750mgの
有効薬剤を含ませることができる。投与単位形態は、一
般的に約25〜約500mgの有効成分を含むであろう。
き有効成分の量は、治療される主体と投与の個々の様式
によって変化するであろう。例えば、人の経口的投与を
意図した形態は、全組成物の約５〜約95％に変化する適
当な都合のよい量の担体物質と調合された25〜750mgの
有効薬剤を含ませることができる。投与単位形態は、一
般的に約25〜約500mgの有効成分を含むであろう。
しかしながら、理解されることは、個々の患者に対す
る特定の投与水準は、用いられる特定の化合物の活性、
年齢、体重、健康状態、性別、投与の時間、投与のルー
ト、治療を受ける特定の病気の重さを含む多くの因子に
依存するであろう。
る特定の投与水準は、用いられる特定の化合物の活性、
年齢、体重、健康状態、性別、投与の時間、投与のルー
ト、治療を受ける特定の病気の重さを含む多くの因子に
依存するであろう。
本発明において使用される上記式（Ｉ），（II）又は
（III）の化合物は、非経口的投与とともに経口的投与
においても効果がある。
（III）の化合物は、非経口的投与とともに経口的投与
においても効果がある。
本発明において使用されるピラジン酸誘導体は、例え
ば米国特許第3,313,813号に記載されたようなよく知ら
れた方法に従って調製することができる。
ば米国特許第3,313,813号に記載されたようなよく知ら
れた方法に従って調製することができる。
本発明の他の特徴は、本発明の説明のためにあげら
れ、これを制限する意図を有しない例示的な実施例に関
する以下の記載中において明らかになるであろう。
れ、これを制限する意図を有しない例示的な実施例に関
する以下の記載中において明らかになるであろう。
軽い高血圧症患者に対して示されたように、血清トリ
グリセリド水準降下に対するPZGの効能は速くて、ただ
１回の投与の24時間以内に起きる。PZGは患者のトリグ
リセリド血清濃度の範囲に関係なく効果があり、かつPZ
Gの効果の大きさは、第１表に示したデータによって分
かるように投与量に関係している。
グリセリド水準降下に対するPZGの効能は速くて、ただ
１回の投与の24時間以内に起きる。PZGは患者のトリグ
リセリド血清濃度の範囲に関係なく効果があり、かつPZ
Gの効果の大きさは、第１表に示したデータによって分
かるように投与量に関係している。
第２表は、PZG（１日２回経口300〜600mg投与、３週
間内に３〜５回測定の平均）及びヒドロクロロチアジ
ド）（HCT）（１日２回経口25〜50mgの投与３週間内に
３〜５回測定の平均）のトリグリセリド血清濃度に及ぼ
す効果を対応した３週間の対照期間の平均と、全身血圧
又は腎機能とは関係なく比較したものである。PZGは、
トリグリセリド血清濃度を顕著に低下させたが、（P.01
2）、HCTは血清トリグリセリドを顕著に増加した（P.00
5）。
間内に３〜５回測定の平均）及びヒドロクロロチアジ
ド）（HCT）（１日２回経口25〜50mgの投与３週間内に
３〜５回測定の平均）のトリグリセリド血清濃度に及ぼ
す効果を対応した３週間の対照期間の平均と、全身血圧
又は腎機能とは関係なく比較したものである。PZGは、
トリグリセリド血清濃度を顕著に低下させたが、（P.01
2）、HCTは血清トリグリセリドを顕著に増加した（P.00
5）。
第３表は、第２表と比較のために、PZG及びHCT投与に
おけるコレステロール血清濃度の関係である。すべての
コレステロール値を対応する対照と比較しても（P.01
1）、また200mg/dlを越すコレステロール値だけを比較
のために使用しても（P.018）、PZGは血清コレステロー
ル濃度を顕著に低下させた。１次回帰曲線としてプロッ
トすると、第１図及び第２図に示すように、患者の投与
前のトリグリセリド又はコレステロール血清濃度が高い
ほど、それだけPZG投与による減少が大きいことが分か
る。
おけるコレステロール血清濃度の関係である。すべての
コレステロール値を対応する対照と比較しても（P.01
1）、また200mg/dlを越すコレステロール値だけを比較
のために使用しても（P.018）、PZGは血清コレステロー
ル濃度を顕著に低下させた。１次回帰曲線としてプロッ
トすると、第１図及び第２図に示すように、患者の投与
前のトリグリセリド又はコレステロール血清濃度が高い
ほど、それだけPZG投与による減少が大きいことが分か
る。
同様に、PZG投与中、血清トリグリセリドとVLDL−コ
レステロールの減少は高度に相関関係があり（第３図に
おいて、ｒ＝.999）、また全コレステロールとLDL−コ
レステロール血清水準の降下の間の相関関係もPZG投与
によって影響されるので（第４図においてｒ＝.956）、
同様に高い。
レステロールの減少は高度に相関関係があり（第３図に
おいて、ｒ＝.999）、また全コレステロールとLDL−コ
レステロール血清水準の降下の間の相関関係もPZG投与
によって影響されるので（第４図においてｒ＝.956）、
同様に高い。
明らかに、本発明の多数の改良及び変更態様が、前記
の教示を考慮すれば可能である。したがって、前記特許
請求の範囲内において、本発明は以上に特定的に記載し
た以外にも実施することができることを理解すべきであ
る。
の教示を考慮すれば可能である。したがって、前記特許
請求の範囲内において、本発明は以上に特定的に記載し
た以外にも実施することができることを理解すべきであ
る。
（発明の効果） 上記によって明らかなとおり、本発明によれば哺乳動
物、例えば人のトリグリセリド及び／又はコレステロー
ル水準の調節及び／又は降下を効果的に達成できる。
物、例えば人のトリグリセリド及び／又はコレステロー
ル水準の調節及び／又は降下を効果的に達成できる。
第１図は、本発明において、尿毒症患者の投与前のトリ
グリセリド血清濃度が大きければ大きいほど、ピラジノ
イルグアニジン（PZG）によって起る減少がそれだけ大
きいことを示すグラフ、第２図は本発明において、尿毒
症患者の投与前のコレステロール血清濃度が大きければ
大きいほどPZGによる減少がそれだけ大きいことを示す
グラフ、第３図はPZG投与中における血清トリグリセリ
ドに対する極低比重リポたんぱく（VLDL）の関係を示す
グラフ、第４図は本発明によってもたらされた、PZG投
与中における全血清コレステロールに対する低比重リポ
たんぱくの関係を示すグラフである。
グリセリド血清濃度が大きければ大きいほど、ピラジノ
イルグアニジン（PZG）によって起る減少がそれだけ大
きいことを示すグラフ、第２図は本発明において、尿毒
症患者の投与前のコレステロール血清濃度が大きければ
大きいほどPZGによる減少がそれだけ大きいことを示す
グラフ、第３図はPZG投与中における血清トリグリセリ
ドに対する極低比重リポたんぱく（VLDL）の関係を示す
グラフ、第４図は本発明によってもたらされた、PZG投
与中における全血清コレステロールに対する低比重リポ
たんぱくの関係を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/495 C07D 241/24 C07D 241/26 C07D 241/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】下記式で表される少なくとも１種類の化合
物を有効成分とする血清トリグリセリド濃度の降下剤。 上記式において、 Ｙは、Ｏ又はNHであり、 Ｒは、OH、NHCONR4R5又はＮ＝Ｃ（NR4R5）２であり、但
し、R4及びR5は、水素、C1-10アルキルで直鎖又は分枝
鎖、アリルC1-4アルキル、モノ又はジ置換アリルC1-4ア
ルキルで置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
又はC1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖からなる群からそ
れぞれ独立的に選ばれ、 R1及びR2は、水素、アミノ、モノ又はジ置換アミノでそ
れぞれ独立的に選ばれるものであり、但し、上記置換基
は、C1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シクロアル
キルであり、かつR1及びR2は両者がともにアミノ又は置
換アミノであってはならず、 R3は、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩であ
る。 - 【請求項２】請求項１に記載のトリグリセリド濃度の降
下剤であって、 前記式においてＹがＯである ことを特徴とするもの。 - 【請求項３】請求項１に記載のトリグリセリド濃度の降
下剤であって、 前記式においてＲがＮ＝Ｃ（NR4R5）２である ことを特徴とするもの。 - 【請求項４】請求項１に記載のトリグリセリド濃度の降
下剤であって、 前記化合物がピラジノイルグアニジンである ことを特徴とするもの。 - 【請求項５】請求項１に記載のトリグリセリド濃度の降
下剤であって、 前記化合物が３−アミノピラジノイルグアニジンである ことを特徴とするもの。 - 【請求項６】下記式で表される少なくとも１種類の化合
物を有効成分とする血清コレステロール濃度の降下剤。 上記式において、 Ｙは、Ｏ又はNHであり、 Ｒは、OH、NHCONR4R5又はＮ＝Ｃ（NR4R5）２であり、但
し、R4及びR5は、水素、C1-10アルキルで直鎖又は分枝
鎖、アリルC1-4アルキル、モノ又はジ置換アリルC1-4ア
ルキルで置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
又はC1-10アルキルであって直鎖又は分枝鎖からなる群
からそれぞれ独立的に選ばれ、 R1及びR2は、水素、アミノ、モノ又はジ置換アミノでそ
れぞれ独立的に選ばれるものであり、但し、上記置換基
は、C1-10アルキルで直鎖又は分枝鎖、C3-8シクロアル
キルであり、かつR1及びR2は両者がともにアミノ又は置
換アミノであってはならず、 R3は、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード又は製薬的に許容し得るこれらの塩であ
る。 - 【請求項７】請求項１に記載のコレステロール濃度の降
下剤であって、 前記式においてＹがＯである ことを特徴とするもの。 - 【請求項８】請求項１に記載のコレステロール濃度の降
下剤であって、 前記式においてＲがＮ＝Ｃ（NR4R5）２である ことを特徴とするもの。 - 【請求項９】請求項１に記載のコレステロール濃度の降
下剤であって、 前記化合物がピラジノイルグアニジンである ことを特徴とするもの。 - 【請求項１０】請求項１に記載のコレステロール濃度の
降下剤であって、 前記化合物が３−アミノピラジノイルグアニジンである ことを特徴とするもの。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/260,947 US4920123A (en) | 1988-10-21 | 1988-10-21 | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
| US260,947 | 1988-10-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02237923A JPH02237923A (ja) | 1990-09-20 |
| JP2840089B2 true JP2840089B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=22991313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1272755A Expired - Fee Related JP2840089B2 (ja) | 1988-10-21 | 1989-10-19 | 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920123A (ja) |
| EP (1) | EP0370987B1 (ja) |
| JP (1) | JP2840089B2 (ja) |
| KR (1) | KR900005981A (ja) |
| AT (1) | ATE99936T1 (ja) |
| AU (1) | AU616313B2 (ja) |
| CA (1) | CA2001171C (ja) |
| DE (2) | DE370987T1 (ja) |
| ZA (1) | ZA897966B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5110817A (en) * | 1988-10-21 | 1992-05-05 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
| US5268181A (en) * | 1989-04-13 | 1993-12-07 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis |
| US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
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