JP2003286170A - アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとａｃｅ阻害薬とを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】（１）アムロジピン、アムロジピンの医薬
用として許容しうる塩、またはフェロジピン；（２）Ａ
ＣＥ阻害薬；および必要に応じて（３）利尿薬；を含む
医薬用組成物。本組成物を使用すると、鬱血性心不全の
治療に対して、その罹患率および／または死亡率の減少
がもたらされる。さらに、（１）アムロジピン、アムロ
ジピンの医薬用として許容しうる塩、またはフェロジピ
ン；（２）ＡＣＥ阻害薬；ならびに必要に応じて（３）
利尿薬および／または（４）ジゴキシン；を共投与する
ことによる、哺乳動物（特にヒト）の鬱血性心不全を治
療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、（１）アムロジピ
ン、医薬用として許容しうるアムロジピン酸付加塩、も
しくはフェロジピンと、（２）アンギオテンシン転化酵
素（ＡＣＥ）阻害薬とを含む組成物に関する。本発明は
さらに、アムロジピン、医薬用として許容しうるアムロ
ジピン塩、もしくはフェロジピンとＡＣＥ阻害薬とを含
んだ、鬱血性心不全を治療するのに有効な量の組合せ物
を共投与することを含む、鬱血性心不全に罹った患者の
死亡率および／または鬱血性心不全の罹患率を少なくす
るための方法に関する。 【０００２】 【従来技術】発明の背景 鬱血性心不全は、その病因論に関係なく、血液をポンプ
送りして血液の大循環および／または肺循環をもたらす
ための心臓の左心室および／または右心室の心筋組織が
弱化していることを特徴とする。こうした心筋組織の弱
化は循環や神経体液の変化を伴い、この結果、末梢組織
や生命維持に必要な器官に充分な量の血液および酸素を
供給できなくなる。鬱血性心不全の治療を施さないまま
でいると、患者の健康状態は、鬱血性心不全が致命的と
なるような状態にまで進行することがある。 【０００３】アムロジピン〔３−エチル−５−メチル−
２−(２−アミノエトキシメチル)−４−(２−クロロフ
ェニル)−１,４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３,
５−ジカルボキシレート〕および医薬用として許容しう
るその酸付加塩は、とりわけ鬱血性心不全の治療に有効
であることが知られているカルシウム経路遮断薬である
（Lazarらによる米国特許第5,155,120号を参照）。アム
ロジピンは現在、ベンゼンスルホン酸塩として市販され
ている。 【０００４】フェロジピン〔±エチル・メチル−４−
(２,３−ジクロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−３,５−ピリジンジカルボキシレート〕も
カルシウム経路遮断薬である。これについては Berntss
onらによる米国特許第4,264,611号に開示されており、
現在、遊離塩基として市販されている。 【０００５】ＡＣＥ阻害薬は、アンギオテンシン転化酵
素の作用を阻害し、これによってデカペプチドアンギオ
テンシンＩのアンギオテンシンIIへの転化を妨げる、と
いう活性を有することが当業界においてよく知られてい
る。ＡＣＥ阻害薬の主要な薬理学的および臨床的効果
は、アンギオテンシンIIの合成の抑止によるものであ
る。アンギオテンシンIIは強力な昇圧物質であり、した
がって高血圧がアンギオテンシンIIに関係している動物
やヒトに対しては、その生合成を抑制することで血圧を
下げることが可能となる。ＡＣＥ阻害薬は、種々の動物
モデルに効果的な抗高血圧薬であり、ヒトの高血圧症の
治療に対して臨床的に有用である。 【０００６】ＡＣＥ阻害薬はアンギナ等の心臓疾患の治
療に対しても使用される。少なくとも幾つかのＡＣＥ阻
害薬が、心臓疾患罹患率および心臓疾患に罹った患者個
体群の死亡率を改良できる（すなわち低下させる）こと
が知られている。 【０００７】国際出願PCT/US92/03873（WO92/20342とし
て公開）は、高血圧症と鬱血性心不全の治療に使用する
ための、アンギオテンシンII拮抗薬とカルシウム経路遮
断薬との組合せ物を含有した医薬用組成物を開示してい
る。該出願は、特定の組成物が、抗高血圧薬および／ま
たは利尿薬および／またはアンギオテンシン転化酵素阻
害薬をさらに含有できることを述べている。 【０００８】 【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明は、アムロジピン、アムロジピンの医薬用として
許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合
物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む組成物を提供する。 【０００９】本発明はさらに、アムロジピン、アムロジ
ピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピン
から選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む鬱
血性心不全を治療するのに有効な量の組合せ物を、鬱血
性心不全の治療を必要とする哺乳動物（特にヒト）に共
投与することを含む、鬱血性心不全の罹患率および／ま
たは鬱血性心不全に罹った患者の死亡率を低下させるた
めの方法を提供する。 【００１０】“鬱血性心不全に罹った”というフレーズ
は、まだ実際には鬱血性心不全に罹っていないとして
も、危険因子を示すことにより、一般的な個体群に比較
して鬱血性心不全に罹る恐れのある患者を含んでいる。
例えば、高血圧症が未治療の患者は鬱血性心不全には罹
っていないものの、その高血圧症のゆえに鬱血性心不全
に罹る危険性がある。 【００１１】カルシウム経路遮断薬としては、アムロジ
ピンのベンゼンスルホン酸塩が好ましい。アムロジピン
（またはアムロジピンの塩、またはフェロジピン）とＡ
ＣＥ阻害薬との組合せ物の“共投与（co-administratio
n）”とは、これらの成分を、組成物として、あるいは
同じ単一剤形の一部として一緒に投与できるということ
を意味している。“共投与”はさらに、アムロジピンと
ＡＣＥ阻害薬とを別々に、しかしながら同じ治療プログ
ラムまたは治療レジメンの一部として投与することも含
む。これら２種の成分は、必ずしも本質的に同じ時間に
て投与する必要はないが、そうするのが望ましい場合は
そうすることができる。したがって“共投与”は、例え
ば、（アムロジピン＋ＡＣＥ阻害薬）を別個の調剤もし
くは剤形として（しかし同時に）投与することを含む。
“共投与”はさらに、異なった時間にて、そしていろい
ろな順序にて別々に投与することも含む。例えば、患者
は、治療のためのある成分を朝に、そして他の成分を夜
に摂取することができる。 【００１２】罹患率および／または死亡率を減少させる
ための上記方法は、一般には長期間という観点での利点
および／または生存に関するものである。臨床上の利点
は、数週間（例えば２〜３週間）以内でみとめることが
できる。しかしながら、共投与は、長期間（すなわち16
週間以上、好ましくは６ヶ月以上）で行うのが好まし
い。周知のように、種々の短期間（16週間未満）での検
討および血行力学的試験により、心不全の治療のために
ＡＣＥ阻害薬にアムロジピンを加えることは安全であ
る、ということが明らかになっている。しかしながら、
種々の薬理学的化合物を使用した心不全の最近の研究に
よれば、短期利点（short-term gain）から長期利点（l
ong-term benefit）を推測できないことが示されてい
る。 【００１３】必要に応じて他の成分を、本発明の組成物
または方法の一部として組み込むことができる。他の成
分を含む場合、こうした任意の成分としては一般に、ジ
ゴキシンおよび／または利尿薬がある。当業界において
知られているように、ジゴキシンはジギタリスの葉から
得られるグリコシドである。ジゴキシンは医療専門家の
全てもしくは殆ど全てに使用されている形態であるが、
他の形態のジギタリスも存在する。 【００１４】本発明は驚くべきものである。なぜなら、
後述する臨床研究によって示されているように、アムロ
ジピンとＡＣＥ阻害薬とを組み合わせると、鬱血性心不
全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った患者個
体群の死亡率が、ＡＣＥ阻害薬単独の場合のそれより減
少するからである。この結果は驚くべきことである。な
ぜなら、ＡＣＥ阻害薬は、鬱血性心不全の罹患率および
／または鬱血性心不全に罹った患者の死亡率を改良でき
ることが知られているけれども、カルシウム経路遮断薬
は、このような望ましい結果をもたらすことが知られて
いないからである。 【００１５】 【発明の実施の形態】詳細な説明 本発明において有用なＡＣＥ阻害薬は、当業界に知られ
ているものの中から広く選択することができる。このよ
うな有用な化合物としては、ベナゼプリル、カプトプリ
ル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル
ナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプ
リル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリ
ル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゾフェ
ノプリルカルシウム等の阻害薬がある。 【００１６】必要に応じて利尿薬を治療レジメンの一部
として組み込むことができ、また利尿薬も同様に、当業
界において従来知られているものから広く選択すること
ができる。有用な利尿薬としては、メチクロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロ
セミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−
１,３,４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメ
タニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフル
メチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタ
ゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロ
ルメチアジド、およびエタクリン酸などがある。 【００１７】活性成分（アムロジピン、アムロジピンの
塩、またはフェロジピンと ＡＣＥ阻害薬との組合せ
物）は、単一の組成物としても、また同じ剤形の一部と
しても共投与することができる。活性成分はさらに、同
時にあるいは異なった時点にて別々に共投与することも
できる。活性成分は、カプセル、錠剤、および粉末等の
固体剤形にて、あるいはエリキシル、シロップ、および
懸濁液等の液体剤形にて、一緒にまたは別々に経口投与
することができる。活性成分はさらに、滅菌処理した液
体剤形にて、一緒にまたは別々に非経口投与することも
できる。 【００１８】ゼラチンカプセルは、従来法にしたがっ
て、活性成分と粉末状キャリヤー（例えばラクトース、
スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびステアリン酸など）を含むように造り上げる
ことができる。圧縮した錠剤を造るのに同様の希釈剤を
使用することができる。錠剤もカプセルも、数時間にわ
たって薬物の連続的放出が可能となるよう、徐放性物品
として製造することができる。不快な味を遮断するため
に、また圧縮錠剤が大気に触れるのを防ぐために、圧縮
錠剤を砂糖で被覆したり、皮膜で被覆したりすることが
でき、あるいはまた胃腸管において選択的に崩壊させる
ために、圧縮錠剤を腸溶性被覆することもできる。 【００１９】経口投与のための液体剤形は、患者が受け
入れやすいように着色剤や風味剤を含有することができ
る。一般には、水、適切なオイル、塩水、水性ブドウ糖
（グルコース）と関連糖質溶液、およびグリコール（例
えば、プロピレングリコールやポリエチレングリコー
ル）が非経口溶液のための適切なキャリヤーである。非
経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性塩、適切な安定
剤、および必要に応じて緩衝物質を含有することができ
る。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはア
スコルビン酸等の酸化防止剤（単独使用または併用）が
適切な安定剤であり、この他にクエン酸、クエン酸の
塩、およびエチレンジアミン四酢酸ナトリウムなどがあ
る。非経口溶液はさらに、塩化ベンザルコニウム、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、およびクロロブタノー
ル等の保存薬を含有することができる。 【００２０】適切な医薬用キャリヤーが、この分野にお
ける標準的な参考文献である“Remington's Pharmaceut
ical Science, A.Osol”に記載されている。アムロジピ
ンという総称名は遊離の塩基を表しているけれども、ア
ムロジピンは医薬用として許容しうる酸付加塩の形（例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）で
も使用することができる。好ましいのは、米国特許第4,
879,303号に開示のベンゼンスルホン酸塩である。 【００２１】（１）アムロジピン、アムロジピンの医薬
用として許容しうる塩、またはフェロジピン；（２）Ａ
ＣＥ阻害薬；ならびに必要に応じて（３）ジゴキシンお
よび／または利尿薬；を含んだ種々の活性組成物が、鬱
血性心不全を治療するのに有効な量にて共投与される。
このとき前記量は、鬱血性心不全に罹る恐れのある患者
個体群においてその罹患率と死亡率を減少させるのに充
分な量である。アムロジピンの投与量は、経口投与の場
合、一般には一日当たり１〜20mgであり、好ましくは一
日当たり５〜10mgである。望むのであれば投与量を分け
ることもできるが、そうすることで治療上特別な利点は
認められない。 【００２２】アムロジピンの代わりにフェロジピンを使
用する場合、一般には一日一回にて2.5〜20mg、好まし
くは一日一回にて2.5〜10mgの量を経口投与する。ＡＣ
Ｅ阻害薬は使用する化合物の種類に応じた量にて投与さ
れるが、一般には、阻害薬の単独投与に関して通常知ら
れている量の範囲内である。下記の表１は、よく知られ
ている多くのＡＣＥ阻害薬に対する、典型的な経口投与
量範囲と好ましい経口投与量範囲を示している。 【００２３】 【表１】 必要に応じて使用できる特定の利尿薬に対しても同様の
ことがあてはまる。下記の表２は、よく知られている多
くの利尿薬に関して、本発明に使用するための典型的な
経口投与量範囲と好ましい経口投与量範囲を示してい
る。 【００２４】 【表２】 投与が非経口（例えば、静脈注射のエナラプリラート）
の場合、種々の活性成分に対する投与量は、一般には従
来開示されている量よりやや少ない。 【００２５】必要に応じてジゴキシンを使用する場合、
ジゴキシンは、一日当たり0.1mg〜一週間当たり５mgの
量にて、通常は１mgを越えない量で一日一回投与する。
主治医であれば通常、与えられたケースでの各活性成分
の投与量を調整できることは言うまでもない。 【００２６】罹患率および／または死亡率を減少させる
上での、アムロジピンもしくはフェロジピンとＡＣＥ阻
害薬とを含んだ組合せ治療法の有効性が、アムロジピン
を使用した以下の臨床的研究によって明らかとなった
（本研究ではベンゼンスルホン酸塩として使用）。本研
究は、無作為化二重盲式並列群へのプラシーボ制御に関
して複数の医療機関にまたがった研究であり、重い心不
全に罹った患者の死亡率および心臓事象に及ぼすアムロ
ジピン治療の効果について調べたものである。試験に組
み込まれる患者は、ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および
利尿薬からなるバックグラウンド治療を受けている。研
究者は、彼ら自身の選択による利尿薬とＡＣＥ阻害薬を
使用することが許容された。なぜなら、本研究は患者の
ごく通常の治療介護の状況を明らかにすることを意図し
たからである。ＡＣＥ阻害薬と利尿薬の投与のタイミン
グと頻度は、あらかじめ指定せず、個々の活性薬剤の薬
力学的特性に合わせた。アムロジピンのベンゼンスルホ
ン酸を、毎朝一日一回投与した。 【００２７】心不全病因論による患者の層別化をあらか
じめ行った。医療の経緯に基づいて、患者を２つの層、
すなわち虚血性層と非虚血性層とに無作為化した。スク
リーニング臨検の後、承諾した限定患者をランダムに割
り当てて、二重盲検法により少なくとも６ヶ月、アムロ
ジピンまたはプラシーボを摂取させた。 【００２８】本研究の目的は、合計死亡率（心臓病によ
る死と非心臓病による死）および重症心不全患者の生命
を脅かす心臓事象に及ぼすアムロジピンの効果をプラシ
ーボと比較して評価することにあった。 【００２９】慢性の心不全に罹っている患者を105のセ
ンターにて登録した。患者は、少なくとも２ヶ月にわた
って心不全を患っていれば適格とした。ＡＣＥ阻害薬、
ジゴキシン、および利尿薬を使用して少なくとも２ヶ月
充分な治療を施したにもかかわらず、休息時において
も、あるいは最小限の運動を行わせた場合も（すなわ
ち、室内を歩き回ったり、廊下を歩いたり）、全ての患
者が症候的であった（すなわち、疲労、動悸、または呼
吸困難を催した）。心不全は主として、左心室の駆出フ
ラクションが30％以下という心収縮であった。患者が、
スクリーニングの２ヶ月以内にNYHA症状を示した場合、
あるいは一期の心臓弁膜障害や心膜障害、または閉塞性
心筋症や肥大性心筋症を示した場合、これらの患者は除
外した。患者が、不安定なアンギナや最近の心筋梗塞を
患ったり、あるいは心臓処置を施したりした場合；患者
が、継続的な心室不整脈の経緯を有していたり、または
突然死を起こした場合；あるいは患者が、カルシウム経
路拮抗薬、β−アドレナリン遮断薬、経口用レボドパ、
心臓抑制作用のある抗不整脈薬（および／またはプロパ
フェノン、モリジシン、ソタロールを含む）、および直
接的に作用する血管拡張神経薬を摂取している場合（但
し、短時間作用および長時間作用の硝酸塩は許容し
た）、これらの患者も除外した。患者が、84mmHg以下ま
たは160mmHg以上の収縮期血圧、または90mmHg以上の拡
張期血圧を有する場合；ジゴキシン毒性の臨床的な証拠
を有する場合；機能的ペースメーカーで処理されていな
い２度もしくは３度のAV-ブロック（second or third d
egree AV-block）を有する場合；重症の肺一次肺疾患ま
たは呼吸器疾患に罹っている場合；あるいは臨床的に重
要な実験室的異常を有する場合；これらの患者も除外し
た。 【００３０】ベースライン評価の後、適格患者を、アム
ロジピンまたはこれに適合したプラシーボによる二重盲
検法により無作為化した。患者が心不全の原因としての
冠動脈疾患を患っているかどうかに基づいて、無作為化
を層分けした。アムロジピン錠剤とプラシーボ錠剤を、
各患者に対して調製された個別コード付きボトルと全く
同じにマッチングさせて、研究薬物を調剤した。患者は
アムロジピンまたはプラシーボを毎日単一錠剤にて２週
間摂取し、その後、薬物耐性があれば、投与量を毎日２
錠に増やした。アムロジピンの場合、これは一日当たり
５mgおよび10mgに相当する。研究が完了するまで、患者
を１〜３ヶ月ごとに追跡調査した。バックグラウンド治
療（ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および利尿薬）を、臨
床的に指示されているように調整した。アムロジピンに
よるオープンラベル治療（open-label therapy）は、
試験過程の全体にわたって許容しなかった。 【００３１】本研究をエンドポイントに基づいて行っ
た。一次エンドポイントは、心臓病罹患率と全ての原因
（心臓病および非心臓病）による死亡率とを合わせたリ
スクであった。心不全の悪化（急性肺浮腫または重い循
環低下）、急性心筋梗塞、または生命を脅かす要治療の
心室不整脈の証拠がみとめられたら、疾患事象（morbid
event）がエンドポイントであるとみなした。全ての原
因による死亡率と心臓血管疾患による死亡率に関して、
別個の二次解析を行った。治療割り当てに対してブライ
ンド状態の独立した分類委員によって、全てのエンドポ
イントが判定され、最終的であるとみなされた。治療項
目のうちの１つに帰することのできた試験登録患者にと
って利点または害の証拠となる蓄積データをモニターす
るために、独立したデータ・安全性監視委員会（DSMB）
が設立された。 【００３２】本研究の主要な目的は、初期プロトコルに
明記されているように、合計死亡率（心臓病による死と
非心臓病による死）と生命を脅かす心臓血管事象に及ぼ
す、アムロジピンの効果とプラシーボの効果を比較する
ことであった。１）全ての原因による死亡率；および
２）心臓血管疾患による死亡率；に関して二次解析を行
った。１年の合計事象率（a one-year combined event
rate）が40％であると仮定して、試験に対するサンプル
サイズが800であると評価した。本研究は、２つの治療
グループ間の事象率にて25％の差を検知するために、90
％（両側）のパワーを有するよう設計した。本研究の前
に行われた事象率の評価は不正確であることが判明した
ので、プラシーボを摂取している190人の患者がデータ
・安全性監視委員会によって考えられている一次エンド
ポイントに達するまで、試験を継続すべきであると考え
た。プロトコルにしたがい、プラシーボグループにおい
てトータル190の事象が起こるまで試験での登録を継続
し、次いで全ての患者に対しさらに６ヶ月したがわせ
た。予想外に低い事象率または不充分な適合性となるの
を防ぐために、増加部分（accrual）を1100に拡げた。
トータルで1153人の患者を研究のために投入した。 【００３３】患者の安全性と治療の有効性をモニターす
るために、独立した統計センターにより所定時間にて中
間の統計解析を行った。各中間データの安全性レポート
により、各患者に関して集められたデータから研究につ
いての全ての状況がつかめた。独立したデータ・安全性
監視委員会は各中間安全性レポートを詳細に検討し、一
次エンドポイント事象の評価だけでなく全体的な死亡率
の評価に強い関心を示した。中間解析による偽陽性エラ
ーの割合が増大するのを防ぐために、オブライエン−フ
レミング（Biometrics, 35, 549-556, 1979）タイプの
境界を使用して、ラン−デメッツ法（Biometrika, 70,
659-663, 1983）を適用した。２つの治療グループに対
するベースライン特性を、ウィルコキシン統計値（連続
変数に対して）とカイ二乗統計値（カテゴリー的変数に
対して）によって比較した。カプラン−メイヤー推定値
を使用することによって生存曲線を作成し、ログ−ラン
ク検定（log-rank test）により、曲線間の差の有意性
に関して調べた。これらの生存解析では、無作為化した
全ての患者を含めた。全ての死者を心不全の病因（虚血
性、非虚血性）にしたがって報告し、原理を処理する過
程を適用した。無作為化後の事象における治療グループ
間の差を、場合に応じてｔ検定またはカイ二乗検定によ
って解析した。 【００３４】本研究において登録した1153人の患者のう
ち、571人の患者をアムロジピンによる治療に、そして5
82人の患者をプラシーボによる治療に割り当てた。合計
で875人の男性患者（76％）と278人の女性患者（24％）
が本研究に参加した。これら２つの治療グループは全て
の予備治療特性が類似しており、アムロジピン項目（20
％）に比較してプラシーボ項目（25％）のほうが抗不整
脈薬を使用している患者が多いという経緯を除けば、治
療項目間に顕著なアンバランスはなかった。集めた患者
の２/３以下（738人、64％）が虚血性の病因であった。
予想したように、NYHA IV 患者（222人、19％）のほう
が NYHA III 患者（930人、81％）より少なかった。NYH
A II 症状であると診断されたにもかかわらず一人の患
者を無作為化した。アムロジピングループにおける心不
全（正中動脈）の持続期間は2.7年であり、プラシーボ
グループにおけるそれは2.8年であった。正中左心室の
駆出フラクションと心胸比は、両方の治療グループにお
いてそれぞれ21％および0.6であった。追跡調査の継続
期間は、アムロジピングループでは２〜1008日（平均41
8.6日）の範囲であり、プラシーボグループでは３〜103
8日（平均412.9日）の範囲であった。 【００３５】結果を以下に要約する。一次解析と二次解析 ： 本研究の進行中、468の一次エ
ンドポイント、アムロジピン治療の患者において222の
事象、およびプラシーボ治療の患者において246の事象
があった（ｐ＝0.30）。全ての原因による死亡率の評価
において、アムロジピンで治療した患者は、プラシーボ
で治療した患者より死亡数が少なかった（それぞれ190
対223; ｐ＝0.07）。病因（所定の層別化）と治療との
間に相互作用効果が存在するかどうかについてデータを
検討した。合わせた一次エンドポイント（combined pri
mary endpoint）(ｐ＝0.04）および全ての原因による死
亡率（ｐ＝0.004）に対して、治療と病因との間に重要
な相互作用が見いだされた。すなわち、虚血性サブグル
ープと非虚血性サブグループにおいて治療の効果が異な
った。このような状況においては、それぞれのサブグル
ープにおける別々の解析に対して推論（inference）を
ベースにするのが適切である。逆に、相互作用している
サブグループを共通の解析にプールすることは統計的に
問題である。したがって、従来の統計法に基づいて別々
の病因層にて治療効果を調べた。虚血性層においては、
一次エンドポイントに対するアムロジピン治療項目とプ
ラシーボ治療項目における事象の数（それぞれ164と16
8; ｐ＝0.74）に差がなかった。しかしながら、非虚血
性層においては、プラシーボグループにおける78の事象
に比較して、アムロジピングループにおいては58の一次
エンドポイントが報告されていて、このとき一次エンド
ポイントを示す恐れが全体として31％減少しており（0.
490〜0.982のハザード比に対して95％CI）、このことは
統計学的に有意である（ｐ＝0.03）。虚血性患者におい
て全ての原因による死亡率に及ぼす治療効果を調べたと
ころ、治療グループ間に差はなかった（ｐ＝0.87）。し
かしながら、アムロジピンで治療した非虚血性患者にお
ける全ての原因による死亡率には顕著な減少が観察され
た。アムロジピングループには45人の死亡者が、そして
プラシーボグループには74人の死亡者があり、このとき
死亡の恐れ全体として46％減少しており（0.373〜0.796
のハザード比に対して95％CI）、このことは統計学的に
有意である（ｐ＝ 0.0009）。 【００３６】慢性心不全に罹っている1153人の患者に対
し、二重盲検法に基づいてアロムジピンの臨床有効性と
臨床安全性を評価した。全ての患者が、ジゴキシン、利
尿薬、およびアンギオテンシン転化酵素阻害薬によるバ
ックグラウンド治療を受けた。NYHA III と NYHA IV の
心不全に罹っている患者においては、アムロジピンは全
体として安全であることが判明した。病的事象と致命的
事象を合わせた事象の一次エンドポイントに対して、ア
ムロジピンとプラシーボとの間に差はなかった。全ての
原因による死亡率の二次エンドポイントにおいては、ア
ムロジピンに有利なポジティブ・トレンド（positive t
rend）(ｐ＝0.07）がみとめられた。さらに、一次エン
ドポイントと二次エンドポイントの両方に対して、顕著
な治療−病因相互作用がみとめられた。虚血性病因層に
おいては、アムロジピンは、一次エンドポイントおよび
二次エンドポイントに対し悪影響を及ぼさなかった。し
かしながらさらに重要なことに、非虚血性の病因を有し
ている患者において、一次エンドポイントと二次エンド
ポイントの両方に対して、アムロジピンが顕著なポジテ
ィブ効果を有することが見いだされた。アムロジピン
は、プラシーボと比較して、病的事象と致命的事象を合
わせた事象の顕著な減少をもたらした。全ての原因によ
る死亡率の二次エンドポイントに対し、アムロジピンか
らより大きくてより一層顕著な効果がみとめられた。ア
ムロジピンは、プラシーボと比較して、全ての原因によ
る死亡率を大幅に減少させた。アムロジピンを使用した
場合の一次エンドポイントと二次エンドポイントの大幅
な減少は、アンギオテンシン転化酵素阻害薬、ジゴキシ
ン、利尿薬、またはこれらのあらゆる成分、の組合せか
ら得られる幾つかのおよび全ての利点にこれらの効果が
加わっているということに留意すると、より一層顕著に
なる。 【００３７】なお、本発明の実施態様は、以下のものが
あげられる。 １． アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容
しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；な
らびに ＡＣＥ阻害薬；を含む組成物。 【００３８】２． 前記化合物がアムロジピンのベンゼ
ンスルホン酸塩である、実施態様１記載の組成物。 ３． 前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリ
ル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル
ナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプ
リル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリ
ル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゾフェ
ノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、実施態様
１記載の組成物。 【００３９】４． 利尿薬をさらに含む、実施態様１記
載の組成物。 ５． 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロ
ルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４−チ
アジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテレ
ン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミ
ロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、
ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロ
フルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジ
ド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、実施
態様４記載の組成物。 【００４０】６． ジゴキシンをさらに含む、実施態様
１記載の組成物。 ７． アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容
しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；Ａ
ＣＥ阻害薬；利尿薬；ならびにジゴキシン；を含む組成
物。 【００４１】８． 前記化合物がアムロジピンのベンゼ
ンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプ
リル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラー
ト、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペント
プリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリ
ラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリ
ル、およびゾフェノプリルカルシウムからなる群から選
ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミ
ド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、ト
リアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタ
ニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメ
チアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾ
ン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロル
メチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれ
る；実施態様７記載の組成物。 【００４２】９． アムロジピン、アムロジピンの医薬
用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれ
る化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を鬱血性心不全を治
療するのに有効な量にて哺乳動物に共投与することを含
む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／ま
たは鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させ
る方法。 【００４３】10． 前記哺乳動物がヒトである、実施態
様９記載の方法。 11． 前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸
塩である、実施態様10項に記載の方法。 【００４４】12． 前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリ
ル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、
フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
ル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラー
ト、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、
およびゾフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ
る、実施態様10記載の方法。 【００４５】13． 利尿薬を共投与することをさらに含
む、実施態様10記載の方法。 14． 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロ
ルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４−チ
アジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテレ
ン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミ
ロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、
ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロ
フルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジ
ド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、実施
態様13記載の方法。 【００４６】15． ジゴキシンを共投与することをさら
に含む、実施態様10記載の方法。 16． 共投与を16週間以上にわたって行う、実施態様10
記載の方法。 17． 共投与を６ヶ月以上にわたって行う、実施態様16
記載の方法。 【００４７】18． アムロジピンのベンゼンスルホン酸
塩；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナ
ラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸
塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、ト
ランドラプリル、およびゾフェノプリルカルシウムから
なる群から選ばれるＡＣＥ阻害薬；メチクロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロ
セミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−
１,３,４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメ
タニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフル
メチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタ
ゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロ
ルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ば
れる利尿薬；およびジゴキシン；を鬱血性心不全を治療
するのに有効な量にて哺乳動物に共投与することを含
む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／ま
たは鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させ
る方法。 【００４８】19． 鬱血性心不全の治療を必要としてい
る哺乳動物に、実施態様１記載の組成物を鬱血性心不全
を治療するのに有効な量にて共投与することを含む、鬱
血性心不全を治療する方法。 【００４９】20． 鬱血性心不全の治療を必要としてい
る哺乳動物に、実施態様７記載の組成物を鬱血性心不全
を治療するのに有効な量にて共投与することを含む、鬱
血性心不全を治療する方法。 【００５０】21． 鬱血性心不全の治療を必要としてい
る哺乳動物に、実施態様８記載の組成物を鬱血性心不全
を治療するのに有効な量にて共投与することを含む、鬱
血性心不全を治療する方法。 【００５１】22． アムロジピンおよびアムロジピンの
医薬用として許容しうる塩から選ばれる化合物；ならび
にＡＣＥ阻害薬；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱
血性心不全の罹患率および／または非虚血性鬱血性心不
全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための組成
物。 【００５２】23． 前記哺乳動物がヒトである、実施態
様22記載の組成物。 24． 前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸
塩である、実施態様23記載の組成物。 【００５３】25． 前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリ
ル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、
フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
ル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラー
ト、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、
およびゾフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ
る、実施態様23記載の組成物。 【００５４】26． 利尿薬をさらに含む、実施態様23記
載の組成物。 27． 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロ
ルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４−チ
アジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテレ
ン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミ
ロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、
ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロ
フルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジ
ド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、実施
態様26記載の組成物。 【００５５】28． ジゴキシンをさらに含む、実施態様
23記載の組成物。 29． アムロジピンおよびアムロジピンの医薬用として
許容しうる塩から選ばれる化合物；ＡＣＥ阻害薬；利尿
薬；ならびにジゴキシン；を含む、哺乳動物における非
虚血性鬱血性心不全の罹患率および／または非虚血性鬱
血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるため
の組成物。 【００５６】30． 前記化合物がアムロジピンのベンゼ
ンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプ
リル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラー
ト、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペント
プリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリ
ラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリ
ル、およびゾフェノプリルカルシウムからなる群から選
ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミ
ド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、ト
リアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタ
ニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメ
チアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾ
ン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロル
メチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれ
る；実施態様29記載の組成物。

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【手続補正書】 【提出日】平成１５年５月１６日（２００３．５．１
６） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；カプトプリ
ル；メチクロチアジド；ならびにジゴキシン；を含む、
哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の罹患率および
／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡
率を減少させるための組成物。 【請求項２】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；ベナゼプリ
ル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセ
ミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−
(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノ
ラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、
シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴキシ
ン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の
罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺
乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 【請求項３】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；カプトプリ
ル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセ
ミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−
(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノ
ラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、
シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴキシ
ン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の
罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺
乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 【請求項４】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；エナラプリ
ル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセ
ミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−
(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノ
ラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、
シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴキシ
ン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の
罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺
乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 【請求項５】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；フォシノプ
リル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トル
セミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ
−(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−
２−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチア
ジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロ
ノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジ
ド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジ
ド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタ
クリン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴ
キシン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不
全の罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹っ
た哺乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 【請求項６】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；リシノプリ
ル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセ
ミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−
(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノ
ラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、
シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴキシ
ン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の
罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺
乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 【請求項７】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；キナプリ
ル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセ
ミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−
(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノ
ラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、
シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴキシ
ン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の
罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺
乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 【請求項８】 アムロジピンおよびアムロジピンの医薬
用として許容しうる塩から選ばれる化合物；ラミプリ
ル；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセ
ミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−
(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２
−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノ
ラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、
シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬；ならびにジゴキシ
ン；を含む、哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の
罹患率および／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺
乳動物の死亡率を減少させるための組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラスカ，アレン・アール アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，ジョヴァル・ストリート 20 Ｆターム(参考） 4C086 AA02 BC07 BC26 BC89 EA10 MA03 MA04 NA05 ZA36

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】アムロジピンおよびアムロジピンの医薬用
   として許容しうる塩から選ばれる化合物；カプトプリ
   ル；メチクロチアジド；ならびにジゴキシン；を含む、
   哺乳動物における非虚血性鬱血性心不全の罹患率および
   ／または非虚血性鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡
   率を減少させるための組成物。