RU2216354C2 - Фармацевтические композиции, включающие ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор асе - Google Patents
Фармацевтические композиции, включающие ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор асе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2216354C2 RU2216354C2 RU2000102888/14A RU2000102888A RU2216354C2 RU 2216354 C2 RU2216354 C2 RU 2216354C2 RU 2000102888/14 A RU2000102888/14 A RU 2000102888/14A RU 2000102888 A RU2000102888 A RU 2000102888A RU 2216354 C2 RU2216354 C2 RU 2216354C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- aldehyde reductase
- ace
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено: фармацевтическая композиция, включающая ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ при их определенном соотношении для лечения диабетической нейропатии. Новое средство значительно увеличивает скорость нервной проводимости за счет синергидного действия компонентов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, включающим ингибитор альдегидредуктазы (ARI) и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), которые применимы для профилактики и лечения осложнений сахарного диабета.
Сахарный диабет является хроническим заболеванием, характеризующимся гипергликемией и осложнениями, которые включают диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую катаракту и тому подобное. Несмотря на то, что различные исследователи изучали независимое применение в подобных условиях ингибиторов АСЕ или ингибиторов альдегидредуктазы, никто не предлагал сочетанную терапию, обеспечиваемую данным изобретением.
Длительное введение ингибитора АСЕ в терапевтически эффективной дозе может быть вредно или вызывать у некоторых пациентов побочные эффекты, например это может приводить к существенному ухудшению функции почек, вызывать гиперкалие-мию, нейтропению, ангионевротический отек, сыпь или диарею, или вызывать сухой кашель. Прием ARI также может вызывать вредные или побочные эффекты при дозе, необходимой для достаточного ингибирования альдегидредуктазы с целью оказания необходимого полезного терапевтического действия. Настоящее изобретение уменьшает количество проблем, связанных с приемом ARI или ингибитора АСЕ, и/или обеспечивает средства для получения терапевтического эффекта, существенно большего, чем эффект, получаемый другим способом при введении каждого средства по отдельности. Кроме того, диабетические осложнения запускают сложный механизм или ряд механизмов, которые инициируют каскад биохимических изменений, которые, в свою очередь, ведут к структурным изменениям. В результате этого группа пациентов может быть иной. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает дополнительное преимущество, которое позволяет специальным образом приспосабливать лечение к нуждам конкретной группы пациентов.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, отличающуюся тем, что включает ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Подходящие ингибиторы альдегидредуктазы, пригодные для композиций настоящего изобретения, включают, например, эпалрестат, толрестат, понолрестат, зополрестат, AD-5467, SNK-860, AND-138, AS-3201, зенарестат, сорбинил, метосорбинил, имирестат, миналрестат WAY-121509 и ZD5522 (3',5'-диметил-4'-нитрометилсульфонил-2-(2-толил)ацетанилид, полученный, как описано в Европейской Патентной заявке, публикация 469887, Примеры 3 и 60), или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным ингибитором альдегидредуктазы является, например, ZD5522.
Подходящие ингибиторы АСЕ, пригодные для композиций настоящего изобретения, включают, например, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, либензаприл, моэксиприл, пентоприл, периндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, зофеноприл, церонаприл, эналаприл, индолаприл, лизиноприл, алацеприл и цилазаприл или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным ингибитором АСЕ является, например лизиноприл.
Независимые аспекты настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию, отличающуюся тем, что содержит любой из определенных выше ингибиторов альдегидредуктазы и любой из определенных выше ингибиторов АСЕ вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем. Согласно этому независимые аспекты настоящего изобретения включают также следующие композиции:
(1) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит эпалрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(2) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит толрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(3) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит понолрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(4) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зополрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(5) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AD-5467 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(6) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит SNK-860 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(7) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AND-138 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(8) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AS-3201 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(9) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зенарестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(10) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит сорбинил и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(11) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит метосорбинил и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(12) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит имирестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(13) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит миналрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
(1) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит эпалрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(2) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит толрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(3) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит понолрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(4) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зополрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(5) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AD-5467 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(6) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит SNK-860 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(7) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AND-138 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(8) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит AS-3201 и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(9) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зенарестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(10) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит сорбинил и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(11) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит метосорбинил и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(12) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит имирестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем;
(13) фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит миналрестат и лизиноприл вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения отличается тем, что содержит ингибитор альдегидредуктазы ZD5522 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор АСЕ (включая любые ингибиторы АСЕ, подробно перечисленные выше) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Особо предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения отличается тем, что содержит ингибитор альдегидредуктазы ZD5522 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор АСЕ лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемыми солями ингибиторов альдегидредуктазы и ингибиторов АСЕ являются соли физиологически приемлемых оснований и/или кислот, хорошо известных специалистам в области фармацевтической технологии. Подходящие соли физиологически приемлемых оснований включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция и магния, соли аммония и соли подходящих органических оснований, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин и триэтаноламин. Подходящие соли физиологически приемлемых кислот включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрогалогениды (в особенности гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты и фосфаты и соли органических кислот.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться стандартным способом, например перорально или парентерально, с использованием общепринятых дозированных форм системного действия, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии, стерильные водные или масляные растворы или суспензии для инъекций. Эти дозированные формы включают необходимый носитель, наполнитель, смазывающий агент, буфер, разбавитель, антиоксидант, диспергирующий агент или подобное.
В особенности предпочтительны композиции для перорального введения.
Дозы ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ, которые можно вводить в соответствии с настоящим изобретением, зависят от многих факторов, например возраста и веса пациента, тяжести подлежащего лечению состояния, а также способа введения дозированной формы, схемы лечения и желаемого результата и еще от эффективности использованных в данной композиции конкретных веществ, ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ. Кроме того, необходимо принимать во внимание рекомендованные максимальные суточные дозы ингибиторов АСЕ.
Стандартная дозированная форма препарата, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, от 0,1 до 500 мг ингибитора альдегидредуктазы и от 0,1 до 500 мг ингибитора АСЕ. Предпочтительная стандартная дозированная форма препарата содержит 0,1-100 мг ингибитора альдегидредуктазы и 0,1-100 мг ингибитора АСЕ.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать до шести раз в сутки, обычно 1-4 раза в сутки и, предпочтительно, 1-2 раза в сутки, таким образом обычно вводят дозу ингибитора альдегидредуктазы от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0, 1 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг в сутки, и дозу ингибитора АСЕ от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг в сутки.
Настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ (или продукт, включающий их) для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения осложнений сахарного диабета. В одном аспекте настоящего изобретения ингибитор альдегидредуктазы или его фармацевтически приемлемая соль, и ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемая соль, представлены в смеси в одной фармацевтической дозированной форме. В другом аспекте настоящего изобретения относится к введению отдельных стандартных доз ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ для достижения необходимого терапевтического эффекта. Такие отдельные стандартные дозы можно принимать одновременно или последовательно, как назначит лечащий врач. Предпочтительно принимать оба вещества, ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ, перорально. Настоящее изобретение относится также к средству для лечения осложнений сахарного диабета, отличающийся тем, что включает фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активных агентов ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор АСЕ в количествах, дающих синергический терапевтический эффект.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации фармацевтических композиций для сочетанной терапии осложнений сахарного диабета, комбинации, отличающейся тем, что состоит из фармацевтической композиции, включающей ингибитор альдегидредуктазы, и фармацевтической композиции, включающей ингибитор АСЕ. Конкретные осложнения сахарного диабета включают, например, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию и диабетическую ретинопатию.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ для приготовления фармацевтической композиции с целью использования при лечении осложнений сахарного диабета.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения осложнений сахарного диабета (таких как диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия или диабетическая ретинопатия), при этом терапевтически эффективное количество ингибитора альдегидредуктазы в комбинации с ингибитором АСЕ принимают системным способом, перорально или парентерально. Если подвергающийся лечению пациент имеет нормальное артериальное давление, ингибитор АСЕ вводят в меньшем количестве, чем требуется для снижения кровяного давления. Если подвергающийся лечению пациент имеет повышенное артериальное давление, предпочтительно ингибитор АСЕ вводят в количествах, обычно используемых для лечения гипертензии. Настоящее изобретения относится к новому способу лечения осложнений сахарного диабета и количеству ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ, необходимому для совместного приема при сочетанной терапии, ниже обычно используемых, таким образом сведены к минимуму какие-либо вредные или побочные эффекты.
Эффект фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно оценить, применяя одну или более хорошо известных в практике моделей осложнений сахарного диабета. Фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно применимы для профилактики, замедления развития или восстановления нарушений нервной функции, обнаруженных у больных диабетом, и следовательно, особенно применимы при лечении диабетической невропатии. Это можно показать, например, путем измерения таких показателей, как скорость проводимости нерва, амплитуда нерва, количественная проверка чувствительности, проверка автономной функции и морфометрические изменения. Экспериментально можно провести исследования, аналогичные описанным в Diabetologia, 1992, т.35, стр.12-18 и 1994, т.37, стр.651-663.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики развития болезненных состояний, связанных с ухудшением скорости нервной проводимости, у нуждающихся в таком лечении теплокровных животных (включая человека), который отличается тем, что включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества комбинаций ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ. Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ с целью производства лекарственного препарата для использования в лечении или профилактике развития болезненных состояний, связанных с уменьшением скорости нервной проводимости.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ восстановления сниженной скорости нервной проводимости у нуждающихся в таком лечении теплокровных животных (включая человека), который отличается тем, что включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества комбинаций ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ. Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение ингибитора альдегидредуктазы и ингибитора АСЕ с целью производства лекарственного препарата для использования при восстановлении сниженной скорости нервной проводимости.
Следующие далее неограничительные Примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1.
Подходящие фармацевтические композиции ингибитора альдегидредуктазы (ARI), такого как ZD5522, включают следующее.
Таблетка 1, мг:
ARI - 100
Лактоза Ph.Eur. - 182,75
Кросскармелоза натрия - 12,0
Паста из кукурузного крахмала (5% мас./об) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
Таблетка 2, мг:
ARI - 50
Лактоза Ph, Eur. - 223,75
Кросскармелоза натрия - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% паста, мас./об) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
Таблетка 3, мг:
ARI - 1,0
Лактоза Ph.Eur. - 93,25
Кросскармелоза натрия - 4,0
Паста из кукурузного крахмала (5% мас./об) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
Капсула 1, мг:
ART - 10
Лактоза Ph.Eur. - 488,5
Стеарат магния - 1,5
ПРИМЕР 2.
ARI - 100
Лактоза Ph.Eur. - 182,75
Кросскармелоза натрия - 12,0
Паста из кукурузного крахмала (5% мас./об) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
Таблетка 2, мг:
ARI - 50
Лактоза Ph, Eur. - 223,75
Кросскармелоза натрия - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% паста, мас./об) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
Таблетка 3, мг:
ARI - 1,0
Лактоза Ph.Eur. - 93,25
Кросскармелоза натрия - 4,0
Паста из кукурузного крахмала (5% мас./об) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
Капсула 1, мг:
ART - 10
Лактоза Ph.Eur. - 488,5
Стеарат магния - 1,5
ПРИМЕР 2.
Подходящие фармацевтические композиции ингибитора АСЕ включают следующее.
Таблетка 1.
Ингибитор АСЕ - 100
Кукурузный крахмал - 50
Желатин - 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Стеарат магния - 2,5
Таблетка 2.
Кукурузный крахмал - 50
Желатин - 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 25
Стеарат магния - 2,5
Таблетка 2.
Ингибитор АСЕ - 20
Предварительно желатинированный крахмал - 82
Микрокристаллическая целлюлоза - 82
Стеарат магния - 1
ПРИМЕР 3.
Предварительно желатинированный крахмал - 82
Микрокристаллическая целлюлоза - 82
Стеарат магния - 1
ПРИМЕР 3.
Подходящие фармацевтические композиции, содержащие ARI и ингибитор АСЕ, в дозированной форме включают следующее.
Таблетка.
ARI - 70
Ингибитор АСЕ - 10
Кукурузный крахмал - 40
Желатин - 6
Микрокристаллическая целлюлоза - 20
Стеарат магния - 2,0
ПРИМЕР 4.
Ингибитор АСЕ - 10
Кукурузный крахмал - 40
Желатин - 6
Микрокристаллическая целлюлоза - 20
Стеарат магния - 2,0
ПРИМЕР 4.
Пациента, нуждающегося в лечении диабетической невропатии, лечат ZD5522 (70 мг) и лизиноприлом (10 мг) - Каждое соединение вводят два раза в сутки.
ПРИМЕР 5.
Самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 19 недель в начале исследования) делят на животных без диабета (обычная контрольная группа) и животных, приобретших диабет в результате внутрибрюшинного введения стрептозотоцина (40-45 мг/кг, растворенного в стерильном физиологическом растворе), Диабет подтверждают через 24 часа путем определения гипергликемии и глюкозурии (Visidex II и Diastix; Ames, Slough, UK). Диабетических крыс еженедельно исследуют и ежедневно взвешивают. Животных отсеивают, если концентрация глюкозы в плазме составляет <20 мМ, или если вес тела постоянно увеличивается более 3 суток. Образцы берут из хвостовой вены или сонной артерии после заключительных экспериментов по определению глюкозы в плазме (способ GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Germany). 6 недель животных не лечат от диабета, после чего группы крыс обрабатывают в течение следующих 2 недель лизиноприлом (0,3 мк/кг в сутки) или ингибитором альдегидредуктазы ZD5522 (0,25 мг/кг в сутки), или комбинацией двух лекарств, растворенных в питьевой воде.
В конце периода обработки крысам делают анестезию посредством внутрибрюшинной инъекции тиобутабарбитона (50-100 мг/кг). В трахею вводят канюлю для искусственной вентиляции, а канюлю в сонной артерии используют для контроля за средним системным кровяным давлением. Измеряют скорость проводимости двигательного нерва (как описал ранее Cameron и др., Diabetologia, 1993, т. 36, стр.299-304) между седалищной выемкой и коленом в нервном ответвлении к большеберцовой передней мышце, которое является типичным для всего седалищного нерва в смысле чувствительности к диабету и результатов лечения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Скорость проводимости нерва (среднее значение + среднеквадратичное отклонение) составляет 64,4+0,5 м/c у контрольных крыс без диабета и снижается до 50,9±0,5 м/с у необработанных диабетических животных (р<0,001). Лечение лизиноприлом или ZD5522 дает небольшое (~20%), но статистически существенное, увеличение скорости проводимости до 53,9±0,6 (р<0,01) и 53,7±0,3 (р<0,001) м/с соответственно. При совместной обработке скорость проводимости находится внутри диапазона величин для животных без диабета 63,85±0,41 (р<0,001 относительно контрольной диабетической группы). Такое увеличение скорости проводимости существенно больше, чем предсказанное из простого сложения эффектов двух лекарств (56/1 м/с, р<0,0001, t-тест для одного образца).
Скорость проводимости нерва (среднее значение + среднеквадратичное отклонение) составляет 64,4+0,5 м/c у контрольных крыс без диабета и снижается до 50,9±0,5 м/с у необработанных диабетических животных (р<0,001). Лечение лизиноприлом или ZD5522 дает небольшое (~20%), но статистически существенное, увеличение скорости проводимости до 53,9±0,6 (р<0,01) и 53,7±0,3 (р<0,001) м/с соответственно. При совместной обработке скорость проводимости находится внутри диапазона величин для животных без диабета 63,85±0,41 (р<0,001 относительно контрольной диабетической группы). Такое увеличение скорости проводимости существенно больше, чем предсказанное из простого сложения эффектов двух лекарств (56/1 м/с, р<0,0001, t-тест для одного образца).
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция для лечения диабетической нейропатии, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 500 мг ингибитора альдозоредуктазы и от 0,1 до 500 мг ингибитора ангиотензинпревращающего фермента вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор альдозоредуктазы выбирают из эпалрестата, толрестата, понолрестата, зополрестата, AD-5467, SNK-860, AND-138, AS-3201, зенарестата, сорбинила, метосорбинила, имирестата, миналрестата и ZD5522 или их фармацевтически приемлемых солей.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что ингибитор ангиотензинпревращающего фермента выбирают из беназеприла, беназеприлата, каптоприла, делаприла, фентиаприла, фозиноприла, либензаприла, моэксиприла, пентоприла, периндоприла, пивоприла, хинаприла, хинаприлата, рамиприла, спираприла, спираприлата, зофеноприла, церонаприла, эналаприла, индолаприла, лизиноприла, алацеприла и цилазаприла или их фармацевтически приемлемых солей.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что ингибитор альдозоредуктазы представляет собой ZD5522 или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что ингибитор ангиотензинпревращающего фермента представляет лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9714274.9 | 1997-07-08 | ||
| GBGB9714274.9A GB9714274D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000102888A RU2000102888A (ru) | 2001-12-27 |
| RU2216354C2 true RU2216354C2 (ru) | 2003-11-20 |
Family
ID=10815469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000102888/14A RU2216354C2 (ru) | 1997-07-08 | 1998-07-02 | Фармацевтические композиции, включающие ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор асе |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337327B1 (ru) |
| EP (1) | EP0991424B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002509540A (ru) |
| KR (1) | KR20010015551A (ru) |
| CN (1) | CN1186097C (ru) |
| AT (1) | ATE205402T1 (ru) |
| AU (1) | AU746211B2 (ru) |
| BR (1) | BR9810570A (ru) |
| CA (1) | CA2292451A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290276B6 (ru) |
| DE (1) | DE69801661T2 (ru) |
| DK (1) | DK0991424T3 (ru) |
| ES (1) | ES2163283T3 (ru) |
| GB (1) | GB9714274D0 (ru) |
| HK (1) | HK1028876A1 (ru) |
| HU (1) | HU224009B1 (ru) |
| ID (1) | ID24597A (ru) |
| IL (1) | IL133004A (ru) |
| NO (1) | NO20000045D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ501165A (ru) |
| PL (1) | PL337925A1 (ru) |
| PT (1) | PT991424E (ru) |
| RU (1) | RU2216354C2 (ru) |
| SK (1) | SK122000A3 (ru) |
| TR (1) | TR199903026T2 (ru) |
| UA (1) | UA64761C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999002189A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA985993B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6426341B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-07-30 | Pfizer Inc. | Treatment for diabetic complications |
| WO2001064205A2 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20050203169A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-09-15 | Moskowitz David W. | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
| JP2005503378A (ja) * | 2001-08-06 | 2005-02-03 | ジエノメツド・エル・エル・シー | Ａｃｅの過剰に関連する疾患の治療方法及び組成物 |
| AU2002352145A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-10 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human aldose reductase-like protein |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| WO2014022291A1 (en) * | 2012-07-28 | 2014-02-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same |
| CN103063794B (zh) * | 2012-12-24 | 2014-08-06 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种依帕司他片的含量检测控制方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9016978D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| AU711482B2 (en) * | 1994-06-28 | 1999-10-14 | Scotia Holdings Plc | Compositions for treatment of diabetic complications |
-
1997
- 1997-07-08 GB GBGB9714274.9A patent/GB9714274D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-07 UA UA2000020652A patent/UA64761C2/ru unknown
- 1998-07-02 ID IDW991606A patent/ID24597A/id unknown
- 1998-07-02 HU HU0002644A patent/HU224009B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 IL IL13300498A patent/IL133004A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 EP EP98932358A patent/EP0991424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 US US09/462,353 patent/US6337327B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 AT AT98932358T patent/ATE205402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 PL PL98337925A patent/PL337925A1/xx unknown
- 1998-07-02 PT PT98932358T patent/PT991424E/pt unknown
- 1998-07-02 SK SK12-2000A patent/SK122000A3/sk unknown
- 1998-07-02 DK DK98932358T patent/DK0991424T3/da active
- 1998-07-02 NZ NZ501165A patent/NZ501165A/en unknown
- 1998-07-02 KR KR1020007000055A patent/KR20010015551A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 CN CNB988069199A patent/CN1186097C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 BR BR9810570-1A patent/BR9810570A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 CZ CZ200017A patent/CZ290276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 WO PCT/GB1998/001959 patent/WO1999002189A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 DE DE69801661T patent/DE69801661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 AU AU82296/98A patent/AU746211B2/en not_active Ceased
- 1998-07-02 RU RU2000102888/14A patent/RU2216354C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 CA CA002292451A patent/CA2292451A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-02 ES ES98932358T patent/ES2163283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 JP JP50831099A patent/JP2002509540A/ja active Pending
- 1998-07-02 TR TR1999/03026T patent/TR199903026T2/xx unknown
- 1998-07-07 ZA ZA985993A patent/ZA985993B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000045A patent/NO20000045D0/no unknown
- 2000-09-22 HK HK00106011A patent/HK1028876A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Клиническая эндокринология. Руководство для врачей./Под ред. Старковой Н.Т. - М.: Медицина, 1991, с.206-209, с.214, 231-239. Реферат из АБД Med Jine: Capek M et al. Effects of сaptopril treatment versus placebo on renal function in type 2 diabetic patients with microalbuminuria: a long-yerm study. Clin-Investing 1994 Dec; 72(12): 961-6. Реферат из АБД Medline: Goldfarb S et al. Effects of polyol-pathway inhibition and dietary myo-inositol on glomerular hemodynamic function in experimental diabetes mellitus in rats. Diabetes 1991 Apr; 40(4): 465-71. Реферат из АБД Medline: Kuchmerovskaia T.M, et al.{Role of aldose reductase inhibitors in the development of peripheral neuropathy in experimental diabetes}. Ukr.-BiokhimZn 1997 May-Jun; 69(3): 77-82. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2368186C (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| AU765749B2 (en) | Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein | |
| RU2216354C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор асе | |
| JP2003286170A (ja) | アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとａｃｅ阻害薬とを含有する組成物 | |
| KR19980702099A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제와 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제의 조합 치료요법 | |
| US5932252A (en) | Method and composition for treatment of osteoporosis | |
| MXPA00000103A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| KR100312045B1 (ko) | 골다공증의 치료를 위한 방법및 조합물 | |
| CA2233748A1 (en) | Medicine | |
| CA2159355C (en) | Method and composition for treatment of osteoporosis | |
| AU2007200367B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| KR19980702100A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050703 |