CZ200017A3

CZ200017A3 - Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE

Info

Publication number: CZ200017A3
Application number: CZ200017A
Authority: CZ
Inventors: Frank Carey; David Patrick Tuffin; Norman Eugene Cameron; Mary Anne Cotter
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2000-05-17
Also published as: US6337327B1; ID24597A; ES2163283T3; NO20000045L; KR20010015551A; CZ290276B6; WO1999002189A1; IL133004A; DK0991424T3; AU746211B2; RU2216354C2; CN1261804A; NO20000045D0; PT991424E; AU8229698A; DE69801661T2; TR199903026T2; DE69801661D1; EP0991424A1; HK1028876A1

Description

Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE

Tento vynález se týká farmaceutických kompozic a především takových farmaceutických kompozic obsahujících inhibitor aldóz-reduktázy /ARI/ a inhibitor angiotenzin konvertujíčího enzymu /ACE/, které jsou použitelné při prevenci a léčení komplikací diabetes mellitus.

Dosavadní_stav_techniky

Diabetes mellitus je chronické onemocnění charakterizované hyperglykémií a komplikacemi, které zahrnují diabetickou nefropatii, diabetickou neuropatii, diabetickou retinopatii, diabetické oční zákaly apod. I když různí badatelé studovali použití inhibitorů ACE nebo inhibitorů aldóz-reduktázy při podobných stavech nezávisí na sobě, nikdo nenavrhl kombinovanou terapii podle tohoto vynálezu.

Dlouhodobé podávání inhibitoru ACE v terapeuticky účinné dávce může být škodlivé nebo může zvyšovat vedlejší účinky u některých pacientů, například to může vést k signifikantnímu zhoršení funkce ledvin, k vyvolání hyperkalemie, neutropenie, angioneurotického edému, vyrážky nebo průjmu nebo ke zhoršení suchého kašle. Podávání ARI může rovněž zvyšovat škodlivé působení nebo vedlejší účinky v dávkách, které jsou potřebné k inhibici enzymu aldóz-reduktázy a které stačí k vyvolání signifikantně příznivého terapeutického účinku. Tento vynález zmenšuje problémy spojené s podáváním ARI nebo inhibitoru ACE samotného, a/nebo poskytuje prostředek k dosažení takového terapeutického účinku, který je signifikantně vyšší než ten, který se dosahuje s jednotlivými činidly, když se podávají samostatně. Diabetické komplikace dále zahrnují komplex mechanismů nebo více mechanismů, které vyvolávají kaskádu biochemických změn a které obratem vedou ke strukturním změnám. To může mít • 4

- 2 • · · 4 · 4 • 4 · · · · • 4 4444 4 4 · • 4 ·

4 4 • 4 4

4 4 •4 · 44 4 následky u různých, skupin pacientů. Další výhoda tohoto vynálezu spočívá v tom, že dovoluje, aby se léčení mohlo přizpůsobit potřebám jednotlivých skupin pacientů.

Pqdstata_vynálezu

Tento vanález se tedy týká farmaceutické kompozice, která obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE, spolu s farmaceutic ky přijatelným nosičem a/nebo zředovadlem.

Vhodné inhibitory aldóz-reduktázy, použitelné v kompozicích podle tohoto vynálezu, zahrnují například epalrestat, tolrestat, po nolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-86O, ADN-138, AS-32O1, zenarestat, sorbinyl, methosorbinyl, imirestat, minalrestat /WAY-121 509/ a ZD 5522 /3*,5*-dimethyl-4*-nitromethylsulfonyl-2-/2-tolyl/ acetanilid, jehož přípravu popisuje Evropská patentová přihláška č. 469887, příklady 3 a 60/, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodný inhibitor aldóz-reduktázy představuje například ZD 5522.

Vhodné inhibitory ACE, použitelné v kompozicích podle tohoto vynálezu, zahrnují například benazepril, benazeprilat, kaptopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodný inhibito ACE představuje například lisinopril.

Nezávislá provedení tohoto vynálezu se týkají farmaceutické kompozice, která obsahuje některý ze jmenovaných inhibitorů aldóz-re duktáz uvedených výše a některé ze jmenovaných inhibitorů ACE uvedených výše, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zředovadlem. Další nezávislá provedení tohoto vynálezu tedy představují tyto možnosti:

··» ♦ · · · · • » · 9 · · · · • ······· · · · · ··· ··· · · · · ·« · ·· ··· ·· «·

- 3 /1/ farmaceutická kompozice, která obsahuje epalrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/2/ farmaceutická kompozice, která obsahuje tolrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/3/ farmaceutická kompozice, která obsahuje ponolrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/4/ farmaceutická kompozice, která obsahuje zopolrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/5/ farmaceutická kompozice, která obsahuje AD-5467 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlém;

/6/ farmaceutická kompozice, která obsahuje SNK-860 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/7/ farmaceutická kompozice, která obsahuje ADN-138 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/8/ farmaceutická kompozice, která obsahuje AS-3201 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem, /9/ farmaceutická kompozice, která obsahuje zenarestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/10/ farmaceutická kompozice, která obsahuje sorbinil a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřečovadlem;

/11/ farmaceutická kompozice, která obsahuje methosorbinil a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeSovadlem;

/12/ farmaceutická kompozice, která obsahuje imirestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zře3ovadlem; a /13/ farmaceutická kompozice, která obsahuje minalrestat a • · · · · ·· · • · · · · · · · • ·»»···· · · · 9 ··· ··· · · · · ·· · ·· ·· · · · · · a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zředovadlem.

Výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy ZD 5522 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a inhibitor ACE /včetně některého z inhibitorů ACE jmenovitě zmíněného výše/, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zředovadlem.

Obzvláště výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy ZD 5522 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a inhibitor ACE lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným zředovadlem a/nebo nosičem.

Farmaceuticky přijatelné soli inhibitorů aldóz-reduktázy a inhibitorů ACE podle tohoto vynálezu jsou soli s fyziologicky přijatel nými bázemi a/nebo kyselinami, které jsou odborníkovi v oboru farmaceutické techniky dobře známé. Vhodné soli s fyziologicky přijatelnými bázemi jsou například soli s alkalickými kovy, jako jsou soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté; a amonné soli a soli s vhodnými organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin a triethanolamin. Vhodné soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami jsou například soli s anorganickým kyselinami, jako jsou hydrohalogenidy /zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy/, sírany a fosforečnany a soli s organickými kyselinami.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem, například perorální nebo parenterální aplikací, s použitím běžných systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, tobolky, pilulky, prášky, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injikovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze. Tyto dávkovači formy mohou obsahovat potřebné nosiče, excipienty, klouzadla, pufry, nastavovadla, antioxidanty, dispergační činidla apod.

9« 9 99 * ·· ·· · · 9 9 9· · 9 9 ·

9·· · · · ·>♦· • · ···· · · · * · · · · * • •9 · · · · · · · · 9· ··· 9» ··

- 5 Přednost mají především kompozice pro perorální podávání.

Dávky inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru. ACE, které mohou být podávány podle tohoto vynálezu, závisí na rozličných faktorech, například na věku, hmotnosti a na závažnosti léčeného stavu a rovněž na způsobu podávání, dávkovači formě a na způsobu a režimu dávkování, na žádoucím výsledku a navíc na účinnosti určitého inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE, které byly použity v kompozici. Navíc je nutno vzít v úvahu doporučené nejvyšší dávkování inhibitorů ACE.

Dávkovači jednotka přípravku, jako je tableta nebo tobolka, může obvykle obsahovat například od 0,1 mg do 500 mg inhibitoru aldóz-redůktázy a od 0,1 mg do 500 mg inhibitoru ACE. S výhodou může dávkovači jednotka přípravku obsahovat od 0,1 mg do 100 mg inhibitoru aldóz-reduktázy a od 0,1 mg do 100 mg inhibitoru ACE.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány až šestkrát denně, obvykle lx až 4x denně a s výhodou lx až 2x denně, takže denně je podávána nejen dávka inhibitoru aldóz-reduktázy v obvyklém rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,1 do 10 mg/kg, výhodněji od 0,1 do 5 mg/kg, ale i dávka inhibitoru ACE v obvyklém rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg, s výhodou od od 0,01 do 20 mg/kg, výhodněji od 0,01 do 1 mg/kg.

Tento vynález chrání kombinaci /nebo produkt, který obsahuje/ inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE, pro simultánní, samostatné nebo postupné užívání při léčení diabetických komplikací. Při jedné z možností tohoto vynálezu jsou inhibitor aldóz-reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a inhibitor ACE nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl upraveny jako směs v jedné farmaceutické dávkovači formě. V dalším případě chrání tento vynález samostatné podávání jednotlivých dávkovačích jednotek inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE, aby se dosáhlo žádaného terapeutického efektu. Takovéto jednotlivé dávkovači jednotky mohou být podávány současně nebo po sobě, jak to určí lékař. S výhodou ·· ·· • · · ♦ · · » · · • · · · ·· ·· se jak inhibitor aldóz-reduktázy, tak i inhibitor ACB podávají perorálně. Tento vynález tedy chrání prostředek k léčení diabetických komplikací, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo zředovadlo a jako účinné složky inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE v množstvích, která vyvolávají synergický terapeutický efekt.

Z jiného hlediska se tento vynález týká kombinace farmaceutických kompozic pro kombinovanou terapii diabetických komplikací, přičemž tato kombinace sestává z farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a z farmaceutické kompozice obsahující inhibitor ACE. Významné diabetické komplikace zahrnují například diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a diabetickou retinopatii.

Další hledisko tohoto vynálezu představuje použití inhibitoru áldóz-reduktázy a inhibitoru ACE pro přípravu farmaceutických kompozic k použití při léčení diabetických komplikací.

Předmětem vynálezu je dále metoda léčení diabetických komplikací /jako je diabetická neuropatie, diabetická nefropatie nebo diabetická retinopatie/, která spočívá v tom, že se podává systémově terapeuticky účinné množství inhibitoru aldóz-reduktázy spolu s inhibitorem ACE, napříkla perorálně nebo parenterálně. Když je pacient, který má být léčen, normotenzní, měl by být inhibitor ACE podáván spíše v množstvích nižších než jsou ta, která jsou potřebná ke snížení krevního tlaku. Když je pacient, který má být léčen, hypertenzní, měl by být inhibitor ACE spíše užíván v množstvích, která se obvykle používají k léčení hypertenze. Tento vynález nabízí novou metodu léčení diabetických komplikací a množství inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE, která jsou potřebná, když se podávají formou kombinované terapie, jsou nižší, než bylo obvykle nutné užívat a tak jsou nežádoucí efekty nebo vedlejší účinky sníženy na minimum.

Efekt farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu může být zkoumán s použitím jednoho nebo více publikovaných modelů diabetických • · · · ·· · · · · * • * ··*· ·· · · · · · · * ··· · ♦ · · · · · ·« » »· ·♦· ·· ··

- 7 komplikací, které jsou v oboru dobře známé. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu jsou použitelné především k prevenci, zmenšení rozvoje nebo ke změně nedostatků funkce nervů nalezených u diabetických pacientů a tudíž použitelné zejména při léčení diabetické neuropatie. To lze například předvést měřením markérů, jako je rychlost nervového vzruchu, nervová amplitudy, kvantitativní senzorické hodnocení, testování autonomní funkce a morfometrické změny. Mohou být realizovány experimentální studie analogické těm, které jsou popsány /Diabetologia, 1992, sv. 35, str. 12 - 18 a 1994, sv. 37, str. 651 - 663/.

Dále se tento vynález týká metody léčení nebo prevence vzniku chorobných stavů souvisících se změněnou rychlosti nervového vzruchu u teplokrevného živočicha /včetně člověka/, který takové léčení potřebuje; tato metoda spočívá v tom, že se zmíněnému živočichovi podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE. Další možností tohoto vynálezu je použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE pro výrobu léčiva k užívání při léčení nebo prevenci vzniku chorobných stavů provázených změnou rychlosti nervového vzruchu.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je metoda reverze porušené rychlosti nervového vzruchu u teplokrevného živočicha /včetně člověka/, který takové léčení potřebuje; metoda spočívá v tom, že se zmíněnému živočichovi podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE pro výrobu léčiva k užívání při reverzi porušené rychlosti nervového vzruchu.

Následující příklady provedení vynález pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

»· * · • · · • · * ♦ ·· » ·· ·· ·« · · · · t · · * · • · · · · · • · · · · »·· 99 99

Příklady provedení^vynálezu

Příklad 1

Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru aldóz-reduktázy /ARI/, jako je ZD 5522, obsahují tyto složky:

Tableta 1	mg/tableta
ARI	100
Laktóza Pharm. Eur.	182,75
Sodná sůl kroskarmellózy	12,0
Pasta z kukuřičného škrobu	2,25
/5 % hmot./obj./ Stearan hořečnatý	3,0
Tableta 2
ARI	50
Laktóza Pharm. Eur.	223,75
Sodná sůl kroskarmellózy	6,0
Kukuřičný škrob	15,0
Polyvinylpyrrolidon	2,25
/pasta 5 & hmot./obj./ Stearan hořečnatý	3,0
Tableta 5
ARI	1,0
Laktóza Pharm. Eur.	93,25
Sodná sůl kroskarmellózy	4,0
Kukuřičný škrob	0,75
/pasta 5 % hmot./obj./ Stearan hořečnatý	1,0
Tobolka 1
ARI	10,0
Laktóza Pharm. Eur.	488,5
Stearan hořečnatý	1,5

• • •	* • » · «	»* 9	9 V • ·	• 9 9 • •	9 « •	99 9 9 • •
• • • ·	• • •	e · • •
•	MH
• ·		»	« *		99 9		9 ·	• »

-9 Příklad 2

Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru ACE obsahují tyto slož ky:

Tableta 1

Inhibitor ACE 100

Pšeničný škrob 50 želatina 7,5

Mikrokrystalické celulóza 25

Stearan hořeěnatý 2,5

Tableta 2

Inhibitor ACE 20

Předželováný škrob 82

Mikrokrystalické celulóza 82

Stearan hořeěnatý 1

Příklad 3

Vhodné farmaceutické kompozice obsahující ASI a inhibitor ACE ve formě dávkovači jednotky sestávají z těchto složek:

Tableta

ASI 70 Inhibitor ACE 10 Pšeničný škrob 40 želatina 6 Mikrokrystalické celulóza 20 Stearan hořeěnatý jj

• · • · • · · • ···» ·» • · * « · · • · · · • · ·

Příklad 4

Pacient, který potřebuje léčení diabetické neuropatie, dostává ZD 5522 /70 mg/ a lisinopril /10 mg/. Každá sloučenina se podává dvakrát denně.

Příklad 5

Krysí samci kmene Sprague-Dawley, ve stáří 19 týdnů na začátku studie, byli rozděleni do skupin zvířat bez diabetů /normální kontrolní skupina/ a zvířata s diabetem vyvolaným intraperitoneálním podáváním streptozotocinu/40 až 45 mg/kg, čerstvě rozpuštěného ve sterilním fyziologickém roztoku/. Diabetes byl ověřován po 24 h stanovením hyperglykémie a glukosurie /Visidex II a Distix; Ames, Slough, UK/. Diabetické krysy byly testovány týdně a váženy denně. Zvířata byla vyřazena, když koncentrace glukózy v plazmě byla nižší než 20 mM nebo když se tělesná hmotnost podstatně zvyšovala po dobu 5 dnů. Vzorky byly odebírány z ocasní žíly nebo z krční tepny po posledních pokusech stanovení glukózy v plazmě /metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Německo/. Po 6 týdnech neléčeného diabetů byly skupiny krys léčeny po další 2 týdny lisinoprilem /0,3 mg/kg/den/ nebo inhibitorem aldóz-reduktázy ZD 5522 /0, 25 mg/kg/den/ nebo kombinací těchto dvou léčiv rozpuštěných v pitné vodě. Na konci léčebného období byly krysy anestezovány thiobutabarbitonem, aplikovaným intraperitoneální injekcí /50 až 100 mg/kg/. Trachea byla kanylována pro umělou ventilaci a kanyla karotidy byla použita k monitorování průměrného systémového krevního tlaku. Motorická rychlost nervového vzruchu byla měřena /jak dříve popsali Cameron se sp., Diabetologia, 1993, sv. 36, str. 299 až 304/ mezi ischiatickým zářezem a zálomem v nervové větvi k přednímu tibiálnímu svalu, který je reprezentantem celého ischiatického nervu v podmínkách přístupnosti k diabetů a k účinku léčení.

Výsledky

Rychlost nervového vzruchu /průměr i SEM/ byla 64,4 í 0,5 m/s u nediabetických kontrolních krys a ta se snížila na 50,9 í 0,5 m/s u neléčeného diabetů /p nižší než 0,001/. Léčení lisinoprilem nebo • · · · • ···· · 4 ·· « • · ·

4 4

4 · ·

ZD 5522 vyvolalo malý /-20 ¢/, ale statisticky signifikantní vzestup rychlosti vzruchu na 55,9 i 0,6 /p nižší než 0,01/ až 53,7 i 0,3 /p nižší než 0,001/ m/s. Při kombinovaném léčení byla rychlost vzruchu v nediabetických mezích, a to 63,850,41 /p nižší než 0,001 proti diabetické kontrolní skupině/. Tento přírůstek rychlosti vzruchu byl podstatně větší než přírůstek předpokládaný z pouhého součtu účinků obou léčiv /56,1 m/s, p nižší než 0,0001, t-test jednoho vzorku/.

?rtoyslová-Využitelnost

Vynález poskytuje zlepšené možnosti prevence a léčení diabetů a jeho průvodních komplikací, a to aplikací farmaceutických kompozic obsahujících jednak inhibitor aldóz-reduktázy /AEI/ a inhibitor angiotenzin konvertujíčího enzymu /ACE/. Tyto kompozice jsou upraveny do známých lékových forem /tablety, tobolky/, které lze vyrábět technicky nenáročnými výrobními postupy běžnými ve farmaceutickém průmyslu. Předností zmíněných opatření je nižší dávkování a menší výskyt vedlejších účinků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím že obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor angiotenzin konvertujíčího enzymu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem ft/nebo zřeóovadlem.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že inhibitor aldóz-reduktázy je vybrán ze sku piny obsahující epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, minalrestat a ZD 5522, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznaču jící se tím, že inhibitor angiotenzin konvertujíčího enzymu je vybrán ze skupiny obsahující benazepril, benazeprilat, kaptopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, acilazapril, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2 nebo 3, v y z n a čující se tím, že inhibitorem aldóz-reduktázy je

ZD 5522 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, v y značující se tím, že inhibitorem angiotenzin konvertují čího enzymu je lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se používá při léčení diabetických komplikací,
7. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin

-13konvertujícího enzymu k přípravě farmaceutické kompozice použitelné při léčení diabetických komplikací.
8. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertujíčího enzymu pro výrobu léčiva použitelného při léčení nebo prevenci vývoje chorobných stavů, souvisících s poškozením rychlosti nervového vzruchu.
9. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertujíčího enzymu pro výrobu léčiva použitelného při změně rychlosti nervového vzruchu.
10. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertujíčího enzymu pro výrobu léčiva použitelného při léčení diabetické neuropatie.