DE69801661T2 - Zusammensetzungen welche ein ace-hemmer und ein aldosereductasehemmer enthalten - Google Patents

Zusammensetzungen welche ein ace-hemmer und ein aldosereductasehemmer enthalten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Aldosereduktase-Hemmer (ARI) und einen Angiotensin- Converting-Enzyme- (ACE-) Hemmer enthalten, die sich zur Prävention und Behandlung der Komplikationen von Diabetes mellitus eignen.
  • Bei Diabetes mellitus handelt es sich um eine chronische Krankheit, die durch Hyperglykämie und durch Komplikationen einschließlich diabetischer Nephropathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischem Katarakt und dergleichen charakterisiert ist. Verschiedene Forscher haben die unabhängige Verwendung von ACE-Hemmern und Aldosereduktase-Hemmern bei solchen Erkrankungen untersucht, jedoch wurde bislang von keinem die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Kombinationstherapie vorgeschlagen.
  • Eine längerfristige Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dosen eines ACE-Hemmers kann bei bestimmten Patienten schädigend wirken bzw. Nebenwirkungen verursachen, beispielsweise eine beträchtliche Verschlechterung der Nierenfunktion, Hyperglykämie, Neutropenie, angioneurotisches Ödem, Hautausschlag, Diarrhöe oder trockenen Husten. Auch die Verabreichung eines ARI kann bei der für die Hemmung des Enzyms Aldosereduktase zur Bewirkung einer signifikanten therapeutischen Nutzwirkung erforderlichen. Dosierung zu Schädigungen bzw. Nebenwirkungen führen. Durch die vorliegende Erfindung werden die mit der alleinigen Verabreichung eines ARI oder eines ACE-Hemmers verbundenen Probleme gemindert und/oder Mittel zur Bewirkung eines therapeutischen Effekts bereitgestellt, der signifikant größer ist als der, der anders bei alleiniger Verabreichung der einzelnen Mittel erzielbar ist. Weiterhin ist/sind an den diabetischen Komplikationen ein komplexer Mechanismus bzw. eine Reihe von Mechanismen beteiligt, die eine Kettenreaktion von biochemischen Veränderungen in Gang setzen, die ihrerseits zu strukturellen Veränderungen führen. Dies kann zu einer heterogenen Patientenpopulation führen. Die vorliegende Erfindung bietet daher den zusätzlichen Vorteil, daß sie eine auf die Bedürfnisse einer bestimmten Patientenpopulation abgestimmte Behandlung ermöglicht.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Aldosereduktase-Hemmer und einen AC-Hemmer zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel, bereitgestellt.
  • Zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Aldosereduktase-Hemmer sind beispielsweise Epalrestat, Tolrestat, Ponolrestat, Zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, Zenarestat, Sorbinil, Methosorbinil, Imirestat, Minalrestat (WAY-121509) und ZD5522 (3',5'-Dimethyl-4'- nitromethylsulfonyl-2-(2-tolyl)acetanilid, hergestellt wie in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 469887, Beispiel 3 und 60 beschrieben), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Einen bevorzugten Aldosereduktase-Hemmer stellt beispielsweise ZD5522 dar.
  • Zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmer sind beispielsweise Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Delapril, Fentiapril, Fosinopril, Libenzapril, Moexipril, Pentopril, Perindopril, Pivopril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril, Spiraprilat, Zofenopril, Ceronapril, Enalapril, Tndolapril, Lisinopril, Alacepril und Cilazapril, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Einen bevorzugten ACE-Hemmer stellt beispielsweise Lisinopril dar.
  • Unabhängige Aspekte der vorliegenden Erfindung schließen eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die einen beliebigen der oben namentlich aufgeführten Aldosereduktase-Hemmer und einen beliebigen der oben namentlich aufgeführten ACE-Hemmer zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält. Dementsprechend schließen weitere unabhängige Aspekte der vorliegenden Erfindung folgendes ein:
  • (1) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Epalrestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (2) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Tolrestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (3) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ponolrestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (4) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Zopolrestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (5) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die AD-5467 und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (6) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die SNK-860 und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (7) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ADN-138 und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (8) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die AS-3201 und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (9) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Zenarestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (10) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Sorbinil und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (11) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Methosorbinil und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (12) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Imirestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält;
  • (13) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Minalrestat und Lisinopril zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält den Aldosereduktase-Hemmer ZD5522 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen ACE-Hemmer (einschließlich der oben speziell namentlich aufgeführten ACE-Hemmer) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält den Aldosereduktase-Hemmer ZD5522 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und den ACE-Hemmer Lisinopril oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch verträgliche Salze der Aldosereduktase- Hemmer und der ACE-Hemmer Salze mit physiologisch verträglichen Basen und/oder Säuren, die dem pharmazeutischen Fachmann wohlbekannt sind. Zu den geeigneten Salzen mit physiologisch verträglichen Basen gehören beispielsweise Alkalisalze und Erdalkalisalze wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze und Salze mit geeigneten organischen Basen wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin und Triethanolamin. Zu den geeigneten Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren wie z.B. Wasserstoffhalogenide (insbesondere Hydrochloride oder Hydrobromide), Sulfate und Phosphate, und Salze mit organischen Säuren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auf übliche Weise verabreichen, beispielsweise oral oder parenteral, wobei herkömmliche systemische Dosierungsformen wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen zum Einsatz kommen. Diese Dosierungsformen schließen die notwendigen Trägerstoffe, Hilfsmittel, Gleitmittel, Puffer, Füllstoffe, Antioxidationsmittel, Dispersionsmittel oder dergleichen ein.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, sind besonders bevorzugt.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verabreichbaren Dosen eines Aldosereduktase-Hemmers und eines ACE-Hemmers hängen von mehreren. Faktoren ab, beispielsweise dem Alter, dem Gewicht und der Schwere der behandelten Erkrankung, sowie dem Verabreichungsweg, der Dosierungsform und dem Dosierungsplan und dem gewünschten Ergebnis, und darüber hinaus von der Wirksamkeit des in Frage stehenden, in der Zusammensetzung verwendeten Aldosereduktase-Hemmers und ACE-Hemmers. Darüber hinaus sollte die empfohlene maximale Tagesdosis des ACE- Hemmers berücksichtigt werden.
  • Eine Einzeldosisformulierung wie z.B. eine Tablette oder Kapsel wird üblicherweise zum Beispiel von 0,1 mg bis 500 mg eines Aldosereduktase-Hemmers und von 0,1 mg bis 500 mg eine ACE-Hemmers enthalten. Bevorzugte Einzeldosisformulierungen enthalten 0,1 bis 100 mg eines Aldosereduktase-Hemmers und 0,1 bis 100 mg eines ACE-Hemmers.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können bis zu sechsmal täglich verabreicht werden, zweckmäßigerweise 1- bis 4- mal täglich und vorzugsweise 1- bis 2-mal täglich, so daß eine Dosis des Aldosereduktase-Hemmers im allgemeinen Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, besonders bevorzugt 0,1 bis 5 mg/kg täglich verabreicht wird und eine Dosis des ACE-Hemmers im allgemeinen Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise. 0,01 bis 20 mg/kg, besonders bevorzugt 0,01 bis 1 mg/kg täglich verabreicht wird.
  • Durch die vorliegende Erfindung wird die Kombination eines Aldosereduktase-Hemmers und eines ACE-Hemmers (bzw. ein Produkt, das diese Kombination enthält) zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen abgedeckt. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden der Aldosereduktase-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein ACE-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Mischung in einer pharmazeutischen Dosierungsform dargereicht. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verabreichung von getrennten Einzeldosierungen des Aldosereduktase-Hemmers und des ACE-Hemmers zum Erzielen der gewünschten therapeutischen Wirkung. Solche getrennten Einzeldosisformen können je nach Gutdünken des Arztes gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Vorzugsweise werden sowohl der Aldosereduktase-Hemmer als auch der ACE-Hemmer oral verabreicht. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Mittel zur Behandlung von diabetischen Komplikationen, welches einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff einen Aldosereduktase-Hemmer und einen ACE-Hemmer in Mengen, bei denen eine synergistische therapeutische Wirkung erzielt wird, enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Kombination von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Kombinationstherapie von diabetischen Komplikationen bereitgestellt, wobei die Kombination aus einer einen Aldosereduktase-Hemmer enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung und aus einer eines ACE-Hemmer enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung besteht. Spezifische diabetische Komplikationen sind beispielsweise diabetische Neuropathie, diabetische Nephropathie und diabetische Retinopathie.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Aldosereduktase-Hemmers und eines ACE-Hemmers zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Medikament zur Behandlung diabetischer Komplikationen (wie z.B. diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und diabetischer Retinopathie), wobei eine therapeutisch wirksame Menge eines Aldosereduktase-Hemmers in Kombination mit einem ACE-Hemmer systemisch, beispielsweise oral oder parenteral, zu verabreichen ist. Ist der zu behandelnde Patient normotensiv, verabreicht man den ACE-Hemmer vorzugsweise in einer Menge, die unter der zur Senkung des Blutdrucks erforderlichen Menge liegt. Ist der zu behandelnde Patient hypertensiv, verabreicht man den ACE-Hemmer vorzugsweise in einer Menge, wie sie normalerweise zur Behandlung von Bluthochdruck Verwendet wird. Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Behandlung diabetischer Komplikationen bereit, und die bei einer Verabreichung zusammen mit der Kombinationstherapie benötigten Mengen an Aldosereduktase-Hemmer und ACE-Hemmer liegen unter denen, die normalerweise verwendet würden, so daß etwaige Schädigungen bzw. Nebenwirkungen auf ein Minimum reduziert werden.
  • Die Wirkung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung läßt sich unter Anwendung eines oder mehrerer der im Stand der Technik wohlbekannten publizierten Modelle diabetischer Komplikationen untersuchen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur Prävention, zur Verminderung der Entwicklung bzw. zur Umkehrung von bei diabetischen Patienten anzutreffenden Defiziten der Nervenfunktion und somit insbesondere zur Behandlung diabetischer Neuropathie. Dies läßt sich beispielsweise zeigen, indem man Marker wie die Nervenleitungsgeschwindigkeit, die Nervenamplitude, quantitative sensorische Tests, autonome Funktionstests und morphometrische Änderungen mißt. Experimentell kann man Untersuchungen analog den in Diabetologia, 1992, Band 35, Seiten 12-18 und 1994, Band 37, Seiten 651-663 beschriebenen Untersuchungen durchführen.
  • Ein weiterer. Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Medikament zur Behandlung oder Prophylaxe der Entwicklung von. Krankheitsbedingungen, die mit einer gestörten Nervenleitungsgeschwindigkeit in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter (einschließlich des Menschen) assoziiert sind, wobei man dem Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination eines. Aldosereduktase-Hemmers mit einem ACE-Hemmer verabreicht. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Aldosereduktase-Hemmers und eines AC-Hemmers zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der Entwicklung von Krankheitsbedingungen, die mit einer gestörten Nervenleitungsgeschwindigkeit assoziiert sind.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Medikament zur Umkehrung von einer gestörten Nervenleitungsgeschwindigkeit in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter (einschließlich des Menschen), wobei man dem Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination eines Aldosereduktase-Hemmers mit einem ACE-Hemmer verabreicht. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Aldosereduktase-Hemmers und eines AC-Hemmers zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Umkehrung einer gestörten Nervenleitungsgeschwindigkeit.
  • Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen eines Aldosereduktase-Hemmers (ARI) wie ZD5522 sind beispielsweise die folgenden:
    • Tablette 1 mg/Tablette
  • ARI 100
  • Lactose Ph. Eur. 182,75
  • Croscarmellose-Natrium 12,0
  • Maisstärkepaste (5%ige Paste (w/v)) 2,25
  • Magnesiumstearat 3,0
    • Tablette 2
  • ARI 50
  • Lactose Ph. Eur. 233,75
  • Croscarmellose-Natrium 6,0
  • Maisstärke 15,0
  • Polyvinylpyrrolidon (5%ige Paste (w/v)) 2,25
  • Magnesiumstearat 3,0
    • Tablette 3
  • ARI 1,0
  • Lactose Ph. Eur. 93,25
  • Croscarmellose-Natrium 4,0
  • Maisstärkepaste (5%ige Paste (w/v)) 0,75
  • Magnesiumstearat 1,0
    • Kapsel 1
  • ARI 1,0
  • Lactose Ph. Eur. 488,5
  • Magnesiumstearat 1,5
    • Beispiel 2
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen eines ACE-Hemmers sind beispielsweise die folgenden:
    • Tablette 1
  • ACE-Hemmer 100
  • Maisstärke 50
  • Gelatine 7,5
  • Mikrokristalline Cellulose 25
  • Magnesiumstearat 2,5
    • Tablette 2
  • ACE-Hemmer 20
  • Vorgelatinierte Stärke 82
  • Mikrokristalline Cellulose 82
  • Magnesiumstearat 1
    • Beispiel 3
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen ARI und einen ACE-Hemmer in einer Einzeldosisform enthalten, sind beispielsweise die folgenden:
    • Tablette
  • ARI 70
  • ACE-Hemmer 10
  • Maisstärke 40
  • Gelatine 6
  • Mikrokristalline Cellulose 20
  • Magnesiumstearat 2,0
    • Beispiel 4
  • Ein Patient, der einer Behandlung gegen diabetische Neuropathie bedarf, wird mit ZD5522 (70 mg) und Lisinopril (10 mg) behandelt. Jede Verbindung wird zweimal täglich verabreicht.
    • Beispiel 5
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die zu Beginn der Studie 19 Wochen alt waren, wurden in nichtdiabetische Tiere (normale Kontrollgruppe) und Tiere, die durch intraperitoneale Verabreichung von Streptozotocin (40-45 mg/kg, frisch in steriler Kochsalzlösung gelöst) diabetisch gemacht worden waren, aufgeteilt. Nach 24 Stunden wurde die Diabetes durch Bestimmung von Hyperglykämie und Glucosurie (Visidex II und Diastix; Ames, Slough, UK) verifiziert. Die diabetischen Ratten wurden jede Woche untersucht und einmal pro Tag gewogen. Wenn die Blutzuckerkonzentration < 20 nM betrug oder das Körpergewicht über drei Tagen durchweg zunahm, wurden die Tiere ausgeschlossen. Die Proben wurden nach abschließenden Experimenten zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration (GOD-Methode; Boehringer Mannheim, Mannheim, Deutschland) aus der Schwanzvene oder der A. carotis entnommen. Nach 6 Wochen unbehandelter Diabetes wurden die Rattengruppen weitere zwei Wochen lang mit im Trinkwasser gelöstem Lisinopril (0,3 mg/kg/Tag) oder dem Aldosereduktase-Hemmer ZD5522 (0,25 mg/kg/Tag) oder einer Kombination der beiden Arzneimittel behandelt.
  • Nach der Behandlungsperiode würden die Ratten durch eine intraperitoneale Injektion von Thiobutabarbiton (50-100 mg/kg) betäubt. Zur künstlichen Beatmung wurde die Trachea kanüliert, und der mittlere systemische Blutdruck wurde mittels einer Karotiskanüle kontrolliert. Die motorische Nervenleitungsgeschwindigkeit wurde zwischen Ischiasnerv und Knie im Nervenast zum Tibialis anterior-Muskel, der bezüglich der Empfindlichkeit auf Diabetes und der Wirkungen der Behandlung repräsentativ für den ganzen Ischiasnerv ist, gemessen (wie von Cameron et al., Diabetologia, 1993, Band 36, Seiten 299-304 beschrieben).
    • Ergebnisse
  • Die Nervenleitungsgeschwindigkeit (Mittelwert ± SEM) in nichtdiabetischen Kontrollratten betrug 64,4 ± 0,5 m/s, wobei dieser Wert bei unbehandelter Diabetes auf 50,9 ± 0,5 m/s reduziert war. Die Behandlung mit Lisinopril oder ZD5522 führte zu kleinen (~20%), jedoch statistisch signifikanten, Steigerungen der Leitungsgeschwindigkeit auf 53,9±0,6 (p < 0,01) bzw. 53,7 ± 0,3 (p < 0,01) m/s: Bei der kombinierten Behandlung lag die Leitungsgeschwindigkeit im nichtdiabetischen Bereich [63,85 ± 0,41 (p < 0,001 gegenüber der Kontrollgruppe)]. Diese Steigerung der Leitungsgeschwindigkeit war wesentlich höher als die aus der einfachen Addition der Wirkungen der beiden Arzneimittel (56,1 m/s, p < 0,0001) vorhergesagte.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Aldosereduktase-Hemmer und einen Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmer zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Aldosereduktase-Hemmer unter Epalrestat, Tolrestat, Ponolrestat, Zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, Zenarestat, Sorbinil, Methosorbinil, Imirestat, Minalrestat und ZD5522 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer unter Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Delapril, Fentiapril, Fosinopril, Libenzapril, Moexipril, Pentopril, Perindopril, Pivopril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril, Spiraprilat, Zofenopril, Ceronapril, Enalapril, Indolapril, Lisinopril, Alacepril und Cilazapril oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon ausgewählt ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei es sich bei dem Aldosereduktase- Hemmer um ZD5522 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei es sich bei dem Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmer um Lisinopril oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen.
7. Verwendung eines Aldosereduktase-Hemmers und eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen.
8. Verwendung eines Aldosereduktase-Hammers und eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der Entwicklung von Krankheitsbedingungen, die mit einer gestörten Nervenleitungsgeschwindigkeit assoziiert sind.
9. Verwendung eines Aldosereduktase-Hemmers und eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Umkehrung einer gestörten Nervenleitungsgeschwindigkeit.
10. Verwendung eines Aldosereduktase-Hemmers und eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von diabetischer Neuropathie.
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