CZ290276B6 - Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE - Google Patents
Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290276B6 CZ290276B6 CZ200017A CZ200017A CZ290276B6 CZ 290276 B6 CZ290276 B6 CZ 290276B6 CZ 200017 A CZ200017 A CZ 200017A CZ 200017 A CZ200017 A CZ 200017A CZ 290276 B6 CZ290276 B6 CZ 290276B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- inhibitor
- aldose reductase
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- reductase inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 8
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 19
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 claims description 3
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 claims description 3
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N (2r,4s)-6-fluoro-2-methylspiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C)[C@@]21NC(=O)NC2=O SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N 0.000 claims description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N (3r)-2'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[pyrrolidine-3,4'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1',2,3',5-tetrone Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@@]2(C(NC(=O)C2)=O)N2C=CC=C2C1=O QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 claims description 2
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 claims description 2
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 claims description 2
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 7
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 7
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 claims 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 claims 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 claims 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- -1 AS3201 Chemical compound 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- GZCNKQPANHRSAJ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 GZCNKQPANHRSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000899 pressurised-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutick kompozice obsahuj c inhibitor ald z-redukt zy a inhibitor ACE a jej pou it p°i l en diabetick²ch komplikac , jako je diabetick neuropatie, diabetick retinopatie a diabetick nefropatie.\
Description
Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických kompozic a především takových farmaceutických kompozic obsahujících inhibitor aldóz-reduktázy (ARI) a inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), které jsou použitelné při prevenci a léčení komplikací diabetes mellitus.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus je chronické onemocnění charakterizované hyperglykemií a komplikacemi, které zahrnují diabetickou neuropatii, diabetickou neuropatii, diabetickou retinopatii, diabetické oční zákaly apod. I když různí badatelé studovali použití inhibitorů ACE nebo inhibitorů aldózreduktázy při podobných stavech nezávisle na sobě, nikdo nenavrhl kombinovanou terapii podle tohoto vynálezu.
Dlouhodobé podávání inhibitoru ACE v terapeuticky účinné dávce může být škodlivé nebo může zvyšovat vedlejší účinky u některých pacientů, například to může vést k signifikantnímu zhoršení funkce ledvin, k vyvolání hyperkalemie, neutropenie, angioneurotického edému, vyrážky nebo průjmu nebo ke zhoršení suchého kašle. Podávání ARI může rovněž zvyšovat škodlivé působení nebo vedlejší účinky v dávkách které jsou potřebné k inhibici enzymu aldóz-reduktázy, a které stačí k vyvolání signifikantně příznivého terapeutického účinku. Tento vynález zmenšuje problémy spojené s podáváním ARI nebo inhibitoru ACE samotného, a/nebo poskytuje prostředek k dosažení takového terapeutického účinku; který je signifikantně vyšší než ten, který se dosahuje s jednotlivými činidly, když se podávají samostatně. Diabetické komplikace dále zahrnují komplex mechanismů nebo více mechanismů, které vyvolávají kaskádu biochemických změn a které obratem vedou ke strukturním změnám. To může mít následky u různých skupin pacientů. Další výhoda tohoto vynálezu spočívá v tom, že dovoluje, aby se léčení mohlo přizpůsobit potřebám jednotlivých skupin pacientů.
Podstata vynálezu
Tento vynález se tedy týká farmaceutické kompozice, která obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem.
Vhodné inhibitory aldóz-reduktázy, použitelné v kompozicích podle tohoto vynálezu, zahrnují například epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS3201, zenarestat, sorbinyl, methosorbinyl, imirestat, minalrestat (WAY-121 509) a ZD 5522 (3',5'-dimethyl-4'-nitromethylsulfonyl-2-(2-tolyl)acetanilid, jehož přípravu popisuje Evropská patentová přihláška EP 469 887, příklady 3 a 60), nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodný inhibitor aldóz-reduktázy představuje například ZD 5522.
Vhodné inhibitory ACE, použitelné v kompozicích podle tohoto vynálezu, zahrnují například benazepril, benazeprilat, kaptopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moesipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodný inhibitor ACE představuje například lisinopril.
Nezávislá provedení tohoto vynálezu se týkají farmaceutické kompozice, která obsahuje některý ze jmenovaných inhibitorů aldóz-reduktáz uvedených výše a některé ze jmenovaných inhibitorů ACE uvedených výše, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem. Další nezávislá provedení tohoto vynálezu tedy představují tyto možnosti:
-1 CZ 290276 B6 (1) farmaceutická kompozice, která obsahuje epalrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(2) farmaceutická kompozice, která obsahuje tolrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(3) farmaceutická kompozice, která obsahuje ponolrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(4) farmaceutická kompozice, která obsahuje zopolrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(5) farmaceutická kompozice, která obsahuje AD-5467 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(6) farmaceutická kompozice, která obsahuje SNK-860 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(7) farmaceutická kompozice, která obsahuje ADN-138 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(8) farmaceutická kompozice, která obsahuje AS-3201 a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(9) farmaceutická kompozice, která obsahuje zenarestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(10) farmaceutická kompozice, která obsahuje sorbinil a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(11) farmaceutická kompozice, která obsahuje methosorbinil a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem;
(12) farmaceutická kompozice, která obsahuje imirestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem; a (13) farmaceutická kompozice, která obsahuje minalrestat a lisinopril, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem.
Výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy ZD 5522 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a inhibitor ACE (včetně některého z inhibitorů ACE jmenovitě zmíněného výše), spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem.
Obzvláště výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje inhibitor aldóz-reduktázy ZD 5522 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a inhibitor ACE lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným zřeďovadlem a/nebo nosičem.
Farmaceuticky přijatelné soli inhibitorů aldóz-reduktázy a inhibitorů ACE podle tohoto vynálezu jsou soli s fyziologicky přijatelnými bázemi a/nebo kyselinami, které jsou odborníkovi v oboru farmaceutické techniky dobře známé. Vhodné soli s fyziologicky přijatelnými bázemi jsou například soli s alkalickými kovy, jako jsou soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté; a amonné soli a soli s vhodnými organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin a triethanolamin. Vhodné soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami jsou
-2CZ 290276 B6 například soli s anorganickým kyselinami, jako jsou hydrohalogenidy (zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy), sírany a fosforečnany a soli s organickými kyselinami.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem, například perorální nebo parenterální aplikací, s použitím běžných systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, tobolky, pilulky, prášky, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injikovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze. Tyto dávkovači formy mohou obsahovat potřebné nosiče, excipienty, klouzadla, pufry, nastavovadla, antioxidanty, dispergační činidla apod.
Přednost mají především kompozice pro perorální podávání.
Dávky inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE, které mohou být podávány podle tohoto vynálezu, závisí na rozličných faktorech, například na věku, hmotnosti a na závažnosti léčeného stavu s rovněž na způsobu podávání, dávkovači formě a na způsobu a režimu dávkování na žádoucím výsledku a navíc na účinnosti určitého inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru. ACE, které byly použity v kompozici. Navíc je nutno vzít v úvahu doporučené nejvyšší dávkování inhibitorů ACE.
Dávkovači jednotka přípravku, jako je tableta nebo tobolka, může obvykle obsahovat například od 0,1 mg do 500 mg inhibitoru aldóz-reduktázy a od 0,1 mg do 500 mg inhibitoru ACE. S výhodou může dávkovači jednotka přípravku obsahovat od 0,1 mg do 100 mg inhibitoru aldózreduktázy a od 0,1 mg do 100 mg inhibitoru ACE.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány až šestkrát denně, obvykle lx až 4x denně a s výhodou lx až 2x denně, takže denně je podávána nejen dávka inhibitoru aldóz-reduktázy v obvyklém rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,1 do 10 mg/kg, výhodněji od 0,1 do 5 mg/kg, ale i dávka inhibitoru ACE v obvyklém rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,01 do 20 mg/kg, výhodněji od 0,01 do 1 mg/kg.
Tento vynález chrání kombinaci (nebo produkt, který obsahuje) inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE, pro simultánní, samostatné nebo postupné užívání při léčení diabetických komplikací. Při jedné z možností tohoto vynálezu jsou inhibitor aldóz-reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a inhibitor ACE nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl upraveny jako směs v jedné farmaceutické dávkovači formě. V dalším případě chrání tento vynález samostatné podávání jednotlivých dávkovačích jednotek inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE, aby se dosáhlo žádaného terapeutického efektu. Takovéto jednotlivé dávkovači jednotky mohou být podávány současně nebo po sobě, jak to určí lékař. S výhodou se jak inhibitor aldózreduktázy, tak i inhibitor ACE podávají perorálně. Tento vynález tedy chrání prostředek k léčení diabetických komplikací, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo zřeďovadlo a jako účinné složky inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE v množstvích, která vyvolávají synergický terapeutický efekt.
Z jiného hlediska se tento vynález týká kombinace farmaceutických kompozic pro kombinovanou terapii diabetických komplikací, přičemž tato kombinace sestává z farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a z farmaceutické kompozice obsahující inhibitor ACE. Významné diabetické komplikace zahrnují například diabetickou neuropatii, diabetickou nefropatii a diabetickou retinopatii.
Další hledisko tohoto vynálezu představuje použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE pro přípravu farmaceutických kompozic k použití při léčení diabetických komplikací.
Předmětem vynálezu je dále metoda léčení diabetických komplikací (jako je diabetická neuropatie, diabetická nefropatie nebo diabetická retinopatie), která spočívá v tom, že se podává systémově terapeuticky účinné množství inhibitoru aldóz-reduktázy spolu s inhibitorem ACE,
-3CZ 290276 B6 například perorálně nebo parenterálně. Když je pacient, který má být léčen, normotenzní, měl by být inhibitor ACE podáván spíše v množstvích nižších než jsou ta, která jsou potřebná ke snížení krevního tlaku. Když je pacient, který má být léčen, hypertenzní, měl by být inhibitor ACE spíše užíván v množstvích, která se obvykle používají k léčení hypertenze. Tento vynález nabízí novou metodu léčení diabetických komplikací a množství inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE, která jsou potřebná, když se podávají formou kombinované terapie, jsou nižší, než bylo obvykle nutné užívat a tak jsou nežádoucí efekty nebo vedlejší účinky sníženy na minimum.
Efekt farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu může být zkoumán s použitím jednoho nebo více publikovaných modelů diabetických komplikací, které jsou v oboru dobře známé. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu jsou použitelné především k prevenci, zmenšení rozvoje nebo ke změně nedostatků funkce nervů nalezených u diabetických pacientů a tudíž použitelné zejména při léčení diabetické neuropatie. To lze například předvést měřením markérů, jako je rychlost nervového vzruchu, nervová amplituda, kvantitativní senzorické hodnocení, testování autonomní funkce a morfometrické změny. Mohou být realizovány experimentální studie analogické těm, které jsou popsány (Diabetologia, 1992, sv. 35, str. 12-18 a 1994, sv. 37, str. 651-663).
Dále se tento vynález týká metody léčení nebo prevence vzniku chorobných stavů souvisících se změněnou rychlostí nervového vzruchu u teplokrevného živočicha (včetně člověka), kteiý takové léčení potřebuje; tato metoda spočívá v tom, že se zmíněnému živočichovi podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE. Další možností tohoto vynálezu je použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru ACE pro výrobu léčiva k užívání při léčení nebo prevenci vzniku chorobných stavů provázených změnou rychlosti nervového vzruchu.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je metoda reverze porušené rychlosti nervového vzruchu u teplokrevného živočicha (včetně člověka), který takové léčení potřebuje; metoda spočívá v tom, že se zmíněnému živočichovi podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aldózreduktázy a inhibitoru ACE. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je použití inhibitoru aldózreduktázy a inhibitoru ACE pro výrobu léčiva k užívání při reverzi porušené rychlosti nervového vzruchu.
Následující příklady provedení vynález pouze ilustrují, ale nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru aldóz-reduktázy (ARI), jako je ZD 5522, obsahují tyto složky:
Tableta 1 mg/tableta
ARI100
Laktóza Pharm. Eur. 182,75
Sodná sůl kroskarmelózy12,0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj.)2,25
Stearan hořeěnatý3,0
-4CZ 290276 B6
Tableta 2
ARI
Laktóza Pharm. Eur.
Sodná sůl kroskarmelózy
Kukuřičný škrob
Polyvinylpyrrolidon (pasta 5 % hmotn./obj.)
Stearan hořečnatý
Tableta 3
ARI
Laktóza Pharm. Eur.
Sodná sůl kroskarmelózy
Kukuřičný škrob (pasta 5 % hmotn ./obj.)
Stearan hořečnatý
Tobolka 1
ARI
Laktóza Pharm. Eur.
Stearan hořečnatý
223,75
6,0
15,0
2,25
3,0
1,0
93,25 4,0 0,75
1,0
10,0
488,5
1,5
Příklad 2
Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru ACE obsahují tyto složky:
Tableta 1
Inhibitor ACE100
Pšeničný škrob50
Želatina7,5
Mikrokrystalická celulóza25
Stearan hořečnatý2,5
Tableta 2
Inhibitor ACE20
Předželovaný škrob82
Mikrokrystalická celulóza82
Stearan hořečnatý1
Příklad 3
Vhodné farmaceutické kompozice obsahující ARI a inhibitor ACE ve formě dávkovači jednotky sestávají z těchto složek:
Tableta
ARI70
Inhibitor ACE10
Pšeničný škrob40
Želatina6
-5CZ 290276 B6
Mikrokrystalická celulóza
Stearan hořečnatý
Příklad 4
Pacient, který potřebuje léčení diabetické neuropatie, dostává ZD 5522 (70 mg) a lisinopril (10 mg). Každá sloučenina se podává dvakrát denně.
Příklad 5
Krysí samci kmene Sprague-Dawley, ve stáří 19 týdnů na začátku studie, byli rozděleni do skupin zvířat bez diabetů (normální kontrolní skupina) a zvířata s diabetem vyvolaným intraperitoneálním podáváním streptozotocinu (40 až 45 mg/kg, čerstvě rozpuštěného ve sterilním fyziologickém roztoku). Diabetes byl ověřován po 24 h stanovením hyperglykemie a glukosurie (Visidex II a Distix Ames, Slough, UK). Diabetické krysy byly testovány týdně a váženy denně. Zvířata byla vyřazena, když koncentrace glukózy v plazmě byla nižší než 20 mM nebo když se tělesná hmotnost podstatně zvyšovala po dobu 3 dnů. Vzorky byly odebírány z ocasní žíly nebo z krční tepny po posledních pokusech stanovení glukózy v plazmě (metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Německo). Po 6 týdnech neléčeného diabetů byly skupiny krys léčeny po další 2 týdny Iisinoprilem (0,3 mg/kg/den) nebo inhibitorem aldóz-reduktázy ZD 5522 (0, 25 mg/kg/den) nebo kombinací těchto dvou léčiv rozpuštěných v pitné vodě. Na konci léčebného období byly krysy anestezovány thiobutabarbitonem, aplikovaným intraperitoneální injekcí (50 až 100 mg/kg). Trachea byla kanylována pro umělou ventilaci a kanyla karotidy byla použita k monitorování průměrného systémového krevního tlaku. Motorická rychlost nervového vzruchu byla měřena (jak dříve popsali Cameron a spol., Diabetologia, 1993, sv. 36, str. 299 až 304) mezi ischiatickým zářezem a zálomem v nervové větvi k přednímu tibiálnímu svalu, který je reprezentantem celého ischiatického nervu v podmínkách přístupnosti k diabetů a k účinku léčení.
Výsledky
Rychlost nervového vzruchu (průměr ± SEM) byla 64,4 ± 0,5 m/s u nediabetických kontrolních krys a ta se snížila na 50,9 ± 0,5 m/s u neléčeného diabetů (p nižší než 0,001). Léčení Iisinoprilem nebo ZD 5522 vyvolalo malý (-20 %), ale statisticky signifikantní vzestup rychlosti vzruchu na 53,9 ± 0,6 (p nižší než 0,01) až 53,7 ± 0,3 (p nižší než 0,001) m/s. Při kombinovaném léčení byla rychlost vzruchu v nediabetických mezích, a to 63,85 ± 0,41 (p nižší než 0,001 proti diabetické kontrolní skupině). Tento přírůstek rychlosti vzruchu byl podstatně větší než přírůstek předpokládaný z pouhého součtu účinků obou léčiv (56,1 m/s, p nižší než 0,0001, t-test jednoho vzorku).
Průmyslová využitelnost
Vynález poskytuje zlepšené možnosti prevence a léčení diabetů a jeho průvodních komplikací, a to aplikací farmaceutických kompozic obsahujících jednak inhibitor aldóz-reduktázy (ARI) a inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Tyto kompozice jsou upraveny do známých lékových forem (tablety, tobolky), které lze vyrábět technicky nenáročnými výrobními postupy běžnými ve farmaceutickém průmyslu. Předností zmíněných opatření je nižší dávkování a menší výskyt vedlejších účinků.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor aldózreduktázy a inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo zřeďovadlem.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor aldóz-reduktázy je vybrán ze skupiny obsahující epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, minalrestat a ZD 5522, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu je vybrán ze skupiny obsahující benazepril, benazeprilat, kaptopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že inhibitorem aldóz-reduktázy je ZD 5522 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu je lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků pro léčení diabetických komplikací.
- 7. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu k přípravě farmaceutické kompozice použitelné při léčení diabetických komplikací.
- 8. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertuj ícího enzymu pro výrobu léčiva použitelného při léčení nebo prevenci vývoje chorobných stavů souvisících s poškozením rychlosti nervového vzruchu.
- 9. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertuj ícího enzymu pro výrobu léčiva použitelného při změně rychlosti nervového vzruchu.
- 10. Použití inhibitoru aldóz-reduktázy a inhibitoru angiotenzin konvertuj ícího enzymu pro výrobu léčiva použitelného při léčení diabetické neuropatie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9714274.9A GB9714274D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200017A3 CZ200017A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ290276B6 true CZ290276B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=10815469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200017A CZ290276B6 (cs) | 1997-07-08 | 1998-07-02 | Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337327B1 (cs) |
| EP (1) | EP0991424B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002509540A (cs) |
| KR (1) | KR20010015551A (cs) |
| CN (1) | CN1186097C (cs) |
| AT (1) | ATE205402T1 (cs) |
| AU (1) | AU746211B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810570A (cs) |
| CA (1) | CA2292451A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290276B6 (cs) |
| DE (1) | DE69801661T2 (cs) |
| DK (1) | DK0991424T3 (cs) |
| ES (1) | ES2163283T3 (cs) |
| GB (1) | GB9714274D0 (cs) |
| HU (1) | HU224009B1 (cs) |
| ID (1) | ID24597A (cs) |
| IL (1) | IL133004A (cs) |
| NO (1) | NO20000045D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ501165A (cs) |
| PL (1) | PL337925A1 (cs) |
| PT (1) | PT991424E (cs) |
| RU (1) | RU2216354C2 (cs) |
| SK (1) | SK122000A3 (cs) |
| TR (1) | TR199903026T2 (cs) |
| UA (1) | UA64761C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999002189A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985993B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) * | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6426341B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-07-30 | Pfizer Inc. | Treatment for diabetic complications |
| AU2001238718A1 (en) | 2000-03-02 | 2001-09-12 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20050203169A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-09-15 | Moskowitz David W. | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
| WO2003013434A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| AU2002352145A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-10 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human aldose reductase-like protein |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| MX382960B (es) | 2011-10-28 | 2025-03-13 | Shire Human Genetic Therapies | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica. |
| US20150197536A1 (en) * | 2012-07-28 | 2015-07-16 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same |
| CN103063794B (zh) * | 2012-12-24 | 2014-08-06 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种依帕司他片的含量检测控制方法 |
| MX2022013658A (es) * | 2020-05-01 | 2023-03-01 | Applied Therapeutics Inc | Inhibidores de la aldosa reductasa para tratar la deficiencia de sorbitol deshidrogenasa. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9016978D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| AU711482B2 (en) * | 1994-06-28 | 1999-10-14 | Scotia Holdings Plc | Compositions for treatment of diabetic complications |
-
1997
- 1997-07-08 GB GBGB9714274.9A patent/GB9714274D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-07 UA UA2000020652A patent/UA64761C2/uk unknown
- 1998-07-02 DK DK98932358T patent/DK0991424T3/da active
- 1998-07-02 RU RU2000102888/14A patent/RU2216354C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 IL IL13300498A patent/IL133004A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 HU HU0002644A patent/HU224009B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 ES ES98932358T patent/ES2163283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 AT AT98932358T patent/ATE205402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 JP JP50831099A patent/JP2002509540A/ja active Pending
- 1998-07-02 CN CNB988069199A patent/CN1186097C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 TR TR1999/03026T patent/TR199903026T2/xx unknown
- 1998-07-02 EP EP98932358A patent/EP0991424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 US US09/462,353 patent/US6337327B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 WO PCT/GB1998/001959 patent/WO1999002189A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 DE DE69801661T patent/DE69801661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 BR BR9810570-1A patent/BR9810570A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 PL PL98337925A patent/PL337925A1/xx unknown
- 1998-07-02 KR KR1020007000055A patent/KR20010015551A/ko not_active Ceased
- 1998-07-02 NZ NZ501165A patent/NZ501165A/en unknown
- 1998-07-02 ID IDW991606A patent/ID24597A/id unknown
- 1998-07-02 CZ CZ200017A patent/CZ290276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 AU AU82296/98A patent/AU746211B2/en not_active Ceased
- 1998-07-02 SK SK12-2000A patent/SK122000A3/sk unknown
- 1998-07-02 PT PT98932358T patent/PT991424E/pt unknown
- 1998-07-02 CA CA002292451A patent/CA2292451A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-07 ZA ZA985993A patent/ZA985993B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000045A patent/NO20000045D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6894058B1 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylgutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| US8067444B2 (en) | Pyridoxamine for the treatment of diabetic intermediaries and post-amadori inhibition | |
| CZ290276B6 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldóz-reduktázy a inhibitor ACE | |
| KR19980702099A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제와 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제의 조합 치료요법 | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| US20160045481A1 (en) | Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease | |
| MXPA00000103A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| HK1028876B (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| KR19980702100A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법 | |
| HK1118209B (en) | Combined compositions comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060702 |