HU224009B1 - Aldóz reduktáz inhibitort és ACE inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Aldóz reduktáz inhibitort és ACE inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU224009B1 HU224009B1 HU0002644A HUP0002644A HU224009B1 HU 224009 B1 HU224009 B1 HU 224009B1 HU 0002644 A HU0002644 A HU 0002644A HU P0002644 A HUP0002644 A HU P0002644A HU 224009 B1 HU224009 B1 HU 224009B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- inhibitor
- aldose reductase
- pharmaceutically acceptable
- reductase inhibitor
- tablet
- Prior art date
Links
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 40
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 21
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 21
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 elastapril Chemical compound 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 claims description 3
- QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N (3r)-2'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[pyrrolidine-3,4'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1',2,3',5-tetrone Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@@]2(C(NC(=O)C2)=O)N2C=CC=C2C1=O QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical group C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 claims description 3
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 claims description 3
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 claims description 3
- SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N (2r,4s)-6-fluoro-2-methylspiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C)[C@@]21NC(=O)NC2=O SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N 0.000 claims description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 claims description 2
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 claims description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 7
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 7
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 claims 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 claims 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 claims 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- GZCNKQPANHRSAJ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 GZCNKQPANHRSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012898 one-sample t-test Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy aldóz reduktázinhibitort (ARI) és egy angiotenzinátalakító enzim (ACE) inhibitorttartalmaznak. Ezek a készítmények a diabetes mellitus (cukorbetegség)okozta komplikációk, így diabéteszeredetű idegbetegség,diabéteszeredetű retinabetegség és diabéteszeredetű vesebetegségmegelőzésére és kezelésére hasznosíthatók. ŕ
Description
A találmány gyógyászati készítményekre, közelebbről egy aldóz reduktáz inhibitort (ARI) és egy angiotenzinátalakító enzim (ACE) inhibitort tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a diabetes mellitus (cukorbetegség) okozta komplikációk megelőzésére és kezelésére hasznosíthatók.
A diabetes mellitus megnövekedett vércukorszinttel járó krónikus betegség, amihez számos komplikáció, így diabéteszeredetű vesebetegség, diabéteszeredetű idegbetegség, diabéteszeredetű retinabetegség, diabéteszeredetű hályogképződés stb. is társul. Noha az egymástól függetlenül adagolt aldóz reduktáz inhibitorok és ACE inhibitorok hatásait már vizsgálták ilyen állapotokban, ezek kombinált alkalmazását (ami a találmány lényege) korábban még senki sem javasolta.
Az ACE inhibitorok terápiásán hatásos dózisban, huzamosabb időn át adagolva ártalmasak lehetnek, vagy egyes betegeken mellékhatásokat idézhetnek elő; így például a vesefunkció jelentős romlásához vezethetnek, hiperkalémiát, neutropéniát, angioneurotikus ödémát, bőrkiütést vagy hasmenést okozhatnak, vagy száraz köhögést idézhetnek elő. Az aldóz reduktáz inhibitorok is különféle ártalmakat vagy mellékhatásokat okozhatnak az aldóz reduktáz enzimet jelentős terápiás hatás eléréséhez szükséges mértékben gátló dózisokban adagolva. A találmány lehetőséget nyújt az önmagukban adagolt ARI-k és ACE inhibitorok okozta problémák csökkentésére és/vagy a kétféle hatóanyag önmagában való adagolásával elérhetőnél lényegesen nagyobb terápiás hatás elérését teszi lehetővé. A diabéteszeredetű komplikációknak összetett mechanizmusa vagy többféle mechanizmusa van, amelyek szervi elváltozásokhoz vezető biokémiai elváltozások sorozatát indítják meg; ezek eredményeként igen eltérő betegpopuláció alakulhat ki. A találmány azzal a további előnnyel is jár, hogy lehetővé teszi egy adott betegpopuláció szükségleteihez illeszkedő, „testre szabott” kezelés kialakítását.
A találmány tárgya tehát gyógyászati készítmény, amely egy aldóz reduktáz inhibitort és egy ACE inhibitort tartalmaz, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt.
A találmány szerinti készítmények aldóz reduktáz inhibitorokként például a következő anyagokat tartalmazhatják: epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, minalrestat (WAY-121509), ZD5522 (3’,5’-dimetil-4’-nitrometilszulfonil-2-/2-tolil/-acetanilid; előállítását a 469887 számú európai közzétételi irat 3. és 60. példája ismerteti) és a felsoroltak gyógyászatilag alkalmazható sói. Előnyös aldóz reduktáz inhibitor például a ZD5522.
A találmány szerinti készítmények ACE inhibitorokként például a következő anyagokat tartalmazhatják: benazepril, benazeprilát, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, cilazepril és a felsoroltak gyógyászatilag alkalmazható sói. Előnyös ACE inhibitor például a lisinopril.
Egy további szempont szerint a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a fent felsorolt aldóz reduktáz inhibitorok bármelyikét a fent felsorolt ACE inhibitorok bármelyikével kombinálva tartalmazzák, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik továbbá az (1) epalrestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(2) tolrestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(3) ponolrestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(4) zopolrestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(5) AD-5467-et és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(6) SNK-860-at és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(7) ADN-138-at és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(8) AS-3201-et és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(9) zenarestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(10) sorbinilt és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(11) metosorbinilt és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;
(12) imirestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények; és (13) minalrestatot és lisinoprilt gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyös képviselői gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok és/vagy hígítószerei mellett aldóz reduktáz inhibitorként ZD5522-t vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák egy ACE inhibitorral (köztük a korábbiakban megnevezett ACE inhibitorok bármelyikével) együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen előnyös képviselői azok, amelyek - gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett - aldóz reduktáz inhibitorként ZD5522-t vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, ACE inhibitorként pedig lisinoprilt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
HU 224 009 Β1
Az aldóz reduktáz inhibitorok és az ACE inhibitorok gyógyászatilag alkalmazható sóin a gyógyszertechnológiában jártas szakemberek számára jól ismert, élettanilag elfogadható bázisokkal és/vagy savakkal képezett sókat értjük. Az élettanilag elfogadható bázisokkal képezett sók közül példaként az alkálifém- és alkáliföldfémsókat (így a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsókat), az ammóniumsókat és az alkalmas szerves bázisokkal (például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal és trietanolaminnal) képezett sókat említjük meg. Az élettanilag elfogadható savakkal képezett sók például szervetlen savakkal képezett sók, így hidrogén-halogenidek (elsősorban hidrokloridok és hidrobromidok), szulfátok és foszfátok, továbbá szerves savakkal képezett sók lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket szokásos módon (például orálisan vagy parenterálisan) beadható szisztemikus gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, pilulák, porok, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, steril injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) alakjában készíthetjük ki. Ezek a gyógyszerformák a hatóanyagok mellett az adott forma kialakításához szükséges segédanyagokat, például hordozóanyagokat, excipienseket, síkosítószereket, puffereket, terjedelmesítőszereket, antioxidánsokat, diszpergálószereket és hasonlókat tartalmaznak.
A gyógyászati készítmények közül előnyösek az orálisan adagolható gyógyszerformák.
Az aldóz reduktáz inhibitor és az ACE inhibitor szükséges dózisa több tényezőtől, köztük a beteg korától és testtömegétől, a kezelendő állapot súlyosságától, az adagolás módjától, a felhasznált gyógyszerformától, a beteg étrendjétől, az elérni kívánt eredménytől, valamint a készítményben lévő aldóz reduktáz inhibitor és ACE inhibitor hatásosságától függően változik. Ezenkívül az ACE inhibitorok ajánlott maximális napi dózisát is számításba kell venni.
A dózisegységekként kikészített gyógyászati készítmények (például tabletták vagy kapszulák) dózisegységenként rendszerint például 0,1-500 mg aldóz reduktáz inhibitort és 0,1-500 mg ACE inhibitort tartalmaznak. A dózisegységek előnyösen 0,1-100 mg aldóz reduktáz inhibitort és 0,1-100 mg ACE inhibitort tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket naponta legfeljebb 6, rendszerint naponta 1-4, célszerűen naponta 1 -2 alkalommal adhatjuk be úgy, hogy az aldóz reduktáz inhibitort általában 0,01-100 mg/kg-os, előnyösen 0,1-10 mg/kg-os, célszerűen 0,1-5 mg/kgos napi dózisban, az ACE inhibitort pedig általában 0,01-100 mg/kg-os, előnyösen 0,01-20 mg/kg-os, célszerűen 0,01—1 mg/kg-os napi dózisban juttatjuk a szervezetbe.
A találmány egy aldóz reduktáz inhibitor és egy ACE inhibitor (vagy az azokat tartalmazó termékek) diabéteszeredetű komplikációk kezelésében való egyidejű, külön történő vagy egymást követő kombinált felhasználására is kiterjed. Az egyik lehetséges megoldás szerint az aldóz reduktáz inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és az ACE inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a két hatóanyagot együtt tartalmazó gyógyszerformaként adjuk be. Egy másik lehetséges megoldás szerint az aldóz reduktáz inhibitort és az ACE inhibitort különálló dózisegységek formájában adjuk be a kívánt gyógyhatás elérésére. Ezeket a különálló dózisegységeket egyszerre vagy egymást követően adhatjuk be, az orvos utasításai szerint. Előnyösen mind az aldóz reduktáz inhibitort, mind az ACE inhibitort orálisan adjuk be. A találmány tárgyát képezik azok a diabéteszeredetü komplikációk kezelésére alkalmas szerek is, amelyek gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagokként egy aldóz reduktáz inhibitort és egy ACE inhibitort tartalmaznak szinergetikusan fokozott terápiás hatás előidézésére alkalmas mennyiségben.
A találmány továbbá diabéteszeredetű komplikációk kombinált kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménykombinációra vonatkozik, amely kombináció egy aldóz reduktáz inhibitort tartalmazó gyógyászati készítményből és egy ACE inhibitort tartalmazó gyógyászati készítményből áll. Az ilyen kombinációkkal kezelhető diabéteszeredetű komplikációk közül példaként a diabéteszeredetű idegbetegséget, vesebetegséget és retinabetegséget említjük meg.
A találmány tárgya továbbá diabéteszeredetű komplikációk (így diabéteszeredetű idegbetegség, vesebetegség vagy retinabetegség) kezelésére alkalmas gyógyszer egy aldóz reduktáz inhibitor terápiásán hatásos mennyiségének egy ACE inhibitorral kombinálva szisztémásán (például orálisan vagy parenterálisan) való beadására. Normális vérnyomású betegek kezelésekor az ACE inhibitort előnyösen a vérnyomáscsökkenést előidézőnél kisebb mennyiségekben adjuk be, míg magas vérnyomású betegek kezelésekor az ACE inhibitort előnyösen a magas vérnyomás kezelésére szokásosan alkalmazott mennyiségekben adagoljuk. A találmány új lehetőséget nyújt diabéteszeredetű komplikációk kezelésére, amelynek egyik fontos előnye, hogy a kombinált kezelés során mind az aldóz reduktáz inhibitort, mind az ACE inhibitort elegendő az egyébként szokásosnál kisebb mennyiségben adagolni, így az esetleges ártalmak vagy mellékhatások minimumra szoríthatók vissza.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatását a diabéteszeredetű komplikációk modellezésére alkalmas módszerek bármelyikével vizsgálhatjuk. Ezeket a módszereket a szakirodalom részletesen ismerteti. A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen jó eredménnyel alkalmazhatók a diabéteszben szenvedő betegeken fellépő idegfunkció-károsodások megelőzésére, kialakulásuk visszaszorítására vagy visszafordításukra. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen a diabéteszeredetű idegbetegségek kezelésére használhatjuk. Az ezen a területen kifejtett hatásokat például egyes markerek, így az ingervezetési sebesség vagy az ingeramplitudó mérésével, kvantitatív szenzorvizs3
HU 224 009 Β1 gálatokkal, autonómfunkció-vizsgálatokkal és a morfometrikus változások vizsgálatával mutathatjuk ki. A kísérletes hatásvizsgálatokra a Diabetologia 35, 12-18 (1992) és 37, 651-663 (1994) közleményekben ismertetettekkel analóg módszereket is alkalmazhatjuk.
A találmány tárgya továbbá a károsodott ingervezetési sebességgel kapcsolatos betegségek és állapotok kezelésére, vagy ilyen kezelést igénylő meleg vérűeken (köztük embereken) az adott betegség vagy állapot kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyszer egy áldoz reduktáz inhibitor és egy ACE inhibitor kombinációjának terápiásán hatásos mennyiségben való beadására. A találmány tárgyát képezi továbbá az áldoz reduktáz Inhibitorok és ACE inhibitorok felhasználása károsodott ingervezetési sebességgel kapcsolatos betegségek vagy állapotok kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
A találmány tárgya továbbá a károsodott ingervezetési sebesség visszafordítására alkalmas gyógyszer az ilyen kezelést igénylő meleg vérűeknek (köztük embereknek) egy aldóz reduktáz inhibitor és egy ACE inhibitor kombinációjának terápiásán hatásos mennyiségben való beadására. A találmány tárgyát képezi továbbá az aldóz reduktáz inhibitorok és ACE inhibitorok felhasználása károsodott ingervezetési sebesség visszafordítására alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük.
7. példa
Az aldóz reduktáz inhibitort (ARI), például ZD5522-t tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmas képviselői a következők:
1. tabletta:
ARI
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkarmellóz-nátrium
Kukoricakeményítő (5 tömeg/tf.%-os pép) Magnézium-sztearát
2. tabletta:
ARI
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/tf.%-os pép) Magnézium-sztearát
3. tabletta:
ARI
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkarmellóz-nátrium
Kukoricakeményítő (5 tömeg/tf.%-os pép) Magnézium-sztearát
1. kapszula:
ARI
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) Magnézium-sztearát
100 mg/tabletta
182.75 mg/tabletta 12,0 mg/tabletta
2,25 mg/tabletta 3,0 mg/tabletta mg/tabletta
223.75 mg/tabletta 6,0 mg/tabletta
15,0 mg/tabletta
2,25 mg/tabletta 3,0 mg/tabletta
1,0 mg/tabletta 93,75 mg/tabletta
4,0 mg/tabletta
0,75 mg/tabletta 1,0 mg/tabletta mg/tabletta 488,5 mg/tabletta
1,5 mg/tabletta
2. példa
Az ACE inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmas képviselői a következők:
1. tabletta:
| ACE inhibitor | 100 mg/tabletta |
| Kukoricakeményítő | 50 mg/tabletta |
| Zselatin | 7,5 mg/tabletta |
| Mikrokristályos cellulóz | 25 mg/tabletta |
| Magnézium-sztearát | 2,5 mg/tabletta |
| 2. tabletta: | |
| ACE inhibitor | 20 mg/tabletta |
| Előzselatinált keményítő | 82 mg/tabletta |
| Mikrokristályos cellulóz | 82 mg/tabletta |
| Magnézium-sztearát | 1 mg/tabletta |
3. példa
Az ARI-t és ACE inhibitort egyetlen dózis formában tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmas képviselője a következő:
Tabletta:
| ARI | 70 mg/tabletta |
| ACE inhibitor | 10 mg/tabletta |
| Kukoricakeményítő | 40 mg/tabletta |
| Zselatin | 6 mg/tabletta |
| Mikrokristályos cellulóz | 20 mg/tabletta |
| Magnézium-sztearát | 2,0 mg/tabletta |
4. példa
Diabéteszeredetű idegbetegségben szenvedő beteget 70 mg ZD5522-vel és 10 mg lisinoprillel kezeltünk. Mindkét vegyületet naponta kétszer adtuk be.
5. példa
A vizsgálatok kezdőnapján 19 hetes életkorú hím Sprague-DawIey-patkányokat két csoportra osztottuk. Az egyik állatcsoport nem cukorbeteg normál kontrollcsoportként szolgált, míg a másik csoportba tartozó állatokat 40-45 mg/kg streptozotocin intraperitoneális beadásával (steril sóoldatban frissen oldva) cukorbeteggé tettük. A cukorbetegség fennállását 24 óra elteltével igazoltuk a vércukorszint és a vizelet glükóztartalmának mérésével (Visidex II és Diastix; Ames, Slough, Nagy-Britannia). A cukorbeteg patkányokat hetenként vizsgáltuk, és testtömegüket naponta mértük. Azokat a patkányokat, amelyek vérplazmájának glükózkoncentrációja 20 mmol-nál kisebb volt, vagy amelyek testtömege 3 napon át folyamatosan nőtt, eltávolítottuk a további vizsgálatokból. A vérplazma glükózszintjének utolsó mérése után (GOD-Perid módszer; Boehringer Mannheim, Mannheim, Németország) a patkányok farokvénájából vagy carotis artériájából vérmintát vettünk. 6 héten át fennálló, kezeletlen cukorbetegség után a patkányoknak további 2 héten keresztül az ivóvízben feloldva vagy napi 0,3 mg/kg lizinoprilt, vagy napi 0,25 mg/kg ZD5522-t, vagy a két hatóanyag kombinációját adtuk be.
A kísérleti időszak végén a patkányokat intraperitoneálisan beadott 50-100 mg/kg tiobutabarbitonnal elaltattuk. A patkányok légcsövébe mesterséges levegőztetés céljából kanült illesztettünk, és az állatok átlagos
HU 224 009 Β1 szisztémás vérnyomását a carotisba illesztett kanül felhasználásával folyamatosan mértük. A motoros ingervezetési sebességet Cameron és munkatársai módszerével [Diabetologia 36, 299-304 (1993)] mértük a incisura ischiadica és térd közötti idegágban a sípcsonti első izom felé, ami a diabétesz okozta ártalmak és a kezelés hatásossága szempontjából a teljes ülőideget reprezentálja.
Eredmények
A nem cukorbeteg kontrollállatokon az ingervezetési sebesség (átlag ± standard hiba) 64,4±0,5 m/s volt, ami a kezeletlen cukorbeteg állatokon 50,9±0,5 m/s-ra esett vissza (p<0,001). A lisinoprillel vagy ZD5522-vel végzett kezelés kismértékű (mintegy 20%-os), de statisztikailag szignifikáns sebességnövekedést eredményezett; az ingervezetési sebesség 53,9±0,6 m/s-ra (p<0,01), illetve 53,7+0,3 m/s-ra (p<0,001) nőtt. A kombinált kezelés hatására az Ingervezetési sebesség visszatért a nem beteg állatokon mért szintre; mértéke 63,85±0,41 m/s volt (p<0,001 a cukorbeteg kontrollcsoporthoz viszonyítva). Ez az érték jelentősen meghaladta a két gyógyszer külön mért hatásának összegzése alapján várható, 56,1 m/s értékű (p<0,0001, egymintás t-próbával) ingervezetési sebességet.
Claims (10)
1. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy aldóz reduktáz inhibitort és egy angiotenzinátalakító enzim inhibitort tartalmaz, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy aldóz reduktáz inhibitorként epalrestatot, tolrestatot, ponolrestatot, zopolrestatot, AD-5467-et, SNK-860-at, ADN-138-at, AS-3201-et, zenarestatot sorbinilt, methosorbinilt, imirestatot, minalrestatot, ZD5522-t vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzinátalakító enzim inhibitorként benazeprilt, benazeprilátot, captoprilt, delaprilt, fentiaprilt, foslnoprilt, libenzaprilt, moexiprilt, pentoprilt, perindoprilt, pivoprilt, quinaprilt, quinaprilátot, ramiprilt, spiraprilt, spiraprilátot, zofenoprilt, ceronaprilt, elanaprilt, indolaprilt, lisinoprilt, alaceprilt, cilazaprilt vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy aldóz reduktáz inhibitorként ZD5522-t vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzinátalakító enzim inhibitorként lisinoprilt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény diabéteszeredetű komplikációk kezelésére.
7. Aldóz reduktáz inhibitor és angiotenzinátalakító enzim inhibitor felhasználása diabéteszeredetű komplikációk kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
8. Aldóz reduktáz inhibitor és angiotenzinátalakító enzim inhibitor felhasználása károsodott ingervezetési sebességgel kapcsolatos betegségek és állapotok kezelésére, vagy kialakulásuk megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
9. Aldóz reduktáz inhibitor és angiotenzinátalakító enzim inhibitor felhasználása károsodott ingervezetési sebesség visszafordítására alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
10. Aldóz reduktáz inhibitor és angiotenzinátalakító enzim inhibitor felhasználása diabéteszeredetű idegbetegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9714274.9A GB9714274D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Pharmaceutical composition |
| PCT/GB1998/001959 WO1999002189A1 (en) | 1997-07-08 | 1998-07-02 | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002644A2 HUP0002644A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HU224009B1 true HU224009B1 (hu) | 2005-04-28 |
Family
ID=10815469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002644A HU224009B1 (hu) | 1997-07-08 | 1998-07-02 | Aldóz reduktáz inhibitort és ACE inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337327B1 (hu) |
| EP (1) | EP0991424B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002509540A (hu) |
| KR (1) | KR20010015551A (hu) |
| CN (1) | CN1186097C (hu) |
| AT (1) | ATE205402T1 (hu) |
| AU (1) | AU746211B2 (hu) |
| BR (1) | BR9810570A (hu) |
| CA (1) | CA2292451A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290276B6 (hu) |
| DE (1) | DE69801661T2 (hu) |
| DK (1) | DK0991424T3 (hu) |
| ES (1) | ES2163283T3 (hu) |
| GB (1) | GB9714274D0 (hu) |
| HK (1) | HK1028876A1 (hu) |
| HU (1) | HU224009B1 (hu) |
| ID (1) | ID24597A (hu) |
| IL (1) | IL133004A (hu) |
| NO (1) | NO20000045L (hu) |
| NZ (1) | NZ501165A (hu) |
| PL (1) | PL337925A1 (hu) |
| PT (1) | PT991424E (hu) |
| RU (1) | RU2216354C2 (hu) |
| SK (1) | SK122000A3 (hu) |
| TR (1) | TR199903026T2 (hu) |
| UA (1) | UA64761C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999002189A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA985993B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6426341B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-07-30 | Pfizer Inc. | Treatment for diabetic complications |
| AU2001238718A1 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-12 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20030040509A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
| US20050203169A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-09-15 | Moskowitz David W. | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
| WO2003046165A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human aldose reductase-like protein |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
| US20150197536A1 (en) * | 2012-07-28 | 2015-07-16 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same |
| CN103063794B (zh) * | 2012-12-24 | 2014-08-06 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种依帕司他片的含量检测控制方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9016978D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| AU711482B2 (en) * | 1994-06-28 | 1999-10-14 | Scotia Holdings Plc | Compositions for treatment of diabetic complications |
-
1997
- 1997-07-08 GB GBGB9714274.9A patent/GB9714274D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-07 UA UA2000020652A patent/UA64761C2/uk unknown
- 1998-07-02 TR TR1999/03026T patent/TR199903026T2/xx unknown
- 1998-07-02 ID IDW991606A patent/ID24597A/id unknown
- 1998-07-02 JP JP50831099A patent/JP2002509540A/ja active Pending
- 1998-07-02 NZ NZ501165A patent/NZ501165A/en unknown
- 1998-07-02 CA CA002292451A patent/CA2292451A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-02 EP EP98932358A patent/EP0991424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 CZ CZ200017A patent/CZ290276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 IL IL13300498A patent/IL133004A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 CN CNB988069199A patent/CN1186097C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 DE DE69801661T patent/DE69801661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 AT AT98932358T patent/ATE205402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 AU AU82296/98A patent/AU746211B2/en not_active Ceased
- 1998-07-02 HU HU0002644A patent/HU224009B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 US US09/462,353 patent/US6337327B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 SK SK12-2000A patent/SK122000A3/sk unknown
- 1998-07-02 PT PT98932358T patent/PT991424E/pt unknown
- 1998-07-02 RU RU2000102888/14A patent/RU2216354C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 DK DK98932358T patent/DK0991424T3/da active
- 1998-07-02 PL PL98337925A patent/PL337925A1/xx unknown
- 1998-07-02 BR BR9810570-1A patent/BR9810570A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 KR KR1020007000055A patent/KR20010015551A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 WO PCT/GB1998/001959 patent/WO1999002189A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 ES ES98932358T patent/ES2163283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 ZA ZA985993A patent/ZA985993B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000045A patent/NO20000045L/no unknown
- 2000-09-22 HK HK00106011A patent/HK1028876A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6894058B1 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylgutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| US8067444B2 (en) | Pyridoxamine for the treatment of diabetic intermediaries and post-amadori inhibition | |
| HU224009B1 (hu) | Aldóz reduktáz inhibitort és ACE inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP2003286170A (ja) | アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとａｃｅ阻害薬とを含有する組成物 | |
| MXPA00000103A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| US5962020A (en) | Composition and method for preventing and/or treating microalbuminuria | |
| AU2007200367B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| AU2003255176B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050301 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |