DE69923982T2

DE69923982T2 - Verwendung einer zusammensetzung enthaltend eine assoziation eines angiotensin ii at1 rezeptor antagonists und indomethacin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von kronischen glomerulonephriten

Info

Publication number: DE69923982T2
Application number: DE69923982T
Authority: DE
Inventors: Remi Brouard; Giuseppe Remuzzi
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: AU4625299A; FR2780890A1; EP1115399B1; EP1115399A1; ATE289811T1; DE69923982D1; WO2000002556A1; FR2780890B3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend in Kombination Indomethacin und Irbesartan. Diese Zubereitung ist insbesondere bei der Behandlung von chronischer Glomerulonephritis geeignet.
Die Möglichkeit der Kombination eines Hemmers der AT₁-Rezeptoren des Angiotensin II mit einem nicht steroiden Entzündungshemmer ist in diversen Patentschriften oder -anmeldungen beschrieben: EP-A-532410, US-5270317, EP-B-253310.
Die Verwendung eines Hemmers der AT₁-Rezeptoren des Angiotensin II ist in mehreren Patentschriften oder -anmeldungen zur Behandlung von Nierenstörungen, die durch Verabreichung von nicht steroiden Entzündungshemmern ausgelöst werden, beschrieben: WO-9100281, US-5254546, EP-B-479903, US-5354867, WO-94-28896, US-5219856, EP-A-574174, US-5693633, EP-A-573271.
Ferner werden in der Literatur Studien über die Wirkungen der Kombination von bestimmten nicht steroiden Entzündungshemmern mit entweder einem Antagonisten der AT₁-Rezeptoren des Angiotensin II oder eines Hemmers des Umwandlungsenzyms gefunden.
Bei der spontan hypertensiven Ratte (SHR-Ratte) beeinflusst Indomethacin nicht den Blutdruck, sondern vermindert die antihypertensive Wirkung des Losartan oder Ramipril (V. Cachofeiro: Hypertension, 1995, 26 (2), 236–243).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde festgestellt, dass Losartan wie Enalapril den Verbrauch von Sauerstoff während körperlicher Bewegung verbessert und dass Aspirin dieser Wirkung entgegenwirkt, wenn sie auf Enalapril beruht, dieser Wirkung allerdings nicht entgegenwirkt, wenn sie auf Losartan beruht (M. Guazzi: Am. J. Cardiol, 1997, 80 (12), 1572–1576).
Bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, beeinflusst eine Verabreichung von Aspirin begleitend zu einer Behandlung mit Losartan die hämodynamischen Wirkungen von Losartan nicht (M. J. Frey: J. Am. Coll. Cardiol., 1996, 27 (2), Erg. A, 228A).
Ferner wird von der Verwendung eines Antagonisten der AT₁-Rezeptoren des Angiotensin II gleichzeitig mit einem nicht steroiden Entzündungshemmer aufgrund der hyperkaliämischen Wirkungen dieser Letzteren abgeraten (Y. Dimitrov: Press Med., 1997, 26 (40), 1981–1986).
Eine Veröffentlichung von A. J. Fricker et al. in J. Am. Soc. Nephrol, 1997 (9), 315a, beschreibt die Verabreichung von Valsartan in Kombination mit Indomethacin an gesunde Individuen und die Wirkungen dieser Kombination auf die renale Vasodilatation.
Die Wirkung eines ACE-Hemmers, Ramipril, auf die Herabsetzung der glomerulären Filtrationsrate wurde durch den klinischen Test REIN bei Patienten mit proteinuretischer, nicht diabetischer Nierenerkrankung studiert (The Gisen Group: Lancet, 1997; 349, 1857–1863). Es wurde gezeigt, dass die Hemmer der AT₁-Rezeptoren des Angiotensin II die Proteinurie bei Tieren mit renalen Dysfunktionen herabsetzten (G. Remuzzi et al.: Exp. Nephrol., 1996, 4, 19–25). Losartan und Enapril haben auf die Verminderung der Proteine im Urin die gleiche Wirkung (R. T. Gansevoort et al.: Kidney Int., 1993, 44, 579–584). Seit langem ist bekannt, dass die nicht steroiden Entzündungshemmer und insbesondere Indomethacin die Proteinurie bei Patienten vermindert, die ein nephrotisches Syndrom zeigen (A. Fieschi et al.: Prog. Med. Napoli, 1955, 9, 257 – A. J. Donker et al.: Nephron, 1978, 22, 374–381 – H. Golbetz et al.: Am J. Physiol, 1989, 256, F44–F51).
Ferner wurden die additiven antiproteinurischen Wirkungen eines Hemmers des Umwandlungsenzyms und eines nicht steroiden Entzündungshemmers gezeigt (J. E. Heeg, Clinical Science, 1991, 81, 367–372). Nach dieser Studie wird gesehen, dass die Exkretion von Proteinen im Harn nach einmonatiger Behandlung mit Indomethacin in Kombination mit Lisonipril um etwa 80% sinkt; gleichzeitig wird festgestellt, dass sich die glomeruläre Filtrationsrate (TFG) signifikant um 25% verringert, obwohl sie während der Behandlung mit Lisonipil allein praktisch stabil bleibt.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Kombination von Irbesartan und Indomethacin interessant ist und dass diese Kombination bei der Behandlung chronischer Glomerulonephritis geeignet sein kann.
Es wurde nun gefunden, dass die Kombination von Indomethacin mit Irbesartan als solche oder in polymorpher Form oder in Form eines ihrer Salze oder Solvate eine unerwartete Wirksamkeit und einen besonderen Vorteil aufweist.
Somit können sich durch eine derartige Kombination die Dosen der jeweiligen Verbindungen der Kombination unter Beibehaltung der gleichen pharmakologischen Reaktion, wie diejenige, die bei ihrer alleinigen Verwendung festgestellt wird, verringern lassen.
Insbesondere kann die erfindungsgemäße Kombination für die Behandlung von chronischer Glomerulonephritis verwendet werden. Unter chronischer Glomerulonephritis wird insbesondere die chronische Glomerulonephritis in mesangialer Form oder IgA-Glomerulonephritis oder mesangioproliferative Glomerulonephritis oder Berger-Nephropathie verstanden.
Die erfindungsgemäße Kombination, die Irbesartan und Indomethacin umfasst, wurde am Menschen studiert.
Patienten mit chronischer Glomerulonephritis werden 28 Tage lang mit 100 mg Irbesartan pro Tag behandelt, an den folgenden 3 Tagen erhalten sie zusätzlich 2 Mal pro Tag 100 mg Irbesartan und 75 mg Indomethacin.
Für jeden Patienten wird die Exkretion von Proteinen während 24 h gemessen, und die renale Plasma-Clearence wird studiert, um die glomeruläre Filtrationsrate (TFG), den renalen Plasmafluss (FRP) und die Clearence der Albuminfraktion zu bewerten.
7 Tage nach Beginn der Behandlung (J-7), am ersten Tag der Behandlung (J-1) und nach 2 Wochen (J-14), 4 Wochen (J-28) und anschließend nach 31 Behandlungstagen.
Die Gesamtkonzentration an Proteinen im Urin wird automatisch gemessen (Synchron^®CXS, Beckman, Fulenton, Kalifornien, USA).
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 angegeben:
Tabelle 1 – Exkretion von Proteinen im Urin: Basiswert (J-7), vor der ersten Verabreichung (J-1), nach 14 Tagen (J-14) und nach 28 Tagen Behandlung mit Irbesartan (J-28) und nach 3 Tagen Behandlung in Kombination mit Irbesartan + Indomethacin (J-31)
Durchschnittswert ± (DS)

*p < 0,05 vs J-1

Tabelle 2 – Systemische und funktionelle renale Parameter: Basiswert (J-7), während der ersten Verabreichung von Irbesartan (J-1), nach 28 Tagen Behandlung mit Irbesartan (J-28) und nach 3 Tagen Behandlung in Kombination mit Indomethacin (J-31)

FF:

Filtrationsfraktion

TFG:

glomeruläre Filtrationsrate

FRP:

renaler Plasma-Fluss

Mittelwert (± DS) oder (miniumal-maximal)

**p < 0,01 vs J-7 oder J-1
⁺⁺p < 0,01 vs J-28

In Tabelle 1 wird gesehen, dass die Behandlung mit Irbesartan eine signifikante Herabsetzung der Exkretionsrate von Proteinen im Urin auslöst, die bereits am Tag 14 auftritt und noch bis zum Tag 28 ansteigt. Die Reduktion der Proteinurie ist nach 28 Behandlungstagen statistisch signifikant. Ferner löst Indomethacin eine zusätzliche signifikante Reduktion dieser Proteinurie aus. Für die Albuminfraktion-Clearance wird festgestellt, dass die Behandlung mit Irbesartan diese Clearance ausschließlich numerisch reduziert, obwohl die Behandlung mit Indomethacin und Irbesartan diese Clearance signifikant reduziert.
Nach Tabelle 2 ändern sich TGF und FF für die Patienten, die die Behandlung mit Irbesartan allein oder in Kombination mit Indomethacin erhalten haben, nicht, obwohl FRP ansteigt.
Somit wird festgestellt, dass nach 3 Tagen Behandlung mit der Kombination von Indomethacin und Irbesartan die Exkretionsrate von Proteinen im Urin um 77% gefallen und gleichzeitig die glomeruläre Filtrationsrate unverändert ist.
Somit wird festgestellt, dass sich durch die Behandlung in Kombination mit Irbesartan und Indomethacin die Wirkungen von Irbesartan reduzieren ließen, unter gleichzeitiger Reduktion der Exkretion der Proteine im Harn und der Albuminfraktion-Clearance, während die anderen Nierenfunktionen unverändert sind.
Für ihre Verwendung als Medikament muss die Kombination von Indomethacin und Irbesartan zu einer pharmazeutischen Zubereitung formuliert werden. Diese Zubereitung wird im Allgemeinen in Dosierungseinheiten formuliert.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, umfassend Indomethacin und Irbesartan in Kombination mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem, sublingualem Weg, durch Inhalation, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, lokal oder rektal können die Wirkstoffe der Kombination in Verabreichungseinheiten im Gemisch mit den klassischen pharmazeutischen Trägern an Tiere und an Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Verabreichungseinheiten umfassen die oralen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulatkörner, und die oralen Lösungen oder Suspensionen, die sublingualen und buccalen Verabreichungsformen, die Aerosole, die topischen Verabreichungsformen, die Implantate, die subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intranasalen oder intraokularen und die rektalen Verabreichungsformen.
Wird eine feste Zubereitung in Form von Tabletten hergestellt, wird den Wirkstoffen der Kombination, die mikronisiert sind oder nicht, ein pharmazeutischer Träger zugesetzt, der aus Verdünnungsmittel bestehen kann, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose, Amidon, und Formulierungshilfsstoffen, wie Bindemittel (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, etc.), Fliesshilfen, wie Kieselsäureanhydrid, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerintribehenat, Natriumstearylfumarat.
Der Formulierung können Befeuchtungsmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, zugesetzt werden.
Die Tabletten können durch verschiedene Techniken, direkte Verdichtung, Trockengranulation, Nassgranulation, Heißverschmelzung, hergestellt werden.
Die Tabletten können unüberzogen, dragiert (beispielsweise mit Sacharose) oder mit diversen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien überzogen sein. Die Tabletten können eine augenblickliche, verzögerte oder verlängerte Freisetzung aufweisen, indem polymere Matrizen eingesetzt werden oder indem im Überzugsfilm spezielle Polymere eingesetzt werden.
Durch Mischen der Wirkstoffe mit pharmazeutischen trockenen, flüssigen oder halbfesten Trägerstoffen (einfache Mischung oder Trockengranulation, Nassgranulation, Heißverschmelzung) wird eine Kapselpräparation erhalten.
Die Kapseln können weich oder hart sein, überzogen sein oder nicht, derart, dass eine augenblickliche Aktivität, eine verlängerte oder verzögerte Aktivität (beispielsweise durch eine magensaftresistente Form) vorliegt.
Eine Präparation in Form von Sirup oder Elixier kann die Wirkstoffe in Verbindung mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum, sowie einem Mittel, das Geschmack verleiht, und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
Eine Präparation in Form von Sirup oder Elixier kann die Wirkstoffe in Verbindung mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben, Propylparaben als Antiseptikum, sowie mit einem Mittel, das Geschmack verleiht, und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
Die Pulver oder Granulatkörner, die in Wasser dispergierbar sind, können die Wirkstoffe im Gemisch mit Dispersionsmitteln, Befeuchtungsmitteln oder Suspensionshilfen, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder Geschmacksverbesserern enthalten.
Zur rektalen Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycol.
Zur parenteralen, intranasalen oder intraokularen Verabreichung werden wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die Dispersionsmittel und/oder Solubilisierungsmittel, die pharmakologisch verträglich sind, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglycol, enthalten.
Somit kann zur Herstellung einer auf intravenösem Weg injizierbaren wässrigen Lösung ein Colösungsmittel, wie beispielsweise ein Alkohol, wie Ethanol oder ein Glycol, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel, wie Tween^®80, eingesetzt werden. Zur Herstellung einer auf intramuskulärem Weg injizierbaren öligen Lösung können die Wirkstoffe durch ein Triglycerid oder einen Glycerinester solubilisiert werden.
Zur lokalen Verabreichung können Cremes, Pomaden, Gele und Augentropfen verwendet werden.
Zur transdermalen Verabreichung können Pflaster in Multilaminatform oder in Reservoirform verwendet werden, in der die Wirkstoffe in alkoholischer Lösung vorliegen können.
Zur Verabreichung durch Inhalation wird ein Aerosol verwendet, das beispielsweise Sorbitantrioleat oder Oleinsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder jedes andere biologisch verträgliche Treibgas enthält; es kann auch ein System verwendet werden, das die Wirkstoffe allein oder in Kombination mit einem Trägerstoff in Pulverform enthält.
Die Wirkstoffe können auch in Komplexform mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α,β,γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Methyl-β-cyclodextrin dargereicht werden.
Die Wirkstoffe können auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägerstoffen oder Hilfsstoffen, formuliert sein.
Unter den Formen mit verlängerter Freisetzung, die bei chronischen Behandlungen verwendet werden, können die Implantate verwendet werden. Diese können in Form von Ölsuspension oder in Form von Mikrokügelchen-Suspension in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
In jeder Dosierungseinheit werden die Wirkstoffe der Kombination in den Mengen dargereicht, die für die beabsichtigten Tagesdosen geeignet sind. Im Allgemeinen wird jede Dosierungseinheit zweckmäßigerweise nach der Dosis und dem vorgesehenen Verabreichungstyp, beispielsweise Tabletten, Kapseln und ähnliches, Päckchen, Ampullen, Sirupe und ähnliches, Tropfen eingestellt, derart, dass eine solche Dosierungseinheit 10 bis 150 mg Indomethacin, vorzugsweise 25 bis 100 mg und 0,5 bis 500 mg Irbesartan, vorzugsweise 1 bis 300 mg enthält, wobei die Dosierungseinheit ein- bis vier Mal täglich verabreicht werden muss.
Nach einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung der Leiden des Nierenbereichs beim Menschen und beim Tier bestimmt sind.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung chronischer Glomerulonephritis verwendet.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können im Hinblick auf die erfindungsgemäße Kombination andere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die vorstehend angegeben sind, verwendet werden können.
Somit können erfindungsgemäß pharmazeutische Zubereitungen hergestellt werden, enthaltend die erfindungsgemäße Kombination mit einer weiteren Verbindung, die auf das Renin-Angiotensin-System wirkt, wie ein Hemmer des Umwandlungsenzyms oder ein Hemmer des Renins. Die erfindungsgemäße Kombination kann beispielsweise auch mit einem peripheren Vasodilatator, einem Calciumhemmer, einem β-Blocker, einem α-1-Blocker oder einem Diuretikum kombiniert werden.

Durch diese Kombinationen lassen sich die therapeutischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Kombination verstärken. BEISPIEL 1 – Kapsel

Indomethacin	50,00 mg
Irbesartan	150,00 mg
Lactosemonohydrat	252,35 mg
Mais-Amidon, modifiziert	57,77 mg
kolloidale wasserfreie Kieselsäure	2,13 mg
Magnesiumstearat	4,25 mg
Talk	8,50 mg
für eine weiße undurchsichtige Kapsel Nr. 0 befüllen mit	425 mg

BEISPIEL 2 – Kapsel

Indomethacin	100,00 mg
Irbesartan	300,00 mg
Lactosemonohydrat	138,60 mg
Mais-Amidon, modifiziert	46,52 mg
kolloidale wasserfreie Kieselsäure	2,13 mg
Magnesiumstearat	4,25 mg
Talk	8,50 mg
für eine weiße undurchsichtige Kapsel Nr. 0 befüllen mit	600 mg

BEISPIEL 3 – Kapsel

Indomethacin	50,00 mg
Irbesartan	300,00 mg
Lactosemonohydrat	188,60 mg
Mais-Amidon, modifiziert	46,52 mg
kolloidale wasserfreie Kieselsäure	2,13 mg
Magnesiumstearat	4,25 mg
Talk	8,50 mg
für eine weiße undurchsichtige Kapsel Nr. 0 befüllen mit	600 mg

Claims

Pharmazeutische Zubereitung enthaltend in Kombination Indomethacin und Irbesartan entweder als solche oder in polymorpher Form oder in Form eines ihrer Salze oder Solvate.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die kombinierten Wirkstoffe mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial vermischt sind.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2 in Form einer Dosiseinheit.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, enthaltend 10 bis 150 mg Indomethacin und 10 bis 300 mg Irbesartan.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, enthaltend 25 bis 100 mg Indomethacin und 50 bis 250 mg Irbesartan.
Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind zur Behandlung von chronischer Glomerulonephritis.