DE60109903T2

DE60109903T2 - Verwendung eines zentralen cannabinoid-rezeptor-antagonisten für die herstelling von arzneimitteln zur erleichterung der aufgabe des tabakverbrauchs

Info

Publication number: DE60109903T2
Application number: DE60109903T
Authority: DE
Inventors: Charles Jean BLANCHARD; François MENARD
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-02-09
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-02-08
Also published as: WO2001058450A2; CZ296685B6; WO2001058450A3; US20050187253A1; AU781827B2; ZA200205317B; BG65856B1; CN1406128A; SK11292002A3; EE200200439A; TWI243677B; BG110386A; EE04836B1; RU2002118309A; MXPA02007766A; SI1257275T1; YU59002A; BG106946A; DE60109903D1; IS6450A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Antagonisten der zentralen Cannabinoid-Rezeptoren, die CB1-Rezeptoren genannt werden. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung eines Antagonisten der CB1-Rezeptoren zur Herstellung von Medikamenten, die zur Erleichterung der Aufgabe des Tabaksverbrauchs geeignet sind.
Familien von Verbindungen mit Affinität gegenüber den Cannabinoid-Rezeptoren wurden bereits in mehreren Patentschriften und Patentanmeldungen, insbesondere in der europäischen Patentanmeldung EP-576 357, die Derivate des Pyrazols beschreibt, und in der Anmeldung WO 96/02248, die insbesondere Derivate des Benzofurans beschreibt, beschrieben.
Insbesondere N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, nachstehend als Verbindung A bezeichnet, der Formel
seine pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre Solvate sind in der europäischen Patentschrift EP-656 354 und von M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240–244) als Antagonisten der zentralen CB-Rezeptoren beschrieben.
Es wird berichtet, dass die Verbindung A und ihre Salze, die Antagonisten der zentralen Cannabinoid-Rezeptoren sind, zur Behandlung von Appetitstörungen, insbesondere als Appetitzügler, und bei der Behandlung von Störungen, die mit der Verwendung psychotroper Substanzen zusammenhängen, verwendet werden können. Ferner offenbart die internationale Patentanmeldung WO 99/00119 die Verwendung von Antagonisten der zentralen Cannabinoid-Rezeptoren zur Behandlung der Störungen des Appetits, d.h. zur Regulierung der Verlangens nach Verzehr, insbesondere des Verzehrs von Zuckern, Kohlehydraten, Alkohol oder Drogen und allgemeine von wohlschmeckenden Inhaltsstoffen.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung A, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre Solvate die Erleichterung der Aufgabe des Tabaksverbrauchs ermöglichen, dass sie bei der Behandlung der Abhängigkeit von Nicotin und/oder bei der Behandlung von Symptomen des Nicotinentzugs geeignet sind.
Somit lässt sich durch die Verabreichung der Verbindung A, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate bei den Verbrauchern von Nicotin, wie den Tabakrauchern, eine totale oder teilweise Tabak-Abstinenz der vorzeitigen oder verzögerten Art feststellen. Ferner werden die Symptome des Nicotinentzugs sehr abgeschwächt oder sogar unterdrückt, und die Gewichtszunahme nach dem Absetzen des Tabakverbrauches ist vermindert oder nicht existent.
Nach einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate zur Herstellung von Medikamenten, die zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs, bei der Behandlung der Nicotin-Abhängigkeit und/oder bei der Behandlung der Symptome des Nicotinentzugs geeignet sind.
Erfindungsgemäß kann die Verbindung A, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate auch in Kombination mit einem anderen Wirkstoff zur Herstellung von Medikamenten, die zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs geeignet sind, bei der Behandlung der Nicotin-Abhängigkeit und/oder bei der Behandlung der Symptome des Nicotin-Entzugs verwendet werden.
Beispielsweise kann die Verbindung A kombiniert sein mit

– Nicotin, einem Nicotin-Agonisten oder einem Nicotin-Teilagonisten, oder
– einem Monoaminoxidase-Inhibitor (IMAO),
– oder mit jedem anderen Wirkstoff, der eine Wirksamkeit zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs gezeigt hat, beispielsweise ein Antidepressivum, wie Bupropion, Doxepin, Nortriptylin, oder ein Anxiolytikum, wie Buspiron oder Clonidin.

Für ihre Verwendung als Medikament muss die Verbindung A, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate allein oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff zu einer pharmazeutischen Zubereitung formuliert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die in Kombination N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate und einen anderen Wirkstoff enthalten, wobei der andere Wirkstoff eine Verbindung ist, die zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs, und/oder bei der Behandlung der Nicotin-Abhängigkeit und/oder bei der Behandlung der Symptome des Nicotinentzugs geeignet ist. Der andere Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus:

– Nicotin, einem Nicotin-Agonisten oder einem Nicotin-Teilagonisten, oder
– einem Monoaminoxidase-Inhibitor (IMAO),
– oder jedem anderen Wirkstoff, der seine Wirksamkeit zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs gezeigt hat, beispielsweise ein Antidepressivum, wie Bupropion, Doxepin, Nortriptylin, oder ein Anxiolytikum, wie Buspiron oder Clonidin.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen, lokalen oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff in Form einer Verabreichungseinheit im Gemisch mit klassischen pharmazeutischen Trägern an Tiere und an Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Formen einer Verabreichungseinheit umfassen die oralen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulatkörner, Kaugummis und die oralen Lösungen oder Suspensionen, die Formen zur sublingualen und buccalen Verabreichung, die Aerosole, die Implantate, die Formen zur lokalen, transdermalen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intranasalen oder intraokularen Verabreichung und die Formen zur rektalen Verabreichung.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind der oder die Wirkstoffe im Allgemeinen in Dosierungseinheiten formuliert. Die Dosierungseinheit enthält 0,5 bis 300 mg, zweckmäßigerweise 5 bis 60 mg, vorzugsweise 5 bis 40 mg pro Dosierungseinheit zur täglichen Verabreichung ein oder mehrmals täglich.
Obwohl diese Dosierungen Beispiele für Durchschnittssituationen sind, können Spezialfälle vorliegen, wobei höhere oder niedrigere Dosierungen angemessen sind, wobei solche Dosierungen ebenfalls erfindungsgemäß sind. Nach der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis vom Arzt je nach Verabreichungsweise, Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten bestimmt.
Wird eine feste Zubereitung in Form von Tabletten hergestellt, kann dem (den) Wirkstoff(en), mikronisiert oder nicht, ein Befeuchtungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, zugesetzt werden, und das Ganze wird mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Siliciumdioxid, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, oder mit etwas Entsprechendem vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose, verschiedenen Polymeren oder anderen entsprechenden Materialien überzogen werden, oder sie können auch derart behandelt werden, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Aktivität aufweisen und kontinuierlich eine zuvor festgelegte Menge an Wirkstoff freisetzen.
Eine Kapselpräparation wird erhalten, indem der oder die Wirkstoffe mit einem Verdünnungsmittel, wie Glycol oder ein Glycerinester, vermischt werden und indem das erhaltene Gemisch in weiche oder harte Gelatinekapseln eingearbeitet wird.
Eine Präparation in Sirup- oder Elixierform kann den oder die Wirkstoffe in Verbindung mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika, sowie einem Mittel, das Geschmack verleiht, und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulatkörner können den oder die Wirkstoffe im Gemisch mit Dispersions- oder Befeuchtungsmittel oder mit Suspensionshilfen, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvidon, sowie mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern enthalten.
Zur rektalen Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit Bindemitteln, die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Cacaobutter oder Polyethylenglycol, hergestellt werden.
Zur parenteralen Verabreichung werden wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispersions- und/oder Solubilisierungsmittel, beispielsweise Propylenglycol oder Butylenglycol, enthalten.
So kann zur Herstellung einer intravenös injizierbaren wässrigen Lösung ein Colösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol, wie Ethanol oder ein Glycol, wie Polyethylenglycol oder Propylenglycol, und ein hydrophiles Tensid, wie Polysorbat 80, verwendet werden. Zur Herstellung einer öligen intramuskulär injizierbaren Lösung kann der Wirkstoff mit einem Triglycerid oder einem Glycerinester solubilisiert werden.
Zur transdermalen Verabreichung können Pflaster in mehrschichtiger Form oder in Reservoirform, in der sich der Wirkstoff in alkoholischer Lösung befindet, verwendet werden.
Der oder die Wirkstoffe können auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Hilfsstoffen, formuliert werden.
Der oder die Wirkstoffe können auch in Form von Komplexen mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin, dargereicht werden.
Unter den Formen mit verlängerter Freisetzung, die bei chronischen Behandlungen geeignet sind, können Implantate verwendet werden. Diese können in Form von öligen Suspensionen oder in Form von Mikrokügelchen-Suspension in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
Vorzugsweise wird Verbindung A einmal täglich oral verabreicht.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung können Verbindung A, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate und der andere kombinierte Wirkstoff gleichzeitig, getrennt oder zeitlich verschoben verabreicht werden, um die Aufgabe des Tabaksverbrauchs zu erleichtern.
Unter "gleichzeitiger Verwendung" wird die Verabreichung der Verbindungen der erfindungsgemäßen Zubereitung, die in ein und derselben pharmazeutischen Form eingeschlossen ist, verstanden.
Unter "getrennter Verwendung" wird die gleichzeitige Verabreichung von zwei Verbindungen der erfindungsgemäßen Zubereitung, die jeweils in einer distinkten pharmazeutischen Form eingeschlossen sind, verstanden.
Unter "zeitlich verschobener Verwendung" wird die aufeinander folgende Verabreichung der ersten Verbindung der erfindungsgemäßen Zubereitung, die in eine pharmazeutische Form eingeschlossen ist, und anschließend der zweiten Verbindung der erfindungsgemäßen Zubereitung, die in eine distinkte pharmazeutischen Form eingeschlossen ist, verstanden.
Bei dieser "zeitlich verschobenen Verwendung" übersteigt die zwischen der Verabreichung der ersten Verbindung der erfindungsgemäßen Zubereitung und der Verabreichung der zweiten Verbindung der gleichen erfindungsgemäßen Zubereitung verstreichende Zeitspanne im Allgemeinen 24 h nicht.
Die pharmazeutischen Formen, die entweder eine einzige der konstitutiven Verbindungen der erfindungsgemäßen Zubereitung oder die Kombination zweier Verbindungen umfassen, die in den verschiedenen vorstehend beschriebenen Verwendungstypen hergestellt werden, können beispielsweise zur oralen, nasalen, parenteralen oder transdermalen Verabreichung geeignet sein.
Ferner können im Falle einer "getrennten Verwendung" und einer "zeitlich verschobenen Verwendung" zwei distinkte pharmazeutische Formen für den gleichen Verabreichungsweg oder für einen verschiedenen Verabreichungsweg (oral und transdermal oder oral und nasal oder parenteral und transdermal) bestimmt sein.
Die Erfindung betrifft demnach auch ein Kit zur Erleichterung der Aufgabe des Tabaksverbrauchs, enthaltend die Verbindung A und einen weiteren Wirkstoff, der die Aufgabe des Tabaksverbrauchs erleichtert, in dem die Verbindung A und der Wirkstoff in distinkten Kompartimenten und in ähnlichen oder verschiedenen Konditionierungen vorliegen und zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich verschobenen Verabreichung bestimmt sind. Vorzugsweise wird der Wirkstoff ausgewählt aus:

– Nicotin, einem Nicotin-Agonisten oder einem Nicotin-Teilagonisten, oder
– einem Monoaminoxidase-Inhibitor (IMAO),
– oder jedem anderen Wirkstoff, der eine Wirksamkeit zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs gezeigt hat, beispielsweise ein Antidepressivum, wie Bupropion, Doxepin, Nortriptylin, oder ein Anxiolytikum, wie Buspiron oder Clonidin.

Nach einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs, das darin besteht, an einen Nicotin-Konsumenten eine thera peutisch wirksame Menge der Verbindung A, eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate zu verabreichen.
Die Wirkungen der Verbindung A wurden an der Ratte an einem Vorhersagemodell für die Wirkungen der Abhängigkeit von Nicotin studiert: Die Selbstverabreichung von Nicotin nach W. T. Corrigal et al. Psychopharmacology, 1989, 99, 473–478.
Verbindung A, verabreicht in der Dosis von 0,3 mg/kg und 1 mg/kg, vermindert statistisch signifikant die Anzahl der Nicotin-Injektionen bei Ratten, die die intravenöse Selbstverabreichung von Nicotin gelernt haben.
Somit werden die positiven Wirkungen der Verbindung A an diesen zwei Modellen festgestellt.
Eine Doppelblindstudie wurde mit Individuen durchgeführt, die mehr als 15 Zigaretten pro Tag rauchen und Symptome der Abhängigkeit von Nicotin zeigen. Die Patienten erhielten täglich 10 Wochen lang, zwei Wochen davon vor Beginn des Tabak-Abstinenzzeitraums, 40 mg von Verbindung A. In der behandelten Gruppe wird eine höhere Abstinenzquote wie in der Gruppe, die ein Placebo erhielt, insbesondere während der vier letzten Wochen der Behandlung festgestellt. Die Tabak-Abstinenz wird durch das wöchentliche Messen des ausgeatmeten Kohlenmonoxid- und des Plasma-Cotiningehalts verifiziert.

Claims

Verwendung von N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate für die Herstellung von Arzneimitteln, die dafür bestimmt sind, die Aufgabe des Tabakverbrauchs zu erleichtern, zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Symptomen des Nicotinentzugs.
Verwendung nach Anspruch 1 von N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff, wobei der weitere Wirkstoff dazu geeignet ist, die Aufgabe des Nicotonverbrauchs zu erleichtern und/oder nützlich ist bei der Behandlung der Nicotinabhängigkeit und/oder bei der Behandlung des Nicotinentzugs.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend in Kombination N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate und eines weiteren Wirkstoffs, wobei der weitere Wirkstoff nützlich ist für die Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs und/oder nützlich ist bei der Behandlung der Nicotinabhängigkeit und/oder bei der Behandlung von Symptomen des Nicotinentzugs.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, enthaltend N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder seiner Solvate und Nicotin, einen Nicotin-Agonisten oder einen Nicotin-Teilagonisten.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, enthaltend N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder seiner Solvate und einen Inhibitor der Monoaminoxidase.
Kit zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs, umfassend N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate und ei nen Nicotin-Agonisten oder einen Nicotin-Teilagonisten. wobei N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate und der genannte Wirkstoff in getrennten Behältern vorliegen und in gleichartiger oder unterschiedlicher Umgebung und die dafür bestimmt sind, gleichzeitig, getrennt oder zeitlich verschoben verabreicht zu werden.
Kit zur Erleichterung der Aufgabe des Tabakverbrauchs, umfassend N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate und einen Inhibitor der Monoaminoxidase, wobei N-Piperidino-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methylpyrazol-3-carboxamid, eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder eines seiner Solvate und der Wirkstoff in getrennten Behältern und unter gleichartigen oder verschiedenartigen Umgebungen vorliegen und dafür bestimmt sind, gleichzeitig, getrennt oder zeitlich verschoben verabreicht zu werden.