JP2007501279A - カンナビノイド誘導体、その製造方法、および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ガオニ(Gaoni)ら著、J.Am.Chem. Soc.86:1646(1964年) ガーナード(Gernard)ら著、Biochem.J.279:129(1991年) スカパー(Skaper)ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:3984(1996年) マツダ(Matsuda)ら著、ネイチャー(Nature)346:61(1990年) マンロー(Munro)ら著、ネイチャー(Nature)365:61(1993年) ジ・マルゾ(Di Marzo)ら著、ネイチャー(Nature)410:822(2001年) パロラロ(Palolaro)ら著、プロスタグラジン・ロイコット・エッセント脂肪酸(Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids)66:319(2002年) パルマー(Palmer)ら著、Chem.Phys.Lipids121:3(2002年) ポーセラ(Porcella)ら著、Eur.J.Neurosci.13:409(2001年) キエン(Chien)ら著、Arch.Ophthalmol.121:87(2003年) メルビン(Melvin)ら著、Med.Chem.27:67(1984年) ラン(Lan)ら著、J.Med.Chem.42:769(1999年) D’アンブラ(D’Ambra)ら著、J.Med.Chem.35:124(1992年) セルトズマン(Seltzman)著、Curr.Med.Chem.6:685(1999年) ラズダン(Razdan)著、Pharmac.Rev.38:75(1986年) ウリッス(Uliss)ら著、J.Med.Chem.18:213(1975年) トマス(Thomas)ら著、Mol.Pharmacol.40:656(1991年) ウイルソン(Wilson)ら著、J.Med.Chem.19:1165(1976年) メルヴィン(Melvin)ら著、Mol.Pharmacol.44:1008(1993年) メコウラム(Mechoulam)ら著、Experientia44:762(1988年) ハフマン(Huffman)ら著、Tetrahedron53:1557(1997年) ハフマン(Huffman)ら著、Bioorganic Med.Chem.Lett.7:2799(1997年) グオ(Guo)ら著、J.Med.Chem.37:3867(1994年) デバン(Devane)ら著、J.Med Chem.35:2065(1992年) チウス(Tius)ら著、Life Sci.56:2007(2007年) ハフマン(Huffman)ら著、J.Med.Chem.39:3875(1996年) トーマス(Thomas)ら著、Mol.Pharmacol.40:656(1991年) シュメッツァー(Schmetzer)ら著、J.Computer−Aided Mol.Design11:278(1997年) レッギオ(Reggio)ら著、J.Med.Chem.32:1630(1989年) ジョンソン(Johnson)ら著、治療薬としてのカンナビノイド(Cannabinoids as Therapeutic Agents)、フロリダ州ボーカラトーン(Boca Raton,FL)CRCプレス(CRC Press)(1986年)) ソング(Song)ら著、Mold.Pharmacol.49:891(1996年) チン(Chin)ら著、Neurochem.70:280(1998年) マックアリスター(McAllister)ら著、Biochem.Pharmacol.63:2121(2002年) パパハットジス(Papahatjis)ら著、J.Med.Chem.41:1195(1998年) ライアン(Ryan)ら著、Life Sci.56:2013(1995年) ケイモウィッツ(Keimowitz)ら著、J.Med.Chem.43:59(2000年) パパハットジス(Papahatjis)ら著、Bioorg.Med.Chem.Lett.12:3583(2002年)
本発明は、CB−1受容体および/またはCB−2受容体で、作動薬か拮抗薬のどちらかとして活性を呈し、かつ上記の受容体が介在する疾患もしくは異常を治療するために使用されることが可能であるΔ8−THC、Δ9−THC、およびΔ6a−10a−THC類似体を開発することを目指している。
Xは、C(CH3)2、C(−Y(CH2)nY−)、CH2、C(O)、
Yは、SおよびOの群から選択され、
R1は、C3〜C8のシクロアルキル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ビフェニル、2−ナフチル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、
R2およびR3は、Δ8もしくはΔ9二重結合を含有する化合物については、メチルであり、またはΔ6a−10a二重結合を含有する化合物については、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルカノールの群から独立して選択され、
R4は、Δ8もしくはΔ9二重結合を含有する化合物については、メチル、メタノール、−(CH2)mCOOH、および−(CH2)mCOHの群から選択され、またはΔ6a−10a二重結合を含有する化合物については、メチルであり、
R5は、H、OH、メトキシ、およびエトキシの群から選択され、
R6〜R10は、独立して、H、OH、C1〜C6アルキル、ハロ、アミノ、C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ジアルキルアミノ、アミド、C1〜C2アルキルアミド、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコール、C1〜C6アルキルを含有するカルボキシル、C1〜C6アルキルを含有するカルボニル、C1〜C6のアルキル基を含有するエステル、C1〜C6アルキルを含有するスルホキシド、およびC1〜C6アルキルを含有するスルホンの群から選択され
R11〜R13のうち少なくとも1つは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロ、およびクロロの群から選択され、残りのR11〜R13は、Hであってもよく、
nは、2〜4の整数であり、
mは、0か1の整数である]
によるカンナビノイド類似体に関する。
本発明は、下式(I)
Xは、C(CH3)2、C(−Y(CH2)nY−)、CH2、C(O)、
Yは、SおよびOの群から選択され、
R1は、C3〜C8シクロアルキル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ビフェニル、2−ナフチル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、
R2およびR3は、Δ8もしくはΔ9二重結合を含有する化合物については、メチルであり、またはΔ6a−10a二重結合を含有する化合物については、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルカノールの群から独立して選択され、
R4は、Δ8もしくはΔ9二重結合を含有する化合物については、メチル、メタノール、−(CH2)mCOOH、および−(CH2)mCOHの群から選択され、またはΔ6a−10a二重結合を含有する化合物については、メチルであり、
R5は、H、OH、メトキシ、およびエトキシの群から選択され、
R6−R10は、独立して、H、OH、C1〜C6アルキル、ハロ、アミノ、C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ジアルキルアミノ、アミド、C1〜C2アルキルアミド、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコール、C1〜C6アルキルを含有するカルボキシル、C1〜C6アルキルを含有するカルボニル、C1〜C6のアルキル基を含有するエステル、C1〜C6アルキルを含有するスルホキシド、およびC1〜C6アルキルを含有するスルホンの群から選択され、
R11〜R13のうち少なくとも1つは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロ、およびクロロの群から選択され、残りのR11〜R13は、Hであってもよく、
nは、2〜4の整数であり、
mは、0か1のどちらかの整数である]
によるカンナビノイド類似体に関する。
材料
全ての薬品および試薬を、シグマ・アルドリッチ社(Sigma−Aldrich)もしくはフィッシャー・サイエンティフィック社(Fisher Scientific Inc.)から購入した。使用直前に、金属ナトリウムもしくは水素化カルシウムで蒸留して、無水溶媒を調製した。全ての反応を乾燥条件下、かつアルゴン雰囲気下で、実施した。シリカゲル60(200〜425メッシュ)をフラッシュクロマトグラフィーに用いた。1H NMR、13C NMRおよび2Dスペクトルを、バリアン・イノバ500型(Varian 500 Inova)MHz NMRで獲得し、特定した構造と一致した。特に明記しない限り、全てのNMRをCDCl3中で記録した。HRMSは、ノックスビルのテネシー大学の質量分析センター(Mass Spectrometry Center,University of Tennessee,Knoxville)で測定したが、通常のマススペクトルは、ブルカー・エスクァイア・イオントラップ(Bruker ESQUIRE Ion Trap)LC/MS(n)システムで測定した。IRスペクトルは、パーキン・エルマーのモデル(Perkin−Elmer Model)1605FT赤外線分光光度計で測定した。シリカゲルプレート(メルク(Merck)TLCプレート、シリカゲル60、F254)で、薄層クロマトグラフィーを行った。
5−mmHCN3重共鳴プローブを用いて、バリアン・イノバ500型分光計で、23℃、500MHzで全てのスペクトルを獲得した。プロトンと炭素の両方の化学シフトは、DMSOの残留溶媒ピーク(プロトン:2.49ppm、炭素:40ppm)を基準とした。2次元のNOESY測定に関して、合計512の自由誘導減衰(fid)を間接的な次元(indirect dimension)に対して、2秒の繰り返し遅延(recycle delay)で、記録した。データ処理および解析のために、シビル(Sybyl)ソフトウェアのトリアド(TRIAD)NMRパッケージを使用した。NOESYスペクトルのピークを特定して、TRIAD標準関数を用いて積分した。次に、これらのピーク積分を用いて28の距離制限を作り出すために、MARDIGRASを使用した。5つの混合時間の各々からの結果は、かなり類似した距離制限を示すので、分子に対する最終セットの距離制限を得るために、5種類の混合時間を平均して、各距離制限を求めた。次に、結果の制限を検定し、距離における誤差が、NOE制限に対する正規誤差に一致することを裏付けた。x<2.5Åは、±0.1Åであり、x≦3.0Åは、±0.2Åであり、x≦3.5Åは、±0.3Åであり、およびx≧3.5は、±0.4Åであった。
GAMESS計算化学パッケージを用いて、8プロセッサおよび4GBのメモリーを有するSGI オリジン(Origin)2000で、量子力学的計算を実施した。メンフィス大学(University of Memphis)で修正されたMOLDENの1つのバージョンを用いるB3LYP/6−31G(p,d)結果から、分子軌道表面を計算した(シャフトナー(Schaftenaar),G.ら、J.Comput.−Aided Mol.Design 14:123(2000年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。最終の幾何学的最適化法である、AM1およびPM3半経験的波関数を用いて、ポテンシャルエネルギー表面を計算した。
ヒトCB1受容体を導入したHEK293細胞の細胞膜(Lot#1929,Bmax:1.7pmol/mgタンパク質、[3H]CP55,940結合のKd値:186pM)およびヒトCB2受容体を導入したCHO−K1細胞の細胞膜(Lot#1930,Bmax:3.3pmol/mgタンパク質、[3H]CP55,940結合のKd値:0.12nM)は、パーキン・エルマー・ライフサイエンス社(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.)より購入した。比放射能が120Ci/mmolである[3H]CP55,940は、パーキン・エルマーライフサイエンス社(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.)より入手した。その他の全ての薬品および試薬類はシグマ・アルドリッチ社(Sigma−Aldrich)より入手した。アッセイを、細孔のサイズが1.2μのガラス繊維フィルター(親水性、GFCフィルター)を装着した96−ウェルプレート(ミリポア社(Millipore Inc.)より入手)で実施した。フィルターを0.05%のポリエチレンイミン溶液に染み込ませ、アッセイを実施する前に、脱イオン水で5回洗浄を行った。96−ウェルの吸引ろ過マニホールド(ミリポア社(Millipore Inc.))を用いて、ろ過を行い、ピペットチップで切り出したフィルターは、試験の最後にシンチレーションバイアル(scintillation vial)に直接入れ、バイアルは5mlのシンチレーション混合Ecolite(+)(フィッシャー・サイエンティフィック(Fisher Scientific))で満たした。カウントは、ベックマン・シンチレーション(Beckmann Scintillation)計数器モデルのLS6500で行った。試薬溶液は、DMSOで調製し、放射性リガンドはエタノールで溶解した。
側鎖修飾したΔ8−THCの類似体の合成を、シス−Δ2−p−メンテン−1,8−ジオールと適切に置換したレソルシノールとの酸触媒のカップリング反応により、実施した。(パパハットジス(Papahatjis),D.P.ら、J.Med.Chem.41:1195(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。図7に要約するように、3,5−ジメトキシベンゾニトリルを適切なハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化シクロアルキルのグリニャールと反応させた後、結果として生成したイミンのHCl加水分解により、前駆体レソルシノールを合成し、ケトン5〜8を得た(シンガー(Singer),M.ら、J.Med.Chem.41:4400(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。次に、これらのケトンを、BF3・Et2Oの存在下で、エタン−1,2−ジチオールと反応させ、対応するジチオラン9〜12を得るか(パパハットジス(Papahatjis),D.P.ら、J.Med.Chem.41:1195(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)、またはこれらのケトンをジメチル亜鉛およびTiCl4と反応させて、対応するgem−ジメチル中間生成物13〜15を得る(シンガー(Singer),M.ら、J.Med.Chem.41:4400(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。BBr3を用いて0℃で12〜16時間、中間生成物のアリールエーテルを脱保護して、5−置換レソルシノール16〜22を生成した。レソルシノールと、プラサード・エンド・デブ(Prasad and Dev)の方法(プラサード(Prasad),R.Sら、テトラヘドロン(Tetrahedron)32:1437(1976年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)に従って、p−トルエンスルホン酸の一水和物の存在下で、(+)−Δ2−カランから調製したシス−Δ2−p−メンテン−1,8−ジオールとの反応により、対応するΔ8−THC類似体23〜29を得た。
オーブン内で1時間乾燥させたMgターニング(1.12g、46.7ミリモル)とドライTHF(32ml)に、1−ブチルブロミド(4.46g、32.5ミリモル)を加え、還流で30分間反応させた。グリニャールの生成後、3,5−ジメトキシベンゾニトリル(4g、24.5ミリモル)を加え、混合液を4時間還流した。反応物を15分間氷で冷却した後、40mlの6NHClを徐々に加え、混合液を16時間還流した。THFを除去し、EtOAc(60ml)と6NHCl(15ml)中に、残渣を溶解した。その層を分離し、EtOAc(4×20ml)で、水層を抽出した。混合したEtOAc抽出物を抽出し、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄した。乾燥後、有機相を濃縮させ、EtOAc/ヘキサン(5:25)で溶出したシリカゲルに残渣を通し、3.52g(64.7%)の化合物5を白色固体として得た。Rf= 0.43 (ヘキサン:エチルアセタート9:1); IR (KBrペレット)2956,1601,1206,1067,755 cm−1; 1H NMR δ 7.09 (d, J = 2.31 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 2.31 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.71 Hz, 2H), 1.40 (s, J = 7.71 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.32 Hz, 3H); 13C NMR δ 200.51, 161.10, 139.33, 106.17, 105.29, 55.83, 38.70, 26.84, 22.71, 14.17; MS: (ESI, Pos.) m/z 245 ([M + 23]+)。
適切な臭化アルキルを用いて、化合物5に関して記載した3,5−ジメトキシベンゾニトリルから、化合物6を同様に調製した。透明なオイルとして収量2.90g(50.2%)。Rf= 0.58 (ヘキサン:エチルアセタート 9:1); IR (KBrニート) 2956, 1604, 1204, 1067, 755 cm−1; 1H NMR δ 7.11 (d, J = 2.31 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.70−3.60 (m, 1H), 1.95−1.87 (m, 4H), 1.75−1.59 (m, 4H); 13C NMR δ 202.71, 161.06, 139.23, 106.57, 105.11, 55.80, 46.72, 30.35, 26.54; MS: (ESI, Pos.) m/z 257 ([M + 23]+)。
適切な臭化アルキルを用いて、化合物5に関して記載した3,5−ジメトキシベンゾニトリルから、化合物7を同様に調製した。透明なオイルとして収量19.3g(63.3%)。 Rf= 0.43 (ヘキサン:エチルアセタート 9:1); IR (KBrニート) 2936, 1594, 1200, 1059, 734 cm−1; 1H NMR δ 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.24−3.14 (m, 1H), 2.05−1.71 (m, 5H), 1.54−1.19 (m, 5H); 13C NMR δ 203.73, 161.12, 138.61, 106.35, 104.92, 55.77, 45.99, 30.39, 29.73, 27.12, 26.17, 26.05; MS: (ESI, Pos.) m/z 271 ([M + 23]+)。
適切な臭化アルキルを用いて、化合物5に関して記載した3,5−ジメトキシベンゾニトリルから、化合物8を同様に調製した。透明なオイルとして収量11.0g(45.6%)。Rf= 0.58 (ヘキサン:エチルアセタート 9:1); IR (KBrニート), 2941, 1592, 1201, 1063, 757 cm−1; 1H NMR δ 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.40−3.32 (m, 1H), 1.96−1.52 (m, 12H)。 13C NMR δ 204.16, 161.12, 138.72, 106.40, 104.96, 55.80, 46.99, 46.66, 31.59, 31.13, 28.55, 28.36, 28.08, 27.04; MS: (ESI, Pos.) m/z 285 ([M + 23]+)。
無水CH2Cl2(58ml)中に化合物5(3.52g、15.9ミリモル)を溶かして攪拌した溶液に、BF3−Et2O(0.58ml、4.8ミリモル)とエタン−1,2−ジチオール(2.71g、28.8ミリモル)を加え、室温で16時間攪拌した後、有機相を、10% NaOH(20ml)で、続いて水 と塩水で、抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮させて、EtOAc/ヘキサン(5:10)で溶出したシリカゲルに、残渣を通し、透明なオイルとして4.50g(95.2%)の化合物9を得た。Rf= 0.51 (ヘキサン:エチルアセタート 9:1); IR (ニート) 2955, 1205, 1067 694 cm−1; 1H NMR δ 6.89 (d, J = 2.22 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H)。 3.40−3.20 (m, 4H), 2.33 (t, J = 7.53 2H), 1.31−1.20 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.78 Hz, 3H)。 13C NMR δ 160.56, 148.04, 106.01, 98.74, 74.58, 55.60, 45.92, 39.33, 30.23, 23.03, 14.13; MS: (ESI, Pos.) m/z 299 (M+)。
化合物9に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物6から化合物10を調製した。オイルとして、収量2.92g(87%)。Rf= 0.52 (ヘキサン:エチルアセタート 92:8); IR (ニート) 2955, 1206, 1066, 694 cm-1; 1H NMR δ 6.98 (d, J = 2.19 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.35−3.09 (m, 4H), 2.82−2.71 (m, 1H), 1.80−1.43 (m, 8H)。 13C NMR δ 160.03, 149.37, 106.37, 98.35, 79.474, 55.35, 52.14, 38.79, 31.17, 25.73; MS: (ESI, Pos.) m/z 333 ([M + 23]+)。
化合物9に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物7から化合物11を調製した。オイルとして、収量16.8g(89.6%)。Rf= 0.43 (ヘキサン:エチルアセタート 92:8); IR (ニート) 2930, 1198, 1062, 698 cm−1; 1H NMR δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.33−3.09 (m, 4H), 2.17−2.09 (m, 1H), 1.92−1.88 (m, 2H), 1.73−1.58 (m, 3H), 1.27−0.97 (m, 5H)。 13C NMR δ 160.20, 148.17, 107.00, 98.59, 80.97, 55.60, 50.71, 39.07, 31.18, 26.91, 26.35; MS: (ESI, Pos.) m/z 347 ([M + 23]+)。
化合物9に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物8から化合物12を調製した。オイルとして、収量3.60g(79.2%)。Rf= 0.56 (ヘキサン:エチルアセタート 92:8); IR (ニート) 2925, 1206, 1067, 832, 693 cm−1; 1H NMR δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.31−3.10 (m, 4H), 2.40−2.32 (m, 1H), 1.96−1.30 (m, 12H)。 13C NMR δ 160.38, 148.94, 106.52, 98.48, 81.99, 70.21, 55.60, 51.27, 45.22, 39.34, 32.82, 29.80, 28.04, 27.77; MS: (ESI, Pos.) m/z 361 ([M + 23]+)。
添加漏斗を備える乾燥した3口フラスコに、無水CH2Cl2(80ml)を加え、−40℃まで冷却した。CH2Cl2(102ml、102ミリモル)中にTiCl4を溶かした1M溶液を添加漏斗に移し、冷却したCH2Cl2溶液に−40℃の温度を保ちながら徐々に加えた。溶液を−50℃まで冷却し、添加漏斗を介して、トルエン(51ml、102ミリモル)中にジメチル亜鉛を溶かした2M溶液を、−40℃〜−50℃の温度を維持しながら、出来るだけ迅速に加えた。添加が完了した際に、粘性の赤い溶液を激しく10分間攪拌した後に、乾燥CH2Cl2(20ml)中に化合物6(4.01g、17.1ミリモル)を溶かした溶液を、−45℃〜−35℃の温度を維持しながら、急激に加えた。次に、温度を−10℃まで徐々に2時間かけて、持続して攪拌しながら、上昇させた。混合物を氷/水(200ml)中に注ぎ、CH2Cl2(4×50ml)で、水層を抽出した。混合した有機抽出物を、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。EtOAc/ヘキサン(1:9)で溶出したシリカゲルに残渣を通し、透明なオイルとして、2.75g(65.0%)の化合物13を得た。Rf= 0.50 (ヘキサン:エチルアセタート 95:5); IR (ニート) 2955, 1457, 1422, 1205, 1067, 831 cm−1; 1H NMR δ 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 2.25, 1H), 3.79 (s, 6H), 1.55−1.38 ( m, 7H), 1.25 (s, 6H), 1.21−1.15 (m, 2H); 13C NMR δ 160.50, 153.36, 105.30, 96.76, 55.45, 51.80, 39.90, 27.94, 25.97, 25.82; MS: (ESI, Pos.) m/z 249 ([M + H]+)。
化合物13に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物7から化合物14を調製した。オイルとして、収量3.69g(70.3%)。 Rf= 0.55 (ヘキサン:エチルアセタート 95:5); IR (ニート) 2932, 1457, 1422, 1208, 1066 702 cm−1; 1H NMR δ 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 1.72−1.55 (m, 6H), 1.45−1.39 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.18−1.05 (m, 2H), 0.97−0.85 (m, 2H); 13C NMR δ 160.52, 153.48, 105.35, 96.64, 55.44, 49.28, 41.06, 28.18, 27.44, 26.96, 25.50; MS: (ESI, Pos.) m/z 263 ([M + H]+)。
化合物13に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物8から化合物15を調製した。オイルとして、収量3.61g(72.3%)。Rf= 0.50 (ヘキサン:エチルアセタート 95:5) IR (ニート) 2934, 1455, 1422, 1206, 1067, 701 cm−1; 1H NMR δ 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.29 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 1.73−1.69 (m, 1H), 1.65−1.50 (m, H), 1.48−1.38 (m, H), 1.37−1.28 (m, H), 1.18 (s, 6H); 13C NMR δ 160.33, 153.83, 104.94, 96.41, 55.21, 49.21, 42.03, 29.52, 28.06, 27.95, 25.19; MS: (ESI, Pos.) m/z 277 ([M + H]+)。
三臭化ホウ素(32.9mlの1M溶液、32.9ミリモル)を、CH2Cl2(546ml)中に化合物9(4.51g、3.23ミリモル)を溶かした溶液に、−78℃でのアルゴン下で、加えた。次に、反応温度を徐々に3時間かけて0℃まで上昇させた。0℃で、12〜14時間かもしくは反応が終了するまで攪拌を続けた。未反応の三臭化ホウ素を、メタノールを加えて除去し、溶媒を除去し、残留オイルをジエチルエーテルで希釈した。有機相を、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させた。ジエチルエーテル/ヘキサン(4:6)で溶出したシリカゲルに残渣を通し、蝋質の固体として、0.675g(74.1%)の化合物16を得た。Rf= 0.28 (ヘキサン:エチルアセタート 8:2) 1H NMR δ 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 2H, 1H), 5.30 (br s, 2H), 3.38−3.19 (m, 4H), 2.25 (t, J = 9.75 Hz, 2H), 1.29−1.18 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR δ 156.24, 148.45, 107.23, 101.50, 73.90, 45.50, 39.01, 29.96, 22.74, 13.86; MS: (ESI, Neg.) m/z 269 ([M − H]−)。
化合物16に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物10から化合物17を調製した。蝋質の固体として、収量0.67g(74.1%)。Rf= 0.28 (ヘキサン:エチルアセタート 8:2); 1H NMR δ 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.34−3.07 (m, 4H), 2.78−2.67 (m, 1H), 1.71−1.38 (m, 8H); 13C NMR δ 156.26, 150.31, 108.13, 101.59, 79.28, 52.27, 39.02, 31.39, 25.94; MS: (ESI, Pos.) m/z 305 ([M + 23]+)。
化合物16に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物11から化合物18を調製した。蝋質の固体として、収量0.853g(62.2%)。Rf= 0.27 (ヘキサン:エチルアセタート 8:2); 1H NMR δ 6.78 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 1.95 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.32−3.07 (m, 4H), 2.15−2.06 (m, 1H), 1.96−1.58 (m, 4H), 1.19−1.00 (m, 4H); 13C NMR δ 156.95, 147.94, 107.39, 101.12, 80.58, 60.83, 50.56, 38.82, 30.92, 26.77, 26.24, 21.08, 14.17; MS: (ESI, Neg.) m/z 295 ([M − H]−)。
化合物16に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物12から化合物19を調製した。蝋質の固体として、収量0.582g(41.5%)。Rf= 0.28 (ヘキサン:エチルアセタート 8:2); 1H NMR δ 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 5.16 (br s, 2H), 3.31−3.07 (m, 4H), 2.35−2.28 (m, 1H), 1.97−1.29 (m, 12H); 13C NMR δ 156.07, 149.33, 107.65, 101.25, 50.92, 39.00, 32.55, 27.70, 27.43; MS: (ESI, Pos.) m/z 333 ([M + 23]+)。
化合物16に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物13から化合物20を調製した。粘性オイルとして、収量1.29g(72.9%)。Rf= 0.28 (ヘキサン:ジエチルエーテル 6:4); 1H NMR δ 6.44 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.70 (br s, 2H), 2.02−1.98 (m, 1H), 1.57−1.35 (m, 6H), 1.18 (s, 6H); 13C NMR δ 156.22, 154.66, 105.10, 99.83, 53.24, 50.33, 36.21, 24.99, 24.75; MS: (ESI, Neg.) m/z 219 ([M − H]−)。
化合物16に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物14から化合物21を調製した。粘性オイルとして、収量1.11g(61.9%)。Rf= 0.28 (ヘキサン:ジエチルエーテル 6:4); 1H NMR δ 6.38 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 4.82 (br s, 2H), 1.71−1.68 (m, 2H), 1.63−1.60 (m, 1H), 1.53−1.51 (m, 2H), 1.42−1.36 (m, 1H), 1.17 (s, 6H), 1.16−1.03(m, 3H), 0.94−0.86 (m, 2H); 13C NMR δ 156.32, 154.45, 106.56, 100.02, 49.21, 40.85, 28.12, 27.39, 26.91, 25.39, 14.40; MS: (ESI, Neg.) m/z 233 ([M − H]−)。
化合物16に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物15から化合物22を調製した。粘性オイルとして、収量0.442g(24.7%)。Rf= 0.26 (ヘキサン:ジエチルエーテル 6:4); 1H NMR δ 6.40 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 1.68−1.50 (m, 7H), 1.48−1.39 (m, 2H), 1.35−1.25 (m, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.14−1.08 (m, 2H); 13C NMR δ 156.15, 154.78, 106.13, 99.74, 49.22, 41.79, 29.46, 28.01, 27.88, 25.06; MS: (ESI, Neg.) m/z 247 ([M − H]−)。
乾燥ベンゼン(20ml)中に化合物16(650mg、2.4ミリモル)を溶かした溶液に、シス−メンタ−2−エン−1,8−ジオール(408mg、2.4ミリモル)を加え、続いてp−トルエンスルホン酸の一水和物(19mg、0.099ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄した。乾燥させた後、それを濃縮させた。3%ジエチルエーテル−石油エーテルで溶出したシリカゲル(1.9cm×25cm)に残渣を通し、薄黄色の蝋質の固体として、254mg(26.3%)の化合物23を得た。Rf= 0.22 (石油エーテル:ジエチルエーテル 9:1) 1H NMR δ 6.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.37−3.24 (m, 4H), 3.22−3.18 (m, 1H), 2.73−2.68 (m, 1H), 2.31−2.27 (m, 2H), 2.17−2.18 (m, 1H), 1.86−1.79 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.29− 1.23 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.86−0.84 (m, 3H); 13C NMR δ 154.81, 154.65, 144.23, 134.95, 119.53, 112.11, 109.55, 106.69, 77.17, 73.98, 45.87, 44.97, 39.40, 37.11, 36.03, 31.83, 30.18, 28.09, 27.81, 23.73, 23.04, 18.80, 14.17; HRMS (FAB), m/z, C23H32O2S2の計算値404.1844, 実測値404.1844。
化合物23に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物17から化合物24を調製した。薄黄色の蝋質の固体として、収量55mg(14.6%)。Rf= 0.22 (石油エーテル:ジエチルエーテル 9:1) 1H NMR δ 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.33−3.12 (m, 5H), 2.77−2.66 (m, 1H), 2.15−2.12 (m, 1H), 1.88−1.78 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.68−1.67 (m, 2H), 1.60−1.59 (m, 3H), 1.53−1.42 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.10 (s, 3H); 13C NMR δ 154.55, 154.33, 146.82, 134.95, 119.53, 111.90, 110.12, 107.31, 79.00, 52.40, 44.98, 39.12, 36.06, 31.83, 31.41, 31.34, 28.08, 27.80, 25.91, 23.71, 18.77; HRMS (FAB), m/z, C24H32O2S2の計算値416.1844, 実測値416.1841。
化合物23に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物18から化合物25を調製した。薄黄色の固体として、収量193mg(22.2%)。Rf= 0.22 (石油エーテル:ジエチルエーテル9:1) 1H NMR δ 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 3.28−3.10 (m, 5H), 2.72−2.66 (m, 1H), 2.16−2.06 (m, 2H), 1.93−1.79 (m, 5H), 1.72−1.67 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.61−1.58 (m, 1H), 1.29−1.02 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); 13C NMR δ 154.48, 154.25, 145.36, 134.97, 119.54, 111.94, 110.44, 107.62, 80.35, 77.11, 66.14, 50.61, 44.99, 39.14, 36.07, 31.85, 31.07, 31.00, 28.10, 27.83, 26.88, 26.36, 23.74, 18.81, 15.50, 11.94; HRMS (FAB), m/z, C25H34O2S2の計算値430.2000, 実測値430.2000。
化合物23に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物19から化合物26を調製した。薄黄色の固体として、収量61mg(14.2%)。Rf= 0.22 (石油エーテル:ジエチルエーテル9:1) 1H NMR δ 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.426 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 3.28−3.11 (m, 5H), 2.72−2.66 (m, 1H), 2.33−2.28 (m, 1H), 2.16−2.13 (m, 1H), 1.93−1.79 (m, 7H), 1.70 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.93−1.28 (m, 8H); 13C NMR δ 154.32, 154.18, 145.80, 134.69, 119.25, 111.59, 109.66, 106.87, 81.16, 76.85, 50.93, 44.67, 39.06, 35.78, 32.54, 32.47, 31.57, 27.78, 27.71, 27.54, 27.48, 23.46, 18.52; HRMS (FAB), m/z, C26H36O2S2の計算値444.2157, 実測値444.2170。
化合物23に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物20から化合物27を調製した。薄黄色の固体として、収量334mg(41.6%)。Rf= 0.32 (石油エーテル:ジエチルエーテル95:5); 1H NMR δ 6.42 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.43(d, J = 5 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.21−3.17 (m, 1H), 2.72−2.67(m, 1H), 2.16−2.13 (m, 1H), 2.06−1.99 (m, 1H), 1.94−1.76 (m, 6H), 1.70 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.22−1.13 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 6H); 13C NMR δ 154.8, 154.45, 150.68, 135.00, 119.58, 110.38, 108.60, 106.03, 76.90, 51.77, 45.11, 39.22, 36.25, 31.75, 28.13, 27.90, 27.86, 25.85, 25.76, 23.74, 18.76; HRMS (FAB), m/z, C24H34O2の計算値354.2558, 実測値354.2566。
化合物23に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物21から化合物28を調製した。薄黄色の固体として、収量298mg(37.9%)。Rf= 0.33 (石油エーテル:ジエチルエーテル95:5) 1H NMR δ 6.37 (d, J = 2 Hz 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.65(br s, 1H), 3.21−3.17 (m, 1H), 2.72−2.67(m, 1H), 2.18−2.13 (m, 1H), 1.91−1.77 (m, 3H), 1.71(s, 3H), 1.67−1.67 (m, 2H), 1.61−1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.41−1.36 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10−1.03 (m, 3H), 0.92−0.75 (m, 2H); 13C NMR δ 154.32, 154.23, 150.54, 134.76, 119.34, 110.08, 108.44, 105.80, 76.66, 48.84, 44.87, 40.155, 36.03, 31.51, 27.89, 27.63, 27.18, 26.72, 25.26, 24.93, 23.50, 18.53; HRMS (FAB), m/z, C25H36O2の計算値368.2715, 実測値368.2715。
化合物23に関しての上記と同一の手順を用いて、化合物22から化合物29を調製した。薄黄色の蝋質の固体として、収量341mg(42.9%)。Rf= 0.33 (石油エーテル:ジエチルエーテル95:5) 1H NMR δ 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.21−3.17 (m, 1H), 2.72−2.67 (m, 1H), 2.16−2.10 (m, 1H), 1.91−1.79 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.67−1.51 (m, 8H), 1.47−1.41 (m, 2H), 1.38−1.26 (m, 3H), 1.14 (s, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.12−1.07 (m, 1H); 13C NMR δ 154.40, 154.29, 151.11, 134.77, 119.35, 110.05, 109.76, 108.31, 105.67, 76.65, 49.13, 44.89, 41.36, 36.05, 31.54, 29.48, 29.45, 28.16, 28.05, 27.94, 27.90, 27.87, 27.63, 25.15, 24.93, 23.50, 22.95, 18.52; HRMS (FAB), m/z, C26H38O2の計算値382.2872, 実測値382.2878。
ヒトCB1カンナビノイド受容体を導入したHEK293細胞の細胞膜、およびヒトCB2カンナビノイド受容体を導入したCHO−K1細胞の細胞膜を、受容体結合試験に用いた。Δ8−THC類似体23〜29とΔ8−THCの濃度を高めることによる、CB1受容体およびCB2受容体製剤からの[3H]CP55,940の置換を用いて、立体配座的な偏りのプローブの結合親和性を測定した(表1参照)。hCB1受容体およびhCB2受容体についてのΔ8−THCのKi値は、報告値のrCB1で47.6nM、mCB2で39.3nM(親和比CB1/CB2=1.21)(ブッシュ−ピーターソン(Busch−Ptersen),J.ら、J.Med.Chem.39:3790(1996年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)と比較して、それぞれ28.5nM、25.0nM(親和比CB1/CB2=1.14)であった。LBPプローブは、Δ8−THCに関連する受容体のサブタイプに対する結合親和性において、3〜143倍の増強を示した。gem−ジメチル類似体27〜29とペンチルジチオラン23は、CB1受容体とCB2受容体の両方に対し、ナノモル(nM)以下の親和性を有した。これは、極めて強力な1’,1’−ジメチルヘプチル−Δ8−THC(DMHT、Ki=0.77nM)に匹敵する(マーチン(Martin),B.R.ら、Pharmacol.Biochem.Behav.43:295(1993年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。この種の化合物のうちで、1’,1’−ジメチルシクロペンチル(27)が、CB1受容体に対し最も高い親和性を有し(Ki=0.34nM)、さらに、1’,1’−ジメチルシクロヘプチル、(29)は、CB2受容体に対しより強い親和性を示した(Ki=0.22nM)。化合物29のみ、相対的に高い親和性にもかかわらず、受容体のサブタイプ間で適度な選択性を示した。受容体のサブタイプ間で有意な選択性(例えば、10:1を上回る等)を示した化合物は無かった。
CB1とCB2受容体の両方のジメチル−シクロアルキル類似体の結合親和性は、1’,1’−ジメチルヘプチルTHC(DMHT、Ki=0.77nM)類似体のかなり高い結合親和性に匹敵する。これらの化合物の分子モデリング解析から、DMHTと環状炭素数が等しい化合物28の4.55Åと比較すると、DMHTの直線寸法は、7.72Åであることがわかる。側鎖の直線距離の差3.17Åは、LBP内に疎水性楕円体と特徴づけることができるC3置換基の存在領域があることを示唆する。これが、直鎖類似体の側鎖を収容するのと同じポケットであるかどうか明らかでない。しかしながら、楕円ポケットの潜在的な存在が、三環系に関して、環状側鎖の相対的な形状を特徴づけることを重要なものとした。この努力の一面が、1Dおよび2D高磁界NMR分光法を利用して、相対的な側鎖の幾何学的配置を推定した。さらに、分子モデリング用の距離制限を得るために、28に関する広範囲にわたるNOESY研究を実施した。
gem−ジメチルが、立体配座的に偏った側鎖と芳香環との間の相互作用を最大にする配座異性体を受け入れるだろうとする仮定は、妥当であるようだ。しかしながら、NMRによって予測されるシクロヘキシル類似体28の立体配座と分子動力学は、分子の力学的計算(つまり静電場解析および立体解析)を基準として説明できなかった。この問題点に取り組むために、半経験的および密度汎関数理論(DFT)計算を採用し、取りうる可能な配座異性体を決定的に評価し、実験結果における電子寄与の重大さを確定した。
新規のΔ8−THC類似体の設計と合成は、CB1およびCB2受容体の側鎖LBPポケットのプローブを見込んだ。公知の高親和性リガンドと同一の炭素数を有するが、縮小した直線寸法を有するシクロアルキル側鎖から、側鎖ポケットの幾何学的配置を洞察しうると仮定した。この目的のために、7種の新規なΔ8−THC類似体を合成し、ヒトのCB1およびCB2受容体に対する結合親和性を試験した。ジメチルシクロアルキル類似体27〜29は、優れた効力のあるCB1類似体(例、DHMT(0.77nM)、1’,2’−ジメチルヘプチル(0.46〜0.84nM)等)に匹敵するKi値(0.34〜0.94nM)を有した。対照的に、1’,1’−ジチオラン環のシクロアルキル類似体への導入は、ジメチル系列と比較して、受容体結合を低減させた。注目すべき例外は、23であり、CB1およびCB2受容体との結合において各々33倍と47倍の増加が、Δ8−THCに対して観察される。異種系列からおよび異種の受容体製剤から得られる受容体結合データを比較する際に注意する必要がある。しかしながら、我々のアッセイで判明したrCB1に対するhCB1の親和性の比は、1.67であり、一方、mCB2に対するhCB2の親和性の比は、1.57であった。この比を因子として含めると、本化合物は、依然として、他の公知の高親和性のCBリガンドに匹敵している。
古典的カンナビノイドの側鎖は、3,5−ジメトキシベンゾニトリルと適切なグリニャール試薬とを反応させ、中間生成物のイミン塩をケトンに酸加水分解して、作られることが多い(シンガー(Singer)ら、J.Med.Chem.41:4400(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。図8A〜Bに示す通り、アルキルグリニャール試薬と比較して芳香族グリニャール試薬の低減された反応性のため、出発物質として、3,5−ジメトキシベンズアルデヒドを選択し、これと臭化マグネシウムフェニルを反応させ、対応するアルコール(37)を得た(フレネッテ(Frenette)ら、J.Org.Chem.56:3083(1991年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。PCCを用いるアルコールの酸化により、主要な中間生成物ケトン(38)を得た(フレネッテ(Frenette)ら、J.Org.Chem.56:3083(1991年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。三フッ化ホウ素の存在下で、ケトンをエタンジチオールと反応させて、ジチオラン基をC1’位(40)に導入した(パパハットジス(Papahatjis)ら、J.Med.Chem.41:1195(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。ケトン中間生成物をさらにジメチル亜鉛および四塩化チタンと反応させて、C1’位(39)にジメチル置換基を形成した(シンガー(Singer)ら、J.Med.Chem.41:4400(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。中間生成物(40)をラネーニッケルで脱硫して、メチレン中間生成物(41)を得た(ソンドヘイマー(Sondheimer)ら、Tetrahedron.Lett.80:3995(1958年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。1−置換3,5−ジメトキシ中間生成物(39〜41)を三臭化ホウ素で脱保護して、対応するレソルシノール(42〜44)を得た(シンガー(Singer)ら、J.Med.Chem. 41:4400(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。次に、p−トルエンスルホン酸の存在下で、それらを(+)−Δ2−カランから調製したシス−Δ2−p−メンテン−1,8−ジオールと反応させて、これらのレソルシノール(42〜44)からΔ8−THC類似体(33〜35)を得た(プラサード(Prasad)ら、Tetrahedron 32:1437(1976年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。類似体(34)を硝酸銀で脱保護して、C1’位(37)にケトン官能基を有するΔ8−THC類似体を得た(リース(Reece)ら、Tetrahedron,24:4249(1968年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。
Rf = 0.42 (塩化メチレン: ヘキサン 50:50), Rf = 0.6 (エチルアセタート:石油エーテル10:90), 1H NMR (CDCl3) δ 7.14 ppm (m, 5H), 6.36 ppm (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.91 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 ppm (d, J = 6 Hz, 1H), 4.44 ppm (s, 1H), 3.1 ppm (m, 1H), 2.61 ppm (m, 1H), 2.05 ppm (m, 1H), 1.75 ppm (m, 3H), 1.62 ppm (s, 3H), 1.54 ppm (m, 6H), 1.31 ppm (s, 3H), 1.04 ppm (s, 3H); MS: (ESI, Neg), m/z 361 ([M−1]−). HRMS (FAB), m/z C25H30O2の計算値362.2246, 実測値362.2239。
Rf = 0.22 (塩化メチレン: ヘキサン 50:50), Rf = 0.58 (エチルアセタート:石油エーテル20:80), 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 ppm (m, 2H), 7.18 ppm (m, 3H), 6.65 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 ppm (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.61 ppm (s, 1H), 3.32 ppm (m, 4H), 3.1 ppm (m, 1H), 2.62 ppm (m, 1H), 2.06 ppm (m, 1H), 1.76 ppm (m, 3H), 1.62 ppm (s, 3H), 1.29 ppm (s, 3H), 1.03 ppm (s, 3H); MS: (ESI, Neg), m/z 423 ([M−1]−). HRMS (FAB), m/z C25H28O2S2の計算値 424.1531, 実測値424.1533。
Rf = 0.34 (塩化メチレン: ヘキサン 50:50), Rf = 0.42 (エチルアセタート:石油エーテル10:90), 1H NMR (CDCl3) δ 7.22 ppm (m, 3H), 7.13 ppm (m, 2H), 6.22 ppm (m, 1H), 5.98 ppm (m, 1H), 5.35 ppm (d, J = 6 Hz, 1H), 4.52 ppm (s, 1H), 3.74 ppm (s, 2H), 3.1 ppm (m, 1H), 2.62 ppm (m, 1H), 2.07 ppm (m, 1H), 1.75 ppm (m, 3H), 1.62 ppm (s, 3H), 1.29 ppm (s, 3H), 1.03 ppm (s, 3H); MS: (ESI, Neg), m/z 333 ([M−1]−). HRMS (FAB), m/z C23H26O2の計算値334.1933, 実測値334.1928。
Rf = 0.2 (塩化メチレン: ヘキサン 60:40), Rf = 0.47 (エチルアセタート:石油エーテル20:80), 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 ppm (m, 2H), 7.58 ppm (m, 1H), 7.48 ppm (m, 2H), 6.92 ppm (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 ppm (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.48 ppm (m, 2H), 3.34 ppm (m, 1H), 2.81 ppm (m, 1H), 2.18 ppm (m, 1H), 1.88 ppm (m, 3H), 1.74 ppm (s, 3H), 1.41 ppm (s, 3H), 1.12 ppm (s, 3H); MS: (ESI, Neg), m/z 347 ([M−1]−). HRMS (FAB), m/z C23H24O3の計算値348.1725,実測値348.1717。
8つのプロセッサーと4GBの総メモリーを備えるシリコン・グラフィックス・オリジン(Silicon Graphics Origin)2000上でGAMESS(シュミト(Schmidt),M.W.ら、J.Comput.Chem.14:1347(1993年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)の計算化学パッケージを用いて、全ての計算を実施した。初期の幾何学的立体配置の最適化を、PM3半経験的ハミルトニアンと続いて数値ヘッシアンを用いて実施して、各構造が極小であることを立証した。次に、結果としての構造をポテンシャルエネルギー表面の計算の基準点とした。
NMR実験において実測された構造は、溶液中での構造の時間平均を表すと本発明者らは確信している。PES上の穴の浅い特徴のため、τ1およびτ2に関しての「ロッキング」モードは、試験観察に対して信頼できると確信する理由が存在する。これは、このクラスの化合物の実測したNMR構造に対する最も良好な我々の知識、最初の理論的な正当化を表す重要な観察である。さらに、主にPESの最低エネルギー構造に集中させる伝統的な研究方法は、NMR実測値を適切に解釈するのに不十分であるとわかる。
置換−臭化マグネシウムフェニルかチオ臭化マグネシウムフェニルかのどちらかを用いて、対応するアルコールを得たことを除いて、ほぼ実施例5に記載した通り、化合物を合成した。PCCでのアルコールの酸化により、主要な中間ケトンを得た(フレネッテ(Frenette)ら、J.Org.Chem.56:3083(1991年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。ケトン中間生成物をジメチル亜鉛および四塩化チタンと反応させて、C1’位にジメチル置換基を形成した(シンガー(Singer)ら、J.Med.Chem.41:4400(1998年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。p−メチルフェニル(化合物50)、m−メチルフェニル(化合物51)、p−フルオロフェニル(化合物52)、p−クロロフェニル(化合物53)、m−クロロフェニル(化合物54)、およびチオフェニル(化合物55)を含有する1’−置換のgem−ジメチルΔ8−THC類似体を、p−トルエンスルホン酸の存在下で、それらとシス−Δ2−p−メンテン−1,8−ジオールを反応させて、対応するレソルシノールから得た(プラサード(Prasad)ら、Tetrahedron32:1437(1976年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)。
収量:白色発砲体として0.5449g(55.6%)。Rf = 0.33 (塩化メチレン−ヘキサン、 1:1)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.11 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.59 (m, 6H), 1.69 (s, 3H), 1.81 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 5.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.143 (d, J = 8 Hz, 2H); MS: (ESI, Neg) m/z 375.4 [(M−1)−]。
収量: 黄色のオイルとして0.139g(28.8%)。Rf = 0.34 (塩化メチレン−ヘキサン、1:1)。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.12 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.59 (m, 6H), 1.69 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 5.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H); MS: (ESI, Neg) m/z 375.5 [(M−1)−]。
収量:白色発砲体として、0.6334g(50.4 %)。Rf = 0.41 (塩化メチレン−ヘキサン、1:1)。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H); MS: (ESI, Neg) m/z 395.9 [(M−1)−]。
収量:白色固体として、0.6597g(50.6 %)。Rf = 0.37 (塩化メチレン−ヘキサン、1:1)。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.17 (m, 1H); MS: (ESI, Neg) m/z 395.9 [(M−1)−]。
収量:薄いピンク色の発砲体として、0.5919g(45.5 %)。Rf = 0.37 (塩化メチレン−ヘキサン、1:1)。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.12 (m, 2H); MS: (ESI, Neg) m/z 379.5 [(M−1)−]。
収量: 白色発砲体として、0.1176g(21.9 %)。Rf = 0.37 (塩化メチレン−ヘキサン1:1)。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.63 (m, 9H), 1.74 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 1 Hz, 5 Hz, 1H); MS: (ESI, Neg) m/z 367.4 [(M−1)−]。
(実施例1〜4)の材料と方法と実施例2において記載した通り、化合物50〜55に関して、受容体結合試験を実施し、CB−1受容体とCB−2受容体への結合親和性を測定した(下表8参照)。
ワーグナー(Wagner)らにより改変されたラットの出血性ショックモデル(ネイチャー(Nature)390:518−521(1997年)、それは、参照されその完全な形で本明細書に組み込まれている)を用いて、選択性血管収縮作用を発現する複合薬剤を試験した。スプラグ・ドーレイ(Sprague−Dawley)雄ラット(300〜350g、4月齢)に、最初にイソフロ(isoflo)を用いて麻酔をかけた後、ウレタン(0.7g/kg腹腔内、次に0.3g/kg静脈内)を注入して麻酔をかけた。対流加熱によって、体温を約37℃に保った。上記動物を、後足を固定板に縛って、仰臥位に拘束した。切開されて大腿部の神経血管束がむき出しになっている左肢の鼠蹊部を削ぎ落とした。左大腿部の静脈と動脈にP50チューブを用いてカニューレを挿入し、4−0蚕糸を用いて適所でしっかり縛った。腹部−頸部領域において、正中切開を行い、潜在組織を横方向に二等分して、頚動脈をむき出しにした。血圧と心拍数を監視するために、1.4F(0.56mm)のミラー(Millar)カテーテル圧力変換器を動脈に挿入した。それを4−0蚕糸を用いて適所でしっかり縛った。左大腿部静脈を薬剤注入のために用い、左大腿部動脈を出血およびサンプリングのために用いた。上記動物は、平均血圧が40mmHgに安定するまで、外科的処置の後、段階的出血を被った。初期の薬剤注入は、ショックの導入の5分後にもしくはショック導入の直前に、生体内の顕微鏡検査の試験において決定されるmg/kg服用量に基づいて投与される。これらの試験の終点は、動物の最期または動物が重篤な苦痛状態である場合の安楽死である。生存期間、血圧、および心拍数を記録して、賦形剤のみを与えられた対照動物と比較した。1試験に当たり最小6動物を使用し、平均生存期間を決定した。賦形剤かもしくは1種類の薬剤のどちらかを投与された対照群に対して少なくとも2倍の生存期間である複合薬剤を、合格と決めた。好結果の反応を最大4時間モニターした。
gem−ジメチル−フェニルΔ8−THC類似体の細胞毒性に関するIC50の測定のため、投与量逐次漸増法でC6神経膠腫に対する化合物の細胞毒性作用を測定した。C6神経膠腫細胞は、Hams/F12培養液を加え、総量100μl、細胞密度が70%で96−ウェル平底プレートを三重反復試験で、37℃で一晩培養し、プレートに接着させた。培養の際、0.1〜9uMの段階的濃度の化合物で処理した。すべての薬物刺激は、0.5%DMSOを処方した適当な補充培養液で行った。ただし、血清成分による薬物の結合を防ぐため、血清濃度は1%に制限した。薬物を添加した後、セルタイター(CellTiter)96R非放射性細胞増殖試験(Non−Radioactive Cell Proliferation assay)(G5421、ウィスコンシン州マディソンのプロネガ社(Promega,Madison,WI))を用いて48時間後の細胞死を分析した。各タイムポイントの培養中の生存細胞の割合は、ラブ・システムス・マルティスキャン・バイオクロマティック・エリサ(Lab Systems Multiskan Biochromatic Elisa)プレートリーダー(バージニア州のヴィエナ(Vienna,Virginia))を用いて、MTS反応の492nmでの吸光度の比較によって計測した。記載した全ての数値は、3つのデータポイントの平均を意味し、これらの測定の結果は図24に示した。
Claims (71)
- 下式(1)による化合物
Xは、C(CH3)2、C(−Y(CH2)nY−)、CH2、C(O)、
Yは、SおよびOの群から選択され、
R1は、C3〜C8のシクロアルキル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ビフェニル、2−ナフチル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、メチルテトラゾリル、
の群から選択され、
R2およびR3は、Δ8もしくはΔ9二重結合を含有する化合物については、メチルであり、Δ6a−10a二重結合を含有する化合物については、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルカノールの群から独立して選択され、
R4は、Δ8もしくはΔ9二重結合を含有する化合物については、メチル、メタノール、−(CH2)mCOOH、および−(CH2)mCOHの群から選択され、Δ6a−10a二重結合を含有する化合物については、メチルであり、
R5は、H、OH、メトキシ、およびエトキシの群から選択され、
R6〜R10は、独立して、H、OH、C1〜C6アルキル、ハロ、アミノ、C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ジアルキルアミノ、アミド、C1〜C2アルキルアミド、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコール、C1〜C6アルキルを含有するカルボキシル、C1〜C6アルキルを含有するカルボニル、C1〜C6のアルキル基を含有するエステル、C1〜C6アルキルを含有するスルホキシド、およびC1〜C6アルキルを含有するスルホンの群から選択され、
R11〜R13のうち少なくとも1つは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロ、およびクロロの群から選択され、残りのR11〜R13は、Hであってもよく、
nは、2〜4の整数であり、
mは、0か1の整数である]。 - R2、R3およびR4が、メチルであり、かつR5が、OHである請求項1に記載の化合物。
- Xが、C(CH3)2である請求項2に記載の化合物。
- R1が、2−チオフェン、フェニル、p−メチルフェニル、またはm−メチルフェニルである請求項3に記載の化合物。
- Xが、C(−Y(CH2)nY−)である請求項2に記載の化合物。
- Xが、CH2である請求項2に記載の化合物。
- Xが、C(O)である請求項2に記載の化合物。
- R1が、フェニル、o−メチルフェニル、m−メチルフェニル、p−メチルフェニル、m,p−ジメチルフェニル、o,p−ジメチルフェニル、m−エチルフェニル、p−エチルフェニル、m,p−ジエチルフェニル、p−クロロフェニル、p−フルオロフェニル、p−ブロモフェニル、m−アミノフェニル、p−アミノフェニル、m−メチルアミノフェニル、p−メチルアミノフェニル、N,N−ジメチル−m−アミノフェニル、N,N−ジメチル−p−アミノフェニル、m−シアノフェニル、p−シアノフェニル、m−ニトロフェニル、p−ニトロフェニル、o−メトキシフェニル、m−メトキシフェニル、p−メトキシフェニル、m−エトキシフェニル、p−エトキシフェニル、m−ヒドロキシフェニル、p−ヒドロキシフェニル、m−メチルスルホン−フェニル、p−メチルスルホン−フェニル、m−エチルスルホン−フェニル、p−エチルスルホン−フェニル、m−メチルスルホキシド−フェニル、p−メチルスルホキシド−フェニル、m−エチルスルホキシド−フェニル、またはp−エチルスルホキシド−フェニルである請求項2に記載の化合物。
- R1が、2−チオフェニル、3−チオフェニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、4−ピロリジニル、ビフェニル、2−ナフチル、5−ピリミジニル、2−チアゾリル、2−ベンズチアゾリル、またはメチルテトラゾリルである、請求項2に記載の化合物。
- C環が、Δ8二重結合を含有する、請求項1に記載の化合物。
- C環が、Δ9二重結合を含有する、請求項1に記載の化合物。
- C環が、Δ6a−10a二重結合を含有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含んでなる組成物。
- 前記組成物がマイクロエマルション製剤の剤形である、請求項16に記載の組成物。
- リポソーム製剤が、ポリエチレングリコール300、エタノール、ポリソルベート80、トコフェロールアセタート、およびジナトリウムEDTA溶液を含んでなる請求項17に記載の組成物。
- 前記担体が、油である請求項16に記載の組成物。
- 前記担体が、水素化ダイズホスファチジルコリン、コレステロール、およびジステアリルホスホチジルエタノールアミン−PEG2000コンジュゲートを含んでなる配合物である請求項16に記載の組成物。
- カンナビノイド受容体の活性を調節する方法であって、
請求項1に記載の化合物を提供することと、
細胞のカンナビノイド受容体を前記化合物に接触させることとを含んでなり、
これにより、前記接触が、細胞中のカンナビノイド受容体の活性を調節する方法。 - 前記細胞が、エキソビボである請求項21に記載の方法。
- 前記細胞が、インビボである請求項21に記載の方法。
- カンナビノイド受容体が、CB−1受容体である請求項21に記載の方法。
- 前記細胞が、中枢神経系、心臓、血管内皮、子宮、精巣、輸精管、小腸または膀胱からのものである請求項24に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも4:1であるKi比[CB1/CB2]にて前記CB−1受容体に対して選択的である請求項24に記載の方法。
- カンナビノイド受容体が、CB−2受容体である請求項21に記載の方法。
- 前記細胞が、脾臓、白血球、B−細胞、またはマクロファージからのものである請求項27に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも4:1であるKi比[CB2/CB1]にて前記CB−2受容体に対して選択性である請求項23に記載の方法。
- カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物を提供すること、ここで該化合物が、カンナビノイド受容体に対して作動薬として作用する、
カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療するのに効果的な量の前記化合物を患者に投与することと
を含んでなる方法。 - 前記投与が、経口的に、局所に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に点滴注入することにより、腔内もしくは嚢内に点滴注入することにより、眼内に、動脈内に、病変内局に、または粘膜への塗布により実施される、請求項30に記載の方法。
- 前記投与量が、約1mg〜約1000mg/1回の用量である請求項30に記載の方法。
- 前記投与を周期的に繰り返すことをさらに含んでなる請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が、前記CB−1受容体の作動薬である請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも4:1であるKi比[CB1/CB2]にて前記CB−1受容体に対して選択性である請求項34に記載の方法。
- 前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、神経変性障害、高血圧、末梢血管障害、狭心症、および出血性ショック、および細胞増殖性の疾患の群から選択される請求項34に記載の方法。
- 前記神経変性障害が、脳卒中または頭蓋大脳外傷である請求項36に記載の方法。
- 前記細胞増殖性の疾患が、乳癌もしくは前立腺癌である請求項36に記載の方法。
- カンナビノイド受容体が、CB−2受容体である請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも4:1であるKi比[CB2/CB1]にて前記CB−2受容体に対して選択性である請求項39に記載の方法。
- 前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、免疫介在の免疫障害、骨形成/再形成障害、および腎虚血の群から選択される請求項40に記載の方法。
- 前記免疫介在の免疫障害が、関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹、多発性硬化症、糖尿病、および甲状腺炎の群から選択される請求項41に記載の方法。
- 前記骨形成/再形成障害が、骨粗しょう症、強直性脊椎炎、痛風、痛風を伴う関節炎、および変形性関節症の群から選択される請求項41に記載の方法。
- カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物を提供することと、ここで該化合物が、カンナビノイド受容体に対して拮抗薬として作用する、
カンナビノイド受容体が介在する疾患を治療するのに効果的な量の前記化合物を患者に投与することと
を含んでなる方法。 - 前記投与が、経口的に、局所に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に点滴注入することにより、腔内もしくは嚢内に点滴注入することにより、眼内に、動脈内に、病変内局に、または粘膜への塗布により、実施される請求項44に記載の方法。
- 前記投与量が、約1mg〜約1000mg/1回の用量である請求項44に記載の方法。
- 前記投与を周期的に繰り返すことをさらに含んでなる請求項44に記載の方法。
- 前記化合物が、前記CB−1受容体の拮抗薬である請求項44に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも4:1であるKi比[CB1/CB2]にて前記CB−1受容体に対して選択性である請求項48に記載の方法。
- 前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、脱髄を伴う神経刺激性の病状、ウイルス性脳炎、脳血管障害、頭蓋外傷、眼疾患、肺疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫系障害、中枢神経系疾患、嘔吐、摂取障害、低血圧症、うつ病、認知機能の低下、覚醒状態の低下、記憶力の低下、および知覚の低下の群から選択される請求項48に記載の方法。
- 前記脱髄を伴う神経刺激性の病状が、多発性硬化症およびギラン・バレー症候群の群から選択される請求項50に記載の方法。
- 前記眼疾患が、緑内障である請求項50に記載の方法。
- 前記肺疾患が、喘息および慢性気管支炎の群から選択される請求項50に記載の方法。
- 前記アレルギー疾患が、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、およびアレルギー性結膜炎の群から選択される請求項50に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、関節炎、炎症性腸疾患、および疼痛の群から選択される請求項50に記載の方法。
- 前記免疫系障害が、ループス、エイズ、および同種移植拒絶反応の群から選択される請求項50に記載の方法。
- 前記中枢神経系疾患が、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、および精神障害の群から選択される請求項50に記載の方法。
- 前記摂食障害が、食欲不振、および必須でない食品の消費を含む消費障害の群から選択される請求項50に記載の方法。
- カンナビノイド受容体が、CB−2受容体である請求項44に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも4:1であるKi比[CB2/CB1]にて前記CB−2受容体に対して選択性である請求項59に記載の方法。
- 前記カンナビノイド受容体が介在する疾患が、細胞増殖性の疾患である請求項59に記載の方法。
- 前記細胞増殖性の疾患が、癌である請求項61に記載の方法。
- 前記反応から得られるR4位にメチル基を有する化合物を、アルデヒド、カルボキシル、またはメタノールのいずれかでメチル基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる、請求項63に記載の方法。
- 前記反応から得られるR5位にヒドロキシル基を有する化合物を、水素、メトキシ、またはエトキシのいずれかでヒドロキシル基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる、請求項63に記載の方法。
- 前記反応から得られるR5位にヒドロキシル基を有する化合物を、水素、メトキシ、またはエトキシのいずれかでヒドロキシル基を置換するのに効果的な条件下で、反応させることをさらに含んでなる、請求項67に記載の方法。
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