CN110269839A - 一种大麻二酚cbd及其纳米乳在荨麻疹或/和鼻炎制剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种大麻二酚CBD及其纳米乳在荨麻疹或/和鼻炎制剂中的应用，所述大麻二酚CBD纳米乳制剂由下列质量比的原料制成：大麻二酚CBD 5‑20%，脂肪醇聚氧乙烯醚1‑10%，PEG‑400 1‑5%，山梨糖醇1‑5%，甜橙油1‑10%，山梨酸钾0.02‑0.1%，水余量，上述各组分的总和为100%。无论对急性还是慢性荨麻疹，还是急、慢性鼻炎及鼻窦炎均能迅速遏制病症，不会引起皮肤过敏，无毒副作用，治疗效果明显。本发明有效成分为大麻二酚CBD及其纳米乳，是副作用小、复发率低的有效制剂，再结合纳米乳的制备，进一步增强药效，解决了现在药物在治疗荨麻疹、鼻炎中容易反复发作、皮肤过敏、药品保质期短，药效不稳定等问题。

Description

一种大麻二酚CBD及其纳米乳在荨麻疹或/和鼻炎制剂中的 应用

技术领域

本发明涉及一种大麻二酚CBD及其纳米乳在制备荨麻疹或/和鼻炎药物中的应用，属于生物技术领域。

背景技术

荨麻疹，中医称为瘾疹，是由复杂的病因所导致的一种皮肤、黏膜或血管反应性过敏性疾病。荨麻疹类型有：寒冷性荨麻疹、蛋白质过敏性荨麻疹、皮肤划痕疹、丘疹性荨麻疹、过敏性荨麻疹、胆碱性荨麻疹、急性荨麻疹、慢性荨麻疹等，临床主要表现为，先是皮肤感觉瘙痒，经过抓挠后，皮肤出现红色风团，这种红色风团来去迅速，可自行消失，消退后不留任何痕迹，但病情容易反复发作。由于环境因素的变化，患荨麻疹的病人数目日益增多，而对该病的研究非常滞后，目前尚无特效疗法。目前，西药治疗寒冷性荨麻疹主要以脱敏治疗为主，抗组胺药物应用得最多，对多数急性荨麻疹的治疗效果尚可，但对反复发作的慢性荨麻疹的治疗效果就欠佳了。市面上治疗荨麻疹的外用药物，难以快速遏制瘙痒情况，且具有一定的毒副作用，治疗效果也不理想，同时有些中药成分的荨麻疹外用药还会导致皮肤过敏。

鼻炎即鼻腔炎性疾病，是病毒、细菌、变应原、各种理化因子以及某些全身性疾病引起的鼻腔黏膜的炎症。鼻炎的主要病理改变是鼻腔黏膜充血、肿胀、渗出、增生、萎缩或坏死等。而常见的鼻炎症状有：急性鼻炎，慢性鼻炎，鼻窦炎，过敏性鼻炎，药物性鼻炎等，发病时主要症状为鼻塞多涕，鼻痒，打喷嚏，嗅觉下降，头昏头痛等。以往治疗鼻炎的药物有抗组织胺药如扑尔敏、新敏乐等；减充血剂如麻黄素、呋麻合剂等。药物治疗一般不超过7天，长期使用会引起药物性鼻炎；激素类药物如伯克钠、雷诺考特等。西药的疗效虽好，但副作用大，且不能长期用药，对鼻炎这种易发的疾病往往是治标不治本，另外治疗鼻炎的药物吸入后还会被肝脏代谢，一旦被代谢会失活，药效不持久，效果不理想。

大麻二酚CBD是从THC含量低于0.5％的工业大麻中提取的有效成分，在我国及大多数国家不属于毒品、易制毒化学品、麻醉药品、精神药品。有治疗癫痫(CN103826621A)、脑瘤(CN102083426B)、精神病(CN101939017B)等作用，但目前尚无文献报道对治疗鼻炎有效果。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种对急、慢性荨麻疹以及急、慢性鼻炎及鼻窦炎均具有治疗效果的大麻二酚CBD及其纳米乳在制备荨麻疹或/和鼻炎药物中的应用。

本发明的第二个目的在于提供一种大麻二酚CBD纳米乳制剂。

本发明的第三个目的在于提供一种大麻二酚CBD纳米乳制剂的制备方法。

本发明的第一个目的通过下列技术方案实现：一种大麻二酚CBD及其纳米乳在制备荨麻疹药物或/和急、慢性鼻炎及鼻窦炎药物中的应用。

本发明的第二个目的通过下列技术方案实现：一种大麻二酚CBD纳米乳制剂，其特征在于由下列质量比的原料制成：

上述各组分的总和为100％。

所述大麻二酚CBD为市购产品，其是从THC含量低于0.3％的工业大麻中提取的有效成分，属于非成瘾性活性物质，大麻二酚CBD具有镇痛、抗肿瘤、抗恶心呕吐、治疗精神及大脑疾病、抗炎、抗菌等作用。

所述脂肪醇聚氧乙烯醚为市购医用级乳化剂，是一种半透明乳白色的粘稠液体，可用做制剂的表面活性剂或乳化剂。

所述PEG-400为市购医用级助乳化剂。

所述山梨糖醇为市购医用级保湿剂。

所述甜橙油为市购医用级产品。

所述山梨酸钾为市购医用级防腐剂、保鲜剂。

本发明的第三个目的通过下列技术方案实现：一种大麻二酚CBD纳米乳制剂的制备方法，其特征在于经过下列各步骤：

(1)按下列质量百分比的原料备料：

上述各组分的总和为100％；

(2)将甜橙油放到30-67℃水浴锅中加热10-20分钟，使甜橙油温度达到30-67℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为10-30r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

(3)将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入适量水，以10-40r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

(4)将物料B在3-5℃条件下冷藏10-15h，过滤，收集滤液，得到物料C；

(5)在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至5-6，再加入余量的水搅拌混匀，即得大麻二酚CBD纳米乳制剂。

所述大麻二酚CBD纳米乳制剂为喷雾剂，或者涂抹剂，或者滴剂。

本发明具有下列优点和效果：采用上述技术方案，可将大麻二酚CBD及其纳米乳用来制备荨麻疹制剂或/和鼻炎制剂，无论对急性还是慢性荨麻疹，还是急、慢性鼻炎及鼻窦炎均能迅速遏制病症，不会引起皮肤过敏，无毒副作用，治疗效果明显。本发明有效成分为大麻二酚CBD及其纳米乳，是副作用小、复发率低的有效制剂，对急、慢性荨麻疹或/和急、慢性鼻炎及鼻窦炎的治疗具有显著效果，再结合纳米乳的制备，进一步增强药效，解决了现在药物在治疗荨麻疹、鼻炎中容易反复发作、皮肤过敏、药品保质期短，药效不稳定等问题。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

(1)按下列质量百分比的原料备料：

(2)将甜橙油放到30℃水浴锅中加热20分钟，使甜橙油温度达到30℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为30r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

(3)将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入部分水，以10r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

(4)将物料B在3℃条件下冷藏15h，过滤，收集滤液，得到物料C；

(5)在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至5，再加入余量的水搅拌混匀，即得大麻二酚CBD纳米乳喷雾剂。

实施例2

(2)按下列质量百分比的原料备料：

(2)将甜橙油放到67℃水浴锅中加热10分钟，使甜橙油温度达到67℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为10r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

(3)将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入部分水，以40r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

(4)将物料B在5℃条件下冷藏10h，过滤，收集滤液，得到物料C；

(5)在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至6，再加入余量的水搅拌混匀，即得大麻二酚CBD纳米乳喷雾剂。

实施例3

(3)按下列质量百分比的原料备料：

(2)将甜橙油放到30-67℃水浴锅中加热15分钟，使甜橙油温度达到45℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为20r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

(3)将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入部分水，以20r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

(4)将物料B在4℃条件下冷藏12h，过滤，收集滤液，得到物料C；

(5)在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至5，再加入余下的水搅拌混匀，即得含有大麻二酚CBD纳米乳涂抹剂。

实施例4

(4)按下列质量百分比的原料备料：

(2)将甜橙油放到60℃水浴锅中加热18分钟，使甜橙油温度达到60℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为25r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

(3)将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入部分水，以30r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

(4)将物料B在5℃条件下冷藏11h，过滤，收集滤液，得到物料C；

(5)在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至6，再加入余量的水搅拌混匀，即得含有大麻二酚CBD纳米乳涂抹剂。

实施例5

(5)按下列质量百分比的原料备料：

(2)将甜橙油放到35℃水浴锅中加热20分钟，使甜橙油温度达到35℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为20r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

(3)将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入部分水，以40r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

(4)将物料B在3℃条件下冷藏14h，过滤，收集滤液，得到物料C；

(5)在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至5，再加入余量的水搅拌混匀，即得含有大麻二酚CBD纳米乳滴剂。

实验例

本发明经下列实验例做产品的安全性测试试验

实验例一、稳定性检测

检测方法：参照《消毒技术规范》2002年版

1.检测指标为：

1)外观检测：颜色，气味，浑浊，分层，沉淀

2)紫外光谱图稳定

3)抑菌效力：检测对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌抑菌作用

2.检测结果

评价标准

55℃加速稳定性检测结果,其杀菌率或抑菌率达到规定的标准值,判定：实施例1-5的大麻二酚CBD纳米乳制剂的杀菌或抑菌作用有效期为室温保存至少2年。

实验例二、皮肤黏膜刺激性实验

主要试剂：实施例1-5的大麻二酚CBD纳米乳制剂，生理盐水、75％酒精；

主要材料：剪子、滴管；

实验动物：每个实施例用兔子三只，眼球正常，体重平均：2.5kg

具体实验方法：

每个实施例用三只兔子，做三个重复性实验，兔子左眼为测试组，右眼为对照组，固定，检查每只兔子的双眼，眼球均正常。轻轻拉下眼脸，使其离开眼球后，取生理盐水分别滴入眼结膜囊中(1-2滴)，然后合上眼睑约2～3秒。30s后用生理盐水冲洗，之后对左、右眼给药，并于0h、1h、24h、48h、72h、7d、14d进行观察。若72h内未出现刺激反应，或到第7d或14d，眼刺激完全恢复，可以提前终止实验。

检测指标:有角膜损伤、虹膜损伤、充血、水肿等刺激性反应。

评价指标：在(24h、48h、72h)观察时间点,按照表下表对动物的角膜损害、虹膜损害、结膜充血、结膜水肿四方面进行评分,并分别按时间点将动物的评分相加,除以动物数,分别以动物角膜、虹膜、结膜充血、水肿的平均评分、恢复时间进行按下表评定该受试物对动物皮肤刺激强度。

按下列公式计算每天每只动物平均积分(刺激指数),并以下表判定皮肤刺激强度。

注：完全恢复是指动物的眼刺激反应评分：角膜,虹膜损害＝0,结膜充血，水肿＝0或1.

刺激性：接触受试物后所产生的可逆性炎性反应。

腐蚀性：接触受试物后所产生的不可逆性组织损伤。

注：恢复时间:为动物刺激反应评分恢复至角膜损害0,虹膜损害0,结膜充血0或1,结膜水肿0或1的时间。

腐蚀性:至少有1只动物于21d尚存在角膜粘连或血管翳,也可判为腐蚀性。

实验结果：

实施例1制剂刺激实验评分结果

实施例2制剂刺激实验评分结果

实施例3制剂刺激实验评分结果

实施例4制剂刺激实验评分结果

实施例5制剂刺激实验评分结果

总结:每个实施例的A、B、C三只兔子在24h、48h、72h时间段内产生角膜损害<1、虹膜损害<1、结膜充血<1、结膜水肿<1，恢复时间<7d,表示为无刺激性，说明实施例1-5的大麻二酚CBD纳米乳制剂可以安全使用。

实验例三、一次破损皮肤刺激实验

实验试剂及材料：实施例1-5的大麻二酚CBD纳米乳制剂，生理盐水、脱毛剂、75％酒精、剪子、滴管、纱布、塑料膜、胶布、灭菌刀片；

实验动物：每个实施例用三只兔子，皮肤完好；

具体实验方法

(1)在实验前24小时,用脱毛剂将家兔背部脊柱两侧的毛去掉,不得损伤皮肤。去毛范围,左,右各约3cmx3cm。

(2)涂受试物前,在2.5cmx2.5cm的去毛皮肤上,用75％酒精清洁,消毒暴露皮肤,待酒精挥发后,用灭菌刀片或注射针头在皮区内划一个“井”形的破损伤口(注意皮肤破损仅达表皮,不要伤及真皮),破损区域6*6cm，间距2cm，并在该破损皮区内涂上0.5ml受试物。包扎固定，另一侧皮肤作为空白对照。24h后用温水或无刺激性溶剂除去残留受试物，在去除受试物1h、24h、48h观察涂敷部位有无红斑和水肿情况，以及皮肤变化的恢复时间、情况等。

(3)手术前的皮肤准备,手术后受试物涂抹和局部皮肤反应的观察,评分方法同上。注意鉴别感染和原发性刺激反应的区别,若有感染可疑,应进行重复测试.

评价规定：在各个观察时间点,按照下表对动物的皮肤红斑与水肿形成情况进行评分,并分别按时间点(1h、24h、48h)，将3只动物的评分相加,除以动物数,获得不同时间点的皮肤刺激反应积分均值(刺激指数)。

皮肤刺激反应的评分标准

取其中最高皮肤刺激指数,按下表评定该受试物对动物皮肤刺激强度的级别.

皮肤刺激强度分级

实验结果：

实施例1的皮肤破损实验评分结果

实施例2的皮肤破损实验评分结果

实施例3的皮肤破损实验评分结果

实施例4的皮肤破损实验评分结果

实施例5的皮肤破损实验评分结果

总结：每个实施例的三只兔子A、B、C在1h、24h、48h时间段内产生损害总积分：刺激指数为2。眼观给药组和对照组，在24h后破损皮肤处出现轻微红肿，属于皮肤破损后的正常反应。72h后观察皮肤，无红斑，水肿等情况发生，也无细菌感染，伤口恢复快，皮肤刺激指数为0，临床用药安全，属于无刺激性产品。

实验例四

本发明的大麻二酚CBD纳米乳制剂对急、慢性荨麻疹的治疗功效：

选择120例患有皮肤划痕疹，丘疹性荨麻疹，过敏性荨麻疹，急性荨麻疹，慢性荨麻疹的男女患者进行试用体验，这120名患者症状为皮肤出现红色风团且皮肤痛痒等病症

分组设计

所有患者随机分为6组，分别为实验组一，实验组二，实验组三，实验组四，实验组五和对照组，各组20例，其中6组的性别、年龄病情程度经统计学处理无显著性差异(P>0.05)。

1、治疗方法，实验组1—5使用实施例1-5所得荨麻疹制剂，使用7天，一天3次进行喷雾；对照组使用市面上普通的荨麻疹喷雾剂，使用7天，一天3次进行喷雾。

2、疗效评定：

喷药后快速止痒止痛，风团消退不复发症状为显效，喷药后1h后止痒止痛，风团消退不复发症状为有效，喷药后无感觉，没有止痒止痛，风团有红肿，瘙痒疼痛症状为无效。

总有效率：(显效例数+有效例数)/病例数

试验结果

结论：治疗组的有效率显著优于对照组，说明本发明的大麻二酚CBD纳米乳制剂对急、慢性荨麻疹有显著性治疗效果。

实验例五

本发明的大麻二酚CBD纳米乳制剂对慢性鼻炎、急性鼻炎、鼻窦炎的治疗功效：

选择150例男女患者进行试用体验，其中慢性鼻炎50例，急性鼻炎50例，鼻窦炎50例，150例患者症状多为鼻塞多涕，鼻痒，打喷嚏，嗅觉下降，头昏头痛等多种病症，随机分为治疗组和对照组，治疗组100例，男50例，女50例，对照组50例：两组性别，年龄病情程度经统计学处理无显著性差异(P>0.05)。

1、治疗方法，治疗组100例，分为男、女各10例，其20例为一组，共五组，五个组分别使用实施例1-5所得大麻二酚CBD纳米乳制剂，均使用7天，每天3次进行用药；对照组50例使用市面上的雷诺考特鼻炎喷雾剂，使用7天，一天3次进行用药。

2、疗效评定：显效：其它症状消失，头昏头痛症状基本消失，鼻通气明显改善，有效：其它症状消失，头昏头痛症状有改善，鼻通气较好，无效：鼻塞多涕，鼻痒，打喷嚏，嗅觉下降，头昏头痛症状无明显改善。

实验结果

组别	病例数/例	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	有效率(％)
						治疗组	100	60	35	5	95％
对照组	50	20	10	20	60％

实验结论：治疗组的有效率显著优于对照组，说明本发明的大麻二酚CBD纳米乳制剂对慢性鼻炎，急性鼻炎，鼻窦炎有显著性治疗效果。

Claims (4)

1.一种大麻二酚CBD及其纳米乳在制备荨麻疹药物或/和急、慢性鼻炎及鼻窦炎药物中的应用。

2.一种大麻二酚CBD纳米乳制剂，其特征在于由下列质量比的原料制成：

大麻二酚CBD 5-20%，

脂肪醇聚氧乙烯醚 1-10%，

PEG-400 1-5%，

山梨糖醇 1-5%，

甜橙油 1-10%，

山梨酸钾 0.02-0.1%，

水 余量，

上述各组分的总和为100%。

3.如权利要求2所述的大麻二酚CBD纳米乳制剂，其特征在于所述大麻二酚CBD为市购产品，其是从THC含量低于0.3%的工业大麻中提取的有效成分。

4.一种如权利要求2所述的大麻二酚CBD纳米乳制剂的制备方法，其特征在于经过下列各步骤：

1)按下列质量百分比的原料备料：

大麻二酚CBD 5-20%，

脂肪醇聚氧乙烯醚 1-10%，

PEG-400 1-5%，

山梨糖醇 1-5%，

甜橙油 1-10%，

山梨酸钾 0.02-0.1%，

水 余量，

上述各组分的总和为100%；

（2）将甜橙油放到30-67℃水浴锅中加热10-20分钟，使甜橙油温度达到30-67℃后，将大麻二酚加入甜橙油中，在搅拌速度为10-30r/s下,使大麻二酚完全溶解后，放置至室温，得物料A；

（3）将脂肪醇聚氧乙烯醚、PEG-400、山梨糖醇加入到物料A中混合均匀，然后加入适量水，以10-40r/s的速度搅拌混合物至完全溶解，得到物料B；

（4）将物料B在3-5℃条件下冷藏10-15h，过滤，收集滤液，得到物料C；

（5）在物料C中加入山梨酸钾调节pH值至5-6，再加入余量的水搅拌混匀，即得大麻二酚CBD纳米乳制剂。