DE69925158T2

DE69925158T2 - Zusammensetzung zur behandlung von verbrennungen

Info

Publication number: DE69925158T2
Application number: DE69925158T
Authority: DE
Inventors: Michael H. Toronto DOSCH; Xiamomao Toronto Li; Kurt Scarborough OSTERMANN
Original assignee: Palladin Healthcare International Ltd
Current assignee: Palladin Healthcare International Ltd
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2019-12-18
Also published as: ES2242439T3; PT1140001E; ATE294568T1; NZ512644A; DE69925158D1; WO2000037037A2; EP1140001A2; AU1763100A; CN100448441C; WO2000037037A3; MXPA01006011A; CN1520281A; EP1140001B1; AU781537B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen zur Behandlung von Verbrennungen gerichtet.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Behandlung von Verbrennungsverletzungen ist auf dem medizinischen Gebiet weiterhin von großer Bedeutung. Verbrennungen aufgrund von Hautkontakt mit Flammen, heißen Oberflächen, heißen Flüssigkeiten usw. gehören sowohl am Arbeitsplatz als auch zu Hause zu den drei üblichsten Unfällen. In Nordamerika werden etwa 95% aller Verbrennungsverletzungen durch Hausmittel behandelt, 2,5 Millionen Patienten suchen jährlich in den US medizinischen Rat für Verbrennungen, etwa 100.000 von diesen benötigen einen Krankenhausaufenthalt (Peate, W. F., Am. Fam. Physician, 45: 1321, 1992]. Diese Zahlen schließen Sonnenbrandverletzungen nicht ein.
Europäische Zahlen sind ähnlich, wobei etwa 5% der Verbrennungsverletzungen, die unter ärztlicher Aufsicht kommen, in ein Krankenhaus überwiesen werden, bei einer Sterblichkeitsrate von 0,2% [Jonsson, C. E., Ann. Chir. Gynaecol., 69: 168, 1980; Hytonen, M. et al., Ann. Chir. Gynaecol, 76: 218, 1987; de Roche, R. et al., Burns, 20: 58, 1994]. Die meisten Verbrennungsverletzungen passieren zu Hause, die meisten sind Verbrühungsunfälle, wobei die Geschlechts- und Altersverteilung in großem Maß mit der Region, der Urbanisierung und der Bildung variieren.
Die psychosoziale Auswirkung von Verbrennungsverletzungen ist dramatisch. Über 95% der Kosten entstehen durch schwere Verbrennungen, meistens (~ zwei Drittel) als Verlust an Arbeitstagen und zu einem geringeren Maß für die direkte Pflege [de Roche, R. et al., 1994; Khoo, A. K. et al., Ann. Acad. Med. Singapore, 23: 680, 1994; Hansbrough, J. F. et al., J. Burn Care Rehabil., 16: 377, 1995]. Es gibt jedoch im Wesentlichen keine veröffentlichten Daten, welche die Epidemiologie und Auswirkung von Verbrennungsverletzungen analysieren, die nicht unter ärztlicher Aufsicht kommen, die aber häufig einen Verlust an Arbeitstagen und beträchtliche, wenn auch vorübergehende Verringerungen der Lebensqualität verursachen [Miller, S. F., Am. Fam. Physician, 16: 167, 1977; Mertens, D. M. et al., Nurs. Clim. North Am., 32: 343, 1997].
Die hauptsächlichen sofortigen Brandverletzungsprobleme umfassen Schmerzen und eine primäre Infektion. Narbenbildung und funktionelle Beeinträchtigung kennzeichnen den mittelfristigen Zeitraum. Malignität stellt ein Langzeitrisiko dar, obwohl dies bei den meisten Verbrennungen selten ist, außer denen durch Ultraviolett- und andere Strahlung.
Über den wohlbekannten Leidenszustand von Verbrennungsschmerzen hinaus sind die objektiven Bedrohungen, die Schwere und die Prognose von Brandverletzungen alle Funktionen des Verletzungsausmaßes, d.h. der Oberfläche und der Tiefe der Gewebezerstörung. Die Gesamt-Gewebezerstörung ist die Summe aller Zellen, die durch Wärme zerstört wurden und der viel größeren Zahl von Zellen, die aufgrund von lokalen Gewebereaktionen, einschließlich Ödems, Leukozyteninfiltration, lokaler Mediatoren, Apoptose und primärer Infektion, sterben. Diese Elemente sind sowohl bei kleinen als auch bei massiven Brandverletzungen grundlegend und ähnlich, wobei die Letztgenannten systemische Reaktionen in einem kritischen Pflegeszenarium hinzufügen. und die Sterblichkeitsraten als quantitative Funktion von Gewebeverlust, Infektion und Nachverbrennungs- Immunsuppression zunehmen.
Die Prinzipien der Verbrennungstherapie haben sich in den vergangenen Jahrzehnten wenig geändert, und es gibt einen gewissen Mangel an grundlegenden wissenschaftlichen und Tiermodellen für eine tiefgehende Analyse der zellulären und molekularen Ereignisse, die einer Gewebeverbrennungsverletzung folgen. Es gibt eine seit langem bestehende Übereinstimmung bezüglich einer raschen und aggressiven Intervention nach einer Verbrennungsverletzung, einschließlich der frühen Verwendung von Hauttransplantation.
Eine Schlussfolgerung aus diesem anerkannten Erfordernis für eine rasche Intervention ist, dass es nach der direkten Gewebezerstörung durch das hyperthermische Trauma die lokalen und systemischen biologischen Reaktionen sind, die einen großen Teil des Nachverletzungsverlaufs bestimmen. Dieses Szenarium ist analog zu der Entwicklung von Schocksyndromen und kann diese einschließen, welche selbst lebensbedrohend sein können, unabhängig von der Natur und dem Ausmaß einer gegebenen Verletzung [Cason, J. S., Prog. Pediatr. Surg., 14: 3, 1981]. Außer Schock hat jedoch die unmittelbare Beeinträchtigung durch Gewebeverletzungsreaktionen nach einem Thermotrauma über die allgemeine Schmerzlinderung und Vorbeugung gegen Infektion hinaus wenig Beachtung gefunden [Baxter, C. R. und Waeckerle, J. F., Ann. Emerg. Med., 17: 1305, 1988; Brofeldt, B. T. et al., J. Burn Care Rehabil., 10: 63, 1989].
Am sekundären Zelltod aufgrund von Gewebeverbrennungsverletzungs-Reaktionen sind Elemente der Reaktanten der akuten Phase, wie Leukozyten-Extravasation und Mediator-Freisetzung, beteiligt. Eine Vasokonstriktion um den Verletzungsort herum, aber Hyperämie und Flüssigkeitsverlust innerhalb des verletzten Gebiets, wirken unter Verringerung der Oxygenierung, der Akkumulation von toxischen Zelltrümmern und der Aktivierung von Komplement und der Apoptose-Stoffwechselwege für einen ausgeprägten sekundären Zelltod zusammen. Diese Ereignisse schaffen den tückischen Kreislauf, der selbst für kleine Verbrennungsverletzungen und deren Leidenszustand charakteristisch ist [Shaw, A. et al., Br. J. Hosp. Med., 52: 583, 1994; Arturson, G., Burns, 22: 255, 1996]. Zusätzlich stellt das verletzte Gewebe eine ideale immunologisch unterpriviligierte Zielstelle für infektiöse Agenzien dar, die den Genesungsprozess dramatisch bedrohen können.
Während die Notwendigkeit, Brandverletzungen zu bedecken, seit langem anerkannt ist, sind ideale Lösungen immer noch schwer bestimmbar, und die Vielfalt von vorgeschlagenen Heilmitteln ist überbordend, sie liegt im Bereich von Honig, Baumrinde und Tierurin oder -kot bis zu Kartoffelschalen und Amnionmembranen, Allotransplantaten und modernen Kunststoffen, um nur einige wenige aufzuzählen.
Die Verwendung von Gerbsäuren (TA) (oder Tannin-Kräuterextrakten) als Verbrennungsheilmittel ist auf der Grundlage von alten chinesischen Texten früh in diesem Jahrhundert vorgeschlagen worden [Davidson, E. C., Surg. Gynecol. Obstet., 41, 1925]. TA ist der kollektive Name für eine Gruppe von undefinierten Substanzen, die Fell oder Haut, das bzw. die verwesen kann, in unverwesbares Leder überführen. TA kommt in den meisten Teilen des Pflanzenreiches vor und kommt häufiger in höheren Pflanzen, insbesondere in den Rinden von Bäumen vor (zitiert aus: Hupkens P. et al., Burns, 21: 57, 1995). Die Acidität dieser Extrakte ist ungewiss, da Hydroxygruppen aus der Trihydroxybenzol-Struktur extrem schwache Protonen-Donoren sind.
Die häufig schlecht beschriebenen Tannin-Kräuterextrakte unterschieden sich in ihrer Hepatotoxizität und Tendenz zu einer sekundären Infektion [Hupkens, P. et al., 1995]. Die TA-Behandlung ist mit Lebernekrose bei Verbrennungspatienten, selbst dem Tod verbunden worden: In einem Bericht zeigten 14 von 16 mit TA behandelten Patienten, die durch ihr Verbrennungstrauma starben, definitive Anzeichen von ernster Lebernekrose (besprochen in [Hupkens, P. et al., 1995]). Dieser Toxizitätsgrad ist unannehmbar und hat zum Verschwinden von TA aus der ärztlichen Praxis geführt, obwohl die verbrennungsspezifischen therapeutischen Profile, die mit TAs verbunden waren, einschließlich ihrer analgetischen und narbenverhindernden Wirkungen, ziemlich übereinstimmend mitgeteilt wurden und die TA-Verwendung bei schweren Verbrennungen die Kriegsverbrennungs-Sterblichkeitsraten von 35% auf 12% verringert zu haben scheint [Erb, I. H. et al., Ann. Surg., 117: 234, 1943].
Es sind keine pathophysiologischen Untersuchungen oder Schlussfolgerungen verfügbar, welche den oder die aktiven Wirkstoffe) in den heterogenen Mischungen von Kräuter-Tanninen identifizieren, die als Verbrennungsheilmittel verwendet wurden. Der vorgeschlagene Wirkungsmechanismus von TA wurde auf die empfunde Bedeutung sogenannter "Verbrennungstoxine" (eines 70 Jahre alten, nicht länger akzeptablen Konzepts) gestützt, die in die Wunde freigesetzt werden, und verließ sich auf die Fähigkeit von TAs, diese vermeintlichen Toxine zu absorbieren/fällen.
Die Verwendung von Essig als antimikrobiellem Mittel ist so alt wie die Verwendung von Alkohol, und um etwa 1000 A. D. wurde in alten medizinischen Texten aus chinesischen und arabischen Quellen, wie Shen Tua (1031–1095 A. D.), ein Waschen der Hände mit Essig empfohlen [Chan, E. L. et al., Am. J. Nephrol., 14: 295, 1994]. Essig ist eine unreine organische Säure und eine reiche Quelle von vielen flüchtigen Verunreinigungen [De, V. M. et al., Food Add. Contam., 4: 161, 1987]. Er hat mögliche antibakterielle und antivirale Wirkungen, obwohl der Mechanismus dieser Essig-Aktivität unbekannt ist. Essig ist für die menschliche Nicht-Nahrungs-Verwendung zugelassen und zeigt ein gutes Verhalten als Hauptbestandteil von Vaginalduschen, obwohl die Mechanismen wiederum ungewiss sind [Brinton, L. A. et al., Gynecol. Oncol., 38: 49, 1990; Nyirjesy, P. et al., Obstet. Gynecol., 90: 50, 1997].
Die Wirksamkeit von reiner Essigsäure, Natriumacetat und Essig sind selten [Brighenti, F. et al., Eur. J. Clin. Nutr., 49: 242, 1995] und niemals mit Bezug auf eine antimikrobielle Aktivität verglichen worden. Obwohl Natriumacetat in einigen Vaginalduschen verwendet wird, ist deren Wirksamkeit nicht gemessen worden [Chvapil, M. et al., Obstet. Gynecol., 52: 88, 1978]. Während die Säure-Empfindlichkeit von Bakterien ein Element der antimikrobiellen Aktivität ist, ist diese unzureichend, um die antimikrobiellen Wirkungen von Essig zu erklären, da einige übliche in Nahrungsmitteln vorkommende Bakterien hochempfindlich gegenüber Essig sind, jedoch eine Magensäure-Einwirkung überleben und übliche Darmerkrankungen verursachen [Nishikawa, Y. et al., Int. J. Food Microbiol., 18: 271, 1993]. Es gibt eine beträchtliche Menge an veröffentlichter Literatur über die antimikrobiellen Wirkungen von Essig [Emili, H. et al., 1974; Larghi, O. P. et al., Rev. Asoc. Argent. Microbiol., 7: 86, 1975; Fasanella, R. M., Ophthalmic. Surg., 1991; Karapinar, M. und Gonul, S. A., Int. J. Food Microbiol., 16: 261, 1992; Nishikawa, Y. et al., 1993; Rund, C. R., Ostomy. Wound Manage., 42: 18, 1996], Beobachtungen, die ihren Weg in die Nahrungsverarbeitungsindustrie finden [Dickens, J. A. et al., Poult. Sci., 73: 576, 1994; Entani, E. et al., Kansenshogaku Zasshi, 71: 443, 1997].
Während gezeigt wurde, dass eine Essigbehandlung von getöteten Hühnchen vor dem Einfrieren signifikant eine bakterielle Kontamination verringerte, gibt es keine veröffentlichten Berichte über die Wirkungen von Essig auf lebende Haut [Dickens, J. A. et al., 1994]. Eine in großem Umfang verwendete Hautanwendung von Essig findet in den Ländern im pazifischen Raum statt, wo Essig, der als Nematozysten-Inhibitor wirkt, als erste Hilfe gegen potentiell lebensbedrohende Quallenstiche empfohlen wird [Fenner, P. J. et al., Med. J. Aust., 143: 550, 1985; Beadnell, C. E. et al., Med. J. Aust., 156: 655, 1992; Fenner, P. J. et al., Med. J. Aust., 158: 498, 1993].
In-vitro-Gewebekultur-Untersuchungen legten nahe, dass Essigsäure für humane Fibroblasten und Keratinozyten in Konzentrationen über 0,025% toxisch ist (besprochen in [Rund, C. R., 1996]). Diese Daten stehen im Gegensatz zu der häufigen Verwendung von Essig-Duschen, die gut und über längere Zeitspannen der intravaginalen Verwendung toleriert werden [Nyirjesy, P. et al., Obstet. Gynecol., 90: 50, 1997]. Die Anwendbarkeit derartiger Gewebekultur-Untersuchungen auf In-vivo-Gewebe ist deshalb ungewiss.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen für die Behandlung von Verbrennungen bereitzustellen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Behandlung von Verbrennungen bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer schwacher organischer Säuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Essigsäure, Essig und Citronensäure, in einem Träger umfasst, der ein Gelierungsmittel umfasst, wobei der pH der Zusammensetzung im Bereich von 4,0 bis 4,5 liegt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der neuen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Verbrennungen bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet eine Zusammensetzung für die Behandlung von Verbrennungen. Die Zusammensetzung umfasst eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer schwacher organischer Säuren, die mit der menschlichen Haut kompatibel sind, in einem geeigneten Träger. Die schwachen organischen Säuren sind aus der Gruppe ausgewählt, die Essigsäure, Essig und Citronensäure umfasst. Der geeignete Träger ist ein Träger auf wässriger Basis in Gelform, die beispielsweise ein Carbopol^TM als Gelierungsmittel verwendet. In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung schließt die Zusammensetzung auch ein oder mehrere andere Mittel ein, die ausgewählt sind aus Sonnenabschirmungsmitteln, Hautbefeuchtungsmitteln und Kräuterextrakten. Die Erfindung ermöglicht die Behandlung von Hauttrauma, das aus thermischen, chemischen, Licht-Quellen herrührt, wobei das Verfahren umfasst, dass man auf die betroffene Hauptfläche eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung aufträgt, in welcher der pH bevorzugt im Bereich zwischen 4,1 bis 4,4, am bevorzugtesten zwischen 4,15 bis 4,25 liegt und optimal gleich 4,2 ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 veranschaulicht Daten, welche die Schmerzwahrnehmung von Patienten nach der Behandlung von Verbrennungen mit verschiedenen Zusammensetzungen betreffen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Für den Zweck des besseren Verständnisses der Erfindung bedeutet der Ausdruck Verbrennung einen Bereich von Gewebeschaden, der durch übermäßige Einwirkung von thermischen, chemischen, elektrischen oder radioaktiven Mitteln verursacht wurde. Die Wirkungen können lokal, was eine Zellverletzung oder einen Zelltod zur Folge hat, oder sowohl lokal als auch systemisch sein. Verbrennungen werden gemäß der Tiefe des Gewebeschadens klassifiziert.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Zusammensetzung zur Behandlung von Verbrennungen gerichtet, wobei die Zusammensetzung wirksam ist, um für eine sofortige Einwirkung auf Gewebeverletzungsreaktionen nach Trauma zu sorgen. Im Gegensatz zu topischen lokalen Analgetika, welche die Aspekte der Wundheilung, lokalen oder systemischen Antworten nicht beeinflussen [Pedersen, J. L. et al., 1996], stellen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sowohl eine Analgesie als auch ausgeprägte Auswirkungen auf die Gewebeverletzungsreaktion bereit, welches sich in dem vorteilhaften Verlauf der narbenfreien Heilung widerspiegelt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der beobachteten Wirksamkeit von schwachen organischen Säuren, die mit menschlicher Haut kompatibel sind, als therapeutischem Verbrennungsmittel, wie durch Anspruch 1 definiert. Die Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Erfindung wurde zum Beispiel unter Verwendung von Essig von Nahrungsmittelgüte, verdünnter Essigsäure oder Citronensäure gezeigt. Die lokale Zufuhr der Zusammensetzung der Erfindung demonstrierte einen Bereich von unerwarteten Eigenschaften, die für die Behandlung von thermischen Verletzungen mit vollständiger oder partieller Hautdicke aufgrund von Flammen, Kontakt mit heißen Oberflächen, Verbrühungen sowie Hautoberflächenschaden aufgrund von Übereinwirkung von Sonnenlicht vorteilhaft sind.
Die Verwendung der Zusammensetzung dieser Erfindung läuft der Intuition zuwider, da Säuren selbst Verbrennungen verursachen können, wenn man ihnen in ausreichender Konzentration begegnet. Quellen von konzentrierten Säuren können topische Verbrennungen verursachen und sollten so vermieden werden. Im Gegensatz dazu hat die vorliegende Erfindung belegt, dass in einer geeigneten Zusammensetzung schwache Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Essig und Citronensäure, für eine Verbrennungstherapie wirksam sind. Diese Konzentrationen/Verdünnungen sind dem Essigsäure-Gehalt von Essig von Nahrungsmittelgüte bzw. dem Citronensäure-Gehalt von natürlichem Citronensaft ähnlich.
Es wird angenommen, dass die Zusammensetzung der Erfindung auf die anfänglichen Oszillationen des Zyklus abzielt, welche zum sekundären Zelltod führen, wodurch der sekundäre Zelltod mit entsprechender Verbesserung des Nachverletzungs-Heilungsprozesses verhütet wird. Dies wird durch die Beobachtungen belegt, dass, obwohl die positive Auswirkung auf lokalisierte Verbrennungen dramatisch, reproduzierbar, schnell ist, die Auswirkungen jedoch auch über 1–2 h der anfänglichen Auftragung hinaus andauern.
Wie oben erörtert, stoppen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung den Begleitschaden aufgrund der Kaskade von lokalen Reaktionen auf ein thermisches Trauma. Ohne die Schmerzen und daraus folgende Vasokonstriktion, ohne Extravasation und daraus folgendes) Ödem, Infiltration, Mediator-Freisetzung und Blasenbildung kann die Heilung ungehindert beginnen und tut dies auch. Es ist möglich, dass die umstrittenen antimikrobiellen Wirkungen von Essig durch Verringerung der lokalen Beladung mit infektiösen Agenzien und so des Risikos für eine primäre Besiedelung zu den Heilwirkungen beitragen, die von Gelen mit subneutralem pH bereitgestellt werden [Emili, H. et al., 1974; Larghi, O. P. et al., 1975; Fasanella, R. M., 1991; Karapinar, M. und Gonul, S. A., 1992; Nishikawa, Y. et al., 1993; Rund, C. R., 1996; Entani, E. et al., 1997]. Jedoch ist eine Infektion bei der typischen Haushaltsverbrennung, die als anfängliches und getestetes Ziel dieser Erfindung angesprochen wird, kein signifikantes Problem.
Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine Wirksamkeit bei der Behandlung einer Vielfalt von zufälligen und geplanten Verbrennungen ersten und zweiten Grades mit partieller Hautdicke sowie einer Anzahl von kleinflächigen Verbrennungen dritten Grades demonstriert. Zusätzlich haben die Zusammensetzungen der Erfindung eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Sonnenbränden bei freiwilligen Erwachsenen gezeigt. In einer Blindstudie wurden Testsubjekte aufeinanderfolgend mit verschiedenen Gelformulierungen behandelt, die den aktiven Bestandteil enthielten oder nicht und ansonsten ununterscheidbar waren. Diese Experimente belegten unzweifelhaft die Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Erfindung.
Speziell umfassen die Wirkungen der Zusammensetzungen der Erfindung: eine rasche lokale Analgesie ohne das taube Gefühl von Lokalanästhetika, die Verhütung/rasche Verringerung von Hyperämie, die Verhütung oder Verringerung von lokalem Ödem, die Verhütung von Blasenbildung, die Verhütung von Wundinfektion, die Beschleunigung der Wundheilung, die Verhütung von Depigmentierung; die Verhütung von verzögerter Hyperalgesie und die Abwesenheit von Narbenbildung und Keloidbildung.
Die meisten dieser Wirkungen sind neu entdeckt und hierin offenbart. Jedoch ist eine mögliche antibakterielle Wirkung von Essig und anderen apolaren schwachen Säuren in der Literatur umstritten und könnte, falls vorhanden, möglicherweiser zu den ausgezeichneten Wundheilungseigenschaften beitragen, die nach früher, vorübergehender Anwendung der Erfindung auf Oberflächenverbrennungsverletzungen beobachtet werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine sorgfältig gesteuerte Säurekonzentration, die typisch von einer schwachen organischen Säure abgeleitet ist, wie durch Anspruch 1 definiert, und mit menschlicher Haut kompatibel ist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung 0,5 bis 2% Essigsäure oder Essig und 2 bis 8% Citronensäure. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung 1% Essigsäure oder Essig und 5% Citronensäure.
Die Zusammensetzung weist einen pH im Bereich von etwa 4,0 bis etwa 4,5 auf. Die Auswahl des pH der Zusammensetzung hängt von der verwendeten Formulierung und der Fähigkeit der anderen Komponenten in der Formulierung ab, den sauren pH zu tolerieren. Vorzugsweise beträgt der pH-Bereich für die Wirksamkeit im Allgemeinen etwa 4,0 bis etwa 4,5, wobei ein bevorzugter pH-Bereich bei 4,1 bis 4,4 und ein bevorzugterer pH-Bereich bei 4,15 bis 4,25 und ein am meisten bevorzugter pH bei etwa 4,2 liegt. Bei Gelformulierungen, die auf Carbopol^TM basieren, ist ein pH von etwa 4,2 bevorzugt, da er die Formulierung des Gels leichter macht.
Die Zusammensetzung wird als Gel formuliert, um für eine länger anhaltende Bedeckung der betroffenen Hautflächen zu sorgen. Das Gel ist ein Gel auf Wasser-Basis unter Verwendung eines geeigneten Gelierungsmittels.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden als wasserlösliches Gel formuliert, das für aufrechterhaltene Konzentrationen an schwacher Säure sorgt. Die Gelformulierung kann zum Beispiel Carbopol^TM als Gelierungsmittel verwenden. Carbopol^TM ist ein übliches Gelierungsmittel in Nahrungsmitteln, Kosmetika, verschreibungspflichtigen und frei verkäuflichen Arzneimitteln, ist hoch hydrophil und wird rasch unter fließendem Wasser entfernt. Dies ermöglicht eine Leichtigkeit der Wiederauftragung, um die analgetischen Wirkungen der Zusammensetzung zu verlängern. Während Carbopol^TM ein Beispiel für ein Gelierungsmittel ist, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass andere bekannte Gelierungsmittel zusätzlich oder anstelle von Carbopol^TM verwendet werden können, vorausgesetzt, dass sie wirksam sind, ein Gel im gewünschten pH-Bereich zu bilden, und die Nützlichkeit der organischen Säure nicht beeinflussen.
Die Zusammensetzungen können auch Kräuterextrakte einschließen, die wegen ihrer angeblichen lindernden und kosmetischen Wirkungen als attraktiv angesehen werden. Zum Beispiel kann ein geeichter Extrakt von Ringelblume und Aloe Vera den Geruch verbessern und für zusätzliche lindernde Eigenschaften sorgen. Kräuterextraktionen können als Kurzzeit (20 min, 25°C)-Aufgüsse mit Essig oder 5%-iger Essigsäure von getrockneten, pulverförmigen Kräutern bei pH 2,7 ± 0,3 (eingestellt auf etwa pH 4,2) durchgeführt werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für kleine Haushalts- und Küchenverbrennungen sowie Sonnenbrände, d.h. über 95% der Verbrennungs/Verbrühungsunfälle in Nordamerika, besonders nützlich.
Die möglichst schnelle Zufuhr der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nach der Verletzung ist ein wichtiges Element für ihre volle Wirksamkeit. Eine verzögerte Anwendung der Formulierung zeigt eine langsam abnehmende Wirksamkeit, aber eine wiederholte Verabreichung Stunden nach dem Trauma ist erfolgreich nach Sonnenbränden getestet worden, um Schmerzen, Hyperämie und Blasenbildung zu verringern und für eine Linderung der Wärmeüberempfindlichkeit zu sorgen.
Abhängig von der Tiefe und Fläche der Wunde führt eine einzige oder wiederholte akute Anwendung der Zusammensetzungen der Erfindung innerhalb von Minuten zu einem hohen Grad an funktioneller Zurückgewinnung und einem ausgezeichneten Wundheilungsverlauf ohne Blasenbildung und Narbenbildung selbst bei Subjekten, die dazu tendieren, Keloid zu entwickeln. Bei bis heute bei einem oder mehreren Vorkommnissen getesteten Subjekten hat die Zusammensetzung der Erfindung bis jetzt nicht die Entwicklung einer Depigmentierung oder verzögerten Hyperalgesie gestattet.
Während bei den meisten kleinen Verbrennungen eine einzige Anwendung der Zusammensetzung der Erfindung für eine wirksame Linderung sorgt, wird es für ein optimales Heilen bevorzugt, dass die Zusammensetzung 2- bis 4-mal über die ersten zwei Stunden nach dem Verbrennungstrauma angewendet wird.
Die vorliegende Erfindung hat zum ersten demonstriert, dass die topische Anwendung von H⁺ (Wasserstoffion) durch eine saure Formulierung die normalen Symptome (Überempfindlichkeit, Blasenbildung usw.) und anschließende Komplikationen (Infektion, Narbenbildung usw.) von thermischen Verletzungen ersten, zweiten und kleinflächigen dritten Grades eliminiert oder zumindest signifikant verringert. Die H⁺-Anwendung beschleunigt auch den Heilungsprozess.
Um die vorteilhafte Wirkung der Zusammensetzung innerhalb des verbrannten Bereichs einer lokalen thermischen Verletzung zu verlängern, wird die Zusammensetzung bevorzugt als Gelformulierung bereitgestellt, beispielsweise unter Verwendung von Carbopol^TM 940 NF, einem kommerziell erhältlichen, üblicherweise verwendeten Verdickungsmittel in Nahrungsmitteln, Kosmetika und verschiedenen medizinischen Produkten. Zusätzlich können, da Kräuter und/oder ihre Extrakte traditionell wegen ihrer lindernden Wirkungen verwendet worden sind, Aloe Vera, Ringelblume, deren Extrakte und ähnliche Substanzen in dem sauren Gel verwendet werden. Jedoch sind die mögliche(n) Wirkungen oder Wirksamkeit der Letztgenannten unabhängig von den Wirkungen der schwachen Säure und können diese nicht beeinflussen.
Die Ausführungsformen dieser Erfindung können in eine Kit-Aufmachung formuliert werden, die eine Zusammensetzung zur Behandlung von Verbrennungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer schwacher organischen Säuren umfasst, die aus der Gruppe umfassend Essigsäure, Essig und Citronensäure ausgewählt sind, in einem geeigneten Träger, wobei der pH der Zusammensetzung im Bereich von 4,0 bis 4,5 liegt, abgepackt zusammen mit Umwickelungs- oder Bandagenmaterialien und Anweisungen zur Verwendung umfasst. Weitere Substanzen, die dazu beitragen, das beschädigte Gewebe von der Umgebung abzuschließen, können in dem Kit eingeschlossen sein, zusammen mit anderen Substanzen, welche die Behandlung von verbrannter Haut unterstützen. Applikatoren, die bei der Zufuhr der Zusammensetzung auf beschädigtes Gewebe helfen, können ebenfalls in dem Kit eingeschlossen sein.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun in den folgenden Beispielen beschrieben. Es ist anzuerkennen, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Beispiele beschränkt ist, die lediglich erläuternd für die bevorzugten Ausführungsformen sind.
HERSTELLUNG VON SAUREN GELEN
Essigsäure und Citronensäure wurden aus Eisessig (99,8%-ig) bzw. festem Citronensäure-Monohydrat (analytische Güte) in destilliertem H₂O 5%-ig (Gew./Vol.) gemacht. Mischungen, die 4 oder 5% Citronensäure und 1% Essigsäure umfassten, wurden auch aus Citronensäure-Monohydrat und kommerziellem Essig von Nahrungsmittelgüte hergestellt, der 5% Essigsäure enthielt. Pulverförmige trockene Ringelblume und Aloe Vera wurden dann auf 0,15% bzw. 0,075% zu diesen sauren Lösungen oder zu Essig gegeben. Dieser Schritt ist fakultativ, und die Weglassung der Kräuter beeinflusst nicht die Potenz der Endprodukte. Die Mischungen wurden 20 min bei Raumtemperatur inkubiert und gerührt und durch Cellulose filtriert, gefolgt von der Zugabe von EDTA auf 0,1%. Anschließend wurde festes Carbopol^TM 940 NF oder 980 NF langsam auf 1,8% angewendet, während man mit einem hoch magnetischen Aufbau rührte, bis die Suspension die Körnigkeit verlor. 10 N NaOH wurde dann langsam eingerührt, um den pH der Mischungen für ihre Gelierung auf 4,2 einzustellen. Zum Beispiel wurden für je 100 ml der Essig- und 5%-igen Essigsäure-Gele 2,8 ml der alkalischen Lösung benötigt, wohingegen für das 5%-ige Citronensäure-Gel 4,3 ml erforderlich waren. Das tatsächliche Erfordernis für 10 N NaOH kann leicht variieren, abhängig vom speziellen pH-Parameter des verwendeten destillierten Wassers. Schließlich wurde überschüssige Luft durch 5-minütige Zentrifugation mit langsamer Geschwindigkeit (2000 U/min) bei Raumtemperatur aus den Gelsuspensionen entfernt.
Als Kontrolle für die sauren Gele wurde auf ähnliche Weise aus destilliertem H₂O – (Kräuter) – EDTA und Carbopol^TM 940 NF oder 980 NF ein neutrales (pH 7,0) Gel hergestellt. Da die durch Carbopol^TM vermittelte Gelierung bei nahe neutralem pH viel effizienter ist, wurde signifikant weniger Carbopol^TM für das neutrale Gel verwendet. Zusätzlich wurde auch ein neutrales Gel aus 5%-iger Essigsäure hergestellt, die mit 10 N NaOH titriert wurde.
Diese Formulierungen sind nachstehend zusammengefasst:
Herstellung I: Essig-Formulierung
Herstellung II: 5%-ige Essigsäure-Formulierung
Herstellung III: 5%-ige Citronensäure-Formulierung
Herstellung IV: 5%-ige Citronensäure- + Essig-Formulierung
Herstellung V: 4%-ige Citronensäure- + Essig-Formulierung
Herstellung VI: Destilliertes H₂O-Formulierung bei pH 7,0
Herstellung VII: Neutrale Formulierung (pH 7,0) aus 5%-iger Essigsäure und NaOH
Die Anwendung der aktiven Bestandteile in einer sauberen Gelform wird besonders bevorzugt, da sie Vorteile hinzufügt, die einem kontrollierten, getesteten und qualitätsgesicherten Produkt eigen sind. Insbesondere sorgt ein Gel sowohl für eine aufrechterhaltene Zufuhr des aktiven Bestandteils oder der aktiven Bestandteile als auch für einen Schutz vor einem mikrobiellen Angriff. Eine Gelformulierung und eine Abpackung in UV-beständigen Behältern verringert den Verlust an flüchtigen Stoffen [De, V. M. et al., 1987] und ermöglicht den Zusatz von Bestandteilen, um dessen Heilungseigenschaften, Geruch, kosmetisches Ansprechen, Transportierbarkeit und Haltbarkeit zu erhöhen.
Die Wirksamkeit der Verbrennungstherapie der vorliegenden Erfindung wird durch eine schnelle Anwendung, vorzugsweise direkt nach dem thermischen Trauma, verstärkt. Eine Zeitspanne von weniger als 5 Minuten zwischen dem Trauma und der Anwendung ist optimal, 10–30 Minuten sind annehmbar. Die Wirksamkeit wird weiter durch 2 bis 4 Wiederholungsanwendungen über die ersten 1 bis 2 Stunden verstärkt, insbesondere für die Linderung von Schmerzen, die mit der thermischen Verletzung verbunden sind. Über diesen Zeitrahmen hinaus sorgen weitere Anwendungen der Zusammensetzung im Allgemeinen nicht für eine verbesserte therapeutische Wirkung. Bei Sonnenbränden, bei denen ein Verbrennungstrauma über eine längere Zeitspanne erworben worden ist, ist die Wirkung der Zusammensetzung weniger unmittelbar und kann in schweren Fällen wiederholte Anwendungen über die ersten mehreren Stunden der Behandlung erfordern.
Die Zusammensetzungen der Erfindung werden freigiebig direkt und schnell über der betroffenen Hautfläche aufgetragen. Positive Ergebnisse treten im Wesentlichen sofort auf. Die Schmerzlinderung ist nach einer einzigen oder wiederholten Auftragung innerhalb der ersten 2 h des Traums dramatisch, schnell und anhaltend. Falls sie nicht vollständig ist, kann die Zusammensetzung der Erfindung frei nochmals aufgetragen werden. Dies gilt insbesondere für das Gel, das sofort mit Wasser abgespült wird, falls erforderlich.
Die unmittelbar Wahrnehmung nach Auftragung der Zusammensetzung der Erfindung ist eine kühlende, lindernde Wirkung, gefolgt von verschwindenden Wundschmerzen. Es war typisch, dass Verbrennungsopfer innerhalb etwa 5–10 Minuten jedwede Aktivität, die dem Unfall voranging, wieder aufnahmen und im Wesentlichen das Trauma vergaßen. Bei oberflächlichen Verbrennungen verschwindet die typische Nachverbrennungs-Hyperalgesie innerhalb von 10–15 Minuten, bei tieferen Verletzungen dauert dieser Prozess einen Tag, behindert aber nicht die Möglichkeit, beispielsweise normal zu duschen, wobei erneut aufgetragen wird, wenn subjektive oder objektive Symptome (Ödeme, Hyperämie) anhalten, wie es der Fall bei mehreren Thermotraumen war, die klein, aber von voller Hautdicke waren und erfolgreich mit der Zusammensetzung der Erfindung behandelt wurden.
Die Abwesenheit von Narbenbildung wurde bei allen Testanwendungen (einschließlich der obigen Verbrennungen dritten Grades) beobachtet, ebenso wie die Abwesenheit von Blasenbildung. Dies gilt auch für oberflächliche, mittlere und tiefe Verbrennungen mit partieller Hautdicke.
Anfängliche Eindrücke wiesen auf eine gelegentliche Depigmentierung hin [Kahn, A. M. und Cohen, M. J., 1996], bis es klar wurde, dass die beeinträchtigen Hautflächen eine helle bis abwesende Pigmentierung aufwiesen, die im Kontrast zu der gebräunten Umgebung stand. Diese helleren Bereiche wurden später im Einklang mit ihrer umgebenden Haut ohne Abgrenzung gebräunt. Diese Beobachtung zeigt einen wirksamen Ersatz der verletzten Hautfläche durch gesundes neues Hautgewebe anstelle von Kollagen-reichem, Melanozyten-armem Narbengewebe an.
Die Narbenbildung ist eine ernsthafte Schwierigkeit bei der Handhabung von Verbrennungen, jedoch ist das Verständnis der funktionellen Gewebeelemente und der Gewebeverletzungs-Antworten, welche die Narbenentwicklung antreiben, in seinem Anfangsstadium [Swann, D. A. et al., 1988; Carr, C. J., 1992; Robson, M. C. et al., 1992; Garg, H. G. et al., 1993; Gibbons, M. et al., 1994; Garg, H. G. et al., 1995; Ghahary, A. et al., 1995; Harland, D. L. et al., 1997]. Analysen der Mechanismen, die eine Narbenbildung nach der Behandlung mit den Zusammensetzungen der Erfindung verhindern, könnten ein neues Licht darauf werfen und mögliche neue therapeutische Strategien in diesem zentralen Bereich der Handhabung von Verbrennungen aufzeigen.
Die Wirksamkeit der Zusammensetzung der Erfindung in Fällen von Sonnenbrand, die einen ernsten Fall mit einer Verbrennung von etwa 40% der Körperoberfläche einschlossen, wurde demonstriert. Bei Sonnenbränden akkumuliert die thermische und Strahlungsverletzung relativ langsam und gleichmäßig über den betroffenen Bereichen. Die Zusammensetzung der Erfindung wurde innerhalb einer Stunde nach Verlassen der Sonne aufgetragen, d.h. viel später im Verbrennungsreaktionsprozess als nach akuten Hitzeverbrennungen. Die Wirkung der Zusammensetzung der Erfindung war dramatisch, aber viel langsamer. Die beeindruckende Hyperämie verschwand innerhalb einer Stunde von freizügigem Auftragen und Wiederauftragen der Zusammensetzung der Erfindung, wobei sie interessanterweise mehrere kleine Flächen zurückließ, die unbeabsichtigt nicht von dem Gel bedeckt wurden. Dies impliziert streng lokale Wirkungsmechanismen. Am Ende des Tages duschte sich dieses Opfer mit lauwarmem Wasser, um etwas trockenen Gelrückstand zu entfernen – das Gel löst sich sofort in Wasser –, und eine dünne Schicht wurde für die Nacht aufgetragen, einschließlich der Flächen, die zuvor unbedeckt waren, aber immer noch eine lokale Hyperalgesie und Hyperämie zeigten. Am nächsten Tag gab es keine Anzeichen von Sonnenbrand, und die Haut war angenehm zu berühren. Die Haut zeigte keine Überempfindlichkeit gegenüber der Einwirkung von Sonne. Jedoch wurden Sonnenschutzmittel freizügiger verwendet. Es entwickelte sich eine natürliche Bräunung, was die Wiederherstellung einer normalen Hautreaktion auf Sonnenlicht nahelegte.
BEISPIELE
Beispiel 1: In-vivo-Tests des sauren Gels bei Subjekten mit thermischer Hautverletzung
Siebenundvierzig erwachsene Freiwillige wurden in diesen Studien rekrutiert. Diese Subjekte hatten zufällig oder freiwillig Oberflächenverbrennungen mit partieller Hautdicke erlitten. Sie wurden mit den oben bei pH 4,2 hergestellten Zusammensetzungen oder wässrigen Lösungen von 5% Essigsäure bei pH 2,7 behandelt. Einige der Testobjekte unterzogen sich Tests bei wiederholten Vorfällen. Dies schloss zwei getestete Verbrennungen mit kleiner Fläche mit nahezu vollständiger Dicke (dritten Grades) ein: beide wurden erfolgreich behandelt. Die gemessenen Hauptantwortelemente waren: Geschwindigkeit und Ausmaß der lokalen Analgesie, Entwicklung und Ausmaß von Hyperämie, Entwicklung und Ausmaß von lokalem Ödem, Entwicklung und Ausmaß von Blasenbildung, Entwicklung und Ausmaß von Wundinfektion, Zeitverlauf der Wundheilung, Entwicklung und Ausmaß von Depigmentierung, Entwicklung und Ausmaß von verzögerter Hyperalgesie, Entwicklung und Ausmaß von Narbenbildung und Keloidbildung.
Die anfänglichen Formulierungen beruhten auf einer Essig-Basis, aber anschließende Formulierungen, die typisch auf 5% Essig- oder Citronensäure basierten, wurden entwickelt und mit Kontrollgelen mit neutralem pH (auf Wasser-Basis) verglichen. Alle Formulierungen mit schwacher Säure der Erfindung verhielten sich auf ähnliche Weise, wobei ein blindes Teilsequenz (N-aus-eins)-Protokoll verwendet wurde.
Die Auftragung einer flüssigen Zusammensetzung war annehmbar wirksam, um für eine Schmerzlinderung zu sorgen. Es wird bevorzugt, dass die Zusammensetzung in einem Trägermedium bereitgestellt wird, um den Kontakt der Zusammensetzung mit der Haut über ausgedehnte Zeitspannen aufrechtzuerhalten. Bei einem derartigen Trägermedium kann es sich entweder um einen physikalischen Gegenstand, wie einen Schwamm, Mull, ein Gewebe oder ein Handtuch handeln, das die Flüssigkeit an dem Ort der Verletzung enthält, oder es kann sich um eine viskosere Zusammensetzung handeln, wie ein Gel oder eine Lotion.
Die Beispiele 2–14 sind alle Beschreibungen von zufälligen Verbrennungen und Verbrühungen. Es wurden keine infektiösen Komplikationen nach Auftragung irgendeiner der Gelformulierungen oder flüssigen Anwendungen von Essig oder Citronensäure beobachtet. Während die Schwankungen zwischen einzelnen Personen beträchtlich waren, gab es keinen Zweifel der Beobachter – von denen einer ein Arzt ist – dass die Kombination von 5% Citronensäure plus 1% Essig oder Essigsäure die wirksamste Formulierung mit anhaltender Wirkung war, während Citronensäure-Gele die am wenigsten wirksamen waren. Eine rasche Gelauftragung nach der Verletzung zeigte die schnellsten, beeindruckensten Wirkungen. Diese Eindrücke wurden während einer laufenden vorklinischen Tatsachen-Auffindung und Pilotstudie, an der erwachsene Freiwillige teilnehmen, bei 48 nicht-zufälligen Verbrennungen bestätigt (siehe Tabelle 1 und Beispiel 15).
Beispiel 2 (Bezug)
Eine weiße, 46 Jahre alte Frau (ID Nr. 2) verbrannte ihre dorsale Hand mit einer Schüssel heißer Suppe. Innerhalb einer Minute des Traumas tauchte sie ihre Hand in eine Schüssel mit Essig (bei einem 5%-igen Essigsäure-Gehalt). Der Schmerz war innerhalb von 20 Sekunden gelindert, der Schmerz erschien allmählich beim Herausziehen aus dem Essig wieder und verschwand beim Wiedereintauchen.
Nach etwa 5 Minuten entfernte sie ihre Hand aus dem Essig, da der Schmerz weg war, sie nahm wieder eine normale Aktivität auf. Es entwickelten sich keine Blasen und Narben, sie duschte an diesem Abend und am nächsten Morgen ohne Anzeichen von Hyperalgesie.
Beispiel 3 (Bezug)
Ein weißer, 20 Jahre alter Kellner (ID Nr. 22) wurde versehentlich von einem Mitarbeiter auf seinem Oberarm mit einer heißen Fajita-Bratpfanne verbrannt. Die Verbrennung war schwer, 7 cm lang und tief. Innerhalb von weniger als 5 Minuten wurde ein sauberes, großzügig mit Essig getränktes Handtuch auf diese Wunde aufgebracht, ein zweites Aufbringen wurde 10 Minuten später vorgenommen. Eine Schmerzlinderung wurde innerhalb von weniger als 30 Sekunden des ersten Aufbringens erzielt. Innerhalb von 15 Minuten nach dem Trauma nahm der Kellner die normale Arbeitsaktivität in der hektischen Mittagsessenszeit des Restaurants wieder auf. Zwei Stunden später wurde die Handtuchumwickelung, die nun trocken war, entfernt, und er wurde zu einer nahen Klinikambulanz geschickt. Dort wurde ein zweiter Grad, wahrscheinlich IIb, diagnostiziert, eine sterile Bandage und Analgetika wurden angeboten, wobei die Letzteren vom Patienten abgelehnt wurden. Das Fehlen von Blasenbildung wurde bemerkt. Eine Einladung für Wundenüberwachungen im Laufe der nächsten mehreren Tage wurde abgelehnt. Die Wundheilung verlief ohne Komplikationen, es gab keine Hyperalgesie, und die Wunde war 4 Wochen nach dem Trauma vollständig geschlossen.
Beispiel 4 (Bezug)
Eine weiße, 21 Jahre alte weibliche Bedienung (ID Nr. 24) verbrühte ihre gesamte dorsale Handfläche mit frisch gekochtem Kaffee. Innerhalb von 2 Minuten trugen wir flüssigen Essig auf, gefolgt von der Auftragung eines ausgiebig mit Essig vollgesaugten Handtuchs. Die Schmerzlinderung war innerhalb von weniger als 30 Sekunden vollständig, und die Person nahm unbehindert innerhalb von 10 Minuten nach dem Unfall ihre Bedienungspflichten wieder auf. Es entwickelten sich keine Blasen oder Narben.
Beispiel 5 (Bezug)
Ein weißer, 26 Jahre alter männlicher Kellner (ID Nr. 25) verbrannte seinen ventralen Daumenbereich mit einer heißen Fajita-Bratpfanne. Innerhalb von 2 Minuten wurde ein Leinenhandtuch aufgebracht, das großzügig mit Essig vollgesaugt war. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 20 Sekunden vollständig, das Leinenhandtuch wurde innerhalb von 10 Minuten entfernt, und die normalen Arbeitsaktivitäten wurden wieder aufgenommen. Es entwickelten sich keine Blasen oder Narben.
Beispiel 6 (Bezug)
Ein weißer, 50 Jahre alter Mann (ID Nr. 42) verbrannte versehentlich den ventralen Handbereich mit einer Bratpfanne, was starke Schmerzen verursachte, lokale Analgetika wurden mit wenig Linderung aufgebracht. Das Trauma wurde 40 Minuten nach dem Trauma in eine Schüssel mit Essig eingetaucht. Die Schmerzlinderung war innerhalb 1 Minute vollständig, aber es erforderte 35–40 Minuten, bevor die Schmerzlinderung stabil war und das Opfer seine Hand aus der Schüssel entfernen konnte. Eine beginnende Blasenbildung schritt nicht weiter fort, es gab keine Hyperalgesie.
Beispiel 7 (Bezug)
Ein schwarzer, 31 Jahre alter Koch (ID Nr. 41) verbrannte versehentlich seinen dorsalen Handbereich mit siedendem Öl. Flüssiger Essig wurde innerhalb von 3 Minuten aufgebracht. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 30 Sekunden vollständig. Essig-Gel (5%-ig) wurde 2 Minuten später aufgebracht, und die Schmerzlinderung hielt an. Innerhalb von 20 Minuten nach dem Trauma wurde die normale Arbeitsaktivität wieder aufgenommen. Es entwickelten sich keine Blasen oder Narben. Dieses Opfer hatte 5 Monate zuvor einen sehr ähnlichen Unfall und wurde in einer Krankenhaus-Notfallabteilung mit mehreren anschließenden Besuchen behandelt. Er konnte erst 12 Tage später die Arbeit wieder aufnehmen.
Beispiel 8 (Erfindung)
Ein weißer, 32 Jahre alter Kellner (ID Nr. 39) verbrannte versehentlich den ventralen Bereich von 3 Fingern auf einer Warmhalteplatte. Wir trugen innerhalb von 5 Minuten Essigsäure-Gel (5%-ig) auf. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 30 Sekunden vollständig. Das Gel wurde über die nächsten 10 Minuten 3-mal erneut aufgetragen, die normale Arbeitsroutine wurde innerhalb von 15 Minuten wieder aufgenommen. Es entwickelten sich keine Blasen oder Narben.
Beispiel 9 (Erfindung)
Eine weiße, 48 Jahre alte weibliche Bedienung (ID Nr. 44) verbrühte versehentlich einen großen dorsoventralen Unterarmbereich mit heißer Suppe. Wir trugen innerhalb von 3 Minuten 5%-iges Citronensäure-Gel auf die Verbrennungsverletzung auf. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 45 Sekunden vollständig. Das Gel wurde über die nächsten 15 Minuten 3-mal erneut aufgetragen. Die normale Arbeitsaktivität wurde innerhalb von 25 Minuten wieder aufgenommen. Es entwickelten sich keine Blasen oder Narben.
Beispiel 10 (Erfindung)
Eine asiatische, 35 Jahre alte weibliche Bedienung (ID Nr. 45) bedeckte versehentlich den dorsalen Handbereich mit siedendem Öl. Wir trugen innerhalb von 4 Minuten ein 5% Citronensäure- und 1% Essig-Gel auf. Die Schmerzlinderung begann sofort und war innerhalb von weniger als 30 Sekunden vollständig. Das Gel wurde über die nächsten 10 Minuten 2-mal erneut aufgetragen und dann entfernt. Es entwickelten sich keine Schmerzen zurück, und innerhalb von 20 Minuten wurde eine normale Arbeitsaktivität wieder aufgenommen. Es entstanden keine Blasen oder Narben.
Beispiel 11 (Erfindung)
Ein weißer, 34 Jahre alter Kellner (ID Nr. 46) wurde versehentlich mit einer Bratpfanne im dorsalen Unterarmbereich verbrannt. Wir trugen innerhalb 1 Minute ein 5% Citronensäure- und 1% Essig-Gel auf. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 15 Sekunden vollständig. Das Gel wurde innerhalb von 10 Minuten einmal erneut aufgetragen und entfernt, als die normale Arbeitsaktivität wieder aufgenommen wurde. Es entwickelten sich keine erneuten Schmerzen. Es entstanden keine Blasen oder Narben.
Beispiel 12 (Erfindung)
Ein weißer, 32 Jahre alter Mann (ID Nr. 47) wurde versehentlich mit einer Bratpfanne auf dem ventralen Unterarm verbrannt. Innerhalb von 5 Minuten wurde ein 5% Citronensäure- und 1% Essig-Gel aufgebracht. Die Schmerzlinderung begann sofort und war innerhalb von 20 Sekunden vollständig. Das Gel wurde über die nächsten 15 Minuten noch 2-mal aufgebracht und dann entfernt. Es entwickelten sich keine erneuten Schmerzen. Es entstanden keine Blasen oder Narben.
Beispiel 13 (Erfindung)
Eine weiße, 29 Jahre alte weibliche Bedienung (ID Nr. 48) wurde versehentlich mit einer Bratpfanne auf dem ventralen Unterarm verbrannt. Wir trugen innerhalb von 1 Minute ein 5% Citronensäure- und 1% Essigsäure-Gel auf. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 15 Sekunden vollständig. Das Gel wurde noch einmal aufgetragen und 10 Minuten nach dem Trauma entfernt. Es entwickelten sich keine erneuten Schmerzen, und die normale Arbeitsaktivität wurde wieder aufgenommen. Es entstanden keine Blasen oder Narben.
Beispiel 14 (Erfindung)
Ein weißer, 46 Jahre alter Mann (ID Nr. 6) wurde mit einer Leimpistole am dorsalen Unterarm verbrannt. Wir trugen innerhalb von 1 Minute neutrales "Wasser-Gel" auf. Es trat keine Schmerzlinderung ein, aber das Gel schien die Verletzung etwas zu kühlen. Zwei Stunden nach dem Trauma wurde ein 5% Citronensäure- und 1% Essig-Gel verfügbar und wurde aufgetragen. Die Schmerzlinderung war innerhalb von 20 Minuten vollständig. Zu diesem Zeitpunkt hatte sich eine Blase entwickelt, aber die Blasenbildung schritt nicht fort und nahm tatsächlich über die nächsten folgenden Stunden ab. Das 5% Citronensäure- und 1% Essig-Gel wurde innerhalb dieser Zeitspanne 4-mal erneut aufgetragen. Die Wunde heilt zur Zeit ohne Komplikationen.
Beispiel 15: Reihe von kontrollierten Verbrennungstests bei freiwilligen Menschen (Erfindung)
Kontrollierte, vom Arzt beobachtete Tests bei erwachsenen freiwilligen Menschen: Durch einen 5–7''-Kontakt mit einer erhitzten (300 ± 50°C) Metallsonde wurde auf dem dorsolateralen Unterarm ein lokalisiertes 2,5 cm²-Thermotrauma erzeugt. Dies erzeugte ein Verbrennungstrauma zweiten Grades mit Blasenbildung und intensiven Schmerzen. Unbehandelt wird es sich in 50–60% der Anwendungen in ein verschlimmertes Trauma zweiten Grades (Kategorie IIb-Typ) entwickeln. Bis zu 4, aber gewöhnlich 2 Verbrennungstraumen wurden pro Subjekt und Anlass angebracht. Der primäre Test-Endpunkt war Schmerzlinderung, der sekundäre Endpunkt war Anwesenheit/Abwesenheit von Blasenbildung, der tertiäre Endpunkt war Anwesenheit/Abwesenheit von Hyperalgesie (unangemessenen Schmerzen) nach Einwirkung von warmem Wasser (bei einer Temperatur, die von dem Subjekt für eine normale Dusche gewählt wird) 12–14 h nach dem Testtrauma. Die Testsubjekte wurden 1 h nach dem Trauma und mehrere Male (4- bis 8-mal) über eine 2- bis 4-wöchige Zeitspanne danach von einem Arzt beobachtet.
Aus ethischen Gründen wurde am Ende dieser Zeitspanne, gewöhnlich nach 60 Minuten, allen Freiwilligen die wirksame Formulierung zur Verfügung gestellt. Mehrere verschiedene Formulierungen wurden nacheinander und wiederholt bei der gleichen Verbrennung getestet, um Vergleichsdaten zu liefern. Diese Tests waren nur gelegentlich blind. Bei den bereitgestellten 48 Patienten (siehe Tabelle 1) dieser nicht-zufälligen Verbrennungen sind nur Ergebnisse der anfänglichen Behandlung angezeigt. Die Beschleunigung der Wundheilung war kein Endpunkt dieser Studie, aber die sehr schnelle Wiedererlangung der Funktion und die Abwesenheit von 1.) einer einzigen sekundären Infektion, 2.) einem einzigen Vorkommnis von posttraumatischer Wundverschlechterung war ein gleichmäßiger Befund.
Beispiel 16: Ein kritisches Experiment wurde bei freiwilligen Menschen durchgeführt (Erfindung)
Eine Unterarm-Hautfläche von etwa 10 cm² wurde entweder mit Essigsäure/Citronensäure- oder Wasser-Gel 45 Sekunden beschichtet, und das Gel wurde dann mit einem trockenen Baumwolltupfer entfernt. Das Standard-Wärmetrauma wurde dann auf den gleichen Flächen angewendet. Es trat ein Schutz vor Schmerzen in der Fläche auf, die zuvor mit dem Essigsäure/Citronensäure-Gel, aber nicht mit dem Wasser (neutralen)-Gel beschichtet war, wo die Schmerzlinderung nach Auftragung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung rasch war. Während eine Schmerzlinderung durchgehend bei den Traumen beobachtet wurde, die mit der Essig/Citronensäure-Gelformulierung der vorliegenden Erfindung vorbehandelt wurden, gab es in mehreren Tests eine begrenzte, aber definitive Blasenbildung und keine beschleunigte Heilung.
Die vorliegende Erfindung stellt eine attraktive, preiswerte, chemisch stabile und leicht transportierbare Wahl für den überwiegenden Teil von Verbrennungsunfällen bereit.
Obwohl verschiedene bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hierin in Einzelheiten beschrieben worden sind, erkennt der Fachmann, dass Abwandlungen dabei vorgenommen werden können, ohne den Geist der Erfindung oder den Bereich der beigefügten Ansprüche zu verlassen.
Tabelle 1: Zeigt Daten, die aus der Behandlung von 48 nicht-zufälligen Verbrennungswunden erhalten wurden, welche mit verschiedenen Zusammensetzungen behandelt wurden.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von Verbrennungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer schwacher organischer Säuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Essigsäure, Essig und Citronensäure, in einem Träger, der ein Gelierungsmittel einschließt, wobei der pH der Zusammensetzung im Bereich von 4,0 bis 4,5 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Zusammensetzung 0,5 bis 2% Essigsäure oder Essig und 2 bis 8% Citronensäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 1% Essigsäure oder Essig und 5% Citronensäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der pH im Bereich von 4,1 bis 4,4 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der der pH im Bereich von 4,15 bis 4,25 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der der pH etwa 4,2 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Zusammensetzung ein oder mehrere Mittel einschließt, die ausgewählt sind aus Sonnenabschirmungsmitteln, Hautbefeuchtungsmitteln und Kräuter-Extrakten.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Verbrennungen.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Verbrennungen.
Verwendung wie in Anspruch 8, bei der die Zusammensetzung ein oder mehrere Mittel einschließt, die ausgewählt sind aus Sonnenabschirmungsmitteln, Hautbefeuchtungsmitteln und Kräuter-Extrakten.
Verwendung wie in Anspruch 10, bei der die Zusammensetzung einen Ringelblumen- und/oder Aloe Vera-Extrakt einschließt.
Verwendung wie in Anspruch 8, bei der das Medikament einen oder mehrere der folgenden Vorteile bereitstellt: Analgesie, Verhütung oder Verringerung von Hyperämie, Verhütung oder Verringerung von lokalem Ödem, Verhütung einer Blasenbildung, Verhütung einer Wundinfektion, Beschleunigung der Wundheilung, Verhütung einer Depigmentierung, Verhütung einer verzögerten Hyperalgesie und Abwesenheit von Narben- und Keloid-Bildung.