CN109419770A - 一种间充质干细胞外泌体滴眼液及其制备方法和应用 - Google Patents

一种间充质干细胞外泌体滴眼液及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种间充质干细胞外泌体滴眼液及其制备方法和应用。本发明利用干细胞外泌体制成了一款全新的间充质干细胞外泌体滴眼液，其既具有保健功能，可以缓解视疲劳，还对近视远视、老花眼、青光眼、白内障、年龄相关性黄斑病变等眼部疾病有一定的防治作用。

Description

一种间充质干细胞外泌体滴眼液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于眼部治疗药物技术领域，具体涉及一种间充质干细胞外泌体滴眼液及其制备方法和应用。
背景技术
眼睛是人类感官中最重要的器官，大脑中约有80％的知识都是通过眼睛获取的。近些年来，由于科技水平的迅猛发展，人们生活水平也逐渐提高，人们获取信息的主要方式由传统的纸质阅读转移到各种电子产品屏幕上，尤其是手机、电脑及电视机等。而这种用眼方式很容易造成眼干、眼涩、酸胀充血甚至头晕恶心等眼疲劳综合征。另一方面，各种眼部疾病如近视、远视、白内障、青光眼等也严重损害着眼睛的正常功能。除了要重视用眼卫生，提高用眼卫生意识外，市面上还有各种滴眼液可以帮助我们的眼睛维持正常的功能。主要包括人工泪液、抗生素类滴眼液及中药类滴眼液。其中，人工泪液仅仅能暂时补充眼睛所需水分，需要频繁使用；抗生素类滴眼液主要用于对抗眼睛遭受细菌感染，不适合平时使用；中药类滴眼液主要用于防治视疲劳，无治疗功能。因此市面上急需一款保健功能和防治眼病功能于一体的滴眼液。
间充质干细胞外泌体是干细胞分泌到细胞外基质的多囊泡体，其中含有多种干细胞活性因子，如mRNA、miRNA、细胞因子、生长因子、信号脂质等。有很多研究表明干细胞主要是通过旁分泌机制利用富含干细胞活性因子的外泌体发挥组织修复、免疫抑制、调节免疫功能等作用。与技术门槛较高的干细胞直接治疗相比，间充质干细胞外泌体简单易行，而且还具有性质稳定、保存运输方便，没有免疫排斥反应等优点。
目前有关间充质干细胞外泌体治疗眼疾的报道主要采用注射的方式进行给药，但是注射间充质干细胞外泌体的方式技术门槛较高而且具有生物安全性问题，通常采用的注射方式包括结膜下或眼球内注射，此时可能会由于局部浓度太高而引起不良反应，且维持药效时间短，需频繁注射，令患者极痛苦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种间充质干细胞外泌体滴眼液。
本发明的另一目的在于提供上述间充质干细胞外泌体滴眼液的使用方法。
本发明的再一目的在于提供上述间充质干细胞外泌体滴眼液的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种间充质干细胞外泌体滴眼液，其pH为5.2-6.0，渗透压为0.24-0.36Osmol/kg，每1000mL包括1.5～2.5g牛磺酸、0.12～0.16g天然冰片、1.5～2.5mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体8～12mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠，溶剂为医用生理盐水。
在本发明的一个优选实施方案中，每1000mL包括2g牛磺酸、0.15g天然冰片、2mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体10mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠。
进一步优选的，所述间充质干细胞外泌体的来源包括脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和胎盘间充质干细胞。
上述间充质干细胞外泌体滴眼液的使用方法，滴于眼表，一日3次，每次180～210μL，连续进行6～8d。
上述间充质干细胞外泌体滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(1)根据间充质干细胞的来源不同，分离培养间充质干细胞；
(2)将上述间充质干细胞传代至少3次后，种植于培养瓶中，待细胞融合度达到75～85％时更换为无血清培养基，继续培养至少3d后收集培养基，再通过外泌体提取试剂盒获得干细胞外泌体悬液；
(3)将上述干细胞外泌体悬液用医用生理盐水稀释后，加入牛磺酸、天然冰片和药用乙醇搅拌均匀，添加甘油调节渗透压，添加磷酸氢二钠调节pH，然后经多重微孔滤器除菌过滤，即得所述间充质干细胞外泌体滴眼液。
在本发明的一个优选实施方案中，所述间充质干细胞为脐带间充质干细胞。
进一步优选的，所述步骤(1)为：剪取新鲜脐带，用无菌生理盐水清洗干净后，进一步去除可见血管及华氏胶组织，将脐带剪碎至大小0.8～1.5mm3大小后放入细胞培养皿中，加入含10％FBS的a-MEM培养基至刚好覆盖组织块，置于37℃二氧化碳培养基中培养6～8d，可见梭型细胞从组织块中爬出，即为所述间充质干细胞。
本发明的另一技术方案：
一种间充质干细胞外泌体在制备滴眼液中的应用。
在本发明的一个优选实施方案中，所述间充质干细胞外泌体的来源包括脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和胎盘间充质干细胞。
进一步优选的，所述间充质干细胞外泌体在所述滴眼液中的浓度为8～12mg/L。
本发明的再一技术方案：
一种间充质干细胞外泌体的给药方式，将间充质干细胞外泌体制成滴眼液，滴加于眼表，通过眼表吸收。
在本发明的一个优选实施方案中，所述液体的pH为5.2-6.0，渗透压为0.24-0.36Osmol/kg，每1000mL包括1.5～2.5g牛磺酸、0.12～0.16g天然冰片、1.5～2.5mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体8～12mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠，溶剂为医用生理盐水。
进一步优选的，每1000mL所述液体包括2g牛磺酸、0.15g天然冰片、2mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体10mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠。
更进一步优选的，所述间充质干细胞外泌体的来源包括脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和胎盘间充质干细胞。
本发明的有益效果是：
本发明利用针对现有的注射外泌体给药缺陷，研发出了一款滴眼液，其能通过外部滴注的方式对眼部进行间充质干细胞外泌体给药，具有制备简便，毒副作用小及使用方便等优点。其既具有保健功能，可以缓解视疲劳，还能降低眼压、消除眼部充血，对近视远视、老花眼、青光眼、白内障、年龄相关性黄斑病变等眼部疾病有一定的防治作用。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的脐带间充质干细胞的照片。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1间充质干细胞外泌体滴眼液的制备
本发明所述的干细胞外泌体主要来源于脐带间充质干细胞，但用于滴眼液的干细胞外泌体不限于此。
其中，脐带间充质间充质干细胞外泌体滴眼液的制备过程如下：
(1)脐带间充质干细胞的培养：剪取新鲜脐带，用无菌生理盐水清洗干净后，进一步去除可见血管及华氏胶组织，将脐带剪碎至大小约1mm3大小后放入细胞培养皿中，加入含10％FBS的α-MEM培养基至刚好覆盖组织块，置于37℃二氧化碳培养基中培养。约一周后可见梭型细胞从组织块中爬出，此即为脐带间充质干细胞，如图1所示。
(2)脐带间充质干细胞外泌体的制备：将脐带间充质干细胞传代3次后种植于T175细胞培养瓶中，待细胞融合度达80％左右时更换为无血清培养基，继续培养3天后收集细胞培养基，然后采用ExoQuantTM Overall Exosome Capture and Quantification Assay Kit对外泌体进行分离及定量，得外泌体悬液。
(3)间充质干细胞外泌体滴眼液的配置：将上述外泌体悬液采用医用生理盐水稀释至10μg/ml即得到间充质干细胞外泌体滴眼液。
实施例2间充质干细胞外泌体滴眼液的眼部刺激性评价试验
选取12只任意两种性别的健康新西兰兔，随机分为两组。其中一组作为空白对照，左眼不处理，右眼点医用生理盐水；另一组作为实验组，左眼不处理，右眼点间充质干细胞外泌体滴眼液。一日3次，一次一滴(约200μl)，连续进行7天。观察新西兰兔生理变化。根据Draize评分标准，对兔眼的表现进行刺激性评分。无刺激性为0-3分；轻度刺激为4-8分；中度刺激为9-12分；重度刺激为13-16分。结果如下表所示：
兔眼刺激性评分
从上表可以看出，点滴生理盐水和点滴间充质干细胞外泌体滴眼液对新西兰兔眼睛均无刺激性，不会导致眼部不适和损害，未见眼睛分泌物增加，对新西兰兔视网膜及各主要器官无病理损害。实验过程中也未见新西兰兔有其它异常生理变化，这表明间充质干细胞外泌体滴眼液具有可行性。
实施例3间充质干细胞外泌体滴眼液对于降低眼压的作用
选取12只任意两种性别的健康新西兰兔进行高眼压兔模型构建，取适量卡波姆940和0.5％磷酸地赛米松注射液将其配置成含0.3％卡波姆和0.25‰地塞米松的复方卡波姆溶液，pH值为4。然后用0.5％盐酸丁卡因滴眼液对实验兔眼实施局部麻醉。用注射器从每只兔眼抽取房水0.1mL，随后注射0.3％复方卡波姆溶液0.1mL。随机分为两组。其中一组作为空白对照，点滴医用生理盐水；另一组作为实验组，点滴间充质干细胞外泌体滴眼液。一日3次，一次一滴(约200μl)，连续进行7天，每天均测定一次新西兰兔眼压(IOP)。将给予滴眼液前(0Day)的IOP作为基线值。结果如下表所示：
眼内压(IOP)改变(平均mmHg±SEM)
时间(day) 空白组 实验组
0 0.0±0.0 0.0±0.0
1 0.1±0.2 -0.2±0.1
2 -0.2±0.3 -0.4±0.2
3 0.1±0.1 -1.0±0.5
4 0.2±0.2 -1.4±0.3
5 0.2±0.1 -2.24±0.4
6 -0.1±0.3 -3.8±0.7
7 0.2±0.4 -4.1±0.4
从上表可以看出，生理盐水对降低眼压基本无作用，而间充质干细胞外泌体滴眼液相对于生理盐水具有明显的降低眼压的作用，持续使用可有效降低眼压。这对于缓解视觉视觉疲劳造成的眼睛酸胀，防治因眼内压持续升高而导致的青光眼具有重要意义。
初步临床试验：选取12名自愿受试青光眼患者，性别不限，年龄在18-34岁之间，随机分为两组，每组6名。其中一组作为空白对照，点滴医用生理盐水；另一组作为实验组，点滴间充质干细胞外泌体滴眼液。一日3次，一次一滴(约200μl)，连续进行7天，每天均测定一次眼压(IOP)。将给予滴眼液前(0Day)的IOP作为基线值。结果如下表所示：
眼内压(IOP)改变(平均mmHg±SEM)
上述志愿者在试验期间均无眼睛干涩流泪刺痛等不良反应，结果显示实验组志愿者在使用间充质干细胞外泌体滴眼液后眼睛胀痛感有所减轻，视力也有恢复。因此间充质干细胞外泌体滴眼液对受试者眼睛无刺激，且具有持续缓慢的降低眼压的作用。
实施例4间充质干细胞外泌体滴眼液对于消除眼部充血的作用
选取12只任意两种性别的健康新西兰兔，将0.1％花生四烯酸钠溶液(50μl)滴注到新西兰兔眼内诱导眼粘膜充血和水肿，随机分为两组。其中一组作为空白对照，点滴医用生理盐水；另一组作为实验组，点滴间充质干细胞外泌体滴眼液。一日3次，一次一滴(约200μl)，连续进行7天，每天均对新西兰兔眼的充血度和水肿度进行评分。充血度评分标准：0-未充血；1-角膜周血管轻微扩张；2-角膜周血管明显扩张；3-角膜周血管显著扩张；4-角膜周血管更进一步扩张引起明显的红色。水肿度评分标准：0-无肿胀；1-轻微级别的水肿；2-稍微水肿；3-显著肿胀；4-肿胀并低垂到眼睑上；5-肿胀以引起外翻。结果如下表所示：
充血度改变
时间(day) 空白组 实验组
0 3.6±0.4 3.6±0.3
1 3.5±0.2 3.3±0.5
2 3.6±0.3 3.0±0.6
3 3.4±0.5 2.4±0.4
4 3.5±0.2 2.1±0.5
5 3.6±0.1 1.7±0.2
6 3.5±0.3 1.2±0.4
7 3.4±0.4 0.6±0.3
从上述表格可以看出，生理盐水对改善眼部充血度无作用，经间充质干细胞外泌体滴眼液作用一周后可以显著缓解充血作用。
水肿度改变
从上述表格可以看出，生理盐水对改善眼部水肿度无作用，经间充质干细胞外泌体滴眼液作用一周后可以显著缓解水肿作用。
初步临床试验，选取12名有无菌性眼部充血的志愿受试者，性别不限，年龄在18-34岁之间，随机分为两组，每组6名。其中一组作为空白对照，点滴医用生理盐水；另一组作为实验组，点滴间充质干细胞外泌体滴眼液。一日3次，一次一滴(约200μl)，连续进行7天，每天均对受试者的充血度进行评分。充血度评分标准：0-未充血；1-角膜周血管轻微扩张；2-角膜周血管明显扩张；3-角膜周血管显著扩张；4-角膜周血管更进一步扩张引起明显的红色。
受试者充血度改变
时间(day) 空白组 实验组
0 3.4±0.3 3.5±0.2
1 3.5±0.6 3.2±0.4
2 3.2±0.2 2.8±0.8
3 3.1±0.7 2.1±0.5
4 3.3±0.4 1.9±0.8
5 3.7±0.2 1.4±0.3
6 3.4±0.5 1.1±0.7
7 3.5±0.6 0.7±0.3
从上述表格可以看出，生理盐水对改善眼部水肿度无作用，经间充质干细胞外泌体滴眼液作用一周后对于缓解眼部充血有明显改善作用。
实施例5间充质干细胞外泌体滴眼液的制备
每1000mL间充质干细胞外泌体滴眼液由下列物质组成：2g牛磺酸，0.15g天然冰片，2mL药用乙醇，添加甘油调节渗透压在0.24-0.36Osmol/kg之间，添加磷酸氢二钠至pH在5.2～6.0之间，添加间充质干细胞外泌体8～12mg。
其中，牛磺酸具有抗菌功能，在眼部可以促进眼部新陈代谢，改善视疲劳。天然冰片和乙醇可以增加滴眼液的眼部舒适感，甘油作为渗透压调节剂，减少对眼部的刺激，磷酸氢二钠用于调节pH，减少对眼部刺激。
采用多重微孔滤器除菌过滤，滤液于百级层流罩下无菌分装。
本发明的间充质干细胞外泌体滴眼液中富含多种干细胞活性因子，其除了能缓解眼睛干涩症状外，更重要的是，其中的活性因子成分能对眼部组织逐渐进行修复，进而改善眼部功能，对降低眼压、缓解眼部充血和水肿等具有缓慢持续的作用。这对于缓解视疲劳，防治近视远视、老花眼、青光眼、白内障、年龄相关性黄斑病变等眼部疾病具有重要意义。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (10)

1.一种间充质干细胞外泌体滴眼液，其特征在于：其pH为5.2-6.0，渗透压为0.24-0.36Osmol/kg，每1000mL包括1.5～2.5g牛磺酸、0.12～0.16g天然冰片、1.5～2.5mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体8～12mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠，溶剂为医用生理盐水。
2.如权利要求1所述的一种间充质干细胞外泌体滴眼液，其特征在于：每1000mL包括2g牛磺酸、0.15g天然冰片、2mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体10mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠。
3.如权利要求1或2所述的一种间充质干细胞外泌体滴眼液，其特征在于：所述间充质干细胞外泌体的来源包括脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和胎盘间充质干细胞。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述的间充质干细胞外泌体滴眼液的使用方法，其特征在于：滴于眼表，一日3次，每次180～210μL，连续进行6～8d。
5.权利要求1至3中任一权利要求所述的间充质干细胞外泌体滴眼液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)根据间充质干细胞的来源不同，分离培养间充质干细胞；
(2)将上述间充质干细胞传代至少3次后，种植于培养瓶中，待细胞融合度达到75～85％时更换为无血清培养基，继续培养至少3d后收集培养基，再通过外泌体提取试剂盒获得干细胞外泌体悬液；
(3)将上述干细胞外泌体悬液用医用生理盐水稀释后，加入牛磺酸、天然冰片和药用乙醇搅拌均匀，添加甘油调节渗透压，添加磷酸氢二钠调节pH，然后经多重微孔滤器除菌过滤，即得所述间充质干细胞外泌体滴眼液。
6.一种间充质干细胞外泌体在制备滴眼液中的应用。
7.一种间充质干细胞外泌体的给药方式，其特征在于：将间充质干细胞外泌体制成液体，滴加于眼表，通过眼表吸收。
8.如权利要求7所述的给药方式，其特征在于：所述液体的pH为5.2-6.0，渗透压为0.24-0.36Osmol/kg，每1000mL包括1.5～2.5g牛磺酸、0.12～0.16g天然冰片、1.5～2.5mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体8～12mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠，溶剂为医用生理盐水。
9.如权利要求8所述的给药方式，其特征在于：每1000mL所述液体包括2g牛磺酸、0.15g天然冰片、2mL药用乙醇、间充质干细胞外泌体10mg、适量甘油和适量磷酸氢二钠。
10.如权利要求7至9中任一权利要求所述的给药方式，其特征在于：所述间充质干细胞外泌体的来源包括脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞和胎盘间充质干细胞。
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