CN117257963A - 含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂及其制备方法和用途 - Google Patents
含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂及其制备方法和用途；Rho激酶抑制剂：0.1‑0.3份；蓝莓提取物：2‑6份；牛磺酸：4‑8份；脐带间充质干细胞外泌体：1‑3份；本发明的眼用药剂通过选用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体，在保证了降低眼压的同时，能增加视网膜血液循环并修复视网膜损伤、减轻炎症反应，促进视神经细胞的损伤修复和功能恢复，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂及其制备方法和用途。
背景技术
青光眼是三大不可逆的致盲性眼病之一，全球患者人数众多。青光眼是一种视神经疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其最重要的原发危险因素。研究显示青光眼患者内皮功能障碍、数量减少，从而导致血管调节异常，眼压升高，因此，降低眼压和促进眼部血流是治疗的关键。
目前，青光眼的治疗手段包括药物治疗、激光治疗以及手术治疗，传统的药物治疗主要包括采用滴眼液、眼膏、眼科混悬液、眼用凝胶等进行治疗，其治疗原则主要集中于降低眼压，而眼压升高是青光眼等眼病的主要表象，更深层次的原因是由于眼内视神经损伤，从而导致眼内病变发生。
因此，亟需寻找一种有效修复视神经损伤、重建视神经功能的组合物。
发明内容
为克服现有的技术缺陷，本发明提供了一种含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂及其制备方法和用途。本发明的眼用药剂能有效修复视神经损伤、重建视神经功能。
为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂，所述眼用药剂按重量份数计，包括：
Rho激酶抑制剂：0.1-0.3份；
蓝莓提取物：2-6份；
牛磺酸：4-8份；
脐带间充质干细胞外泌体：1-3份。
作为本发明实施例进一步的技术方案，所述眼用药剂还包括：
羟苯磺酸钙：0.5-1.0份。
进一步地，所述眼用药剂中，蓝莓提取物与牛磺酸的质量比为0.5:1-1:1。
进一步地，所述Rho激酶抑制剂选自Rho激酶抑制剂AR-12286和/或Rho激酶抑制剂Y-27632。
进一步地，所述眼用药剂还包括：
注射用水：60-150份。
进一步地，所述眼用药剂还包括：pH调节剂；
所述pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠中的至少一种。
进一步地，所述眼用药剂还包括：生理盐水。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的眼用药剂的制备方法，所述制备方法包括：
将牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体溶于注射用水中，再加入按比例称取的Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和羟苯磺酸钙，超声混合至均匀无颗粒，得到共混液；
往共混液中加入生理盐水调节渗透压，搅拌均匀后，滤去不溶杂质，即得眼用药剂。
第三方面，本发明提供了如第一方面所述的眼用药剂在制备用于治疗眼科疾病的产品中的用途。
其中，所述眼科疾病包括青光眼。
其中，所述眼科疾病的主要症状包括眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊、眼睛疼痛和眼压升高中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的眼用药剂通过选用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体，该眼用药剂在保证了降低眼压的同时，能增加视网膜血液循环并修复视网膜损伤、减轻炎症反应，促进视神经细胞的损伤修复和功能恢复，具有良好的临床应用前景。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
本发明实施例中，牛磺酸购自山西锦洋药用辅料有限公司，蓝莓提取物购自西安天一生物技术股份有限公司，羟苯磺酸钙购自武汉康琼生物医药科技有限公司，脐带间充质干细胞外泌体购自辽宁润基生物科技有限公司生产的脐带间充质干细胞粉末化外泌体。
下面详细说明本发明的眼用药剂。
眼用药剂
本发明的眼用药剂包括Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体。
其中，Rho激酶抑制剂能影响患者小梁网和Schlemm管提高房水流出，从而能够降低眼压。Rho激酶抑制剂还可以通过松弛血管平滑肌细胞从而增加视网膜血流量，直接保护神经元免受各种压力。
本发明采用的脐带间充质干细胞外泌体能减轻视网膜损伤和炎症反应，促进视神经细胞的生长和恢复。
现有技术中，针对青光眼等眼内疾病的治疗原则主要集中于降低眼压，本发明的发明人认为，不仅应该考虑有效的降眼压效果，还应考虑如何修复视神经及增强眼内视网膜的循环血流量。
本发明的发明人通过反复验证发现，选用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和牛磺酸作为眼用药剂，该眼用药剂在保证了降低眼压的同时，能增加视网膜血液循环并修复视网膜损伤、减轻炎症反应，促进视神经细胞的损伤修复和功能恢复。推测其原理可能为：
本发明采用的Rho激酶抑制剂能提高房水流出，从而降低眼压，具体地，Rho激酶抑制剂可以松弛血管平滑肌细胞、增加视网膜血流量，蓝莓提取物能与Rho激酶抑制剂协同，共同作用在视网膜上，增加视网膜血液循环并提高房水流出，改善视网膜；在Rho激酶抑制剂和蓝莓提取物提高视网膜血液循环的过程中，蓝莓提取物还能与牛磺酸共同提供丰富的氨基酸、花青贰色素等物质，与脐带间充质干细胞外泌体协同促进视网膜的修复和再生，增加毛细血管的柔韧性，从而彻底改善眼部血液循环，并通过加速血液回流，解降血流淤滞状态，达到进一步降低眼压的效果。
本发明针对眼内病变更深层次的原因，从不同的作用方向出发：采用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和牛磺酸，既能发挥Rho激酶抑制剂自身降低眼压的作用，Rho激酶抑制剂还能和蓝莓提取物共同作用提高视网膜血液循环，并通过蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体促进视网膜的修复和再生，增强视网膜柔韧性，从而达到彻底改善眼部血液循环，并通过加速血液回流，解降血流淤滞状态，进一步降低眼压的效果。
本发明的眼用药剂具备提高视网膜血液循环和修复视网膜的双重作用。
本发明采用的组分，其生物相容性好，更易于被眼部细胞摄取，能增强药物的生物利用。
本发明提供眼用药剂可制备成用于治疗眼科疾病的产品。尤其是针对青光眼眼科疾病；亦或是眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊、眼睛疼痛和眼压升高等眼科疾病。
本发明实施例中，Rho激酶抑制剂选自Rho激酶抑制剂AR-12286和/或Rho激酶抑制剂Y-27632。优选为Rho激酶抑制剂AR-12286。
本发明中，上述组分的含量分别为：Rho激酶抑制剂：0.1-0.3份；蓝莓提取物：2-6份；牛磺酸：4-8份；脐带间充质干细胞外泌体：1-3份。
作为本发明优选的技术方案，上述组分的含量分别为：Rho激酶抑制剂：0.15-0.25份；蓝莓提取物：3-5份；牛磺酸：5-7份；脐带间充质干细胞外泌体：2份。
例如，在本发明中：
Rho激酶抑制剂的含量包括但不限于：0.1份、0.15、0.2份、0.25份或0.3份。
蓝莓提取物包括但不限于：2份、2.5份、3份、3.6份、4份、4.7份、5份、5.2份、5.4份、5.5份、5.7份、5.9份、6份。
牛磺酸的含量包括但不限于：4份、5份、5.6份、6份、6.5份、6.8份、7份、7.4份、8份。
脐带间充质干细胞外泌体的含量包括但不限于：1份、2份、3份。
作为本发明进一步的技术方案，所述眼用药剂中，蓝莓提取物与牛磺酸的质量比为0.5:1-1:1。本发明通过相关实验证实，在该范围内，本发明的眼用药剂具有更好的降低眼压及修复视网膜的效果。
羟苯磺酸钙
除上述活性成分外，本发明的眼用药剂还包括：羟苯磺酸钙。
在上述组分的基础上，发明人发现，加入羟苯磺酸钙后眼用药剂降具有更好的降低眼压及修复视网膜的效果，推测其原理可能为：
一方面，在Rho激酶抑制剂和蓝莓提取物提高视网膜血液循环的同时，羟苯磺酸钙能参与其中，共同降低血液高粘滞性增加视网膜血液循环，降低眼压；另一方面，羟苯磺酸钙还能参与到视网膜的修复和再生活动中，提高视网膜的修复效果，稳定视网膜屏障，增强视网膜柔韧性。
本实施例中，羟苯磺酸钙的用量为0.5-1.0份，优选为0.6-0.8份。例如，0.5份、0.6份、0.7、0.8份、0.9份或1.0份。
其它组分
本发明的眼用药剂除了包含以上列举的各种组分以外，可以在不明显损害本发明的效果的范围内合理采用常规组分，例如注射用水、生理盐水(用于调节眼用药剂的渗透压)、pH调节剂(用于调节眼用药剂的pH值)。
其中，注射用水的用量为60-150份。例如：60份、64份、66份、68份、69份、70份、71份、75份、80份、82份、86份、90份、93份、99份、100份、102份、105份、108份、110份、113份、115份、117份、119份、120份、125份、130份、134份、140份、143份、145份、148份、150份。
生理盐水的用量根据调节渗透压至合适数值所需的用量进行适应性调整。
眼用药剂的渗透压通常为274mOsm/L-328mOsm/L。
其中，所述pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠中的至少一种。例如：柠檬酸钠溶液的用量根据调节pH值至合适数值所需的用量进行适应性调整。通常，眼用药剂的pH值为6-7。
本发明的眼用药剂优选为液体剂型，即滴眼液。
当需要将本发明的眼用药剂制备成其他剂型，如眼膏、眼科混悬液、眼用凝胶等时，可加入本领域常用的眼用制剂辅料，通常，眼用制剂辅料的质量分数范围为眼用药剂总质量的0.5-6％，眼用制剂辅料可采用如：聚乙烯醇、甘油、聚山梨酯-80、尼泊金乙酯醇溶液、壳聚糖、羟丙甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠等。
制备方法
本发明的眼用药剂可以采用本领域已知的方法制备而成。
例如，上述眼用药剂的制备方法，包括：
将牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体溶于注射用水中，再加入按比例称取的Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和羟苯磺酸钙(如有)，超声混合至均匀无颗粒，得到共混液；
往共混液中加入生理盐水调节渗透压，搅拌均匀后，滤去不溶杂质，即得眼用药剂。
优选地，滤去不溶杂质时采用0.45μm滤膜过滤除菌。
上述制备过程中，搅拌转速通常为25-70rpm，优选为40-65rpm；时间为1-5h，优选为2-3h。超声混合采用本领域常规使用的超声波震荡清洗机，超声混合在20-40分钟，以混合至均匀无颗粒为准。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
在以下实施例中，所用到的材料、试剂以及仪器如没有特殊说明，均可从商业途径购买获得。
实施例1-实施例8
本发明中，分别制备了具有下述实施例的的眼用药剂，具体组成如表1所示。
表1：实施例1-8的组分及用量(份)
对比例1-对比例4
本发明中，分别制备了具有下述对比例的眼用药剂，具体组成如表2所示。
表2：对比例1-4的组分及用量(份)
实施例1-8和对比例1-4的眼用药剂的制备方法，包括以下步骤：
按比例，将牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体溶于注射用水中，再加入称取的Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和羟苯磺酸钙，在超声波震荡清洗机超声混合30分钟至均匀无颗粒，得到共混液；
往共混液中加入生理盐水调节渗透压至308mOsm/L，加入柠檬酸钠溶液调节pH值至6.8，50rpm下搅拌均匀后，过0.45μm的滤膜过滤除菌，无菌灌装后即得眼用药剂。
效果验证
对上述实施例1-8和对比例1-4制备得到的眼用药剂的效果进行验证，包括：
降眼压实验
实验对象：选用112只雄性、健康状况良好的家兔，随机分为14组(对应实施例1-8、对比例1-4、模型组和空白对照组)，每组8只。
建立模型：实施例1-8、对比例1-4、模型组分别用1％甲基纤维素少量多次注入家兔右眼前房建立高眼压模型，空白对照组不做处理，分别单笼饲养。
实验方法：其中，空白对照组和模型组给予注射用水，实施例1-8、对比例1-4分别使用对应的眼用药剂，给药3次/d，2滴/次(0.05mL/滴)，从造模后12h开始给药，为期10天，在第1、3、5、7、10天用压陷式眼压计检测眼压，全部眼压的测量均由同一操作人员在相同的时间段内测量，结果见下表3。
表3：空白对照组和模型组测量结果
| 试验组 | 造模前(KPa) | 1d(KPa) | 3d(KPa) | 5d(KPa) | 7d(KPa) | 10d(KPa) |
| 空白对照组 | 2.7±0.5 | 2.7±0.8 | 2.8±0.2 | 2.9±0.7 | 2.8±0.8 | 2.7±0.4 |
| 模型组 | 2.7±0.2 | 6.6±0.3 | 6.1±0.5 | 5.8±0.5 | 5.4±0.6 | 4.9±0.4 |
| 实施例1 | 2.6±0.4 | 6.5±0.6 | 5.2±0.6 | 4.1±0.5 | 3.5±0.4 | 2.9±0.4 |
| 实施例2 | 2.6±0.4 | 6.5±0.5 | 5.3±0.4 | 4.1±0.3 | 3.4±0.2 | 2.9±0.6 |
| 实施例3 | 2.6±0.3 | 6.6±0.6 | 5.2±0.2 | 3.9±0.5 | 3.3±0.6 | 2.8±0.2 |
| 实施例4 | 2.6±0.4 | 6.5±0.7 | 5.2±0.3 | 4.0±0.4 | 3.4±0.3 | 2.8±0.8 |
| 实施例5 | 2.7±0.3 | 6.5±0.4 | 5.3±0.3 | 4.1±0.5 | 3.5±0.4 | 2.9±0.2 |
| 实施例6 | 2.7±0.6 | 6.4±0.4 | 5.2±0.2 | 4.1±0.2 | 3.6±0.7 | 2.9±0.4 |
| 实施例7 | 2.6±0.6 | 6.5±0.5 | 4.8±0.6 | 3.5±0.4 | 3.1±0.7 | 2.7±0.2 |
| 实施例8 | 2.6±0.8 | 6.6±0.4 | 4.8±0.5 | 3.4±0.3 | 3.0±0.4 | 2.6±0.2 |
| 对比例1 | 2.7±0.6 | 6.5±0.3 | 5.7±0.5 | 5.0±0.5 | 4.3±0.6 | 3.6±0.4 |
| 对比例2 | 2.7±0.7 | 6.5±0.5 | 5.8±0.6 | 5.2±0.6 | 4.6±0.3 | 3.8±0.5 |
| 对比例3 | 2.6±0.5 | 6.4±0.3 | 5.5±0.4 | 4.8±0.4 | 4.0±0.2 | 3.3±0.6 |
| 对比例4 | 2.6±0.6 | 6.6±0.8 | 6.0±0.4 | 5.4±0.2 | 4.8±0.4 | 4.2±0.4 |
根据表3的测试结果可得，本发明实施例1-6选用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体作为眼用药剂，具有较好的降眼压效果。
其中，使用牛磺酸作为单一的活性成分(对比例4)，其虽然也具备降低眼压的效果，并其效果相对于Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物并不明显。但在Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和脐带间充质干细胞外泌体存在的条件下，其能明显促进视网膜的修复和再生，改善眼部血液循环，并通过加速血液回流，解降血流淤滞状态，使得实施例1-6的降低眼压效果更加显著。
结合实施例7-8的数据可得，加入羟苯磺酸钙后，实施例7-8的降眼压效果更明显。
视神经损伤后的视功能评估实验
在降眼压实验最后一次测定眼压后处死家兔，迅速取出右眼和左眼(未做任何处理的对照眼)，在角巩缘处剪去角膜、虹膜和晶状体，取下家兔视网膜，固定于4％的多聚甲醛24h后，流水冲洗5h，再用80％的乙醇固定，作TUNEL染色标记，检测细胞凋亡，光学显微镜下观察，计算RGC(视网膜视神经节细胞)丢失百分比(相对于左眼)，实验结果见表4所示。
表4：计算RGC丢失百分比实验结果
根据表4的测试结果可得，本发明实施例1-6选用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体作为眼用药剂，RGC具有更低的丢失率，即更高的存活率。
结合实施例3和对比例3、对比例4的记载，使用牛磺酸作为单一的活性成分(对比例4)，其只能有限地修复视网膜损伤。在只含Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和脐带间充质干细胞外泌体而不含牛磺酸的体系中(对比例3)，眼用药剂修复视网膜损伤的效果有明显提升；在上述组合物的基础上进一步添加牛磺酸(实施例3)，RGC的存活率有显著地提升，即在含Rho激酶抑制剂、脐带间充质干细胞外泌体和蓝莓提取物修的体系中，牛磺酸能进一步促进视网膜的修复。
结合实施例7-8的数据可得，羟苯磺酸钙不仅能降低眼压，还能参与到视网膜的修复和再生活动中，提高视网膜的修复效果，稳定视网膜屏障，增强视网膜柔韧性。
综上所述，本发明的眼用药剂通过选用Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物、牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体，该眼用药剂在保证了降低眼压的同时，能增加视网膜血液循环并修复视网膜损伤、减轻炎症反应，促进视神经细胞的损伤修复和功能恢复，具有良好的临床应用前景。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种含脐带间充质干细胞外泌体的眼用药剂，其特征在于，所述眼用药剂按重量份数计，包括：
Rho激酶抑制剂：0.1-0.3份；
蓝莓提取物：2-6份；
牛磺酸：4-8份；
脐带间充质干细胞外泌体：1-3份。
2.如权利要求1所述的眼用药剂，其特征在于，所述眼用药剂还包括：
羟苯磺酸钙：0.5-1.0份。
3.如权利要求1所述的眼用药剂，其特征在于，所述眼用药剂中，蓝莓提取物与牛磺酸的质量比为0.5:1-1:1。
4.如权利要求1所述的眼用药剂，其特征在于，所述Rho激酶抑制剂选自Rho激酶抑制剂AR-12286和/或Rho激酶抑制剂Y-27632。
5.如权利要求1-4任一项所述的眼用药剂，其特征在于，所述眼用药剂还包括：
注射用水：60-150份。
6.如权利要求5所述的眼用药剂，其特征在于，所述眼用药剂还包括：pH调节剂；
所述pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠中的至少一种。
7.如权利要求6所述的眼用药剂，其特征在于，所述眼用药剂还包括：生理盐水。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的眼用药剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将牛磺酸和脐带间充质干细胞外泌体溶于注射用水中，再加入按比例称取的Rho激酶抑制剂、蓝莓提取物和羟苯磺酸钙，超声混合至均匀无颗粒，得到共混液；
往共混液中加入生理盐水调节渗透压，搅拌均匀后，滤去不溶杂质，即得眼用药剂。
9.如权利要求1-7任一项所述的眼用药剂在制备用于治疗眼科疾病的产品中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述眼科疾病包括青光眼。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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