CN112022799A - 一种高渗透性局部麻醉凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用麻醉剂技术领域,尤其是一种高渗透性局部麻醉凝胶及其制备方法,高渗透性局部麻醉凝胶的主成分为盐酸利多卡因,还包括含量为1‑5%w/v水凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、冰片和注射水,不含防腐剂和磷酸盐,为无菌产品。本发明制得的盐酸利多卡因凝胶为半固体制剂,优良的凝胶基质可以延长与眼表或皮肤表面的接触,可提供有效的局部麻醉,有效延长麻醉时间,而且粘性溶液可防止上皮表面暴露,比不含凝胶基质的局麻溶液产生更少的上皮畸形和毒性。与市售的局麻溶液和眼膏基质相比,具有缓释、舒适、刺激性小和易清除的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医用麻醉剂领域,具体领域为一种高渗透性局部麻醉药。
背景技术
局部麻醉药的作用机制是通过可逆性地阻滞钠离子通道,继而阻断痛觉神经冲动传导。局部麻醉药凝胶已在泌尿、耳鼻喉和口腔等科应用多年,如用于前列腺活组织检查术、下颌骨修复术等。由于这些黏膜部位有大量尿液、唾液或其他分泌液流动,会稀释、冲刷水样麻醉药,减弱麻醉效果,而凝胶具有黏性,与黏膜的接触时间较长,故更适合这些黏膜部位的麻醉。同样,眼表存在泪膜,泪液的更新也会稀释局部麻醉药滴眼液的麻醉效果,眼科手术中的冲洗亦会造成眼科麻醉药的稀释,单次用药后不足以彻底麻醉结膜和巩膜、在手术过程中可能需要多次用药以维持足够时间的麻醉效果,在进行内眼手术时往往还需联合眼前房注射利多卡因。
目前,临床上常用的麻醉滴眼剂是奥布卡因滴眼剂、丁卡因滴眼剂,除了有上述液体制剂的缺点外,还有一定的眼表毒性和刺激性。利多卡因凝胶和膏剂也存在不易滴注、难清洗、麻醉效果不持久、影响手术视野、使用受限等弊端,因此更需要一个有效的局部给药麻醉剂配方,尤其是该配方造成少患者焦虑、痛苦,并同时提供快速起效和长时间的麻醉作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高渗透性局部麻醉凝胶及其制备方法,为高渗透快速起效、长效麻醉、使用舒适的水溶性局部麻醉剂,可用于各种人体内部和外部器官或组织,尤其是眼部组织。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种高渗透性局部麻醉凝胶,主成分为盐酸利多卡因,还包括含量为1-5%w/v水凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、冰片和注射水,不含防腐剂和磷酸盐,为无菌产品。
其中,所述盐酸利多卡因的含量为1.5%-5%w/v,优选为2.5-3.5%w/v,更优选为3.5%w/v。
其中,所述水凝胶基质为卡波姆、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物、藻酸盐、透明质酸盐中的一种或多种;优选为羟丙甲纤维素;
所述水凝胶基质的含量为1%~4%w/v,优选为2%-2.5%w/v。
其中,pH值为5.0至7.5,优选为5.5至7.0,更优选为6.0至6.5。
其中,所述pH调节剂为硼酸缓冲液、氨基己酸、氢氧化钠、盐酸中任一种。
其中,25℃下的黏度值为2000mPa·s至10,000mPa·s,优选为3000至6000mPa·s。
其中,渗透压为560-630mOsmol/kg,优选为580-620mOsmol/kg;
渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、无水葡萄糖、丙二醇和甘油中的一种或多种;优选为氯化钠;
渗透压调节剂用量为0.5~1%w/v,优选为0.8~1%w/v,更优选为0.9%w/v。
其中,所述冰片用量是0.1-1.0%w/v,优选为0.03-0.06%w/v。
该高渗透性局部麻醉凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(a)配制罐中加入约50%总体积的注射用水,夹套加热至70-90℃,将凝胶基质加入其中,持续搅拌≥10分钟;
(b)将盐酸利多卡因和渗透压调节剂、冰片加入约35%总体积的注射用水中,搅拌使完全溶解,经微孔滤膜过滤后,滤液加入凝胶基质中,持续搅拌;该微孔滤膜可以是0.2μm或0.45μm的滤膜;其中,所述冰片先用95%乙醇溶解好;
(c)加入pH调节液调节pH至5.5-7.0,并补足注射用水;
(d)中间体检测合格后,料液经滤膜过滤,滤液收集至灭菌罐中;所述滤膜为5-20μm的滤膜;
(e)灭菌罐夹套内通入蒸汽或过热水升温至料液121℃,保持8-15分钟进行湿热灭菌;
(f)灭菌结束后,搅拌复溶,罐内料液缓慢降温使凝胶基质混合均匀;
(g)料液在B+A环境下,用灌装机进行无菌灌装。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明产品提供稳定范围内的粘稠度,制剂在病人的组织或器官,例如,眼睛停留时间相比含有较少黏度的麻醉制剂有增加,增加停留时间转化为持久的麻醉作用,解决了手术需要频繁滴眼药水的问题。与其他非眼用利多卡因凝胶相比,本发明产品的黏稠度降低了50%,易于清洗,防止细菌在凝胶表面繁殖。不会影响对眼前房和眼底的观察,而此在内眼手术中非常重要,这也是临床手术急需的技术方案。
其水凝胶基质优选为羟丙甲纤维素,其水溶液性质与泪液中的黏弹性物质(主要是黏蛋白)相近,能通过附着于眼球表面而模拟黏蛋白的作用,从而改善眼部黏蛋白减少的状态,生物相容性好,角膜毒性减轻。
本发明产品的高渗透性能使麻醉药快速起效,起效时间优于等渗制剂;动力学试验结果表明,在兔眼房水中的利多卡因浓度较高,且5min后即可测得,8h后仍可检测得到,表明受试制剂能在眼表被迅速吸收,同时有较好的眼表穿透性,适用于眼科手术的表面麻醉。
本发明产品含有冰片,清热止痛能有效缓解药物对眼表的刺激感,患者体感更舒适,手术依从性更好。利多卡因还具有抗菌作用,有助于预防手术部位的感染,且这种抗菌效应呈剂量依赖性。
本发明产品的制备方法提供了一种可商业化制备无菌凝胶制剂的方案,工艺耗时短、产品质量好、安全性高。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种高渗透性局部麻醉凝胶,其组分包括:
盐酸利多卡因15g,羟甲基纤维素20g,氯化钠8g,冰片3g,氢氧化钠/盐酸适量,注射用水补足1000ml。pH值为6.0~7.0,渗透压为570~620mOsm/L,动力粘度2760mPa.s。
其制备步骤具体为:
(a)配制罐中加入约50%总体积的注射用水,夹套加热至70-90℃,将水凝胶基质加入其中,持续搅拌≥10分钟;
(b)将盐酸利多卡因和渗透压调节剂、冰片(乙醇溶解后)加入约35%总体积的注射用水中,搅拌使完全溶解,经微孔滤膜过滤后,滤液加入凝胶基质中,持续搅拌;
(c)加入pH调节液调节pH至6.0-7.0,并补足注射用水;
(d)中间体检测合格后,该料液经滤膜过滤至灭菌罐内,夹套内通入蒸汽或过热水升温至料液121℃,保持8-15分钟进行湿热灭菌;
(e)灭菌结束后,搅拌复溶,罐内料液缓慢降温使凝胶基质混合均匀;
(f)料液在B+A环境下,用灌装机进行无菌灌装。
实施例2
一种高渗透性局部麻醉凝胶,其组分包括:
盐酸利多卡因35g,羟丙甲基纤维素20g,氯化钠9g,冰片5g,氢氧化钠/盐酸适量,注射用水补足1000ml。pH值为5.5~7.0,渗透压为580~620mOsm/L,动力粘度4117mPa.s。
其制备步骤具体为:
(a)配制罐中加入约50%总体积的注射用水,夹套加热至80-90℃,将凝胶基质加入其中,持续搅拌≥10分钟;
(b)将盐酸利多卡因和渗透压调节剂、冰片(乙醇溶解后)加入约35%总体积的注射用水中,搅拌使完全溶解,经微孔滤膜过滤后,滤液加入凝胶基质中,持续搅拌;
(c)加入pH调节液调节pH至5.5-7.0,并补足注射用水;
(d)中间体检测合格后,该料液经滤膜过滤至灭菌罐夹套内通入蒸汽或过热水升温至料液121℃,保持8-15分钟进行湿热灭菌;
(f)灭菌结束后,搅拌复溶,罐内料液缓慢降温使凝胶基质混合均匀;
(g)料液在B+A环境下,用灌装机进行无菌灌装。
实施例3
一种高渗透性局部麻醉凝胶,其组分包括:
盐酸利多卡因25g,羟丙甲基纤维素25g,氯化钠9g,冰片4g,氢氧化钠/盐酸适量,注射用水补足1000ml。pH值为5.5~7.0,渗透压为580~620mOsm/L,动力粘度4500mPa.s。
其制备步骤具体为:
(a)配制罐中加入约50%总体积的注射用水,夹套加热至70-90℃,将水凝胶基质加入其中,持续搅拌≥10分钟;
(b)将盐酸利多卡因和渗透压调节剂、冰片(乙醇溶解后)加入约35%总体积的注射用水中,搅拌使完全溶解,经微孔滤膜过滤后,滤液加入凝胶基质中,持续搅拌;
(c)加入pH调节液调节pH至5.5-7.0,并补足注射用水;
(d)中间体检测合格后,该料液经滤膜过滤至灭菌罐夹套内通入蒸汽或过热水升温至料液121℃,保持8-15分钟进行湿热灭菌;
(f)灭菌结束后,搅拌复溶,罐内料液缓慢降温使凝胶基质混合均匀;
(g)料液在B+A环境下,用灌装机进行无菌灌装。
实施例4样品稳定性试验
将实施例1和实施例2配制的水凝胶在加速稳定性条件下储存(40℃,RH25%),检测加速条件下制剂的性状、有效成分含量、粘度、渗透压、pH值有无变化,稳定性数据见表1。
表1稳定性试验数据
经加速试验6个月考察结果可见,本品除pH和黏度有略微下降外,其他指标无显著变化,推测常温条件下放置24个月样品质量稳定。
实施例5动物耐受试验
目的:考察本发明实施例的水凝胶对兔眼的刺激性。
样品:实验组:按照实施例2、实施例3制备的水凝胶样品;对照组:0.9%生理盐水。
动物:健康家兔5只。
操作:10只新西兰兔按体重随机分2组,采用同体左右侧自身对比法,按动物左右两侧眼睛各分为实施例2凝胶和对照组、实施例3凝胶和对照组,试验时每侧眼滴入0.05ml受试物,然后轻合眼睑10秒。每天给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查并采用BL-2000型裂隙灯显微镜进行眼刺激反应检查并记录眼部反应的分值。
结果:
1、角膜和虹膜刺激性
实施例2凝胶和对照组、实施例3凝胶和对照组对应的左侧和右侧眼角膜均无浑浊,虹膜纹理清晰,未见明显的角膜和虹膜刺激反应,角膜和虹膜刺激反应分值均为0;
2、结膜刺激性
(1)生理盐水对照组:在整个给药期间及末次给药后72h,均未见明显的结膜充血、水肿和分泌物等眼刺激性经症状;
(2)实施例2组:在给药后D8至末次给药后4h均出现轻微或明显的结膜充血、水肿或分泌物,刺激性分值为0.25-1.05,上述结膜刺激性症状在末次给药后24h已基本消失,刺激性分值为0.25。
实施例3组:在给药后D9至末次给药后24h均出现轻微的结膜充血、水肿或分泌物,刺激性分值为0.75-1.00,上述结膜刺激性症状在末次给药后48h已基本消失,刺激性分值为0.25。
综上,根据眼刺激性评价标准,每天给药前以及末次给药后1、2、4、24、48和72小时评价各组眼刺激反应的最后分值均在0-3范围内,为无刺激性。
3、结论
在本试验条件下,实施例2、实施例3和对照组对新西兰兔眼睛均无刺激性。
实施例6药效学实验
目的:考察凝胶剂眼结膜囊内给药对兔角膜反射的影响,评价凝胶剂局麻效果。
样品:实验组1:按照本实施例1制备的凝胶样品;实验组2:按照本实施例2制备的凝胶样品;阳性对照组:盐酸利多卡因水剂(按照实施例2制备,不含羟丙甲基纤维素);阴性对照组:空白凝胶(按照实施例2制备,不含盐酸利多卡因)
动物:新西兰兔
实验方法和观察指标
1给药频率:单次给药
2给药途径:滴眼
3给药量:等容量不等浓度方式给药,给药体积均为120μl/眼
4给药方法:
将眼部无疾患的健康新西兰兔,分别固定于兔盒内,剪去上、下睫毛。用手将兔一只眼的下眼睑向下拉,使结膜囊成杯状,每次滴入结膜囊内120μl,保持结膜囊杯状30秒后松手,另一只眼以同样给药方式滴入阳性药物。
5测试及观察指标
测试角膜反射:给药后30秒、1分钟、5分钟,各测试1次角膜反射。以后每5分钟测试1次,直至眨眼反射完全恢复。测试用一根垂直固定在玻璃棒上的马毛,使其在230mg的负荷下弯曲,每次测试时用鬃毛自眼侧接近角膜之上、中、下、左、右五点,观察并记录眨眼反射次数。
统计分析:
从给药后开始计时,以给药后至眨眼反射完全消失记为起效时间;以给药后出现一次或一次以上眨眼反射记为开始失效时间,即为持续有效时间;以给药后某一时间点出现五次眨眼反射记为完全失效时间。持续有效时间和完全失效时间均以均数±标准误(mean±SEM)表示。全部数据均使用SPSS 13.0软件分析,两组之间比较采用非配对t检验,多组之间比较采用单因素方差分析,LSD检验。
结果:
从实验结果可见:所有麻醉剂均在给药30秒内起效,水凝胶剂2个剂量(1.75%、3.5%)持续作用时间有良好的剂量依赖性(分别是53±2.9min;68±4.2min;)。与盐酸利多卡因水剂(3.5%)比较,实施例2的凝胶剂(3.5%)麻醉作用时间显著延长(P<0.05,P<0.01)。
实验过程中及给药后24h内未观察到诸如角膜上皮水肿、充血,基质混浊及物质沉积,眼底分泌物增加等角膜异常现象。结果见表2。
表2凝胶剂对兔角膜反射的影响
*P<0.05,**P<0.01vs 3.5%盐酸利多卡因水溶液组。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:主成分为盐酸利多卡因,还包括含量为1-5%w/v水凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、冰片和注射水,不含防腐剂和磷酸盐,为无菌产品。
2.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:所述盐酸利多卡因的含量为1.5%-5%w/v,优选为2.5-3.5%w/v,更优选为3.5%w/v。
3.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:所述水凝胶基质为卡波姆、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物、藻酸盐、透明质酸盐中的一种或多种;优选为羟丙甲纤维素;
所述水凝胶基质的含量为1%~4%w/v,优选为2%-2.5%w/v。
4.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:pH值为5.0至7.5,优选为5.5至7.0,更优选为6.0至6.5。
5.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:所述pH调节剂为硼酸缓冲液、氨基己酸、氢氧化钠、盐酸中任一种。
6.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:25℃下的黏度值为2000mPa·s至10,000mPa·s,优选为3000至6000mPa·s。
7.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:渗透压为560-630mOsmol/kg,优选为580-620mOsmol/kg;
渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、无水葡萄糖、丙二醇和甘油中的一种或多种;优选为氯化钠;
渗透压调节剂用量为0.5~1%w/v,优选为0.8~1%w/v,更优选为0.9%w/v。
8.根据权利要求1所述的高渗透性局部麻醉凝胶,其特征在于:所述冰片用量是0.1-1.0%w/v,优选为0.03-0.06%w/v。
9.权利要求1-8任一所述高渗透性局部麻醉凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)配制罐中加入约50%总体积的注射用水,夹套加热至70-90℃,将凝胶基质加入其中,持续搅拌≥10分钟;
(b)将盐酸利多卡因和渗透压调节剂、冰片加入约35%总体积的注射用水中,搅拌使完全溶解,经微孔滤膜过滤后,滤液加入凝胶基质中,持续搅拌;该微孔滤膜可以是0.2μm或0.45μm的滤膜;其中,所述冰片先用95%乙醇溶解好;
(c)加入pH调节液调节pH至5.5-7.0,并补足注射用水;
(d)中间体检测合格后,料液经滤膜过滤,滤液收集至灭菌罐中;所述滤膜为5-20μm的滤膜;
(e)灭菌罐夹套内通入蒸汽或过热水升温至料液121℃,保持8-15分钟进行湿热灭菌;
(f)灭菌结束后,搅拌复溶,罐内料液缓慢降温使凝胶基质混合均匀;
(g)料液在B+A环境下,用灌装机进行无菌灌装。
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