CN113795242A - 可溶解的聚合物眼睛插入物及其使用方法 - Google Patents
可溶解的聚合物眼睛插入物及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113795242A CN113795242A CN202080032297.3A CN202080032297A CN113795242A CN 113795242 A CN113795242 A CN 113795242A CN 202080032297 A CN202080032297 A CN 202080032297A CN 113795242 A CN113795242 A CN 113795242A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- insert
- polymeric
- eye
- ocular
- ocular insert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
提供了聚合物眼睛插入物,当被放置在眼睛的穹窿中时,所述聚合物眼睛插入物可以是可溶解的。这些插入物可以包含一种或多种聚合物以及软化剂/增塑剂,使得当插入眼睛中时,所述聚合物以及软化剂/增塑剂可以吸收眼泪,溶解并缓慢释放润滑剂到泪膜中,以在长持续时间内润滑和保护眼表。增加在眼表上的保留时间以实现更持久的缓解,可以降低给药频率和典型与局部滴剂用法相关联的患者负担。这些聚合物眼睛插入物还可以包含一种或多种药物活性剂。
Description
本文所述的发明是根据诺华制药公司(Novartis Pharma AG)与爱尔康公司(Alcon Inc.)之间的联合研究协议完成的。
技术领域
本披露总体上涉及聚合物眼睛插入物技术,更具体地涉及可溶解的聚合物眼睛插入物,这些聚合物眼睛插入物与局部滴剂剂型相比在长持续时间内将润滑剂和药物释放到眼睛(包括但不限于前段和后段)中。
背景技术
许多眼科配方包括提供润滑性和其他所期望特性的化合物。当将这些配方滴入眼睛中时,这种化合物的特性可以防止比如生物粘附和摩擦引起的组织损伤形成等不期望的问题,并且可以促进先前受损伤组织的自然愈合和恢复。
与局部应用的眼科配方(比如液体、软膏、凝胶、喷雾)的施用依从性通常较差,特别是对于治疗眼干、过敏、感染和缓慢进展疾病(比如青光眼)而言,每天需要多次应用以润滑和向眼睛递送药物。接触局部施用的水性配方通常是由配方在眼表上的短暂保留时间决定的,在滴注后,短暂保留时间可能少于25分钟。Paugh等,《视觉科学[Optom Vis Sci.]》,2008年8月;85(8):725-31。典型的眼用水性配方可以在数分钟内从眼表上被稀释或冲洗掉,引起用法变化或导致向眼睛施用的剂量的准确性和精确性降低。因此,需要减轻治疗负担并改善依从性。
软膏和凝胶的粘度高并且通常在眼睛中比液体停留的时间更长,可以提供更准确的施用。然而,它们还会干扰患者的视觉,并且可能要求最少每天给药2-3次。由于这些以及其他原因,停用率可能很高。Swanson M.,《美国验光协会杂志[J.Am.Optom.Assoc.]》,2011;10:649-6。
插入物(生物溶蚀性的和非生物溶蚀性的)也是可供使用的,并且允许较少施用频率。Pescina S等人,《药物开发与药学[Drug Dev Ind Pharm]》,2017年5月7:1-8;Karthikeyan MB等人,《亚洲药理学杂志[Asian J.Pharmacol]》,2008年10月至12月,192-200。然而,这些插入物要求复杂且详细的准备,并且可能使患者感到不舒服。非生物溶蚀性插入物的附加问题是,使用后必须将它们移除。然而,在正确的使用和充分的患者教育下,插入物对于干眼患者而言会是有效且安全的治疗选择。
羟丙基纤维素眼科插入物(比如(阿顿制药有限公司[AtonPharmaceuticals Inc.])已经用于干眼症患者。这些插入物是测得直径为1.27mm且长度为3.5mm的半透明纤维素基棒。这些插入物中的每个插入物均包含5mg的羟丙基纤维素,不含防腐剂或其他成分。通过将单个插入物放置到睑板底部下方的眼睛下穹隆来施用药物。这些插入物特别适用于在使用人工泪液充分试治后仍有干眼症状的患者。它们还适用于患有干燥性角膜结膜炎、暴露性角膜炎、角膜敏感性降低和复发性角膜糜烂的患者。已经进行了多次研究以评估HPC眼科插入物的疗效。(Luchs J等人,《角膜[Cornea]》,2010年,29:1417-1427;Koffler B等人,《眼睛用隐形眼镜[Eye Contact Lens]》,2010,36:170-176;McDonald M等人,《美国眼科学会学报[Trans Am Ophthalmol.Soc.]》,2009,107:214-221;Wander A和Koffler B,《眼表[Ocul Surf.]》,2009年7月,7(3):154-62)。
发明内容
本发明提供了一种聚合物眼睛插入物,所述聚合物眼睛插入物包括:一种或多种与眼睛的眼表和泪膜生物相容的粘膜粘附性聚合物;并且其中,在将所述聚合物眼睛插入物插入所述眼睛的穹隆后,在插入后所述泪膜的厚度增加持续至少30分钟。本发明还提供了一种用于治疗眼部疾病的方法,所述方法包括将根据本披露实施例的插入物的聚合物眼睛插入物应用到所述眼睛的穹隆。
附图说明
为了对本披露有更完整的理解,现在参照结合附图进行的以下说明,在附图中:
图1描绘了根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的放置;
图5A至图5I反映了与插入根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物相关联的泪膜测量;
图6A反映了使用根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的平均泪膜测量;
图6B反映了根据本披露实施例的个体动物的泪膜测量;
图6C反映了根据本披露实施例的基于眼睛内的位置(包括眼睛底部、眼睛顶部)的泪膜测量以及颞部和鼻部测量;
图7A反映了泪膜厚度相对于根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的动态变化;
图7B反映了按根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的位置(顶点、鼻、颞、顶部和底部)的泪膜测量;
图9反映了根据给药后经过时间的泪膜厚度数据;以及
图10A至图10C图示了根据本披露实施例的各种聚合物眼睛插入物的形状和特征。
图11图示了根据本披露实施例的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的主要结果量度(舒适度评定)的结果;
图12图示了根据本披露实施例的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的次要结果量度(视觉模糊)的结果;
图13图示了根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物溶解的评估的结果;
图14图示了根据本披露的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的次要结果量度(NITBUT)的结果;
图15图示了根据本披露的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的次要结果量度(泪河高度)的结果;
图16图示了根据本披露的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的眼部刺激问题的结果;
图17图示了根据本披露的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的眼部干燥问题的结果;
图18图示了根据本披露的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的眼部灼热/刺痛问题的结果;
图19图示了根据本披露的两个实施例(厚插入物和薄插入物)的眼痒问题的结果;
具体实施方式
本披露的实施例提供了一种聚合物眼睛插入物,该聚合物眼睛插入物包括眼部润滑剂,该眼部润滑剂包含一种或多种聚合物。在本披露的实施例中,聚合物眼睛插入物可以由透明质酸、羟丙基瓜尔胶(HP瓜尔胶)和比如聚乙二醇(PEG)等增塑剂组成;然而,如本文所述,在不脱离本披露的情况下,可以使用其他聚合物和增塑剂/软化剂。可以将根据本披露实施例的插入物插入在眼睛的下眼睑(又称为穹窿)中,并且在插入时,插入物可以快速吸收眼泪并溶解以将眼部润滑剂释放到泪膜中,以与先前已知的局部眼用组合物相比长时间润滑和保护眼表。根据本披露的实施例,还可以将药学活性剂并入聚合物眼睛插入物。插入根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物可以减轻患者的干眼症状以及其他眼睛状况。
用于形成根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的生物材料可以由一种或多种与眼表和泪膜生物相容的聚合物组成。可以用于根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的聚合物包括,但不限于,例如透明质酸(酸或盐形式)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、罗望子种子多糖(TSP)、半乳甘露聚糖;瓜尔胶及其衍生物,例如羟丙基瓜尔胶(HP瓜尔胶)、硬葡聚糖泊洛沙姆、聚(半乳糖醛)酸、海藻酸钠、果胶、黄原胶、木葡聚糖胶、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸和/或其组合。
优选的生物相容性聚合物是透明质酸、瓜尔胶及其衍生物和/或其组合。透明质酸是未硫酸化的糖胺聚糖,由通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键连接在一起的N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和葡萄糖醛酸(GlcUA)的重复二糖单元组成。透明质酸又称为玻尿酸、透明质酸盐或HA。如本文所使用的,术语“透明质酸”还包括盐形式的透明质酸,比如透明质酸钠。优选的透明质酸是透明质酸钠。用于本发明的插入物中的透明质酸的重均分子量可以变化,但是典型地为0.1至2.0百万道尔顿的重均分子量。在一个实施例中,透明质酸具有0.5至1百万道尔顿的重均分子量。在另一个实施例中,透明质酸具有1.5至2.0百万道尔顿的重均分子量。
本发明的半乳甘露聚糖可以从许多来源获得。这种来源包括胡芦巴胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶和他拉胶。此外,半乳甘露聚糖也可以通过经典的合成途径获得,或者可以通过天然存在的半乳甘露聚糖的化学修饰获得。如在本文中所用,术语“半乳甘露聚糖”是指衍生自上述天然胶或类似的天然或合成胶的多糖,其含有甘露糖或半乳糖部分或两种基团作为主要结构组成。本发明优选的半乳甘露聚糖由(1-4)-β-D-甘露吡喃糖基单元以及通过(1-6)键附接的α-D-半乳吡喃糖基单元的直链组成。对于优选的半乳甘露聚糖,D-半乳糖与D-甘露糖的比率变化,但总体上将为从约1:2至1:4。半乳甘露聚糖具有D-半乳糖:约1:2的D-甘露糖比率是最优选的。此外,多糖的其他化学修饰的变体也包括在“半乳甘露聚糖”定义中。例如,可以对本发明的半乳甘露聚糖进行羟乙基、羟丙基以及羧甲基羟丙基取代。当希望软凝胶时,半乳甘露聚糖的非离子变体,例如含有烷氧基和烷基(C1-C6)基团的那些是特别优选的(例如,羟丙基取代)。非顺式羟基位置的取代是最优选的。本发明的半乳甘露聚糖的非离子取代的示例是羟丙基瓜尔胶,其摩尔取代度为约0.4。也可以对半乳甘露聚糖进行阴离子取代。当需要强响应性凝胶时,阴离子取代是特别优选的,本发明的优选半乳甘露聚糖是瓜尔胶和羟丙基瓜尔胶。羟丙基瓜尔胶是特别优选的。在本发明的插入物中,羟丙基瓜尔胶的重均分子量可以变化,但是典型地为1至5百万道尔顿。在一个实施例中,羟丙基瓜尔胶具有2至4百万道尔顿的重均分子量。在另一个实施例中,羟丙基瓜尔胶具有3至4百万道尔顿的重均分子量。
根据本披露实施例的插入物中所使用的聚合物应该是无毒的并且能够溶解在眼液中,以确保插入物从眼睛中在60分钟的时间范围内被最终清除。应该理解,所选的(多种)聚合物应该是粘膜粘附的。还应当理解,根据本披露的实施例,可以混合一种或多种聚合物。例如,在本披露的实施例中,透明质酸(HA)可以与罗望子种子多糖(TSP)混合,因为已经显示TSP增加HA在骨料混合物中的停留时间,并且该混合物具有所期望的膜机械特性和润滑特性。在本披露的其他实施例中,如以下进一步详细描述的,透明质酸可以与HP瓜尔胶组合。
在一些实施例中,一种或多种粘膜粘附性聚合物以按聚合物眼睛插入物干重计约50%至约99%w/w、约60%至约95%w/w、约70%至约90%w/w或约80%至约90%w/w的量存在。在特定的实施例中,粘膜粘附性聚合物以按聚合物眼睛插入物干重计约75%、约80%、约85%、约90%或约95%w/w的量存在。聚合物眼睛插入物的总干重或质量可以在约1mg至约10mg、或约2mg至约8mg的范围内,并且在特定的实施例中,可以为约2.5mg至约5mg。
在本披露的一些实施例中,可以将软化剂和/或增塑剂添加到一种或多种聚合物中,以有助于制造更柔软、可塑的递送系统,并且还改善插入的舒适度。增塑剂可以软化材料,以提供理想的溶解速率。应当理解,软化剂和/或增塑剂可以是低或高分子量的化合物,包括但不限于:聚乙二醇(PEG)及其衍生物、水、维生素E和柠檬酸三乙酯。
在一些实施例中,增塑剂或软化剂以按聚合物眼睛插入物干重计约2%至约30%w/w、约5%至约25%w/w、约5%至约20%w/w或约5%至约15%w/w的量存在。在特定的实施例中,增塑剂或软化剂以按聚合物眼睛插入物干重计约5%、约7%、约10%或12%或约15%w/w的量存在。
在一些实施例中,聚合物眼睛插入物可以在水合后具有约1%至约50%的含水量。在特定的实施例中,聚合物眼睛插入物可以具有30-40%的含水量。
聚合物眼睛插入物可以具有适合施用于眼睛的任何大小或形状。示例性形状包括膜、棒、球体或具有在5-6mm的任何单维度最大大小的不规则形状。在图10A至图10C中示出了附加示例性形状。
在一些实施例中,聚合物眼睛插入物具有约50-400μm、约100-300μm、约150-250μm或约200μm的厚度。
在特定的实施例中,聚合物眼睛插入物具有约150-250μm的厚度、以及30%至50%w/w的含水量。
在本披露的一些实施例中,聚合物眼睛插入物不包括额外的药物活性剂。在其他实施例中,聚合物眼睛插入物可以包括一种或多种额外的药物活性剂。在一些实施例中,一种或多种药物活性剂可以选自由以下各项组成的组:眼部润滑剂、比如α-2肾上腺素能激动剂(比如溴莫尼定、阿拉可乐定等)等抗发红剂、比如四氢唑啉、萘甲唑啉等交感神经兴奋胺、比如薄荷醇、薄荷醇类似物等TRPM8激动剂、用于缓解眼疼痛和炎症的类固醇和非类固醇抗炎药、抗生素、比如奥洛他定等抗组胺药、抗病毒药、用于传染性结膜炎的抗生素和抗菌剂、用于近视治疗的比如阿托品及其衍生物等抗毒蕈碱剂、以及比如前列腺素和前列腺素类似物(比如曲伏前列素)等青光眼药物递送物、或其治疗上合适的组合。
根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物可以使用各种加工技术制造,包括但不限于压缩成型和溶液浇铸。压缩成型可以在不改变材料或不导致显著副作用的温度和压力下进行。例如,部分水合多糖的压缩成型可以在约200-300摄氏度下使用约5,000-12,000磅的压缩力持续约1-2分钟。溶液或膜浇铸可以使用溶剂和/或助溶剂进行,这些溶剂和/或助溶剂可以提供几乎没有缺陷的均匀膜。溶剂可以通过空气干燥或真空干燥被移除,从而使插入材料中能够没有残留溶剂。例如,可以浇铸聚合物(或混合物)的1%(w/v)水溶液,然后使其蒸发。然后,可以用所需大小和几何形状的椭圆形冲头来切割膜。虽然已经描述了压缩成型和溶液/膜浇注,但是应当理解,在不脱离本披露的情况下,可以使用其他加工技术。
在一个实施例中,发现所使用的膜浇注方法产生可重现的插入物和良好的结构完整性。在此实施例中,将蒸馏水放置在1L锥形烧瓶中,然后添加(多种)聚合物。将烧瓶放置在超声发生器中,并附接至高架机械搅拌器。将混合物在30℃下超声处理并且搅拌60分钟。将机械搅拌器的速度调节至700rpm,并被允许搅拌60分钟。停止搅拌并将增塑剂(PEG和/或PVP)添加至到烧瓶中。将此混合物在30℃下以700rpm在超声处理下搅拌30分钟,直到获得均匀、澄清的溶液。然后,停止机械搅拌,并且继续超声处理额外的30分钟,以便去除所有气泡。然后,从超声发生器中移除锥形烧瓶,并在室温下放置30分钟。为了制备膜,在皮氏培养皿(直径150mm×高度15mm)中填充约150g±2g的原液。对原液进行不同蒸发技术评估。在第一实验中,使用50℃的真空烘箱。将皮氏培养皿置于烘箱中,并使用真空泵将烘箱抽空。在30小时后,所获得的膜为黄色,并且这些膜中的一些膜表现出弯曲的表面。在相同的真空条件下,在45℃、40℃和35℃下重复实验。以上所有的实验条件都会产生有色膜或重量分布不均匀的膜。还观察到温度越高,黄色变得越深和越强烈。优选的蒸发技术包括在室温下在装有变速排气管的腔室内进行蒸发。在蒸发过程期间,对气流、温度和湿度都进行测量。以上所描述的技术可产生均匀蒸发以及具有一致厚度的膜。
如前所述,体内研究表明,传统的局部眼科润滑剂在眼睛中停留不超过约25分钟。然而,将一种或多种聚合物和增塑剂/软化剂组合使用,比如将HP瓜尔胶和透明质酸与增塑剂(比如PEG)混合,可以为柔性膜提供可调节的水合速率和溶解速率,以实现舒适的插入。虽然本发明的某些实施例是包含透明质酸、HP瓜尔胶和PEG的混合物的聚合物眼睛插入物,但是应当理解,根据本披露的其他实施例,其他混合物可以用于聚合物眼睛插入物。图1描绘了根据本发明实施例的眼睛插入物在眼睛表面上的放置。
本披露的眼睛插入物是用于递送润滑剂和其他药物活性剂以治疗眼表症状(比如发红、发痒和眼干)的平台。在一些实施例中,聚合物眼睛插入物可以用于延长药物活性剂的接触或延长向眼睛的药物活性剂药物递送。因此,在一些实施例中,本披露提供了一种如果以下方式延长药物递送或延长药物活性剂接触眼睛的方法:向有此需要的患者施用一种包括药物活性剂的聚合物眼睛插入物。
在一些实施例中,本披露提供了一种治疗或减轻干眼病(干燥性角结膜炎)的体征和/或症状的方法,该方法包括向有此需要的患者施用根据本披露的聚合物眼睛插入物。
提供以下非限制性实施例来说明本发明的实施例。
示例
示例1
在本披露的实施例中,透明质酸-荧光素(北卡罗来纳州教堂山CreativePegWorks公司)、透明质酸钠(北卡罗来纳州富兰克林顿诺维信(Novozyme)公司)、HP瓜尔胶、HP瓜尔胶-荧光素、PEG 400以及水可以用于形成包含HP瓜尔胶和透明质酸钠的聚合物眼睛插入物;然而,应当理解,在不脱离本披露的情况下,可以使用来自不同批次和/或经销商的更多或更少组分来形成聚合物眼睛插入物。
为了形成此HP瓜尔胶/透明质酸钠插入物,将约100mL的水添加到已经高压灭菌约30分钟的锥形烧瓶中。水的温度约为22摄氏度。用异硫氰酸荧光素(FITC)来标记HA组分,以跟踪体内释放。然后将FITC-透明质酸(约102.2mg)添加到水中,同时使用RetControl-Visc C热板/搅拌器在约23摄氏度下以500(1/min)的设定值搅拌。然后添加透明质酸钠(约354.3mg),随后添加HP瓜尔胶(454.1mg)和PEG 400(约97.2mg)。然后添加额外的水(约100mL)。将混合物在环境温度(约22摄氏度)下使用600(1/min)的搅拌设定值搅拌约20小时。然后将溶液倒入无菌聚苯乙烯可抛弃式皮氏培养皿(VWR,直径55mm、高度15mm)中。然后,将包含溶液的皮氏培养皿放置在Lindberg Blue M对流烘箱(赛默科技公司(ThermoScientific))中,加热到约35摄氏度,然后在约23摄氏度在高真空下干燥约1-2天。
聚合物眼睛插入物的此实施例的所得组成如下:102.2mg(约10%)FITC-透明质酸/354.3mg(约35%)透明质酸钠、454.1mg(约45%)HP瓜尔胶和97.2mg(约9%)PEG 400。然后冲出直径为6mm的圆盘用于体内评估研究。虽然已经描述了用于形成根据本披露实施例的HP瓜尔胶/透明质酸插入物的方法,但是应当理解,在不脱离本披露的情况下,可以采用其他方法来形成这些或类似的聚合物眼睛插入物。
使用单聚合物眼睛插入物和新西兰白兔进行体内耐受性研究。本研究中所使用的聚合物眼睛插入物由3-7mm的圆盘构成,包含使用PEG作为增塑剂的HP瓜尔胶/透明质酸混合物。用异硫氰酸荧光素(FITC)来标记透明质酸组分,以跟踪体内释放。此研究揭示了,使用直径6mm、厚200μm的膜可接受的耐受性和舒适度。还使用HP瓜尔胶/透明质酸/PEG混合物(使用5%FITC-透明质酸)的单膜进行了体内保留研究。膜在眼睛的穹窿中水合,但是在两小时后仍保留有碎片。然而,这些碎片可以通过与兔子实验对象相关联的低频和间歇性眨眼来解释。表1中示出了测量这些聚合物眼睛插入物的荧光的结果:
表1
基线水平≥1.5X的薄膜插入物荧光-时间点
所有聚合物眼睛插入物的耐受性非常好,没有物理反应、排出、眯眼或刨脚。一旦放置后,插入物就几乎不动地保留在眼中,直到溶解。在插入后的前30分钟期间,插入物溶解。在一小时后,在角膜表面上可看见润滑剂残留物。在6小时后,不再存在残留物。确定6mm尺寸是可适合于穹隆而不侵犯角膜-巩膜边缘的最大直径。在7mm直径时,插入物跨过边缘。然而,在不脱离本披露的情况下,可以采用其他直径的插入物。
已经使用Spectralis HRA-OCT进行了研究根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的测试。这是一种将SD-OCT与cSLO眼底成像集成在一起的诊断装置。通过Spectralis提供的前段模块可以对前段结构进行成像。SD-OCT成像是理想的,因为它不要求标记测试制品,它既提供视觉特性又提供定量特性,它提供对泪膜/聚合物眼睛插入物的直接千分尺测量,并且它允许在几秒钟之内从眼睛的四个象限中获取泪膜高度。通过此图像,可以看到聚合物插入物在下泪河中的聚集。
示例2
通过膜浇注制备了多种聚合物插入物,以便评估聚合物的相容性,从而制备澄清和/或相当透明的插入薄膜。使用每种指定聚合物的不同浓度比来制备和评估以下聚合物配方:HA/PEG、HA/PVP/PEG、HA/PVP、HA/HP-瓜尔胶/PEG、HP-瓜尔胶/PVP/PEG、HA/HP-瓜尔胶/PVP/PEG、HA/HP-瓜尔胶/PAA/PEG、HA/HP-瓜尔胶/HPMC/PEG。以下提供了对插入膜的表征方法的描述。
1.形态
使用适当的显微镜来测试插入膜的表面形态。研究了插入膜的质地和透明度,并记录了观察结果。如果发现膜表面是澄清和透明的,则应注明。如果观察到未溶解的颗粒或混浊,也应注明。
2.厚度均匀性
取样四个膜,并通过切割直径为6mm的插入圆盘来评估其厚度。测量圆盘的厚度。圆盘切割的位置是在每个膜的中间和边缘附近随机选择的。使用Mitutoyo数显卡尺来测量圆盘的厚度。针对每个膜,计算12个圆盘的均值和标准差。
3.重量均匀性
为了确定重量均匀性,选择四个不同的膜,并切割12个直径为6mm的圆盘。在原始膜上随机选择圆盘切割的位置。使用高准确度Sartorius天平来确定每个圆盘的重量。针对每个膜,测量每个单独圆盘的重量并确定12个圆盘的平均重量。计算并记录12个数据点的标准偏差。
4.吸湿百分率
针对吸湿百分率测试,制备四个直径为150mm的圆形膜。从每个膜上,切下四个直径为20mm的圆盘。将四个圆盘放置在包含100ml氯化铝饱和溶液的腔室内。将腔室密闭72小时。在此期间,圆盘表面外观保持澄清。将圆盘小心地从腔室中移除,并测量每个圆盘的重量。根据以下公式来计算每个圆盘的吸湿百分率:
%MA=((最终重量-初始重量)/初始重量)×100
记录从四个不同膜上切下的12个圆盘的平均吸湿百分率。
5.水分损失百分率
将被产生用于吸湿百分率的相同的膜用于水分损失百分率测量。将以上四个圆盘放置在包含无水氯化钙的干燥器中72小时。然后从干燥器中移除圆盘并确定其重量。使用以下公式来计算每个膜的水分损失百分率:
%ML=((初始重量-最终重量)/最终重量)×100
记录从四个不同膜上切下的12个圆盘的平均水分损失。
6.耐折性
制备四个直径为150mm的大圆形膜。从每个膜上制备四个4cm×4cm尺寸的方形膜。膜条在同一位置被反复折叠,直到这些膜破裂或明显开裂。膜可以在同一位置被折叠而不破裂的次数给出了耐折性的值。收集数据并记录平均结果。确定从四个不同的膜上切下的16个方形条的平均耐折性。
7.溶解时间和溶液pH值
从直径为150mm的主要圆形膜上切下四个直径为6mm的圆盘。将膜放置在具有2ml蒸馏水的小瓶中,并记录完全溶解所需的时间。记录每组的平均溶解时间和标准偏差。
8.抗拉强度、模量、位移和伸长百分率
将四个尺寸为4cm×2cm的膜条用于每个数据点测量。检查所有膜是否有气泡和物理缺陷。在测量期间,将膜条保持在两个夹具之间,这两个夹具之间的距离为3cm。所用的单元负载为5千克。通过顶部夹具以10cm/min的速率来拉动这些条。测量并报告平均抗拉强度、模量和伸长百分率。以下提供了用于制备测试膜的配方以及聚合物组成和测试数据。表2的结果表明,HA/PEG配方中5%PVP的存在改善了膜的柔韧性和弹性。如表3所示,30%的PVP和30%的HP瓜尔胶的存在也提供了具有相对良好弹性和柔韧性的膜。如表4中的数据所示,所测试的配方中卡波姆的存在导致膜脆化。如表5中所示,200ppm的薄荷醇使溶解速率更快,并产生硬薄膜。薄荷醇<200ppm(比如150ppm)的薄膜的模量和伸长百分率与不添加薄荷醇的相同膜相似。
表2-HA/PVP和PEG组合
表3-HA/HP-瓜尔胶/PVP/PEG组合
表4-HA/HP-瓜尔胶/PAA/PEG组合
表5-具有200PPM薄荷醇的HA/HP瓜尔胶/PEG组合
HA/HP瓜尔胶/PEG膜表征
基于针对各种各样的膜组成所产生的数据,确定优选的聚合物组成包含45.4%的透明质酸(HA):45.4%的羟丙基瓜尔胶(HP瓜尔胶):9.2%的聚乙二醇(PEG 400)(称为以下的配方2)。此膜制备如下:
表6-HA/HP瓜尔胶/PEG组合
在1L锥形烧瓶中,将750ml蒸馏水倒入烧瓶中,然后添加透明质酸(5.107克)。然后将烧瓶放置到超声发生器中,并附接到高架机械搅拌器上。使混合物在25℃至35℃下以700rpm的速度搅拌并超声处理30分钟(±10分钟),直到获得均匀、澄清的溶液。然后将羟丙基瓜尔胶(5.107克)添加到烧瓶中。将烧瓶放回超声发生器中,并附接到高架机械搅拌器上。将混合物在38℃至42℃下以700rpm的速度搅拌并超声处理120分钟(±10分钟),直到获得均匀、澄清的溶液。将增塑剂聚乙二醇-400(1.035克)添加到烧瓶中。将混合物在40℃至45℃下以700rpm的速度搅拌并超声处理30分钟(±10分钟),直到获得均匀、澄清的溶液。将混合物在40℃至45℃下超声处理而不搅拌额外的30分钟(±10分钟),直到获得均匀、澄清的溶液(无气泡)。使烧瓶在室温下静置30分钟(±10分钟)。在适当混合后,将浇铸溶液(150g±2g)倒入干净的皮氏培养皿(150mm×15mm)中。将皮氏培养皿在装备有排气扇的蒸发腔室中在室温下干燥60h(±5h)。在干燥后,将圆盘切成9cm×9cm的片,并在受控的湿度(<50%)和温度(23℃至26℃)水平下保持在气密袋中24h(±3h),以用于进一步的表征研究。
表7–配方2的平均重量测量
表8-配方2吸湿率测量
表9–配方2水分损失测量
表10–配方2的耐折性测量
表11-配方2溶解时间和PH值测量
表12-配方2抗拉强度、模量和伸长百分率测量
示例3
使用HRA-OCT可以直接测量泪膜的厚度。使用HRA-OCT成像来测量插入插入物后的泪膜厚度,并且这间接表明了润滑剂递送产生的效果(即,泪膜厚度增加表明了润滑剂和/或药物的递送)。在插入后,预期插入物会缓慢溶解并释放润滑剂和/或药物。以下使用新西兰兔描述了所使用的一般方法。在此程序中,使用HRA-OCT在兔子中评估使用45.4%羟丙基瓜尔胶(HP瓜尔胶)和9.2%聚乙二醇(PEG400)的插入物。在第1天,使用镊子或其他合适的装置将单个插入物放置到右眼的中央下穹窿中。在第3天,重复治疗,将插入物应用到左眼。研究治疗设计总结在表13中。
表13-示例性研究设计
如果需要,在不同的时间点对动物进行长达3小时的光学相干断层成像(OCT)扫描。兔子的OCT成像和图像分析方法如下:
1.成像室中的灯光变昏暗,以有助于成像。
2.用棉签轻轻刷在要成像的眼睛下方,以引起自然的眨眼反应。
3.捕获一个以角膜顶点为中心的水平图像。
4.再次用棉签轻轻刷在眼睛下方,以引起自然的眨眼反应。
5.捕获一个以角膜顶点为中心的竖直图像。
6.记录给药信息和图像编号。
7.在每个图像上确定3个点以用于分析(水平:鼻部、眼睛的顶点、颞侧区域;竖直:眼睛的顶部、顶点、底部)。
8.使用Bioptogen上的测量工具来确定在每个分析点处的泪膜厚度并记录测量值。
针对测试动物的治疗组和成像时间表以下被呈现在表14和15中。
表14–治疗组
表15–组成像时间表
图9呈现了测试的泪膜厚度数据。在此测试中,使用作为对照。在此体内实验中,在和包含HP瓜尔胶/HA/PEG的测试制品中,不存在与安全性或耐受性相关联的显著问题。在此体内测试中,测试制品接触两种不同的给药后方案。在一种情况下,插入后每15分钟添加一次BSS,以尝试并加速溶解该插入物。在第二种情况下,在插入物插入后给药一次BSS。简单地按照针对人眼睛的说明来插入OCT测量显示,在两种情况下,测试制品的泪膜厚度都会增加。BSS的添加加速了溶解插入物,表现为泪膜厚度在5分钟左右迅速增加,在15分钟后达到50微米的最大泪膜厚度。相比之下,插入后单次滴入的情况显示,在90分钟内泪膜厚度延伸,然后在2小时内降低至基线。在此时间范围期间,对泪膜厚度没有明显影响,并且在3个小时后仍保持固态。在此实验中,在2小时后,HA/HPG/PEG插入物测试制品完全溶解。
示例4–具有药物活性剂的插入物
如上所述,本发明的插入物可以包括一种或多种药物活性剂。以下提供了使用抗毒蕈碱阿托品制备的插入膜。
使用阿托品的眼睛插入物制备
40%透明质酸(HA):40%羟丙基瓜尔胶(HP):10%聚乙二醇(PEG 400):10%聚乙烯吡咯烷酮:500ppm阿托品
表17-阿托品插入物配方
程序:
为了制备350g的插入物配方,需要以下数量:在350ml蒸馏水中,HA(2.1g):HP-瓜尔胶(2.1g):PEG-400(0.525g):PVP(0.525g):阿托品(0.175g)。在1L锥形烧瓶中,将350ml蒸馏水与2.1g透明质酸和0.525g聚乙烯吡咯烷酮混合。将烧瓶附接到高架机械搅拌器上,并将混合物在35℃以600RPM搅拌30分钟。然后添加2.1g羟丙基瓜尔胶。然后,将混合物在38℃下搅拌120分钟,直到获得均匀澄清的溶液。然后,将增塑剂聚乙二醇-400(0.525g)和阿托品(0.175g)添加到烧瓶中,并将混合物以700RPM搅拌另外的30分钟。将混合物冷却30分钟。在此阶段,溶液已准备好用于膜浇注。
膜浇注:
将150g±2g的溶液倒入干净的皮氏培养皿(150mm×15mm)中。使用干燥腔室在室温下将皮氏培养皿干燥30小时30h。所获得的膜是澄清的,并且没有显示出任何结晶或异常的视觉外观。
使用聚维酮碘的眼睛插入物制备
在另一个示例中,将广谱杀菌剂聚维酮碘与插入物一起使用。此插入物具有以下配方:在总质量中,40%透明质酸(HA):40%羟丙基瓜尔胶(HP):10%聚乙二醇(PEG 400):10%聚乙烯吡咯烷酮和500ppm PVP-I。
程序:
用于在1L锥形烧瓶中制备350g批量配方(浓度为0.015g/mL)的程序。在350ml蒸馏水中,HA(2.1g):HP-瓜尔胶(2.1g):PEG-400(0.525g):PVP(0.525g):PVP-I(0.175g)。在1L锥形烧瓶中,添加350mL蒸馏水、透明质酸(2.1g)和聚乙烯吡咯烷酮(0.525g)。将烧瓶放入超声浴中,并附接至高架机械搅拌器。将混合物以600RPM的速度并在25℃至35℃之间的温度下同时搅拌和超声处理30分钟(±10分钟),直到获得均匀、澄清的溶液。然后添加羟丙基瓜尔胶(2.1g)。将烧瓶内容物以600RPM的速度并在38℃至41℃之间的温度下搅拌120分钟(±10分钟),直到获得均匀、澄清的溶液。然后,将聚乙二醇-400(0.525g)和PVP-I(0.175g)添加烧瓶中。将混合物搅拌额外的45分钟。将150gm±2g的溶液倒入干净的皮氏培养皿(150mm×15mm)中。将皮氏培养皿在通风腔室中在室温下干燥30h(±1h)。基于总质量(包括水)来计算500ppm的PVP-I。
示例5
图2A至图2C描绘了ULTRA滴眼剂在给药前(图2A)、给药后立即(图2B)和给药后5分钟(图2C)的泪膜测量值。图2A至图2C反映了测得泪膜在给药前为22μm、给药后立即为60μm和给药后5分钟为19μm。
图3A至图3C描绘了凝胶滴眼剂在给药前(图3A)、给药后立即(图3B)和给药后5分钟(图3C)的泪膜测量值。图3A至图3C反映了测得泪膜在给药前为20μm、给药后立即为31μm和给药后5分钟为19μm。
图4A至图4E描绘了注射剂在给药前(图4A)、给药后立即(图4B)、给药后5分钟(图4C)、给药后10分钟(图4D)和给药后20分钟(图4E)的泪膜测量值。图4A至图4E反映了测得泪膜在给药前为19μm、给药后立即为194μm、给药后5分钟为114μm、给药后10分钟为61μm、给药后20分钟为16μm。
图2A至图2C、图3A至图3C和4A至图4E中所述的每个泪膜测量均反映了泪膜厚度在给药后立即增加,但是在给药后5到20分钟的任何时间内,恢复到与给药前所测量厚度相似的厚度。
相反,图5A至图5I反映了与根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的插入相关联的泪膜测量值。这些测量值反映了测得泪膜在给药前为14μm(图5A)、给药后15分钟为20μm(图5B)、给药后30分钟为81μm(图5C)、给药后45分钟为45μm(图5D)、给药后1小时为43μm(图5E)、给药后1小时又15分钟为37μm(图5F)、给药后1小时30分钟为33μm(图5G)、给药后1小时45分钟为22μm(图5H)和给药后2小时为18μm(图5I)。因此,在本披露的此实施例中,泪膜厚度直到给药后约2小时才恢复到其给药前的厚度。
对新西兰白兔进行了额外的泪膜测量。每只兔子接受单个聚合物眼睛插入物。每个时间点获得3个水平图像和3个竖直图像。测量每条线上的三个点,并将其放大至800%,以确定泪膜/测试制品的深度。
图6A反映了使用根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物的平均泪膜测量值。测试了三只兔子,并且每只兔子在图象捕捉前眨眼三次。在每只兔子的测试中,插入物直径(6mm)保持不变,并且插入物重量的范围在2.6mg到2.9mg之间。图6B反映了单独动物的泪膜测量值。图6C反映了基于包括眼睛底部、眼睛顶部在内的眼内位置的泪膜测量值以及颞部和鼻部测量值。
对新西兰白兔上的进一步测试测量了与根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物相关联的泪膜厚度的动态变化(图7A)。插入物直径保持在6mm。针对左眼(OS),插入物重量的范围从3.2mg到3.8mg之间,并且针对右眼,插入物重量的范围从2.2mm到2.6mm。图7B反映了按位置(顶点、鼻部、颞部、顶部和底部)的泪膜测量值。
表18
此测试证实,可以通过Spectralis HRA+OCT来有效监视泪膜厚度变化。大多数动物在给药后15分钟,插入物开始溶解。使用根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物给药的大多数动物在给药后至少30分钟泪膜厚度显著增加。应当理解,聚合物眼睛插入物的位置(初始放置和眨眼后的移动)可以产生数据、特别是早期时间点的变化;然而,IR图像和OCT可以帮助区分插入物位置的影响。还应当理解,插入物的重量可能对保留的长度有影响。进一步,应该意识到,动物之间的内在差异可能影响结果。例如,一只动物的泪膜厚度增加的持续时间最长,而与插入物的大小无关;然而,较大的插入物会保留约45分钟长。还注意到,水溶液几乎不引起泪膜厚度变化。
如通过上述研究所反映的,根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物可以采取由具有高粘膜粘附性和H键特性的亲水性聚合物构成的可溶解膜的形式。膜可以包含一种或多种天然衍生多糖或合成聚物,这些天然衍生多糖或合成聚物具有生物相容性和良好的眼睛耐受性。可溶膜可以具有薄膜设计,薄膜设计可以允许容易、舒适地插入眼睛的穹窿,因为膜应该足够小以适合穹窿,在插入时几乎没有或没有刺激,但是足够大,使得溶解发生在更长的时间段内。这种可溶解膜可以迅速水合以形成可溶性凝胶,并在短时间范围内释放出润滑剂和/或药物活性剂(例如,插入后的前5-10分钟)。与局部滴剂用法相比,此润滑剂的缓慢脉冲流可以使润滑剂在眼表上的粘附和停留时间最大化。通过缓慢递送到泪膜和眼表上,可以增加润滑剂在眼睛上的保留时间。
插入根据本披露实施例的可溶解膜不会在几分钟后导致视觉障碍。应该理解,可溶解膜可以保留润滑剂约两个小时或更长时间;然而,可能存在本披露的实施例,其中,可以保留约30-60分钟。因此,根据本披露实施例的可溶解膜或聚合物眼睛插入物可以提供以下优点,包括但不限于:溶解快以减少模糊、薄膜设计以增强润湿动力学和眼部耐受性、插入舒适度改善、以及异物感减小。进一步,与其他局部递送系统或插入物相比,可以改善耐受性和润滑剂的递送。
虽然本披露的实施例已经描述为用作润滑剂和/或药物活性剂以治疗干眼,但应理解,根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物对于递送药物活性剂的眼科以治疗其他眼疾病也具有优点。这种疾病的非穷举性清单包括高眼压、青光眼、青光眼性视网膜病变、视神经病变、黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新生血管、增生性玻璃体视网膜病变、眼部创伤和感染以及近视。
虽然一些实施例已经描述为膜,但应理解,根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物可以采取各种形状,包括但不限于膜、棒和球体。在本披露实施例中,可以采用直径为约0.5mm至10mm的圆形膜。在其他实施例中,直径为4-7mm的圆形膜是特别优选的。在某些实施例中可以使用多种其他的膜形状,比如图10A至图10C所示的那些。
无论采取哪种形状,根据本披露实施例的聚合物眼睛插入物应该足够小以适合眼睛的穹窿并且被迅速润湿,使得在插入时几乎没有或没有刺激。插入物还应该足够大以允许在约30-120分钟的任何时间内溶解,以允许(多个)润滑剂和/或药物活性剂的释放发生。插入物还应该具有对于使用者而言相对舒适的厚度。优选的厚度在50-250微米之间,最优选的厚度在70-150微米之间。对于膜在不到2小时内溶解而言,目标厚度为90微米。
示例6
猴子耐受性研究
基于猴子眼睛的药理和解剖学相关性以及随后对兔子的耐受性评估,选择了中国产食蟹雄猴(天然蛋白质)进行此研究。猴子眼睛以与人相似的频率眨动。在给药后15、30、45、60、120、180和240分钟对眼部测试制品的耐受性进行临床观察。特别注意泪膜保留和耐受性。大体检查包括流泪、发红、肿胀和眨眼。在给药后24小时,使第1组和第2组中的动物轻度镇静,并彻底检查经治疗的眼睛是否存在泪膜。如果检测到任何泪膜,则在临床观察中应注明,并移除剩余的泪膜。如果异常情况持续超过最终观察时间点,则需要进行额外的临床观察。如果存在任何意外的临床体征,则立即通知兽医。手动、化学(氯胺酮或替代品,例如如果需要,根据兽医指南的Telazol)或机械(椅子)地限制动物。使用轻度镇静剂给药。对轻度镇静或清醒的动物进行观察。将测试制品施用到轻度镇静的动物(氯胺酮5-15mg/kg,IM或替代品[例如,Telazol 5-10mg/kg,IM])。给药施用时间被认为是对一只眼睛给药的完成。一旦轻度镇静后,使用镊子或其他合适的装置将单个插入测试制品放置在所有动物左眼的中央下穹窿。
眼睛插入物由40%HP瓜尔胶/40%HA/10%PVP/10%PEG构成,并标记为TA1和TA2。TA1的直径为6mm并且厚度为86微米(标准偏差为8.4微米)。TA2的直径为6mm并且厚度为108微米(标准偏差为8.3微米)。使用作为对照。
观察与结论
在T=0给药后,较薄的TA1插入物难以放置,并且它们一旦接触到组织上的水分,它们往往会折叠,但是一旦放置,它们就放平而没有很多麻烦。较厚的薄膜TA2不会折叠,并且容易插入并立即放平在组织上。在插入后,组TA1和TA2均具有轻度至中度的流泪(接受滴剂的动物没有流泪)。在三个小时内观察到,没有刺激体征、没有发红、没有揉眼以及没有其他眯眼。在24小时后,在任何动物中都不存在残留的插入材料,并且与局部滴剂相比,所有接受治疗的眼睛都看起来可接受,没有发红、肿胀或任何其他刺激体征。
实施例7–润滑聚合物眼睛插入物的人体研究
为了评估聚合物眼睛插入物的生物相容性、安全性和耐受性,以随机、交叉设计在人类参与者中测试了本披露实施例的研究。在一个研究日的过程中,每个参与者总共进行了三种治疗:2种聚合物眼睛插入物和一种眼部润滑滴剂。仅对一只眼睛进行治疗,未治疗的对侧眼睛作为对照眼睛。
研究设计:
十个参与者参加了研究(5位女性,5位男性)。参与者的平均年龄为35.5岁(中位年龄为33岁,范围在23岁到61岁)。
研究的结果度量如下:
主要结果变量:眼部舒适度的主观评定。
次要结果变量:视觉模糊的主观评定、聚合物眼睛插入物溶解速率、研究人员处理评定和非侵入性泪膜破裂时间(NITBUT)。
研究进行如下:研究日持续约9小时,并且包括筛查和合格性检查、将第一种治疗(聚合物眼睛插入物或眼部润滑滴剂)插入1只眼睛、评估和在插入后约2小时冲洗眼睛。在等待最少1小时后,对另一只眼睛(先前未使用的眼睛)进行第二种治疗,并重复程序。在进行最终治疗之前,最少要等待1个小时,然后重复程序。对于每种治疗,都完成眼部舒适度和视力评定:插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟,以评估治疗的耐受性。插入后5、60、90和105分钟进行泪膜评估。在筛查时和在每种治疗后进行眼部安全性测量。在研究日结束时,要求参与者指出他们的治疗偏好。
研究材料:
两种不同的聚合物眼睛插入物如下:
表19
使用眼部润滑滴剂(Systane)作为对照治疗。眼部润滑滴剂的组分如下:
此项研究进行了一个研究日。在研究日期间,要求参与者参加五次预定的访视。
访视1筛选和合格性(0.75小时)
访视2治疗1的插入、评估和移除(2.0小时)
访视3治疗2的插入、评估和移除(2.0小时)
访视4治疗3的插入、评估和移除(2.0小时)
访视5研究退出(0.25小时)。
在第2次访视与第3次访视之间以及在第3次和第4次访视之间应用一个小时冲洗期。
每次访视的程序总结在表20中
表20–研究访视和程序
研究结果:
主要结果变量–舒适度评定
在每个时间点(插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟),参与者都被问以下问题:“您如何评定您眼睛的舒适度?”。
参与者使用0到100的量表进行回答,其中0表示“舒适度非常差”,而100表示“非常舒适”。图11上提供了结果。
如图11中看到的,在5分钟和15分钟的时间点,插入物与滴剂之间存在统计学上的显著差异,滴剂具有在统计学上显著较高的舒适度评定。在舒适度评定方面,两个插入物的表现相似,然而在60分钟的时间点存在统计学上的显著差异,厚插入物的舒适度评定更高(90vs 95,p=0.04)。
次要结果变量
次要结果变量的结果如下:
视觉模糊–在每个时间点(插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟)处,参与者都被问以下问题:“您如何评定您眼睛的视觉模糊?”。参与者使用0到100的量表进行回答,其中0表示“极其模糊,看不清”,并且100表示“完全不模糊”。图12上提供了结果。
如在图12中看到的,与滴剂相比,在5、15和30分钟的时间点,两种插入物均导致视觉模糊评定在统计学上显著较低(p<0.01或p=0.01)。此外,在60分钟的时间点,厚插入物导致视觉模糊评定在统计学上显著降低(93vs 100,p=0.01),然而在60分钟时,厚插入物与薄插入物之间不存在统计学上的显著差异(88vs 93,p=0.28)。
临床医生插入容易度–研究人员评估在插入期间聚合物眼睛插入物的插入容易度,使用0到4的量表以0.5步长来评估插入容易度,其中0表示“非常容易”,而4表示“非常困难”。
结果如下:薄插入物-1.3±0.5,厚插入物-1.6±0.5。结果表明,两种插入物的插入容易度不存在统计学上的显著差异。进一步地,即使经过最少的培训,插入物放置在眼睛中也相对容易。
聚合物眼睛插入物溶解速率–在每个时间点评估聚合物眼睛插入物的溶解程度。在每个时间点(插入时、插入后45、60、75、90和105分钟),研究人员评估聚合物眼睛插入物的溶解程度。溶解度定等级使用0到6的量表进行,其中0表示“无溶解”,并且6表示“完全溶解”。
图13中示出了结果,并且表明约90%的润滑固体材料在60-90分钟之间溶解。进一步地,数据表明两种插入物的溶解度等级不存在统计学上的显著差异。
NITBUT–在插入时以及插入后60分钟、90分钟和105分钟,进行对非侵入性泪膜破裂时间(NITBUT)的评估。在图14中呈现了结果。
图14图示了,在插入时间点,针对两种插入物的治疗眼睛与对照眼睛之间存在统计学上的显著差异,治疗眼睛的NITBUT大于对照眼睛(厚插入物:18.52vs 8.12,p=0.01;薄插入物:17.26vs 7.93,p<0.01)。在60分钟和90分钟的时间点,治疗眼睛与对照眼睛之间的厚插入物也存在统计学上的显著差异(60分钟:14.47vs 5.89,p=0.02;90分钟:10.36vs5.77,p=0.02)。
泪河–研究者评估在治疗期间在时间点和在插入后60分钟、90分钟和105分钟的泪膜河高度。在图15中呈现了结果。
其他变量
眼部刺激–在每个时间点(插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟),参与者都被问:“您如何评定您眼睛的眼部刺激感?”参与者使用0到100的量表进行回答,其中0表示“眼部刺激感强烈”,并且100表示“完全没有眼部刺激感”。
图16中示出了结果。如在图16中看到的,在5分钟时间点,针对两种插入物的治疗眼睛与对照眼睛之间存在统计学上的显著差异,治疗眼睛的眼部刺激评定在统计学上显著较低(厚插入物:71vs 100,p=0.01;薄插入物:67vs 99,p=0.02)。两种插入物之间的眼部刺激评定不存在统计学上的显著差异。
眼部干燥度–在每个时间点(插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟),参与者都被问:“您如何评定您眼睛的干燥度?”参与者使用0到100的量表进行回答,其中0表示“非常干燥”,并且100表示“完全不干燥”。图17中示出了结果。对于任何治疗,在干燥度方面,治疗眼睛与对照眼睛之间不存在统计学上的显著差异。插入物之间也不存在差异。
灼热/刺痛–在每个时间点(插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟),参与者都被问:“您如何评定您眼睛的灼热/刺痛感?”参与者使用0到100的量表进行回答,其中0表示“灼热/刺痛感强烈”,并且100表示“完全没有灼热/刺痛感”。在图18中呈现了结果。对于任何治疗,在灼热/刺痛感方面,治疗眼睛与对照眼睛不存在统计学上的显著差异。插入物之间也不存在差异。
发痒–在每个时间点(插入前、插入后5、15、30、60、90和105分钟),参与者都被问:“您如何评定您眼睛的痒感觉?”参与者使用0到100的量表进行回答,其中0表示“发痒强烈”,并且100表示“完全没有发痒”。在图19中呈现了结果。如结果中所看到的,对于任何治疗,在发痒方面,治疗眼睛与对照眼睛之间不存在统计学上的显著差异。插入物之间也不存在差异。
高亮度、高对比度视敏度-研究人员评估在筛查时和在治疗访视期间插入时和插入后60分钟和105分钟的高对比度、高亮度视敏度。在插入时和60分钟时间点,治疗眼睛与对照眼睛之间存在统计学上的显著差异,参与者表现出显著的视力下降。(插入:厚插入物:0.05vs-0.11,p<0.01;薄插入物:0.07vs-0.10,p=0.01)(60分钟:厚插入物:-0.06vs-0.1,p=0.03;-0.07vs-0.10,p=0.02)。在60分钟时视敏度的差异等于约2个字母,这可能不被认为具有临床意义。到治疗访视结束时,视敏度已经恢复正常。插入物之间在视敏度方面不存在统计学上的显著差异。
眼部健康–使用0–4的量表以0.1步长(Efron量表)来评估眼球和角膜缘充血(发红)和新血管形成,0表示正常,而4表示严重。对于任何的眼部健康量度,均不存在临床相关差异。
结果总结
■获得了主观舒适度和耐受性的主要临床结果。参与者对插入物耐受,并且对于所有患者而言,在配戴期间和配戴后的眼部健康没有受到负面影响。
■在参与者中对于灼热、刺痛、发痒或干燥而言,SYSTANE ULTRA与插入物之间不存在统计学上的显著差异。
■插入物不会对眼部健康产生负面影响。
■体内兔子和临床舒适度研究数据表明,该装置可以是递送眼部润滑剂和其他局部眼部药物的宝贵平台。
尽管已经详细描述了本披露及其优点,但是应当理解,在不脱离由所附权利要求限定的本披露的精神和范围的情况下,可以在这里进行各种改变、替换和变更。而且,本申请的范围不旨在限于说明书中描述的过程、机器、制造、物质组成、手段、方法和步骤的特定实施例。如本领域的普通技术人员将从被披露中容易地理解的是,根据本披露的实施例,可以使用目前存在或将要开发的过程、机器、制造、物质组成、手段、方法或步骤,这些过程、机器、制造、物质组成、手段、方法或步骤执行和本文描述的相应实施例基本上相同的功能或实现和本文描述的相应实施例基本上相同的结果。因此,所附权利要求旨在将这种过程、机器、制造、物质组成、手段、方法或步骤包括在其范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利申请和专利均通过援引整体并入本文。
Claims (22)
1.一种聚合物眼睛插入物,所述插入物包括:
一种或多种与眼睛的眼表和泪膜生物相容的粘膜粘附性聚合物;并且其中,在将所述聚合物眼睛插入物插入所述眼睛的穹隆后,在插入后所述泪膜的厚度增加持续至少30分钟。
2.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述一种或多种粘膜粘附性聚合物选自包括以下各项的组:透明质酸或其盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、罗望子种子多糖(TSP)、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶(HP瓜尔胶)、硬葡聚糖泊洛沙姆、聚(半乳糖醛)酸、海藻酸钠、果胶、黄原胶、木葡聚糖胶、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚丙烯酸和/或其组合。
3.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述一种或多种粘膜粘附性聚合物是HP瓜尔胶、透明质酸或透明质酸钠。
4.如权利要求3所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述一种或多种粘膜粘附性聚合物以所述聚合物眼睛插入物的约50%至约99%w/w、约60%至约95%w/w、约70%至约90%w/w或约80%至约90%w/w的量存在。
5.如权利要求3或4所述的聚合物眼睛插入物,进一步包括增塑剂或软化剂。
6.如权利要求5所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述增塑剂或软化剂选自包括以下各项的组:
聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物、水、维生素E和柠檬酸三乙酯。
7.如权利要求5或6所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述增塑剂或软化剂以所述聚合物眼睛插入物的约2%至约30%w/w、约5%至约25%w/w、约5%至约20%w/w或约5%至约15%w/w的量存在。
8.如权利要求6或7所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述增塑剂或软化剂是PEG。
9.如前述权利要求中任一项所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述插入物由大约40%的HP瓜尔胶、大约10%的PVP、大约40%的透明质酸钠和大约10%的PEG构成。
10.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,进一步包括1-20
11.如权利要求8所述的聚合物眼睛插入物,进一步包括20-100ppm薄荷醇。
12.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述插入物不包括额外的药物活性剂。
13.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述插入物包括一种或多种药物活性剂。
14.如权利要求11所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述一种或多种药物活性剂选自包括以下各项的组:
不是一氧化氮供体的阿托品衍生物、具有一氧化氮的曲伏前列素复合药物、润滑剂、类固醇、抗生素、非类固醇抗炎药、抗组胺药、抗病毒药、抗菌药、血管收缩药和前列腺素类似物。
15.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述泪膜的厚度直到插入后大约两个小时才恢复到插入前厚度。
16.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,在插入所述眼睛的穹隆中后,在插入后所述泪膜的厚度增加达到至少两个小时。
17.如权利要求1所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述插入物形状是膜、棒、球体、环形物或具有在5-6mm任何单维度的最大大小不规则形状。
18.如权利要求17所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述插入物具有圆形形状,直径为约5mm、厚度为50-400μm以及含水量为1%至50%w/w。
19.如权利要求18所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述插入物具有约150-250μm的厚度、以及30%至50%w/w的含水量。
20.如权利要求3所述的聚合物眼睛插入物,其中,所述HP瓜尔胶的重均分子量为2至4百万道尔顿,并且所述透明质酸钠的重均分子量为0.1至2百万道尔顿。
21.一种治疗眼部疾病的方法,所述方法包括将如权利要求1至20中任一项所述的聚合物眼睛插入物应用到眼睛的穹隆。
22.如权利要求21所述的方法,其中,
所述眼部疾病由干眼、眼睛发红、近视、青光眼、过敏和炎症组成。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962841901P | 2019-05-02 | 2019-05-02 | |
US62/841,901 | 2019-05-02 | ||
US201962927885P | 2019-10-30 | 2019-10-30 | |
US62/927,885 | 2019-10-30 | ||
PCT/IB2020/054148 WO2020222195A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-05-01 | Dissolvable polymeric eye inserts and method of using same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113795242A true CN113795242A (zh) | 2021-12-14 |
Family
ID=70554143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080032297.3A Pending CN113795242A (zh) | 2019-05-02 | 2020-05-01 | 可溶解的聚合物眼睛插入物及其使用方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200345544A1 (zh) |
EP (1) | EP3962450A1 (zh) |
JP (1) | JP7350885B2 (zh) |
KR (1) | KR20220004969A (zh) |
CN (1) | CN113795242A (zh) |
AU (1) | AU2020266339B2 (zh) |
BR (1) | BR112021019774A2 (zh) |
CA (1) | CA3137417C (zh) |
MX (1) | MX2021013428A (zh) |
SG (1) | SG11202110514RA (zh) |
TW (1) | TWI826685B (zh) |
WO (1) | WO2020222195A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023214027A1 (en) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Eyed Pharma | Insert for the treatment of dry eyes |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11458041B2 (en) | 2015-10-08 | 2022-10-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Punctal plug and bioadhesives |
ES2952213T3 (es) | 2020-02-06 | 2023-10-30 | Ocular Therapeutix Inc | Composiciones y métodos para tratar enfermedades oculares |
WO2023119231A1 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Alcon Inc. | Dissolvable medical device and kit for corneal surface protection |
TW202339703A (zh) * | 2021-12-23 | 2023-10-16 | 瑞士商愛爾康公司 | 用於藥物遞送的可溶解醫療裝置 |
WO2023119235A1 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Alcon Inc. | Dissolvable medical device for promoting healing of wounds |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4730013A (en) * | 1981-10-08 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Biosoluble ocular insert |
US20060257450A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
US20070148283A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cadbury Adams Usa Llc | Compositions providing a sensation substantially similar to that provided by menthol |
US20130172357A1 (en) * | 2011-02-03 | 2013-07-04 | Eye Therapies Llc | Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma |
US20170119885A1 (en) * | 2014-04-28 | 2017-05-04 | Hampton Technologies | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT75625B (en) * | 1981-10-08 | 1985-12-09 | Merck & Co Inc | Process for preparing biosoluble ocular insert |
JP5431965B2 (ja) * | 2007-02-09 | 2014-03-05 | アルコン,インコーポレイテッド | 3種のポリマーの相乗的組み合わせを含む眼科用組成物 |
US20130244978A1 (en) * | 2007-09-14 | 2013-09-19 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition |
-
2020
- 2020-04-30 TW TW109114555A patent/TWI826685B/zh active
- 2020-05-01 MX MX2021013428A patent/MX2021013428A/es unknown
- 2020-05-01 SG SG11202110514RA patent/SG11202110514RA/en unknown
- 2020-05-01 CA CA3137417A patent/CA3137417C/en active Active
- 2020-05-01 BR BR112021019774A patent/BR112021019774A2/pt unknown
- 2020-05-01 JP JP2021561006A patent/JP7350885B2/ja active Active
- 2020-05-01 WO PCT/IB2020/054148 patent/WO2020222195A1/en unknown
- 2020-05-01 EP EP20724220.7A patent/EP3962450A1/en active Pending
- 2020-05-01 CN CN202080032297.3A patent/CN113795242A/zh active Pending
- 2020-05-01 AU AU2020266339A patent/AU2020266339B2/en active Active
- 2020-05-01 KR KR1020217033138A patent/KR20220004969A/ko active Search and Examination
- 2020-05-01 US US16/864,894 patent/US20200345544A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4730013A (en) * | 1981-10-08 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Biosoluble ocular insert |
US20060257450A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
US20070148283A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cadbury Adams Usa Llc | Compositions providing a sensation substantially similar to that provided by menthol |
US20130172357A1 (en) * | 2011-02-03 | 2013-07-04 | Eye Therapies Llc | Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma |
US20170119885A1 (en) * | 2014-04-28 | 2017-05-04 | Hampton Technologies | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MARCO F. SAETTONE: "Evaluation of muco-adhesive properties and in vivo activity of ophthalmic vehicles based on hyaluronic acid", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》, vol. 51, no. 3, pages 203 - 212 * |
SUNIL THAKRAL: "Formulation and In Vitro-In Vivo Correlation of Timolol Maleate Ocular Insert", 《INDONESIAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY》, vol. 4, no. 4, pages 281, XP055701684, DOI: 10.15416/ijcp.2015.4.4.281 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023214027A1 (en) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Eyed Pharma | Insert for the treatment of dry eyes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI826685B (zh) | 2023-12-21 |
JP7350885B2 (ja) | 2023-09-26 |
BR112021019774A2 (pt) | 2021-12-07 |
KR20220004969A (ko) | 2022-01-12 |
JP2022530758A (ja) | 2022-07-01 |
EP3962450A1 (en) | 2022-03-09 |
CA3137417A1 (en) | 2020-11-05 |
CA3137417C (en) | 2024-01-09 |
AU2020266339B2 (en) | 2023-12-07 |
MX2021013428A (es) | 2021-12-10 |
US20200345544A1 (en) | 2020-11-05 |
WO2020222195A1 (en) | 2020-11-05 |
SG11202110514RA (en) | 2021-11-29 |
AU2020266339A1 (en) | 2021-12-23 |
TW202106286A (zh) | 2021-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7350885B2 (ja) | 溶解性ポリマー製眼用インサート及びその使用方法 | |
AU2016344349B2 (en) | Pharmaceutical formulations that form gel in situ | |
AU2020400389B2 (en) | Dissolvable polymeric eye inserts with a biodegradable polymer | |
JP6994061B2 (ja) | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの製剤 | |
Jothi et al. | In-situ ophthalmic gels for the treatment of eye diseases | |
KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
JP7358526B2 (ja) | 向上した眼の快適性を提供する組成物 | |
RU2791026C1 (ru) | Растворимые полимерные глазные вставки и способ их применения | |
US20230372236A1 (en) | Drug containing dissolvable ocular inserts and method of using same | |
KR100938233B1 (ko) | 프로스타글란딘계 점안용 조성물과 그의 제조 방법 | |
US20230201030A1 (en) | Dissolvable medical device for drugs delivery | |
RU2802441C1 (ru) | Растворимые полимерные офтальмологические вкладки с биоразлагаемым полимером |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |