JP7350885B2 - 溶解性ポリマー製眼用インサート及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本開示の実施形態では、ヒアルロナート-フルオレセイン(Creative PegWorks;Chapel Hill,NC)、ヒアルロン酸ナトリウム(Novozyme;Franklinton,NC)、HPグアー、HPグアー-フルオレセイン、PEG 400、及び水を使用して、HPグアー及びヒアルロン酸ナトリウムを含むポリマー製眼用インサートを形成することができる。しかしながら、異なるロット及び/又は配給業者からの、より多くの又はより少ない成分を使用して、本開示を逸脱することなくポリマー製眼用インサートを形成してもよいことが理解されよう。
ポリマーの適合性を評価するために、フィルム流延法によって様々なポリマー製インサートを調製して、クリア且つ/又は適度に透明なインサートフィルムを作製した。様々な濃度比の各特定のポリマーを用いて、以下のポリマー配合物を調製して評価した:HA/PEG、HA/PVP/PEG、HA/PVP、HA/HPグアー/PEG、HPグアー/PVP/PEG、HA/HPグアー/PVP/PEG、HA/HPグアー/PAA/PEG、HA/HPグアー/HPMC/PEG。インサートフィルムの特性評価方法の説明を下記に示す。
インサートフィルムの表面モルホロジーを、適切な顕微鏡を用いて検査した。インサートフィルムの質感及び透明度を調査し、観測結果を記録した。フィルム表面がクリアで透明であることが見出された場合、これを記録した。溶解しなかった粒子又は曇りが観察された場合、これも記録した。
4つのフィルムのサンプルを抽出し、直径6mmのインサートのディスクを切断することによってそれらの厚さを評価した。ディスクの厚さを測定した。切断するディスクの位置は、各フィルムの中央又は端部付近において無作為に選択された。ディスクの厚さは、株式会社ミツトヨ社製デジタルノギスを使用して測定した。フィルムごとに12個のディスクの平均偏差及び標準偏差を算出した。
重量均一性を判断するために、異なる4つのフィルムを選択し、直径6mmの12個のディスクを切断した。切断されるディスクの位置は、元のフィルム上において無作為に選択された。高精度のSartorius社製天秤を使用して、各ディスクの重量を決定した。各個々のディスクの重量を測定し、フィルムごとに12個のディスクの平均重量を決定した。12個のデータ点の標準偏差を計算して記録した。
水分吸収率検査のために、直径150mmの円形フィルムを4つ用意した。各フィルムから、直径20mmの円形ディスク4つを切断した。この4つのディスクを、100mlの塩化アルミニウムの飽和溶液を含むチャンバー内に置いた。チャンバーを72時間密閉した。この間、ディスクの外観はクリアなままであった。ディスクをチャンバーから慎重に取り出して、各ディスクの重量を測定した。各ディスクの水分吸収率を下記の式に従って計算した。
%MA=((最終重量-初期重量)/初期重量)×100
水分吸収率用に作製した同じフィルムを使用して、水分損失率を測定した。上記の4つのディスクを、無水塩化カルシウムを含むデシケータに72時間入れた。次いで、ディスクをデシケータから取り出し、それらの重量を測定した。以下の等式を用いて、フィルムごとの水分損失率を算出した。
%ML=((初期重量-最終重量)/最終重量)×100
直径150mmの大型の円形フィルムを4つ用意した。各フィルムから、4cm×4cmの寸法の4つの正方形のフィルムを用意した。フィルムが破損するか、又は明らかに亀裂が入るまで、フィルム細片を同じ箇所で繰り返し折り畳んだ。フィルムが破損せずに同じ箇所で折り畳むことが可能な回数が、耐折強さの値となる。データを収集し、平均の結果を記録した。異なる4つのフィルムから切断された、16個の正方形の細片の平均耐折強さを決定した。
直径150mmの主な円形フィルムから、直径6mmの4つの円形ディスクを切断した。フィルムを2mlのDI水が入ったバイアルに入れ、完全に溶解するのに必要とされる時間を記録した。各群の平均溶解時間及び標準偏差を記録した。
データ点ごとの測定のために、4cm×2cmの寸法の4つのフィルム細片を使用した。全てのフィルムを気泡及び物理的欠陥について検査した。フィルム細片を、測定の際に3cmの距離に配置された2つのクランプに保持した。使用されるセルの負荷は5キログラムである。細片を、10cm/分の速度で上部クランプによって引っ張った。平均引張り強度、モジュラス、及び伸び率を測定し、記録した。検査用フィルムを調製するために使用される配合物を、ポリマー組成及び検査データと共に下記に示す。表2の結果は、HA/PEG配合物中、5%のPVPが存在することによって、フィルムの可撓性及び弾性が向上することを示している。表3に示されるように、また、30%のPVP及び30%のHPグアーが存在することによって、比較的良好な弾性及び可撓性を有するフィルムが得られた。表4のデータによって示されるように、検査対象の配合物にカーボポールが存在することによって、脆いフィルムが得られる結果となった。表5に示されるように、200ppmのメントールによって、より素早い溶解速度がもたらされ、硬いフィルムが生成された。200ppmより少ない(150ppmなどの)メントールを含むフィルムは、メントールを添加しなかった同じフィルムに類似したモジュラス及び伸び率によって改善された。
広範囲のフィルム組成物について生成されたデータに基づいて、45.4%のヒアルロン酸(HA)、45.4%のヒドロキシプロピルグアー(HPグアー)、9.2%のポリエチレングリコール(PEG 400)が含有された好ましいポリマー組成を決定した(下記で配合物2と称される)。このフィルムは、次のように調製した。
HRA-OCTを使用すると、涙膜の厚さの直接測定が可能となる。HRA-OCTイメージングを使用すると、インサートを挿入した後の涙膜の厚さの測定値が得られるが、この厚さは、潤滑剤の送達により生じる効果を間接的に示すものである(すなわち、涙膜の厚さの増強は、潤滑剤及び/又は薬物が送達されたことを示している)。挿入後、インサートはゆっくりと溶解し、潤滑剤及び/又は薬剤を放出することが予想される。使用される一般的方法を、ニュージーランドウサギを使用して下記で説明する。この手順では、HRA-OCTを使用して、45.4%のヒドロキシプロピルグアー(HPグアー)及び9.2%のポリエチレングリコール(PEG 400)を使用したインサートを、ウサギを対象に評価した。1日目に、鉗子又は別の適切な器具を使用して、右眼の中央下側の結膜嚢に単一のインサートを入れた。3日目にインサートを右眼に適用して、処置を繰り返した。試験処置デザインを表13に要約した。
1.イメージングを促進するために、画像室内の照明を暗くした。
2.自然な瞬き反応を誘導するために、イメージングする眼の下を綿棒で軽く擦る。
3.角膜頂点を中心とした1つの水平方向の画像をキャプチャする。
4.自然な瞬き反応を誘導するために、再度眼の下を綿棒で軽く擦る。
5.角膜頂点を中心とした1つの垂直方向の画像をキャプチャする。
6.投与情報及び画像番号を記録する。
7.分析のために、各画像上の3つの点を決定する(水平方向:鼻、眼の頂点、側頭部、垂直方向:眼の上部、頂点、下部)。
8.Bioptogen社の測定工具を使用して、各分析点における涙膜の厚さを決定し、測定値を記録する。
本発明のインサートは、上記で詳細に述べたように、1種以上の薬学的活性剤を含んでもよい。抗ムスカリン剤であるアトロピンと共に調製されたインサートフィルムを下記に示す。
40%のヒアルロン酸(HA):40%のヒドロキシプロピルグアー(HP):10%のポリエチレングリコール(PEG 400):10%のポリビニルピロリドン:500ppmのアトロピン
350gのインサート配合物を調整するために、以下の量が必要となる:350mlの蒸留水中に、HA(2.1g)、HPグアー(2.1g)、PEG-400(0.525g)、PVP(0.525g)、アトロピン(0.175g)。1Lの三角フラスコに、350mlの蒸留水を、2.1gのヒアルロン酸及び0.525gのポリビニルピロリドンと共に混合した。フラスコをオーバーヘッドメカニカルスターラーに取り付け、混合物を35℃で30分間、600RPMで撹拌した。次いで、ヒドロキシプロピルグアー2.1gを添加した。この混合物を、次いで均質な透明溶液が得られるまで38℃で120分間撹拌した。次いで、可塑剤であるポリエチレングリコール-400(0.525g)と、アトロピン(0.175g)とをフラスコに添加し、混合物を700RPMで更に30分間撹拌した。混合物を30分間放置して冷却した。この段階で、溶液はフィルム流延法を行う準備ができた。
150g±2gの溶液を、清浄なペトリ皿(150mm×15mm)に注ぎ入れた。ペトリ皿を室温で30時間、乾燥チャンバーを使用して乾燥させた。得られたフィルムは透明であり、あらゆる結晶化又は異常な外観を示さなかった。
別の例では、広域スペクトル殺生物剤であるポビドンヨードをインサートと共に使用した。本インサートは以下の配合物を有していた:40%のヒアルロン酸(HA):40%のヒドロキシプロピルグアー(HP):10%のポリエチレングリコール(PEG 400):10%のポリビニルピロリドン、及び全質量で500ppmのPVP-I。
1Lの三角フラスコ内に濃度0.015g/mLで350gのバッチ配合物を調製するための手順。350mlの蒸留水中に、HA(2.1g)、HPグアー(2.1g)、PEG-400(0.525g)、PVP(0.525g)、PVP-I(0.175g)。1Lの三角フラスコに、350mLの蒸留水、ヒアルロン酸(2.1g)、及びポリビニルピロリドン(0.525g)を添加した。フラスコを超音波処理浴槽に入れ、オーバーヘッドメカニカルスターラーに取り付けた。この混合物を、均質な透明溶液が得られるまで25℃~35℃の温度で30分間(±10分)、600RPMの速度で、撹拌と超音波処理とを同時に行った。次いで、ヒドロキシプロピルグアー(2.1g)を添加した。フラスコの内容物を、均質な透明溶液が得られるまで38℃~41℃の温度で120分間(±10分)、600RPMの速度で撹拌した。次いで、ポリエチレングリコール-400(0.525g)及びPVP-I(0.175g)をフラスコに添加した。混合物を更に45分間撹拌した。150gm±2gの溶液を、清浄なペトリ皿(150mm×15mm)に注ぎ入れた。ペトリ皿を室温で30時間(±1時間)、換気されたチャンバー内で乾燥させた。500ppmのPVP-Iは、水を含む全質量に基づいて計算した。
本開示の実施形態によるポリマー製眼用インサートの涙膜の測定値を、SYSTANE(登録商標)ULTRA点眼薬、並びにGENTEAL(登録商標)ゲル点眼薬、及びPROVISC(登録商標)注射剤の涙膜の測定値とも比較した。
サルによる忍容性試験
ウサギの忍容性評価後、本試験のために、中国由来の(タンパク質が未変性の)雄のカニクイザルを、サルの眼の薬理学的及び解剖学的関連性に基づいて選択した。サルの眼は、ヒトと同様の頻度で瞬きをする。投与15、30、45、60、120、180及び240分後に、眼の被験物質の忍容性に対する臨床観察を実施した。涙膜の保持及び忍容性について、特別な注意が払われた。肉眼的検査には、流涙、発赤、腫脹、及び瞬きが含まれる。投与して24時間後、群1及び2の動物を軽く鎮静させ、処置した眼を涙膜のあらゆる存在について入念に検査した。任意の涙液が検出された場合、臨床観察に記録して、残ったフィルムを除去する。最終観察時点が過ぎて異常が続く場合、必要に応じて追加の臨床観察を記録する。任意の予想外の臨床徴候がある場合、直ちに獣医に通知する。動物を、手で、化学的に(獣医ガイドラインにより、必要に応じてケタミン又は代替物、例えばテラゾール)又は機械的(椅子)に拘束する。軽く鎮静させて投与を行う。軽く鎮静させた、又は覚醒している動物に対して観察を行う。軽く鎮静させた動物に、被験物質を投与する(ケタミン5~15mg/kg、IM、又は代替物[例えばテラゾール5~10mg/kg、IM])。用量を投与する時間を、一方の眼に対する投与が完了した時点とみなす。一度軽く鎮静させてから、鉗子又は別の適切な器具を使用して、全ての動物の左眼の中央下側の結膜嚢に単一のインサート被験物質を入れた。
T=0投与後、より薄いTA1のインサートでは配置するのがより難しく、それらは一度組織上の水分に接触すると折り畳まる傾向があったが、一度配置されてしまうと、大きな問題もなく平坦になった。より厚いフィルムであるTA2は、折り畳まることはなく、容易に挿入されて、組織の上で直ちに平坦になった。挿入後のTA1及びTA2の両群では、軽度から中度の流涙があった(滴剤を受けた動物には流涙がなかった)。炎症の徴候、発赤、眼を擦る行為、他の眼を細める行為が3時間以上なかったことが観察された。24時間後、あらゆる動物において残留したインサート材料が存在せず、処置を受けた眼の全ては発赤、腫脹、又はその他の炎症の徴候がなく、SYSTANE ULTRA(登録商標)局所用滴剤と比較して許容可能であるように見えた。
ポリマー製眼用インサートの生体適合性、安全性、及び忍容性を評価するために、本開示の実施形態の試験を、ヒト参加者を対象としてランダム化クロスオーバーデザインで検証した。1日の試験日の期間にわたって、合計で3回の処置(2種類のポリマー製眼用インサート及び1種類の眼用潤滑滴剤)を、各参加者に適用した。処置を一方の眼のみに適用し、未処置の僚眼は対照眼としての役割を果たした。
10人の参加者を本試験に組み入れた(女性5人、男性5人)。参加者の平均年齢は35.5歳であった(中央値33歳、23~61歳の範囲)。
主要評価変数:眼球の快適性の主観的評価。
副次的評価変数:かすみ目、ポリマー製眼用インサートの溶解速度の主観的評価、取り扱い及び非侵襲的涙液遮断時間(NITBUT)の治験責任医師の評価。
異なる2種類のポリマー製眼用インサートは以下の通りである。
来院1:スクリーニング及び適格性(0.75時間)
来院2:処置1の挿入、評価、及び除去(2.0時間)
来院3:処置2の挿入、評価、及び除去(2.0時間)
来院4:処置3の挿入、評価、及び除去(2.0時間)
来院5:試験終了(0.25時間)。
来院2及び3、並びに来院3及び4の間に、1時間の休薬期間を適用した。
主要評価変数-快適性評価
各タイムポイント(挿入前、挿入5、15、30、60、90、及び105分後)において、参加者に「眼の快適性についてどのように評価しますか?」という質問をした。
副次的評価変数の結果は以下の通りであった。
眼球刺激-各タイムポイント(挿入前、挿入5、15、30、60、90、及び105分後)において、参加者に「眼の眼球刺激感についてどのように評価しますか?」という質問をした。参加者は、0で「強烈な眼球刺激を感じる」、100で「眼球刺激を全く感じない」を示す、0~100のスケールを用いて回答した。
・主観的快適性及び忍容性の主要臨床成績が達成された。インサートは参加者によって忍容性が示され、装着中及び装着後における全ての患者の眼の健康にマイナスの影響を与えなかった。
・SYSTANE ULTRAとインサートとの間に、参加者の灼熱感、刺痛感、掻痒感又は乾燥に関する統計的有意差はなかった。
・インサートは、眼の健康にマイナスの影響を与えなかった。
・インビボのウサギ試験データ及び臨床快適性試験データは、この器具が眼用潤滑剤及び他の局所用眼薬を送達するための有益なプラットフォームとなり得ることを示唆している。
Claims (18)
- ポリマー製眼用インサートであって、前記インサートは、
眼の眼球表面と涙膜とに生体適合性の1種以上の粘膜付着性ポリマー、及び可塑剤又は柔軟剤を含み、前記1種以上の粘膜付着性ポリマーが、ヒドロキシプロピルグアー(HPグアー)、ヒアルロン酸、又はヒアルロン酸ナトリウムであり、前記1種以上の粘膜付着性ポリマーが、前記ポリマー製眼用インサートの80%~90%w/wの量で存在し、前記眼の結膜嚢に前記ポリマー製眼用インサートを挿入する際に、少なくとも挿入30分後に前記涙膜の厚さを増大させる、ポリマー製眼用インサート。 - 前記可塑剤又は前記柔軟剤が、
ポリエチレングリコール(PEG)、水、ビタミンE、及びクエン酸トリエチルからなる群から選択される、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。 - 前記可塑剤又は前記柔軟剤が、前記ポリマー製眼用インサートの2%~30%w/w、5%~25%w/w、5%~20%w/w、又は5%~15%w/wの量で存在する、請求項2に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記可塑剤又は前記柔軟剤がPEGである、請求項2又は3に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記インサートが、約40%w/wのHPグアー、約10%w/wのPVP、約40%w/wのヒアルロン酸ナトリウム、及び約10%w/wのPEGから構成される、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリマー製眼用インサート。
- 1~200ppmのメントールを更に含む、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 20~100ppmのメントールを更に含む、請求項4に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記インサートが、追加の薬学的活性剤を含まない、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記インサートが、1種以上の薬学的活性剤を含む、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記1種以上の薬学的活性剤が、一酸化窒素供与体でないアトロピン誘導体、一酸化窒素とのコドラッグであるトラボプロスト、潤滑剤、ステロイド、抗生物質、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗菌薬、血管収縮剤、及びプロスタグランジン類似体からなる群から選択される、請求項9に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記涙膜の厚さが、挿入約2時間後まで挿入前の厚さに戻らない、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記眼の前記結膜嚢に挿入する際に、少なくとも挿入2時間後に前記涙膜の前記厚さを増大させる、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記インサートの形状が、任意の単一次元で5~6mmの最大サイズを有するフィルム、ロッド、球体、環、又は不規則形状である、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記インサートが、円形形状で、約5mmの直径、50~400μmの厚さ、1%~50%w/wの含水量を有する、請求項13に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記インサートが、150~250μmの厚さを有し、30~50%w/wの含水量を有する、請求項14に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記HPグアーが2~4百万ダルトンの重量平均分子量を有し、前記ヒアルロン酸ナトリウムが0.1~2百万ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項1に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記眼の結膜嚢に前記ポリマー製眼用インサートを適用することを含む、眼疾患を治療する方法において使用するための、請求項1~16のいずれか一項に記載のポリマー製眼用インサート。
- 前記眼疾患が、ドライアイ、眼発赤、近視、緑内障、眼アレルギー、及び眼炎症からなる群から選択される、請求項17に記載のポリマー製眼用インサート。
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