CN117084977A - 一种盐酸毛果芸香碱滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸毛果芸香碱及其制备工艺，该盐酸毛果芸香碱滴眼液包括如下质量百分比的组分：盐酸毛果芸香碱0.5～1.5％、透明质酸钠0.5～1％、维生素B5 0.02～0.06％、薄荷醇0.05～0.07％，余量为0.9％生理盐水。本发明的盐酸毛果芸香碱滴眼液通过加入特定比例的透明质酸钠，能够有效增强盐酸毛果芸香碱的角膜渗透性，减轻毛果芸香碱对角膜的刺激和损伤，并延长滴眼液在眼中的保留时长，在提升毛果芸香碱降压效果的同时减少用药次数，避免出现全身不良反应。此外，本发明的盐酸毛果芸香碱还加入了维生素B5和薄荷醇，减轻了使用滴眼液时可能出现的眼部疼痛，提高了本品的顺应性。

Description

一种盐酸毛果芸香碱滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药学领域，特别涉及一种盐酸毛果芸香碱滴眼液，该滴眼液用于治疗青光眼。
背景技术
青光眼是是导致人类失明的三大致盲眼病之一，其病因是房水循环发生阻碍，进而出现眼内压增高、进行性视神经乳头凹陷及视力减退，严重者可出现头痛、视力模糊等症状。病理性眼压升高是青光眼的主要特征和危险因素，因此，青光眼的治疗也以降眼压为主要途径。
降低眼压的方式主要分为药物治疗，激光治疗和手术治疗，很多青光眼可以仅仅通过药物治疗就可以降低到目标眼压，保留视功能。目前市场上常见的降眼压药物包括拟副交感神经药(缩瞳剂)、β-肾上腺能受体阻滞剂、肾上腺能受体激动剂、前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制剂等，其中，缩瞳剂应用时间最长，能够对症治疗多种不同类型的青光眼。毛果芸香碱是最常用的缩瞳剂，它通过收缩瞳孔括约肌，使周边虹膜离开房角前壁，开放房角，增加房水排出。同时它还通过收缩睫状肌的纵行纤维，增加巩膜突的张力，使小梁网间隙开放，房水引流阻力减小，增加房水排出，降低眼压。临床常将毛果芸香碱的可溶性盐制为滴眼液使用，如盐酸毛果芸香碱滴眼液、硝酸毛果芸香碱滴眼液等。但在临床使用中，毛果芸香碱滴眼液在眼部滞留时间短，导致其生物利用度极低，且在使用后易发生眉弓疼痛、视物发暗、近视加深等局部副作用。此外，由于其缩瞳作用，影响瞳孔调节功能，患者在使用后易产生不适感。
针对毛果芸香碱滴眼液的缺陷，医药工作者做了多种改进，中国专利CN101342172A公开了一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，通过将硝酸毛果芸香碱制为凝胶剂，丰富了剂型，延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。中国专利CN107982219B公开了一种阳离子修饰的盐酸毛果芸香碱柔性纳米脂质体眼用制剂及制备方法，制得的眼用制剂具有巨大的膜表面积，高度的粘附性，能够增加药物的透过性并具有良好的生物相容性和较低的眼部刺激性。然而，尚没有针对盐酸毛果芸香碱滴眼液的相关改进。
因此，开发一种眼部滞留时间长、不良反应低、安全性高的盐酸毛果芸香碱滴眼液是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种盐酸毛果芸香碱滴眼液及其制备方法。
本发明技术方案如下：
一种盐酸毛果芸香碱滴眼液，包括如下质量百分比的组分：盐酸毛果芸香碱0.5～1.5％、透明质酸钠0.5～1％、维生素B5 0.02～0.06％、薄荷醇0.05～0.07％，余量为0.9％生理盐水。
进一步的，上述的滴眼液，包括如下质量百分比的组分：盐酸毛果芸香碱0.75％、透明质酸钠0.8％、维生素B5 0.04％、薄荷醇0.06％，余量为0.9％生理盐水。
进一步的，上述的滴眼液，其中，透明质酸钠的分子量为70～130kDa。
本发明还提供上述的盐酸毛果芸香碱滴眼液制备方法，包括以下步骤：
S1.将盐酸毛果芸香碱和透明质酸钠混合分散至生理盐水中，搅拌混合液，同时调节混合液pH、渗透压，至形成均质的粘溶液；
S2.向S1所得粘溶液中加入维生素B5、薄荷醇，搅拌均匀；
S3.对S2所得粘溶液高温灭菌，无菌条件下将灭菌后的粘溶液灌封至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节pH、渗透压后所得粘溶液pH为6.5～7.5，渗透压为295～309mOsm/L。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节pH步骤如下：
测量混合液pH；
如pH＜6.5，向混合液中加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，至混合液pH≥6.5；
如pH＞7.5，向混合液中加入0.1mol/L盐酸溶液，至混合液pH≤7.5。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节渗透压步骤如下：
测量混合液渗透压；
如渗透压＜295mOsm/L，向混合液中加入氯化钠，至混合液渗透压≥295mOsm/L；
如渗透压＞309mOsm/L，向混合液中加入无菌水，至混合液渗透压≤309mOsm/L。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，调节混合液pH先于调节混合液渗透压进行。
进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S2中，搅拌转速50rpm，搅拌时长20分钟。
进一步的，上述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，高温灭菌温度121℃，时间30分钟。
本发明的有益效果如下：本发明的盐酸毛果芸香碱滴眼液通过加入特定比例的透明质酸钠，能够有效增强盐酸毛果芸香碱的角膜渗透性，减轻毛果芸香碱对角膜的刺激和损伤，并延长滴眼液在眼中的保留时长，在提升毛果芸香碱降压效果的同时减少用药次数，避免出现全身不良反应。此外，本发明的盐酸毛果芸香碱还加入了维生素B5和薄荷醇，减轻了使用滴眼液时可能出现的眼部疼痛，提高了本品的顺应性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
取分子量为100kDa的透明质酸钠0.8g和盐酸毛果芸香碱0.75g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.5、渗透压为286mOsm/L，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节混合液pH至7.2，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.04g维生素B5和0.06g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
实施例2
取分子量为70kDa的透明质酸钠1g和盐酸毛果芸香碱1.5g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.6、渗透压为321mOsm/L，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节混合液pH至6.5，随后加入无菌水调节混合液渗透压为309mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.02g维生素B5和0.05g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
实施例3
取分子量为130kDa的透明质酸钠0.5g和盐酸毛果芸香碱0.5g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝7.8、渗透压为280mOsm/L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节混合液pH至7.5，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为295mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.06g维生素B5和0.07g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
对比例1
取分子量为100kDa的透明质酸钠0.3g和盐酸毛果芸香碱0.75g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝6.1、渗透压为290mOsm/L，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节混合液pH至7.2，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.04g维生素B5和0.06g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
对比例2
取分子量为100kDa的透明质酸钠1.5g和盐酸毛果芸香碱0.75g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝6.3、渗透压为278mOsm/L，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节混合液pH至7.2，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.04g维生素B5和0.06g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
对比例3
取分子量为100kDa的透明质酸钠0.8g和盐酸毛果芸香碱0.3g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝7.8、渗透压为316mOsm/L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节混合液pH至7.2，随后加入无菌水调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.04g维生素B5和0.06g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
对比例4
取分子量为100kDa的透明质酸钠0.8g和盐酸毛果芸香碱2g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝8.2、渗透压为312mOsm/L，加入0.1mol/L盐酸溶液调节混合液pH至7.2，随后加入无菌水调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.04g维生素B5和0.06g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
对比例5
取分子量为100kDa的透明质酸钠0.8g和盐酸毛果芸香碱0.75g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.5、渗透压为286mOsm/L，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节混合液pH至7.2，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.01g维生素B5和0.04g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
对比例6
取分子量为100kDa的透明质酸钠0.8g和盐酸毛果芸香碱0.75g混合分散到0.9％生理盐水中至总重量为100g，搅拌溶解，同时测量混合液pH＝5.5、渗透压为286mOsm/L，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节混合液pH至7.2，随后加入氯化钠调节混合液渗透压为300mOsm/L，充分溶解均匀至得到澄清的均质粘溶液后，向粘溶液中加入0.08g维生素B5和0.1g薄荷醇，转速40rpm，搅拌20分钟，至再次得到澄清的均质粘溶液后，将粘溶液在121℃下加热30分钟，冷却至室温，在负压和无菌条件下将杀菌后的粘溶液灌装至预先灭菌的0.5mL LDPE管中，制得盐酸毛果芸香碱滴眼液。
性能测试
(1)外观
室温下肉眼观察实施例1-3及对比例1-6制得的盐酸毛果芸香碱滴眼液，并拆开LDPE管试滴。
表1各样品制备工艺
如上表所示，各实施例及对比例所制得的盐酸毛果芸香碱滴眼液均为无色澄明液体，但其粘稠度与透明质酸钠质量百分数相关，当透明质酸钠含量过高时(如对比例2)，盐酸毛果芸香碱滴眼液过于粘稠，不易从LDPE管中挤出滴落，使用性能不佳。
(2)离体角膜渗透性考察
角膜是无色透明、质地致密并且具有一定弹性，中央薄周边厚，呈外凸内凹的玻璃样，是眼球屈光装置的重要组件，也是药物渗透进入眼内组织的主要途径。
使用改进后的Franz扩散池作为试验装置。它由两个等内径的供给池和接受池组成，半径为1.0cm，有效扩散面积为0.8cm2，容积为10.12mL。
离体角膜透过试验以谷胱甘肽-碳酸氢钠林格溶液(GBR)为扩散介质，以模拟房水的生理环境。GBR溶液由两部分组成：溶液1，称取氯化钠12.4g、氯化钾0.716g、一水磷酸二氢钠0.206g和碳酸氢钠4.908g，溶于1000mL水。溶液2，称取0.23g二水氯化钙、0.318g五水氯化镁、1.8g葡萄糖和0.184g氧化谷胱甘肽，溶于1000mL水。使用前将溶液1和2等量混合，即得。
以家兔离体角膜为渗透膜。耳缘静脉注射空气处死家兔。从双侧眼角处破开眼眶，突出眼球，剪断动眼肌及视神经丛，摘除眼球，冲去表面附着的血块，置于37℃的林格溶液中。清除巩膜表面的动眼肌及睑结膜等附属组织,由视神经丛向前剖开眼球，至距角膜边缘2mm的巩膜处做横切，分离角膜。除去晶状体、玻璃体等眼球后部组织，用眼科镊子轻轻剥离虹膜/睫状体，得到带有2mm巩膜环的角膜，用林格溶液淋洗三次备用。处死动物后20min内开始体外扩散实验。
将分离的角膜用GBR溶液淋洗三次，上皮层面向供给池固定于Franz立式扩散池的供给池和接受池之间。接受池内装满GBR溶液，内含-一个搅拌子，供给池内加入待测样品1mL，将整个装置置于35±1℃的恒温磁力搅拌器中，分别于60、120、180、240、300和360min时从接受池取样1mL，同时补加等体积同温度的GBR溶液，样品经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，紫外分光光度法计算样品中毛果芸香碱的浓度，再分别计算各样品的累积透过量Qn、表观渗透系数值Papp、稳态流量Js和角膜水化值H。
计算公式：
其中，Cn为t时间点的药物测定浓度，Ci为t时间点前一点的药物测定浓度，V0为接收池中介质的总体积(10.12mL)，V为取样体积1mL。
其中，C0为供给池中初始的药物浓度(1μg/mL)；A为有效扩散面积(0.8cm2)，dQ/dt可通过累积透过量-时间曲线直线部分斜率求得。
角膜水化值是评价物质对角膜刺激性的重要指标，通常角膜水化值为76％～80％，超过83％的水化值即可判定角膜受到一定程度的损伤，将新取角膜或体外实验暴露于扩散介质的角膜区域(透过试验后，将角膜边缘用于固定的巩膜环剪除)称重，记为Wa，70℃干燥12h后再次称重，记为Wb。角膜水化值按如下公式计算：
HL％＝(1-Wb/Wa)×100％
离体角膜渗透性实验结果如下，对比例7为采用实施例1相同工艺制备得到的无透明质酸钠的盐酸毛果芸香碱滴眼液，采用SPSS22.0进行数据统计，p＜0.5为具有显著性差异。
表2离体角膜渗透性实验结果(mean±SD)
表观渗透系数值Papp和稳态流量Js均反应药物对角膜的渗透性，角膜水化值反应药物对角膜的刺激性。如上表所示，不含透明质酸钠的盐酸毛果芸香碱滴眼液(对比例7)表观渗透系数为2.33，稳态流量为3.85，角膜水化值达80％。实施例1-3、对比例2及对比例5-6制得的滴眼液表观渗透系数和稳态流量显著大于对比例7，角膜水化值下降至71-72％，说明实施例及对比例2、对比例5-6制得的滴眼液对离体角膜具有良好的渗透性，且刺激性更小。
对比例1、3滴眼液的表观渗透系数和稳态流量略高于对比例7，即药物对角膜的渗透性不佳，这是由于对比例1透明质酸钠含量不足，对比例3盐酸毛果芸香碱含量不足，这也是对比例1角膜水化值(75.69％)高于实施例的原因。
此外，对比例4表观渗透系数和稳态流量与实施例相近，但角膜水化值接近75％，这是由于盐酸毛果芸香碱过量。
(3)眼部保留时间
选取成年新西兰白兔(2.5～3kg)进行实验，根据体重随机分组，每组4只。在实施例及各对比例(1-7)制得的滴眼液中加入荧光素钠，混匀后将各组滴眼液应用于家兔左眼的下穹窿(50μL/眼)，在家兔右眼应用等量0.9％生理盐水作为自身对照。使用蓝光激活荧光灯在预定时间点监测荧光素的强度。
表3不同滴眼液眼部保留时间
荧光保留时长反应滴眼液在兔眼中的保留时间。如上表所示，未添加透明质酸钠的滴眼液(对比例7)在应用后5分钟内基本被兔眼清除。实施例1-3及对比例2-6制得的滴眼液在应用后1.5小时后仍有少量留存在兔眼中。对比例1制得的滴眼液保留时间约在30分钟，这是由于透明质酸钠质量含量不足。
上述测试结果说明，添加透明质酸钠可以降低盐酸毛果芸香碱滴眼液的刺激性，增强药物的角膜渗透性并延长保留时间，有利于提高药物的生物利用度。
此外，在使用过程中，对比例4-7组家兔均出现抓挠用药眼的行为，其中对比例7组家兔抓挠行为最明显，对比例4-6组家兔抓挠行为较轻，这说明添加一定量的维生素B5和薄荷醇能够减轻家兔由于使用毛果芸香碱带来的眼部疼痛，当薄荷醇过量时，由于其刺激性，不能有效减轻家兔的眼部疼痛。
(4)眼内压(IOP)测定
家兔分组及给药剂量同“(3)眼部保留时间”，另加空白对照组，给药0.9％生理盐水；阳性对照组，给药硝酸毛果芸香碱滴眼液(永光制药)。
采用压陷式眼压计在特定时间点测量兔眼内压，为减轻不适，测量前先向兔眼中滴入一滴0.2％(w/v)盐酸利多卡因进行局部麻醉。
家兔眼压降低率计算公式如下：
其中IOPcontrol eye为对照眼(右眼)眼内压，IOPtreatment eye为测试眼(左眼)眼内压。实验结果如下表。
表4不同滴眼液降眼压效果(ΔIOP％)
如上表所示，在实验全过程中，生理盐水均对兔眼内压没有明显影响。阳性对照(硝酸毛果芸香碱滴眼液)和不含透明质酸钠的盐酸毛果芸香碱滴眼液(对比例7)降压作用均在应用滴眼液后2小时出现，最大降压幅度约为40％，应用6小时后，降压作用基本消失。实施例1-3及对比例2、对比例4-6降压作用在应用滴眼液后2小时出现，但应用4小时后，兔眼内压仍持续下降，应用滴眼液6小时候，实验兔眼内压仍明显低于对照组兔(50％上下)。对比例1组兔眼内压变化趋势与阳性对照和对比例7相似，但降压幅度大于阳性药和对比例7，这是由于透明质酸钠含量不足；对比例3组兔眼内压变化趋势与各实施例及对比例2、对比例4-6相似，但降压幅度小于各实施例及对比例2、对比例4-6，这是由于盐酸毛果芸香碱含量不足。
综合上述结果可见，特定含量的透明质酸钠能够增强盐酸毛果芸香碱滴眼液的药效，并延长其作用时间，减少患者用药次数，避免发生全身不良反应。当透明质酸钠和/或盐酸毛果芸香碱过量时，降眼压效果没有明显改善。
尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在本申请的范围内对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种盐酸毛果芸香碱滴眼液，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：盐酸毛果芸香碱0.5～1.5％、透明质酸钠0.5～1％、维生素B5 0.02～0.06％、薄荷醇0.05～0.07％，余量为0.9％生理盐水。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：盐酸毛果芸香碱0.75％、透明质酸钠0.8％、维生素B5 0.04％、薄荷醇0.06％，余量为0.9％生理盐水。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量为70～130kDa。
4.一种权利要求1-3任一项所述的盐酸毛果芸香碱滴眼液制备方法，包括以下步骤：
S1.将盐酸毛果芸香碱和透明质酸钠混合分散至生理盐水中，搅拌混合液，同时调节混合液pH、渗透压，至形成均质的粘溶液；
S2.向S1所得粘溶液中加入维生素B5、薄荷醇，搅拌均匀；
S3.对S2所得粘溶液高温灭菌，无菌条件下将灭菌后的粘溶液灌封至预先灭菌的0.5mLLDPE管中，制得所述盐酸毛果芸香碱滴眼液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节pH、渗透压后所得粘溶液pH为6.5～7.5，渗透压为295～309mOsm/L。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节pH步骤如下：
测量混合液pH；
如pH＜6.5，向混合液中加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，至混合液pH≥6.5；如pH＞7.5，向混合液中加入0.1mol/L盐酸溶液，至混合液pH≤7.5。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节渗透压步骤如下：
测量混合液渗透压；
如渗透压＜295mOsm/L，向混合液中加入氯化钠，至混合液渗透压≥295mOsm/L；如渗透压＞309mOsm/L，向混合液中加入无菌水，至混合液渗透压≤309mOsm/L。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，调节混合液pH先于调节混合液渗透压进行。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，搅拌转速50rpm，搅拌时长20分钟。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，高温灭菌温度121℃，时间30分钟。
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