CN112915257B - 一种灭菌纤维素凝胶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美容、医药制备领域，具体涉及一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特点在于将纤维素与注射水混合均匀后得纤维素混悬液，然后将纤维素混悬液与热源进行间接过热水灭菌，最后依次加入除菌过滤的氢氧化钠溶液和盐酸溶液，得纤维素凝胶。本发明巧妙地将过热水灭菌和过滤灭菌结合起来，首先对纤维混悬液进行过热水灭菌，升温时间短，防止凝胶变性，使得凝胶灭菌的问题得到了根本的改善。采用本发明得到的灭菌纤维素凝胶微生物检测情况及粘度、状态等均符合要求，完美地解决了纤维素凝胶的灭菌问题。

Description

一种灭菌纤维素凝胶的制备方法

技术领域

本发明涉及美容、医药制备领域，具体涉及一种灭菌纤维素凝胶的制备方法。

技术背景

纤维素具有无毒、无臭、无味，易于溶解，能长期保存不腐败，粘度高，保型力强，生物相容性和成膜性能好等优点，在食品，日用品，医药等方面有广阔的应用前景。将纤维素制备成凝胶载体，利用凝胶的溶胀和收缩过程对药物进行控制和释放，可制备性能良好的活性物质载体，增强药物的治疗效果。

在医药工业中，纤维素可作针剂的乳化稳定剂，片剂的粘结剂和成膜剂。有人经基础及动物实验证明纤维素是安全可靠的抗癌药载体。用纤维素作膜材料，研制的中药养阴生肌膜，能用于皮肤磨削手术创面和外伤性创面。动物模型研究表明，该膜防止创面感染，与纱布敷料无明显差异，在控制创面组织液渗出与创面快速愈合上，此膜明显优于纱布敷料，并有减轻术后水肿和创面刺激作用。在PRK手术中，采用低浓度地卡因与非甾体类抗炎药联合纤维素可明显缓解术后疼痛。预防腹部手术后腹膜粘连、减少肠梗阻的发生是临床外科最关注的问题之一。有研究表明，纤维素减轻术后腹膜粘连程度的作用明显优于透明质酸钠，可作为一种有效的方法来防止腹膜粘连的发生。纤维素用于治疗肝癌的导管肝动脉灌注抗癌药中，可以明显延长抗癌药在肿瘤的滞留时间，增强抗肿瘤的力，提高治疗效果。在动物医学上，纤维素也有广泛的用途。有报道指出，向母羊腹腔内滴注1％纤维素溶液来预防家畜难产、生殖道手术后发生腹部粘连有显著效果。

纤维素是特殊的分散体系，其胶体颗粒或者是高聚物分子相互连接，组建成框架，形成空间网状结构，当凝胶失去或重新吸收分散介质时，形状和体积都不会发生改变。该产品的溶液中，可以制备凝胶制剂。许多分子链上有：氢氧根离子、纤维素钠的醋酸根离子、氨根离子等的功映鳄团。纤维素能与一些互补的化合物产生反应，形成化学交联键，可以分解没有开列特性的水凝胶。这就是纤维素的凝胶原理。

目前世界上医药领域无菌制剂常用的灭菌方法主要有干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。干热灭菌法是指在干燥环境中进行灭菌的技术，包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法，这两种方法适用于耐火焰和高温的物品或耐高温的粉末化学药品的灭菌；过滤灭菌法指采用过滤除菌去除微生物的方法，该方法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌；射线灭菌法指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法，辐射灭菌法适合于热敏物料和制剂的灭菌；湿热灭菌法系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法，湿热灭菌是无菌制剂生产最常见的灭菌方法。由于纤维素本身不耐高温灭菌，需要将其溶解后进行灭菌。若采用湿热灭菌，直接向纤维素凝胶中通入纯蒸汽进行灭菌，由于凝胶热穿透性太差，最低点很难到达121℃，即使最低点到达121℃，表面的凝胶由于长时间直接接触高温蒸汽，会发生焦糖化反应，会有颜色及性质的改变。若采用辐射灭菌法，射线会使凝胶携带的药物变性，对产品产生影响。

发明内容

为了解决以上技术上的不足，本发明提出了一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，巧妙地将过热水灭菌和过滤灭菌结合起来，使得凝胶灭菌的问题得到了根本的改善。使用此方法得到的灭菌纤维素凝胶微生物检测情况及粘度、状态等均符合要求，完美地解决了灭菌的问题。

本发明所述的一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，将纤维素与注射水混合均匀后得纤维素混悬液，然后将纤维素混悬液与热源进行间接过热水灭菌，最后依次加入除菌过滤的氢氧化钠溶液和盐酸溶液，得纤维素凝胶。

具体包括以下步骤：

(1)向带夹套的反应罐内加入纤维素与注射水，混合均匀，得纤维素混悬液；

(2)向纤维素混悬液所在罐体夹套中通入纯蒸汽，使罐体中纤维素混悬液温度达到121℃开始计时，灭菌15-20min，降温，将经过除菌过滤的无菌氢氧化钠溶液加入纤维素混悬液中，然后将无菌盐酸溶液加入纤维素混悬液中，调节pH值至中性，得纤维素凝胶。

本发明所述的纤维素包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素。

所述的无菌氢氧化钠溶液和盐酸溶液是指将配制好的溶液通过三级除菌过滤(滤芯孔径0.45μm，0.22μm，0.22μm)得到的无菌溶液。

以质量比计，氢氧化钠：纤维素＝1：5-6。

纤维素混悬液的质量分数控制凝胶粘度，质量分数过高粘度变大，质量分数过低粘度变小；氢氧化钠溶液和盐酸溶液的质量分数过低会使水分含量增加，进而降低最终纤维素凝胶的粘度；质量分数过高会使纤维素凝胶粘度不均匀，因此，所述纤维素混悬液质量分数为1％～20％；所述氢氧化钠溶液质量分数为0.5％～20％；所述盐酸溶液质量分数为0.5％～20％。

优选的，所述纤维素混悬液质量分数为2％～15％；所述氢氧化钠溶液质量分数为1％～15％；所述盐酸溶液质量分数为1％～15％。

升温时间是根据凝胶特性决定的，凝胶热穿透性较差，升温缓慢，凝胶量越大越不容易升温，升温速率越快凝胶粘度越大，经发明人多次试验，灭菌升温时间为10min～90min。

采用本发明所述的方法，最终获得的纤维素凝胶的粘度为10Pa·s～180Pa·s，优选30Pa·s～120Pa·s。

现有技术中，纤维素凝胶均制成凝胶后进行湿热灭菌，发明人在实际操作中发现制成凝胶后再灭菌会导致升温速率过慢，热穿透性太差，表面的凝胶由于长时间直接接触高温蒸汽，会发生焦糖化反应，会有颜色及性质的改变，于是发明人选择对纤维素混悬液灭菌。本发明中，先将纤维素加水配制成为混悬液，将混悬液在有夹套的罐体中搅拌使其混悬均匀，然后通过过热水灭菌法对混悬液进行灭菌；其中，纤维素可以采用分批加入的方式，保证了纤维素和水混合均匀。本发明中若直接对纤维素混悬液进行过热水灭菌，会引入大量的冷凝水，水分含量增加，凝胶粘度会降低，因此本发明选择对盛有混悬液的罐体夹套升温，有效避免冷凝水的产生。混悬液灭菌完成后将无菌的氢氧化钠溶液加入罐体中，使混悬液呈凝胶状，并加入无菌盐酸溶液调节pH值呈中性，即可完成无菌纤维素凝胶的制备。氢氧化钠溶液和盐酸溶液均应缓慢加入，避免凝胶搅拌不均匀。

综上所述，本发明借助带有夹套的反应罐采用过热水灭菌对纤维素混悬液灭菌，采用除菌过滤的方法对氢氧化钠溶液和盐酸溶液灭菌。通过此方法可以有效的对产品实现过程控制，避免了湿热灭菌时间过长、温度过高对纤维素凝胶状态产生的影响。该方法工艺简单，易于操作，能耗较低，灭菌时间较短，有效避免了凝胶变性，同时也可以保证凝胶产品的粘度，适宜工业化生产，所灭菌的凝胶无菌检验合格，状态符合要求，且制备时间缩短，大大降低了生产成本。通过本发明制备的无菌纤维素凝胶可以用于美容、医疗等行业，具体可以用作皮肤填充剂、药物载体、针剂的乳化稳定剂等。

附图说明

图1为实施例1中制备的凝胶照片

图2为实施例2中制备的凝胶照片

图3为实施例3中制备的凝胶照片

图4为比较例1中制备的凝胶照片

具体实施方式

实施例1

一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，具体步骤为：

(1)向带夹套的反应罐内加入2kg纤维素与8kg注射水，搅拌，混合均匀，得纤维素混悬液；

(2)搅拌状态下，向纤维素混悬液所在罐体夹套中通入纯蒸汽，使罐体中纤维素混悬液在32min内温度达到121℃，开始计时，灭菌20min，降温，将经过除菌过滤的氢氧化钠溶液加入纤维素混悬液中，然后将盐酸溶液加入纤维素混悬液中，调节pH值至中性，得纤维素凝胶。

所述的纤维素为甲基纤维素。以质量比计，氢氧化钠：纤维素＝1：5。

所述氢氧化钠溶液质量分数为8％；所述盐酸溶液质量分数为9％。

取出部分凝胶检测无菌和粘度，测其粘度为75.8Pa·s，微生物检验合格。实施例1制备的凝胶照片如图1所示。

实施例2

一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，具体步骤为：

(1)向带夹套的反应罐内加入1.5kg纤维素与8.5kg注射水，搅拌，混合均匀，得纤维素混悬液；

(2)搅拌状态下，向纤维素混悬液所在罐体夹套中通入纯蒸汽，使罐体中纤维素混悬液在41min内温度达到121℃，开始计时，灭菌15min，降温，将经过除菌过滤的氢氧化钠溶液加入纤维素混悬液中，然后将盐酸溶液加入纤维素混悬液中，调节pH值至中性，得纤维素凝胶。

所述的纤维素为羟丙纤维素。

以质量比计，氢氧化钠：纤维素＝1：6。

所述氢氧化钠溶液质量分数为20％；所述盐酸溶液质量分数为20％。

取出部分凝胶检测无菌和粘度，测其粘度为98.1Pa·s，微生物检验合格。实施例2制备的凝胶照片如图2所示。

实施例3

一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，具体步骤为：

(1)向带夹套的反应罐内加入1kg纤维素与9kg注射水，搅拌，混合均匀，得纤维素混悬液；

(2)搅拌状态下，向纤维素混悬液所在罐体夹套中通入纯蒸汽，使罐体中纤维素混悬液在20min内温度达到121℃，开始计时，灭菌15min，降温，将经过除菌过滤的氢氧化钠溶液加入纤维素混悬液中，然后将盐酸溶液加入纤维素混悬液中，调节pH值至中性，得纤维素凝胶。

所述的纤维素为羧甲纤维素。

以质量比计，氢氧化钠：纤维素＝1：5.5。

所述氢氧化钠溶液质量分数为15％；所述盐酸溶液质量分数为15％。

取出部分凝胶检测无菌和粘度，测其粘度为67.1Pa·s，微生物检验合格。实施例3制备的凝胶照片如图3所示。

比较例1

一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，具体步骤为：

向带夹套的反应罐内加入2kg纤维素与8kg注射水，搅拌，混合均匀，得纤维素混悬液；然后向其中加入氢氧化钠溶液和盐酸溶液，调节pH值至中性，得纤维素凝胶。

所述的纤维素为甲基纤维素。以质量比计，氢氧化钠：纤维素＝1：5。

所述氢氧化钠溶液质量分数为8％；所述盐酸溶液质量分数为9％。

向罐体夹套内通入纯蒸汽，升温时间175min，灭菌温度121℃，灭菌时间15min。取出部分凝胶检测无菌和粘度，测其粘度为279Pa·s，微生物检验合格，但顶部和罐壁纤维素凝胶产生焦糖化反应。实施例4制备的凝胶照片如图4所示。

经过上述实施例和比较例进行比较，通过过热水灭菌和过滤除菌法制备的无菌纤维素凝胶升温时间较普通湿热灭菌法灭菌大大降低，凝胶热穿透效果太差，使最低点温度达到121℃所需时间太长，表面凝胶在长时间的高温下变性。升温时间及灭菌时间都会对凝胶粘度产生影响。经过新的灭菌方法灭菌的凝胶粘度适宜，微生物检验符合要求，更有利于实际生产。

Claims (6)

1.一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特征在于，将纤维素与注射水混合均匀后得纤维素混悬液，然后将纤维素混悬液与热源进行间接过热水灭菌，最后依次加入除菌过滤的氢氧化钠溶液和盐酸溶液，得纤维素凝胶；

包括以下步骤：

(1)向带夹套的反应罐内加入纤维素与注射水，搅拌，混合均匀，得纤维素混悬液；

(2)搅拌状态下，向纤维素混悬液所在罐体夹套中通入纯蒸汽，使罐体中纤维素混悬液温度达到121℃开始计时，灭菌15-20min，降温，将经过除菌过滤的氢氧化钠溶液加入纤维素混悬液中，然后将盐酸溶液加入纤维素混悬液中，调节pH值至中性，得纤维素凝胶；

以质量比计，氢氧化钠：纤维素＝1：5-6；

所述纤维素混悬液质量分数为1％～20％；所述氢氧化钠溶液质量分数为0.5％～20％；所述盐酸溶液质量分数为0.5％～20％。

2.根据权利要求1所述的一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特征在于，所述的纤维素包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素。

3.根据权利要求2所述的一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特征在于，所述纤维素混悬液质量分数为2％～15％；所述氢氧化钠溶液质量分数为1％～15％；所述盐酸溶液质量分数为1％～15％。

4.根据权利要求2所述的一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特征在于，灭菌升温时间为10min～90min。

5.根据权利要求1所述的一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特征在于，所述的纤维素凝胶的粘度为10Pa·s～180Pa·s。

6.根据权利要求1所述的一种灭菌纤维素凝胶的制备方法，其特征在于，所述的纤维素凝胶的粘度为30Pa·s～120Pa·s。

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