CN104667287B - 用于治疗眼后房新生血管增生的眼用组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及眼用药物组合物,尤其涉及用于治疗眼后房新生血管增生的组合物及其用途。为了解决现有的曲安奈德和透明质酸钠的组合物用于治疗眼后房血管增生会造成眼压的升高的缺陷,本发明提供一种治疗眼后房新生血管的组合物及用途。该组合物包括:(a)依碳酸氯替泼诺,重量体积比含量为1%‑10%;(b)透明质酸钠,重量体积比含量为1%‑2.5%。本发明提供的组合物不但能有效地治疗眼后房新生血管增生,而且不会引起眼压升高。
Description
技术领域
本发明涉及眼用药物组合物,尤其涉及用于治疗眼后房新生血管增生的组合物及其用途。
背景技术
新生血管的增生是很多眼后节疾病的并发症,是造成患者视力丧失的主要原因,糖尿病视网膜病变、视网膜血管阻断性疾病、老年性黄斑变性(AMD)、均可引起视网膜的血管增生。
皮质类固醇玻璃体内给药用于治疗眼部新生血管等眼后节增生,已有很多产品上市,比如曲安奈德制剂,然而,当玻璃体内给药类固醇时,一些眼用组合物可导致高眼压症、皮质类固醇性青光眼及后囊下性白内障。
用于玻璃体注射的曲安奈德和透明质酸钠的组合物已在商业上应用。中国专利CN100548271C(公布日:2009年10月14日)中,提到了曲安奈德和透明质酸钠的组合物,将曲安奈德与透明质酸钠一起制成凝胶,装于预灌封注射器中,用于玻璃体腔注射,治疗眼后房血管增生,其所述透明质酸钠盐成分的分子量优选为约5万道尔顿或约10万道尔顿至130万道尔顿或约200万道尔顿。曲安奈德和透明质酸钠的组合物用于治疗眼后节血管增生的缺陷是,会造成眼压的升高。中国专利CN 85102921B(公布日:1988年6月8日)指出,5-10万道尔顿的透明质酸钠具有细胞迁移(cell migration)作用或增生作用,而这对于视网膜病变不利;美国专利4141973(公开日: 1989年6月8日)指出,用于代替眼球内液以及有其他治疗作用的透明质酸钠平均分子量至少要大于120万道尔顿。由于所用的透明质酸钠的分子量为平均分子量,限制分子量分布有一定的意义。
依碳酸氯替泼诺为一种新型的糖皮质激素类药物,已知该药物用于眼表炎症的治疗,对减轻眼部红肿作用明显,对眼表或眼前节各种炎症和季节性过敏性结膜炎疗效显著,且无类固醇类药物常见的眼内压升高的不良反应。其抗炎作用强,为地塞米松的1.5倍;和泼尼松龙相比,氯替泼诺用于眼睛后,迅速代谢为无活性的产物,所以此类药物在抗炎的同时,也降低了全身毒性。和醋酸氢化泼尼松相比,抗炎活性稍弱,但氯替泼诺在对眼压升高的副作用方面则比醋酸氢化泼尼松要安全得多。
依碳酸氯替泼诺的混悬滴眼液用于治疗眼表炎症,透明质酸钠作为增粘剂用于眼科药物是公知的,但是一定浓度的高分子透明质酸钠与依碳酸氯替泼诺颗粒形成的凝胶用于制备治疗眼后房新生血管增生的药物,是否可行还是未知的。到目前为止还没有资料证明依碳酸氯替泼诺与透明质酸钠的组合物用于玻璃体注射治疗眼后房新生血管增生。
因此,需要进行试验,证明依碳酸氯替泼诺与透明质酸钠的组合物是否能有效治疗眼后节新生血管增生并降低副作用。
发明内容
为了解决现有曲安奈德和透明质酸钠的组合物用于治疗眼后房血管增生会造成眼压的升高的的缺陷,本发明提供了一种用于治疗眼后房新生血管增生的组合物及该组合物用于制备眼后房新生血管增生药物的用途。该组合物除对眼后房新生血管增生有好的疗效外,可显著降低副作用。
为了达到上述目的,本发明采用下述技术方案:
该用于治疗眼后房新生血管增生的眼用组合物包括:
(a) 依碳酸氯替泼诺,重量体积比含量为1%-10%;
(b) 透明质酸钠,重量体积比含量为1%-2.5%。
重量体积比,简写是w/v,单位是g/100ml。1%即100ml溶液中含有1g。
所述组合物包括依碳酸氯替泼诺和高分子透明质酸钠,所述组合物促进依碳酸氯替泼诺在眼部视网膜色素上皮形成较浓的治疗剂区域。所述组合物通过将治疗剂(依碳酸氯替泼诺)与眼用聚合物成分(高分子透明质酸钠)结合而形成。该组合物的用途为用于制备治疗眼后房新生血管增生的制剂。
进一步的,所述依碳酸氯替泼诺的重量体积比含量为8%-10%。
进一步的,所述的眼用组合物中:
(a) 依碳酸氯替泼诺,重量体积比含量为8%-10%;
(b) 透明质酸钠,重量体积比含量为2.3%-2.5%。
进一步的,所述眼用组合物还包括眼用药物制剂的辅助剂及水。
进一步的,所述依碳酸氯替泼诺,所述透明质酸钠经无菌化处理。
进一步的,所述依碳酸氯替泼诺的粒径≤3000纳米;透明质酸钠,重均分子量为200万道尔顿至300万道尔顿,分子量分布为1.0-3.0。优选的,所述依碳酸氯替泼诺的粒径≤2000纳米。进一步优选的,所述依碳酸氯替泼诺的粒径≤1000纳米。进一步优选的,所述依碳酸氯替泼诺的粒径≤200纳米。
进一步的,所述透明质酸钠重均分子量优选为230-270万道尔顿,其分子量分布为1.0-2.0。更优选的,所述透明质酸钠重均分子量为250万道尔顿。
进一步的,所述的眼用组合物中,透明质酸钠的用量为2.3%。
进一步的,所述的眼用组合物中,所述依碳酸氯替泼诺含量为8%。
优选的,依碳酸氯替泼诺含量为8%;透明质酸钠的用量为2.3%,均为重量体积比。透明质酸钠的重均分子量为250万道尔顿。
本发明还提供所述的眼用组合物的用途,所述的组合物应用于制备治疗眼后房新生血管增生的药物制剂。
所述眼用药物制剂的辅助剂包括:缓冲剂、等渗剂或渗透压调节剂、酸碱度调节剂等,例如磷酸盐,如磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,和氯化钠等常用助剂。本领域普通技术人员可以根据公知常识选择。氯化钠的含量优选为0.60%-0.65%,更优选为0.63%。磷酸氢二钠的含量优选为0.25%-0.35%,更优选为0.3%。磷酸二氢钠的含量优选为0.03%-0.05%,更优选为0.04%。所述含量为重量体积比。
进一步的,所述依碳酸氯替泼诺颗粒形式和透明质酸钠溶液的组合物呈凝胶状,该组合物因含高浓度透明质酸,呈凝胶状,以下简称为凝胶。控制所用透明质酸钠分子量大小和分布,以能够提供对眼后房(或称眼后节)的局部治疗,并可降低副作用。
相比较而言,现有的用以治疗眼后房新生血管增生的药物制剂可导致高眼压等副作用,本发明所公开的眼用药物组合物不但能有效地治疗眼后房新生血管增生,而且不会引起高眼压。
具体实施方式 提供以下实施例以进一步说明本发明的眼用组合物。但本发明并不局限于此。
实施例1:组合物及其制备方法
表1、眼用组合物配方
表2、眼用组合物配方
制备方法:
1.依碳酸氯替泼诺微粉化
取依碳酸氯替泼诺1份,溶于60℃左右的二甲基甲酰胺3份中,迅速保温抽滤,滤液一次倾入10℃以下的蒸馏水反复洗涤,随之剧烈搅拌,搅拌速度为每分钟220-250转,继续搅拌30分钟,过滤,微晶用蒸馏水反复洗涤,105℃真空干燥,得到粒径3000纳米以下的微粉化依碳酸氯替泼诺。
2.对微粉化的依碳酸氯替泼诺进行无菌化处理;无菌化处理可采用105-140℃干热的方法或环氧乙烷或辐照进行灭菌。
3.透明质酸钠凝胶制备:取无菌的透明质酸钠原料,加适量水溶解后制成透明质酸钠无菌凝胶。此凝胶为无色、透明粘稠液体,无任何肉眼可见异物。
4.磷酸盐溶液制备:将磷酸盐、氯化钠溶于水后,121℃高压蒸汽灭菌20分钟即得。
5.将上述的微粉化的依碳酸氯替泼诺无菌粉末、透明质酸钠无菌凝胶、无菌磷酸盐溶液混合后,得到白色的均匀凝胶,灌装于预灌封注射器中。其中,处方7所得到凝胶物理参数如下:
1、pH值,用蒸馏水做等质量比稀释,pH值为7.2。
2、剪切粘度,在(25±2)℃,采用流变仪在剪切速率从0.001s-1~1000 s-1下进行扫描,在0.01 s-1剪切速率下,剪切粘度为120Pa·s。
3、渗透压,直接取样,用Fiske 210冰点渗透压仪测定,渗透压摩尔浓度为295mOmol/L。
4、分子量分布,使用激光光散射—凝胶渗透色谱联用法(DAWN HELEOS II型18角度激光光散射仪、waters 2414示差折光检测器以及Shodex OHpak SB-806HQ色谱柱),测得分子量分布为1.21。
可将上述组合物给药于患者,例如,可将组合物注射于患病的人或动物的眼球的玻璃体腔,以治疗眼后房新生血管增生。
实施例2:动物实验1
为验证本发明对眼压的影响,进行了对家兔眼压影响的对比实验,实验如下:
1.试验材料
供试品:实施例1处方1、3、4、6、7。
对照品:组成及制备方法如下
1)表3 曲安奈德凝胶对照品组成
处方 | 粒径 | 分子量 | 分子量分布 | 用量% |
曲安奈德 | 3000纳米 | -- | -- | 8% |
透明质酸钠 | -- | 150万道尔顿 | 1.5 | 2.3% |
氯化钠 | -- | -- | -- | 0.63% |
磷酸氢二钠 | -- | -- | -- | 0.3% |
磷酸二氢钠 | -- | -- | -- | 0.04% |
注射用水 | -- | -- | -- | 适量 |
2)曲安奈德凝胶对照品制备方法
曲安奈德微粉化:取曲安奈德1份,溶于60℃左右的二甲基甲酰胺3份中,迅速保温抽滤,滤液一次倾入10℃以下的蒸馏水反复洗涤,随之剧烈搅拌,搅拌速度为每分钟220-250转,继续搅拌30分钟,过滤,微晶用蒸馏水反复洗涤,105℃真空干燥,得到粒径3000纳米以下微粉化曲安奈德。
对微粉化的曲安奈德进行无菌化处理:无菌化处理可采用105-140℃干热的方法或环氧乙烷进行灭菌。
透明质酸钠凝胶制备。取无菌的透明质酸钠原料,加适量水溶解后制成透明质酸钠无菌凝胶。
磷酸盐溶液制备:将磷酸盐、氯化钠溶于水后,121℃高压蒸汽灭菌20分钟即得。
将上述的微粉化的曲安奈德无菌粉末、透明质酸钠无菌凝胶、无菌磷酸盐溶液混合后,灌装于预灌封注射器中,得到实验用对照品凝胶。
2.对家兔眼压的影响对比实验
1)实验动物
新西兰家兔30只,普通级,雌雄兼用,由山东鲁抗医药股份有限公司提供,许可证号:SCXK(鲁)200500170,雌雄不限,体重2.0~2.5kg。将所有动物按随机数字表法随机分为氯替泼诺(LE)组(处方1、3、4、6、7组)、曲安奈德(TA)组,每组5只兔10只眼。实验动物的喂养和使用遵循国家科学技术委员会颁布的《实验动物管理条例》。
2)试验方法
托吡卡胺滴眼液充分散瞳,0.5%盐酸丙美卡因滴眼液点眼进行表面麻醉,镜下用针头于角膜缘后4mm处穿刺抽取玻璃体0.1ml,向玻璃体腔中部注入LE凝胶和TA凝胶各0.1ml。各组动物于用药前一天测量双眼眼压作为基准眼压,分别于用药后第1、4、8和12周测量双眼眼压。本试验中均以手持式压平眼压计测量眼压。
注射前后眼压值以均数±标准差表示。
3)试验结果
表4 各组动物玻璃体注射前后眼压变化(mmHg,x±s)
注:LE组1即表示LE组实施例1处方,以下同。
表5 TA组动物玻璃体注射后8周眼压(mmHg)
六组4个时间点上的眼压值与注射前比较,4周与8周比较,8周与12周比较,均无明显差异。但TA组在治疗后4~8周有2例眼压>21mmHg(20%),12周后眼压均在正常范围。LE组各实施例都没有眼压升高例,在升高眼压副作用方面比对照品凝胶具有优势。
特别的,实施例1的处方7(LE7)中的依碳酸氯替泼诺浓度虽然达到了8%(所用透明质酸钠的分子量为250万,含量2.3%),与处方4(LE4)中的依碳酸氯替泼诺浓度8%(透明质酸钠的分子量150万,含量2.3%)比较,其凝胶注射后,在升高眼压副作用方面,处方7较处方4更有优势。
实施例3: 动物实验2
依碳酸氯替泼诺凝胶对激光诱导兔脉络膜新生血管的抑制作用实验,实验如下。
1. 试验材料
1)供试品:实施例1处方1、3、4、6、7。
2)实验动物
新西兰家兔18只,8~12周龄,雌雄兼用,由山东鲁抗医药股份有限公司提供,许可证号:SCXK(鲁)200500170,雌雄不限,体重2.0~2.5kg。实验动物的喂养和使用遵循国家科学技术委员会颁布的《实验动物管理条例》。
主要试剂以及仪器 :20%荧光素钠注射液; 532 nm激光机(美国IRIS公司);NF-505型荧光素眼底血管造影仪。
2. 试验方法
1) 动物分组及造模方法
18只兔分成6组,每组3只,一组为模型组,其它为本发明实施例1提供的各处方制备的组合物,简称LE凝胶组,分别于造模后3周玻璃体腔内注射0.1ml平衡盐液和LE凝胶。托吡卡胺滴眼液散瞳,肌内注射氟哌利多(2mg/kg)和氯胺酮(15mg/kg)麻醉后,给予0.5%盐酸丙美卡因滴眼液角膜表面麻醉后放置全视网膜镜。
用氩离子532nm绿激光机光凝造模,在视盘下方1~2DD处击射20点。激光击射参数:光斑直径50um,功率800mW,时间50ms,光斑间距100um;激光反应斑以见到有气泡出现或少量出血,提示Bruch膜(该膜也称玻璃膜,为脉络膜内层)被击穿为准,并于激光击射后第1、3、4、6周麻醉动物,进行眼底荧光造影检查,观察光斑渗漏个数。
2)玻璃体腔内注射给药
光凝后3周,给予玻璃体腔内注射给药。兔双眼局部托吡卡胺滴眼液充分散瞳,0.5%盐酸丙美卡因滴眼液点眼进行眼表面麻醉,间接检眼镜下用针头于角膜缘后4mm处穿刺抽取玻璃体0.1ml,分别向玻璃体腔中部注入LE凝胶和平衡盐液各0.1ml。
3.结果
1) 眼底观察
在光凝时,视网膜产生白色斑,部分光斑有明显出血。光凝后1~3d,视网膜组织水肿、隆起;光凝后第一周,水肿减轻,部分光斑出现黄白色渗出物;光凝后第二周,渗出物增多,出血大部分吸收;光凝后第3周,光凝点被色素包绕,有灰黄色瘢痕形成。
2) FFA(荧光素眼底血管造影)检查
光凝后3周,55%(395/720)的光斑于脉络膜期及动脉早期出现高荧光团,显示新生血管已形成; 并于4周和6周分别行FFA检查,计算渗漏光斑数(即表示存在新生血管的高荧光团数量),结果见下表:
表6 光凝后光斑渗漏数(个)
光凝后时间 | LE组1 | LE组3 | LE组4 | LE组6 | LE组7 | 模型组 |
3周 | 65 | 67 | 69 | 63 | 62 | 69 |
4周 | 39 | 35 | 30 | 30 | 25 | 71 |
6周 | 23 | 17 | 13 | 12 | 4 | 52 |
4. 结论
由上表可知,造模后4周,模型组(即,注射平衡盐液的一组)FFA检查光斑渗漏数未明显改变,LE凝胶各组可见荧光素渗漏减少,实施例1中处方7那一组减少最明显;其中造模后6周,模型组FFA荧光素渗漏有所减少, 各LE凝胶组荧光素渗漏明显减少,特别的,实施例1处方7的那一组几乎停止。
本研究结果显示,玻璃体腔内注射LE凝胶(本发明组合物)能够有效抑制实验性兔新生血管的发展,而且,实施例1中处方6和7比处方1、3和4具有优势。特别的,实施例1中处方7比其他处方更具有优势。
Claims (10)
1.一种用于治疗眼后房新生血管增生的眼用组合物,该组合物包括:
(a) 依碳酸氯替泼诺,重量体积比含量为1%-10%;
(b) 透明质酸钠,重量体积比含量为1%-2.5%。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物,其特征是,所述依碳酸氯替泼诺的重量体积比含量为8%-10%。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物,其特征是,
(a) 依碳酸氯替泼诺,重量体积比含量为8%-10%;
(b) 透明质酸钠,重量体积比含量为2.3%-2.5%。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物,其特征是,所述眼用组合物还包括眼用药物制剂的辅助剂及水。
5.根据权利要求1-4之一所述的眼用组合物,其特征是,所述依碳酸氯替泼诺的粒径≤3000纳米;所述透明质酸钠的重均分子量为200万道尔顿至300万道尔顿,分子量分布为1.0-3.0。
6.根据权利要求1-4之一所述的眼用组合物,其特征是,所述透明质酸钠重均分子量为230-270万道尔顿,其分子量分布为1.0-2.0。
7.根据权利要求1所述的眼用组合物,其特征是,所述透明质酸钠的用量为2.3%。
8.根据权利要求1所述的眼用组合物,其特征是,所述依碳酸氯替泼诺含量为8%。
9.根据权利要求1所述的眼用组合物,其特征是,所述透明质酸钠的用量为2.3%,所述依碳酸氯替泼诺含量为8%,所述透明质酸钠的重均分子量为250万道尔顿。
10.根据权利要求1-9之一所述的眼用组合物的用途,其特征是,所述的组合物应用于制备治疗眼后房新生血管增生的药物制剂。
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