CN107982212A - 一种阿托品类药物缓释滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿托品类药物缓释滴眼液，其包括0.001％～10％(w/v)的阿托品类药物包合物；所述阿托品类药物包合物由阿托品类药物与宿主化合物通过包合作用得到。本发明还涉及该阿托品类药物缓释滴眼液的制备方法。本发明的阿托品类药物缓释滴眼液中主药稳定性高，施用时瞬间作用于人眼局部的浓度适宜，对人眼副作用小，可有效预防或缓解青少年近视。

Description

一种阿托品类药物缓释滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿托品类药物滴眼液，具体而言，涉及一种阿托品类药物缓释滴眼液及其制备方法。

背景技术

据中国、美国、澳大利亚合作开展的一项防治儿童近视调查显示，我国近视眼人数已近4.5亿，近视发病人数位居世界第一，近视发生率已经达到世界平均水平的1.5倍，青少年近视发生率更是高达50％至60％。

我国是近视眼的高发地区，青少年近视眼的患病率逐年升高，并有向低龄化、高度数发展的趋势。随着我国青少年学生的学习压力不断增大，当前我国青少年人群成为了近视的主要发病群体，对其日后的工作学习以及生活等造成了极大影响，成为了当前疾病控制工作的重中之重。近视眼不仅仅是医学问题，而且已成为广大群众所共同关心的社会问题。

如何切实有效地防治近视、保护青少年视力，是当前急需解决的大事。国家卫计委、国家教育部和国家体育总局在共同发布的文件【2016】43号中要求，为有效控制我国青少年儿童近视发病率，提高青少年儿童视力健康水平，要注重早期发现，采取有效干预措施，做到早发现、早干预，早期发现近视的倾向或趋势，制订跟踪干预措施，尽最大努力减少近视特别是高度近视。因此对青少年人群中的近视发生进行及时有效的预防非常重要。减少用眼时间、提倡卫生用眼以及做眼保健操等方法是最为常见以及普遍的手段，但随着我国当前青少年学习压力的不断提升，尤其是小学、初中、高中学生面对考试的巨大压力，减少用眼时间并不现实，在这样的前提下，通过药物等方法对近视进行预防非常重要。

经过新加坡、美国等国的专家学者多年的研究证实，阿托品类药物是目前最为有效的预防青少年儿童近视的药物。通过使用阿托品类药物治疗，能够让青少年儿童原本紧张的睫状肌得到迅速的恢复，并在睡眠过程中对其调节功能进行进一步恢复。而且研究发现，在一定的浓度限度范围内，阿托品类药物在溶液中的浓度越高，治疗和预防近视的效果越好。但是与此同时，临床研究过程中发现，高浓度的阿托品类药物会伴随有很多不良反应和副作用，比如变应性皮炎、眼睛调节力下降、散瞳作用强、过敏性睑缘炎、过敏性结膜炎(如视物不清、畏光、流泪等症状)、视野模糊、瞳孔散大、视网膜光损害等，给青少年儿童的健康带来危害和安全隐患，导致阿托品类药物滴眼液的广泛应用受到限制。根据临床研究的结果判断，造成副作用的原因很可能是阿托品类药物瞬间作用于人眼局部的浓度太高所致，因为临床实验过程中发现，当阿托品类药物作用于人眼局部的浓度降低，则副作用将会逐渐降低，但是药效也会相应降低。加上阿托品本身为医疗用有毒的药品，当高浓度的阿托品类药物短时间作用于人眼，也会对人眼产生毒副作用。

另一方面，由于阿托品本身有风化性，并且分子中含有小分子酯键和共轭双键及甲苯式侧链结构，导致它极不稳定，因此阿托品类药物滴眼液在制备、生产和长期储存过程中，如果处置方式不当，就会受到温度、光照、溶液pH、储存时间等的影响，特别是在水溶液中，受到水分子氢键的作用，阿托品在溶液中很容易发生变质甚至失效，产生相应的醇或者酸或者其他中间产物。这些产物不但不具有临床药效，而且患者使用变质的滴眼液时，可能还会存在一定的安全隐患并且产生副作用。

因此寻找合适的方法技术，使得既可以有效发挥阿托品类药物的药效，避免因在非常短的时间内作用于人眼局部的浓度过高造成的副作用，又可以保证主药稳定性，使其不易发生变质，不对人身体造成伤害，保证安全用药是非常必要的。

发明内容

本发明针对传统阿托品类药物滴眼液在使用过程中瞬间作用于人眼局部的浓度太高以及滴眼液中的主药稳定性较低，长期使用对人眼副作用比较大，导致阿托品类药物滴眼液的应用范围严重受限等弊端，提供了一种阿托品类药物缓释滴眼液及其制备方法。

本发明第一方面涉及一种阿托品类药物缓释滴眼液，其包括0.001％～10％(w/v)的阿托品类药物包合物；所述阿托品类药物包合物由阿托品类药物与宿主化合物通过包合作用得到。

在优选的实施方案中，所述阿托品类药物为硫酸阿托品，硫酸颠茄碱，混旋莨菪碱，硫酸DL-莨菪碱，阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的如莨菪碱等莨菪烷衍生物类生物碱等。

在优选的实施方案中，所述宿主化合物为环糊精或环糊精衍生物。所述宿主化合物还可以为其他具有类似包络功能和良好生物相容性、安全性的药用辅料。

在本发明的优选实施方案中，本发明的阿托品类药物缓释滴眼液由以下各物质组成：

(A)阿托品类药物包合物，0.001％～10％(w/v)；

(B)具有润滑、增溶和保湿作用的溶质，0％～10％(w/v)；

(C)酸碱调节剂，其量以pH调节至6.0～8.0为准；

(D)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准；

(E)增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；

(F)抑菌剂，0％～0.1％(w/v)；

还可任选地加入薄荷、天然冰片、维生素B6、甘草酸二钾或其他具有辅助作用物质中的一种或多种，0％～0.1％(w/v)；

余量为水。

在本发明的优选实施方案中，本发明的阿托品类药物缓释滴眼液还可任选地加入0％～0.1％(w/v)的一种或多种以下添加剂：薄荷或天然冰片，以提供清凉、舒爽的感觉；维生素B6，以提高局部免疫；甘草酸二钾，以提供抗炎、抗过敏的效果，或其他具有辅助作用功效的物质。

在优选的实施方案中，所述阿托品类药物包合物在滴眼液中的含量为0.001％～5％(w/v)，优选为0.005％～0.1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％(w/v)；所述阿托品类药物包合物中所述阿托品类药物的含量为10％～90％(w/w)，优选为50％～85％(w/w)，更优选为60％～80％(w/w)。

在优选的实施方案中，所述具有润滑、增溶和保湿作用的溶质为聚乙二醇、甘油、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素类(羟丙基甲基纤维素HPMC和羧甲基纤维素CMC)、透明质酸钠、透明质酸、甘草酸二钾、吐温类、盐酸月桂酸铵、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐、壳聚糖中的一种或多种，优选甘油、聚乙二醇或透明质酸钠，其在滴眼液中的含量为0.01％～1％(w/v)，优选0.01％～0.1％(w/v)。这些辅料的作用为既可以使滴眼液达到使用要求，又可以辅助提高阿托品类药物包合物的作用效果。

在优选的实施方案中，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种，优选磷酸二氢钠或硼酸，所述酸碱调节剂的用量以pH调节至6.0～8.0为准，优选酸碱调节剂的用量以pH调节至6.5～7.5为准。pH调节剂能够使滴眼液的酸碱度与眼液的酸碱度相等或相近，减少滴眼液的刺激性，提高疗效，保证药物的稳定性。

在优选的实施方案中，所述渗透压缓冲剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种，优选氯化钠或葡萄糖，所述渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准，优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至300～360mOsm/L为准。渗透压调节剂的作用是为了使滴眼液的渗透压与眼液的渗透压相等或相近，减少滴眼液的刺激性和眼睛的不适应性，提高疗效。

在优选的实施方案中，所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种，优选透明质酸钠或聚乙二醇，所述增稠剂的用量为以粘度调节至6～10mps为准，优选所述增稠剂的用量为以粘度调节至7～9mps为准。增稠剂可以延长滴眼液在眼内滞留的时间，提高疗效，同时减轻制剂对眼部粘膜的刺激。

在优选的实施方案中，可以不加入抑菌剂，也可以根据需要加入抑菌剂，若加入抑菌剂，则所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，优选苯扎氯铵或苯扎溴铵，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)，优选0.01％～0.03％(w/v)。

本发明第二方面涉及一种制备如本发明第一方面所述的阿托品类药物缓释滴眼液的方法，其包括以下步骤：

(1)将阿托品类药物按照比例加入到宿主化合物的饱和水溶液中，在30～100℃、优选40～80℃的恒温加热条件下，一边搅拌一边超声0.1～5h、优选1～2h进行包合，之后停止超声，继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物；其中所述阿托品类药物与所述宿主化合物的投料比(w/w)范围为1：0.01～1：100、优选为1：0.1～1：100、更优选为1：0.1～1：10；其中超声波频率20～40KHz，超声波功率

100～2000W；

(2)在无菌洁净条件下，将所述阿托品类药物包合物配成浓度为0.001％～10％(w/v)的水溶液；接着加入0％～10％(w/v)的具有润滑、增溶和保湿作用的溶质，并混合均匀；然后加入酸碱调节剂，将其pH调为6.0～8.0；再加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为280～380mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂以及任选的0％～0.1％(w/v)的薄荷、天然冰片、维生素B6、甘草酸二钾或其他具有辅助作用物质中的一种或多种，并混合均匀，得到混合溶液；

(3)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，即得所述阿托品类药物缓释滴眼液成品。

在本发明的优选实施方案中，灭菌方法为滤膜过滤或者热压方法，也可为干热法、辐射法、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法等；无菌分装方法为单剂量无菌分装，也可以为多剂量无菌分装或者其他无菌分装方式。

本发明的滴眼液可为以下剂型的眼用制剂：如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液，或通过其他合适的制备方法制成眼膏、眼膜剂、眼用凝胶等。

本发明所采用的分子包合技术就是在宿主化合物分子的空间结构中全部或部分包入阿托品类药物客体分子形成分子胶囊，将阿托品类药物客体与宿主化合物制成药膜后，配制成缓释滴眼液，滴入眼部后缓慢释药，再在滴眼液制作过程中添加透明质酸钠等功能性辅料物质，以降低药物与眼睛局部的瞬间作用浓度，降低药物对眼部的刺激和毒副作用，延长药物在眼表的作用时间，增加制剂缓释性能，改善药物的渗透机制，增加药物利用度。

本发明第三方面涉及本发明第一方面所述的阿托品类药物缓释滴眼液在制备预防或延缓青少年近视的药物中的用途。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明的阿托品类药物缓释滴眼液通过形成的阿托品类药物包合物的包合作用，增强阿托品类药物在滴眼液中的稳定性，避免阿托品类药物受光、氧、热以及其它因素的影响而发生变质，从而使药物效力和保存期延长；

2.本发明的阿托品类药物缓释滴眼液利用阿托品类药物包合物的疏水空腔生成包络物的能力，有效调节阿托品类药物的释药速度和溶出速率，以降低药物与眼睛局部的瞬间作用浓度，降低药物刺激性和副作用，延长药物在眼表的作用时间，增加制剂缓释性能，改善药物的渗透机制，增加药物利用度；

3.本发明的阿托品类药物缓释滴眼液在优化阿托品类药物理化性质的同时，可以改善剂型，提高药物的角膜透过性，促进吸收，增加药物的治疗效果，使药物更加容易代谢与吸收；

4.本发明的阿托品类药物缓释滴眼液，可以有效预防和延缓青少年近视，药效更强，安全性更高。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下文将结合实施例对本发明进行详细描述，但应理解的是，这些实施例仅为对本发明进行示例说明，而非意在限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

在本发明中，如无其他说明，则所有操作均在室温、常压、避光条件下实施。

实施例1

将原料药硫酸阿托品按照1：10的投料比(w/w)加入到羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，在60℃水浴加热条件下，边搅拌边超声1h，超声频率为40Hz，超声功率为100W，然后继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物。X-射线衍射法和光谱扫描法的检测结果证明硫酸阿托品在形成包合物前、后具有不同的物相，并且包合物形成之后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，对主药含量无影响，包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。并且采用高效液相色谱法-外标法检测阿托品类药物包合物中硫酸阿托品的含量，为74％。在无菌洁净条件下，取相当于10g硫酸阿托品的阿托品类药物包合物加入到1000mL注射用水中，按照《中国药典(二部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，单剂量无菌分装，即得阿托品类药物缓释滴眼液。

实施例2

将原料药硫酸阿托品按照1：100的投料比(w/w)加入到磺汀基-β-环糊精的饱和水溶液中，在80℃水浴加热条件下，边搅拌边超声2h，超声频率为40Hz，超声功率为200W，然后继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物。X-射线衍射法和光谱扫描法的检测结果证明硫酸阿托品在形成包合物前、后具有不同的物相，并且包合物形成之后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，对主药含量无影响，包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。并且采用高效液相色谱法-外标法检测阿托品类药物包合物中硫酸阿托品的含量，为72％。在无菌洁净条件下，取相当于1g硫酸阿托品的阿托品类药物包合物加入到1000mL注射用水中，按照《中国药典(二部)》滴眼液的相关要求，加入硼砂，调节pH为7.3，加入氯化钠，调节渗透压为306mOsm/L、加入甲基纤维素，调节粘度为7mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，单剂量无菌分装，即得阿托品类药物缓释滴眼液。

实施例3

将原料药硫酸阿托品按照1：1的投料比(w/w)加入到羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，在60℃水浴加热条件下，边搅拌边超声1h，超声频率为40Hz，超声功率为100W，然后继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物。X-射线衍射法和光谱扫描法的检测结果证明硫酸阿托品在形成包合物前、后具有不同的物相，并且包合物形成之后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，对主药含量无影响，包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。并且采用高效液相色谱法-外标法检测阿托品类药物包合物中硫酸阿托品的含量，为79％。在无菌洁净条件下，取相当于5g硫酸阿托品的阿托品类药物包合物加入到1000mL注射用水中，按照《中国药典(二部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.4，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L、加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，单剂量无菌分装，即得阿托品类药物缓释滴眼液。

实施例4

将原料药硫酸阿托品按照1：0.1的投料比(w/w)加入到β-环糊精的饱和水溶液中，在40℃水浴加热条件下，边搅拌边超声2h，超声频率为40Hz，超声功率为200W，然后继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物。X-射线衍射法和光谱扫描法的检测结果证明硫酸阿托品在形成包合物前、后具有不同的物相，并且包合物形成之后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，对主药含量无影响，包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。并且采用高效液相色谱法-外标法检测阿托品类药物包合物中硫酸阿托品的含量，为84％。在无菌洁净条件下，取相当于8g硫酸阿托品的阿托品类药物包合物加入到1000mL注射用水中，按照《中国药典(二部)》滴眼液的相关要求，加入硼砂，调节pH为7.3，加入葡萄糖，调节渗透压为302mOsm/L、加入甲基纤维素，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，单剂量无菌分装，即得阿托品类药物缓释滴眼液。

实施例5

将原料药硫酸阿托品按照1：3的投料比(w/w)加入到羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，在60℃水浴加热条件下，边搅拌边超声1h，超声频率为40Hz，超声功率为100W，然后继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物。X-射线衍射法和光谱扫描法的检测结果证明硫酸阿托品在形成包合物前、后具有不同的物相，并且包合物形成之后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，对主药含量无影响，包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。并且采用高效液相色谱法-外标法检测阿托品类药物包合物中硫酸阿托品的含量，为77％。在无菌洁净条件下，取相当于3g硫酸阿托品的阿托品类药物包合物加入到1000mL注射用水中，按照《中国药典(二部)》滴眼液的相关要求，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L、加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，单剂量无菌分装，即得阿托品类药物缓释滴眼液。

对比实施例1

将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.3％(w/v)的水溶液，加入磷酸二氢钠，调节pH为7.2，加入氯化钠，调节渗透压为302mOsm/L、加入透明质酸钠，调节粘度为8mps，混合均匀后，经过0.22μm微孔滤膜过滤，单剂量无菌分装，即得硫酸阿托品滴眼液。

稳定性考察

为了考察本发明的阿托品类药物缓释滴眼液制剂的稳定性，采用随机抽样的方法，从采用实施例5的方法制得的缓释滴眼液中抽取若干瓶，并且选择对比实施例1中未采用分子包合技术制备的硫酸阿托品滴眼液作为对照，采用高效液相色谱法-外标法对其中的主药硫酸阿托品进行含量跟踪检测(主药成分含量变化范围≥5％视为开始发生变化，≥10％则视为失效)，并进行方法学验证实验考察。以温度、光照、pH及储存时间为变化量，对该药物主药稳定性进行考察。温度变化范围为：20～100℃，pH变化范围为:3～9，光照加速试验：照射强度4000～5000的光橱内，储存时间为：0～18个月。

结果显示：兼顾人体眼睛对滴眼液的耐受程度范围和滴眼液本身的稳定性考虑，在pH范围为6～8(优选6.5～7.5)，温度范围为20～40℃(优选20～25℃)，避免强光照射的情况下，本发明的硫酸阿托品缓释滴眼液的储存时间可以≥12个月保持不发生失效；而在未采用分子包合技术的普通硫酸阿托品滴眼液中，在储存时间为3～4个月时，主药硫酸阿托品含量已经为90％，开始失效，在储存时间为12个月时，主药硫酸阿托品含量低于50％已经失效，检测结果的相对标准偏差RSD≤3％。

眼刺激性考察

取健康幼龄家兔6只，年龄为90～150天，观察正常时结膜的色泽及血管分布。然后将眼睑拉成环形，并用手指压住鼻泪管(以防药液流入鼻泪管而吸收)。一侧眼睛为对照，滴入生理盐水；另一侧眼睛滴入实施例5中的单剂量缓释滴眼液，每次使用的滴眼液的体积为0.1mL，1min后放手任药液自然流出。给药后30min内，每隔5min检查1次眼泪分泌。给药后3h内，每隔1h轻轻翻开眼皮，通过裂隙灯显微镜和低倍显微镜进行观察和检查，观察并检查家兔眼的眼角膜、虹膜、结膜的局部反应，以无明显的充血、流泪、羞明、水肿等刺激症状者为合格。用四格表法统计，P>0.05，并且家兔眼结膜的血管和淋巴管均未扩张。根据刺激性实验的严重程度判断，结果表明本发明的阿托品类药物缓释滴眼液对眼睛并无刺激性，并且具有非常好的生物相容性。

应用实施例

在已有临床实验数据，保证儿童用药安全的基础上，为了进一步证明本发明的缓释滴眼液的实际效果，委托医疗机构，采用随机双盲的方法，选用实施例5中的缓释滴眼液进行临床试验。试验对象为400例年龄在6～12周岁的近视儿童，近视进展为：至少有一只眼睛近视的屈光度范围为【-1.0D～-5.0D】，使用方法为：随机选取其中200例近视儿童作为对照，对剩下的200例近视儿童用药，将本发明实施例5的缓释滴眼液滴入患有近视的眼睛内，一日2次，一次2～3滴。使用24个月后，经检测，未滴入本滴眼液的儿童，眼睛近视的屈光度变化幅度为【-2.98〒1.06D】，而滴入本滴眼液的儿童的眼睛近视的屈光度变化幅度为【-0.34〒0.26D】，置信区间95％，并且专业医生对用药儿童瞳孔扩张的测试结果表明，本发明的缓释滴眼液对用药的近视儿童的眼睛没有明显损害和副作用，同时可以有效预防和延缓儿童近视度数的明显增加。

以上所述仅为发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，对于本领域的普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案和技术构思做出其他各种相应的改变，保证本发明所述的功效及说明书中列举的其他有益效果，而所有这些改变都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，其包括0.001％～10％(w/v)的阿托品类药物包合物；所述阿托品类药物包合物由阿托品类药物与宿主化合物通过包合作用得到。

2.根据权利要求1所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，所述阿托品类药物为硫酸阿托品，硫酸颠茄碱，混旋莨菪碱，硫酸DL-莨菪碱，阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的莨菪烷衍生物类生物碱。

3.根据权利要求1所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，所述宿主化合物为环糊精或环糊精衍生物。

4.根据权利要求1所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，其由以下各物质组成：

(A)阿托品类药物包合物，0.001％～10％(w/v)；

(B)具有润滑、增溶和保湿作用的溶质，0％～10％(w/v)；

(C)酸碱调节剂，其量以pH调节至6.0～8.0为准；

(D)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准；

(E)增稠剂，其量以粘度调节至6～10mps为准；

(F)抑菌剂，0％～0.1％(w/v)；

还可任选地加入薄荷、天然冰片、维生素B6、甘草酸二钾或其他具有辅助作用物质中的一种或多种，0％～0.1％(w/v)；

余量为水。

5.根据权利要求4所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，所述阿托品类药物包合物在滴眼液中的含量为0.001％～2％(w/v)，优选为0.005％～0.1％(w/v)，更优选为0.01％～0.1％(w/v)；所述阿托品类药物包合物中所述阿托品类药物的含量为10％～90％(w/w)，优选为50％～85％(w/w)，更优选为60％～80％(w/w)。

6.根据权利要求4所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，所述具有润滑、增溶和保湿作用的溶质为聚乙二醇、甘油、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素类、透明质酸钠、透明质酸、甘草酸二钾、吐温类、盐酸月桂酸铵、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、右旋糖酐、壳聚糖中的一种或多种，优选甘油、聚乙二醇或透明质酸钠，其在滴眼液中的含量为0.01％～1％(w/v)，优选0.01％～0.1％(w/v)。

7.根据权利要求4所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种，优选磷酸二氢钠或硼酸，所述酸碱调节剂的用量以pH调节至6.0～8.0为准，优选酸碱调节剂的用量以pH调节至6.5～7.5为准；所述渗透压缓冲剂为氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖中的一种或者几种，优选氯化钠或葡萄糖，所述渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至280～380mOsm/L为准，优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至300～360mOsm/L为准；所述增稠剂为甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、右旋糖酐、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醇、透明质酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种，优选透明质酸钠或聚乙二醇，所述增稠剂的用量为以粘度调节至6～10mps为准，优选所述增稠剂的用量为以粘度调节至7～9mps为准。

8.根据权利要求4所述的阿托品类药物缓释滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、硫柳贡、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，优选苯扎氯铵或苯扎溴铵，所述抑菌剂在滴眼液中的含量为0.005％～0.05％(w/v)，优选0.01％～0.03％(w/v)。

9.一种制备如权利要求1至8中任一项所述的阿托品类药物缓释滴眼液的方法，其包括以下步骤：

(1)将阿托品类药物按照比例加入到宿主化合物的饱和水溶液中，在30～100℃、优选40～80℃的恒温加热条件下，一边搅拌一边超声0.1～5h、优选1～2h进行包合，之后停止超声，继续搅拌至室温，冷却、结晶、过滤、干燥，得到阿托品类药物包合物；其中所述阿托品类药物与所述宿主化合物的投料比(w/w)范围为1：0.01～1：100、优选为1：0.1～1：100、更优选为1：0.1～1：10；其中超声波频率20～40KHz，超声波功率100～2000W；

(2)在无菌洁净条件下，将所述阿托品类药物包合物配成浓度为0.001％～10％(w/v)的水溶液；接着加入0％～10％(w/v)的具有润滑、增溶和保湿作用的溶质，并混合均匀；然后加入酸碱调节剂，将其pH调为6.0～8.0；再加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为280～380mOsm/L；再加入增稠剂，将其粘度调为6～10mps；再加入0％～0.1％(w/v)的抑菌剂以及任选的0％～0.1％(w/v)的薄荷、天然冰片、维生素B6、甘草酸二钾或其他具有辅助作用物质中的一种或多种，并混合均匀，得到混合溶液；

(3)将上述混合溶液经过灭菌，然后进行无菌分装，即得所述阿托品类药物缓释滴眼液成品。

10.如权利要求1至8中任一项所述的阿托品类药物缓释滴眼液在制备预防或延缓青少年近视的药物中的用途。