BR112020003095A2

BR112020003095A2 - formulações tópicas de cloroprocaína e métodos de utilização dos mesmos

Info

Publication number: BR112020003095A2
Application number: BR112020003095-3A
Authority: BR
Inventors: Augusto Mitidieri; Elisabetta Donati; Clara Bianchi
Original assignee: Sintetica S.A.
Priority date: 2017-09-15
Filing date: 2018-09-14
Publication date: 2020-08-25
Also published as: CA3070336C; ECSP20022313A; JP2020533321A; MA50241A; US10792271B2; AU2018332212B2; WO2019053657A1; CU20200019A7; CL2020000665A1; MX2020002898A; ZA202000601B; US20190083446A1; KR20200053476A; PE20201281A1; CN111163756B; IL273213A; US11969403B2; US20200390738A1; JOP20200010A1; EP3681473A1

Abstract

São fornecidas dosagens e formulações tópicas de cloroprocaína, incluindo géis e pomadas, e métodos de fabricação e uso das mesmas, que são eficazes, quimicamente estáveis e fisiologicamente equilibrados para segurança e eficácia. As dosagens e formulações são particularmente úteis durante procedimentos oftálmicos ou em resposta a abrasões ou traumas oftálmicos com base em sua tolerabilidade e farmacocinética.

Description

FORMULAÇÕES TÓPICAS DE CLOROPROCAÍNA E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DOS MESMOS CAMPO DO MODELO DE UTILIDADE

[001]. A presente invenção refere-se a formas de dosagem tópicas e 5 formulações de cloroprocaína para indução de anestesia e analgesia locais, que são terapeuticamente eficazes, quimicamente estáveis e particularmente úteis para procedimentos médicos oftalmológicos curtos

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]. Os anestésicos tópicos são comercializados sem receita médica para 10 o alívio de várias condições, incluindo queimaduras solares, queimaduras menores, picadas de insetos e fisgadas, hera venenosa, carvalho venenoso, sumagre venenoso e pequenos cortes e abrasões. Eles também são usados durante pequenos procedimentos cirúrgicos. Os dentistas os usam para anestesiar o tecido oral antes de injetar um anestésico local; os oftalmologistas os utilizam para 15 anestesiar a superfície do olho ao realizar cirurgias menores e procedimentos médicos; e otorrinolaringologistas os utilizam na realização de procedimentos no canal auditivo. Moléculas aprovadas como anestésicos tópicos nos Estados Unidos e na Europa incluem lidocaína, benzocaína, prilocaína e oxibuprocaína, entre outros.

20 [003]. A cloroprocaína HCl é um anestésico espinhal de ação curta que está disponível na Europa e nos Estados Unidos em formas de dosagem injetáveis. Foi aprovado na Europa para procedimentos cirúrgicos de até 40 minutos, e nos Estados Unidos para uso intratecal e para a produção de anestesia local por infiltração e bloqueio de nervos periféricos. Uma formulação intratecal injetável é 25 relatada na Patente US n° 8.969.412 de Sintetica S.A. Esta formulação compreende cloroprocaína HCl, cloreto de sódio e ácido clorídrico suficiente para dar um pH de 3 a 4. A patente também relata que é importante, ao fabricar formas de dosagem de cloroprocaína, trabalhar em um ambiente sem oxigênio purgado com nitrogênio, para evitar a degradação da cloroprocaína. Outras formulações injetáveis de 30 cloroprocaína são relatadas nas informações de prescrição aprovadas pela FDA para Nesacaína®. Essas formulações contêm cloroprocaína HCl (1-3%), cloreto de sódio e EDTA dissódico opcionalmente desidratado e metilparabeno. A molécula nunca foi aprovada em uma formulação tópica, presumivelmente porque é altamente hidrofílica e não passa pela pele.

5 [004]. Apesar desses tratamentos existentes, persiste a necessidade de anestésicos tópicos, particularmente formulações claras e estéreis e adequadas para uso em procedimentos oftalmológicos. Essas formulações devem ser caracterizadas por:

[005]. um efeito anestésico consistente sem variabilidade significativa de 10 paciente para paciente;

[006]. duração previsível do efeito anestésico; e

[007]. uma curta duração de ação, especialmente para uso em procedimentos médicos curtos.

[008]. O cloroprocaína HCl nunca foi fabricada em uma forma de dosagem 15 tópica e pode ser atrativa, principalmente se os problemas de estabilidade e fabricação da molécula puderem ser superados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009]. Após extensa pesquisa e experimentação, os inventores desenvolveram formulações tópicas e formas de dosagem de cloroprocaína com 20 um perfil de anestesia bem definido, que são estáveis e claras, e particularmente adequadas para uso em cirurgias e procedimentos oftalmológicos menores. Assim, em uma primeira modalidade principal, a invenção fornece uma formulação tópica para induzir analgesia ou anestesia local, compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável 25 do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; (b) um ou mais agentes espessantes; e (c) água.

[0010]. Um agente espessante particularmente adequado é a hidroxietil celulose que, como se descobriu, exerce uma influência estabilizadora na cloroprocaína. Enquanto a cloroprocaína normalmente deve ser manuseada em 30 um ambiente livre de oxigênio purgado com um gás inerte, como o nitrogênio, para evitar a degradação da cloroprocaína, os inventores descobriram que a cloroprocaína formulada com hidroxietil celulose não requer purga com um gás inerte.

[0011]. Outras modalidades derivam em parte do efeito anestésico 5 consistente e da duração da ação das formulações e usos médicos permitidos por meio disso. Assim, em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método para induzir analgesia ou anestesia local em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar topicamente ao referido mamífero uma formulação da presente invenção.

10 [0012]. Vantagens adicionais da invenção são apresentadas em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção serão realizadas e atingidas por meio dos elementos e combinações particularmente apontadas nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que a descrição geral 15 anterior e a descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da invenção, como reivindicada.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições e Uso de Termos

[0013]. Ao longo do presente pedido várias publicações são 20 referenciadas. As divulgações destas publicações em suas totalidades são incorporadas por referência neste pedido a fim de descrever mais completamente o estado da técnica a que esta invenção pertence. As referências divulgadas são também individual e especificamente incorporadas por referência neste documento para o material contido nelas que é discutido na sentença em que a referência é 25 invocada.

[0014]. Como é usado no relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referenciais nos plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Por exemplo, o termo “um excipiente farmacêutico” refere-se a um ou mais excipientes farmacêuticos para uso nas 30 formulações e métodos atualmente divulgados.

[0015]. Quando usado neste documento, o termo “cerca de” compensará a variabilidade permitida na indústria farmacêutica e inerente aos produtos farmacêuticos, como diferenças na resistência do produto devido às variações de fabricação e à degradação do produto induzida no tempo. Em uma 5 modalidade, o termo permite qualquer variação que, na prática de produtos farmacêuticos, permita que o produto avaliado seja considerado farmaceuticamente equivalente ou bioequivalente à força recitada. Em outra modalidade, o termo permite qualquer variação dentro de 5% da resistência ou concentração citada da formulação.

10 [0016]. Os termos “tratando” e “tratamento”, quando utilizados neste documento, referem-se ao tratamento médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, condição patológica, lesão ou distúrbio (coletivamente chamado de “distúrbio”). Este termo inclui tratamento ativo, isto é, tratamento direcionado especificamente para a melhoria de um distúrbio, e 15 também inclui tratamento causal, isto é, tratamento direcionado para a remoção da causa do distúrbio associado. Além disso, este termo inclui o tratamento paliativo, ou seja, o tratamento destinado ao alívio dos sintomas, em vez da cura do distúrbio; tratamento preventivo, isto é, tratamento direcionado para minimizar ou inibir parcial ou totalmente o desenvolvimento do distúrbio; e tratamento de suporte, isto é, 20 tratamento empregado para complementar outra terapia específica direcionada para a melhoria do distúrbio.

[0017]. Conforme usado neste documento, “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade suficiente para provocar a resposta biológica desejada. A quantidade ou dose terapeuticamente eficaz 25 dependerá da idade, sexo e peso do paciente, e a condição médica atual do paciente. O versado na técnica poderá determinar as dosagens apropriadas dependendo destes e de outros fatores, além da presente divulgação.

[0018]. “Farmacêuticamente aceitável” significa o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica 30 e não biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o que é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada.

5 [0019]. Quando um peso de um ingrediente ativo é dado sem referência à base livre ou sal do ingrediente ativo, deve ser entendido que o peso pode se referir ao peso da base livre ou ao peso ou a todo o sal. De maneira semelhante, quando a molécula pode existir como um hidrato, e o peso da molécula é dado, será entendido que o peso pode se referir ao peso do hidrato ou ao peso 10 da molécula sem as águas de hidratação.

[0020]. Quando os intervalos são expressos neste documento especificando limites alternativos superiores e inferiores do intervalo, será entendido que os pontos finais podem ser combinados de qualquer maneira que seja matematicamente viável. Assim, por exemplo, um intervalo de 50 ou 80 a 100 15 ou 70 pode, em alternativa, ser expresso como uma série de intervalos de 50 a 100, de 50 a 70 e de 80 a 100. Quando uma série de limites superiores e limites inferiores estão relacionados usando a fase e/ou, será entendido que os limites superiores podem ser ilimitados pelas ligações mais baixas ou combinados com os limites inferiores e vice-versa. Assim, por exemplo, um intervalo superior a 40% 20 e/ou menos de 80% inclui intervalos superiores a 40%, inferiores a 80% e superiores a 40% mas menos de 80%.

[0021]. Quando percentuais, concentrações ou outras unidades de medida são fornecidas neste documento, deve ser entendido que as unidades de medida são percentuais em peso, a menos que seja indicado o contrário.

25 Discussão das Principais Modalidades

[0022]. A invenção pode ser definida com base em várias modalidades principais que podem ser combinadas de qualquer maneira física e matematicamente possível para criar modalidades principais adicionais.

[0023]. Em uma primeira modalidade principal, a invenção fornece uma 30 formulação tópica para induzir analgesia ou anestesia local, compreendendo: (a)

uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; (b) um ou mais agentes espessantes; de preferência hidroxietil celulose; e (c) água.

5 [0024]. Em uma segunda modalidade principal, a invenção fornece um gel tópico para induzir analgesia ou anestesia local, compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; (b) um ou mais agentes espessantes; de preferência hidroxietil celulose; e (c) água.

10 [0025]. Em uma terceira modalidade principal, a invenção fornece um gel tópico oftálmico para induzir analgesia ou anestesia local, compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; (b) um ou mais agentes espessantes; de preferência hidroxietil 15 celulose; e (c) água.

[0026]. Em uma quarta modalidade principal, a invenção fornece um método para fabricar a formulação da presente invenção compreendendo misturar cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais agentes espessantes, um ajustador de pH e água para fazer uma formulação.

20 [0027]. Em uma quinta modalidade principal, a invenção fornece um método para induzir analgesia ou anestesia local em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar topicamente ao referido mamífero uma formulação da presente invenção.

Discussão de Submodalidades da Formulação 25 [0028]. A invenção pode ainda ser entendida com referência a várias submodalidades que podem modificar qualquer uma das modalidades principais.

Essas submodalidades podem ser combinadas de qualquer maneira que seja matematicamente e fisicamente possível para criar submodalidades adicionais, que por sua vez podem modificar qualquer uma das modalidades principais.

30 [0029]. As formas de dosagem adequadas para as formulações desta invenção incluem géis, loções, unguentos, pastas e cremes. A concentração em peso da cloroprocaína na formulação variará tipicamente de 1% a 5% ou de 2% a 4%, mas na maioria das vezes será de aproximadamente 3%. A cloroprocaína estará tipicamente presente como um sal, e essa concentração será tipicamente 5 baseada no peso de todo o sal, embora esses percentuais também possam ser usadas com base no peso da base livre. Um sal particularmente preferencial para as formulações da presente invenção é o sal cloridrato.

[0030]. O agente espessante também é um componente importante da formulação para garantir a estabilidade da formulação e sua utilidade em aplicações 10 médicas, particularmente em aplicações oftálmicas. O agente espessante produz preferencialmente uma formulação clara, mas é facilmente processado para produzir um produto com características de viscosidade e manuseio apropriadas.

Os agentes espessantes adequados incluem, por exemplo, derivados de celulose, gomas naturais e compostos inorgânicos. Exemplos mais particulares incluem 15 metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma xantana, goma guar, pectina, silicato de alumínio, silicato de alumínio e magnésio, sílica e combinações dos mesmos.

[0031]. A hidroxietilcelulose provou ser especialmente útil nas formulações da presente invenção, em concentrações de peso variando de 0,1% a 20 2,5%. Uma concentração em peso preferencial de hidroxietil celulose varia de 0,25% a 2,0% em peso de hidroxietil celulose, ou de 0,75% a 1,75%, sendo 1,0% ou 1,5% mais preferencial.

[0032]. As formulações também se beneficiam da adição de um agente de ajuste de pH para evitar a hidrólise da cloroprocaína. O pH das formulações 25 será preferencialmente reduzido para um pH de 1 a 6, de 2 a 5 ou de 3 a 4 pelo agente de ajuste de pH. Agentes de ajuste de pH adequados para uso nas formulações incluem ácido clorídrico, ácido lático, ácido cítrico e ácido tartárico, sendo o ácido clorídrico o mais preferencial. Em termos de concentração, ácido clorídrico equivalente a de 0,05% a 0,35% ou de 0,10% a 0,25% de ácido clorídrico 30 1N é tipicamente adicionado às formulações, preferencialmente de 0,13% a 0,17%

de ácido clorídrico 1N.

[0033]. As formulações são formulações à base de água. A água utilizada nas formulações é preferencialmente purificada e desgaseificada através de borbulhamento de nitrogênio ou outra técnica adequada.

5 [0034]. Em qualquer uma das modalidades da presente invenção, incluindo as modalidades particulares descritas nos parágrafos imediatamente seguintes:

[0035]. a concentração de cloroprocaína HCl na formulação pode ser de 2-4% em peso, 2,5-3,5% em peso ou cerca de 3,0% em peso; 10 [0036]. a viscosidade da formulação pode ser 300-1500 mPas, 600- 1400 mPas. 500-900 mPas, 600-750 mPas, 900-1500 mPas ou 1100-1400 mPas. Ou seja, a hidroxietil celulose pode ser adicionada em uma quantidade (q.s.) necessária para atingir qualquer uma das viscosidades anteriores;

[0037]. a concentração de hidroxietil celulose na formulação pode ser 15 de 0,25-2,0% em peso, 0,5-1,5% em peso, 0,6-1,4% em peso, 0,5-1,0% em peso, 0,6-0,9% em peso, 0,7-0,8% em peso, 0,8-1,2% em peso % ou 0,9-1,1% em peso; e/ou

[0038]. o pH da formulação pode ser 2,5-4,5 pH, 2,8-3,8 pH ou 3,0-3,4 pH. Ou seja, HCl pode ser adicionado em uma quantidade (q.s.) necessária para 20 atingir qualquer dos níveis de pH anteriores.

[0039]. Em uma modalidade particular, a formulação da presente invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; de 0,25 a 2,0% de hidroxietil celulose; ácido clorídrico q.s. a pH de 2,8 a 4,0 e água purificada q.s.

a 100%.

25 [0040]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; de 0,6 a 0,9% de hidroxietil celulose; ácido clorídrico q.s. até pH de 2,8-4,0; e água purificada q.s.

a 100%.

[0041]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente 30 invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; de 0,8 a 1,2%

de hidroxietil celulose; ácido clorídrico q.s. até pH de 2,8-4,0; e água purificada q.s.

a 100%.

[0042]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; hidroxietil 5 celulose q.s. A 600-1400 mPas; ácido clorídrico q.s. a pH de 2,8 a 4,0; e água purificada q.s. a 100%.

[0043]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; hidroxietil celulose q.s. a 500-900 mPas; ácido clorídrico q.s. a pH de 2,8 a 4,0; e água 10 purificada q.s. a 100%.

[0044]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; hidroxietil celulose q.s. A 600-800 mPas; ácido clorídrico q.s. a pH de 3,0 a 4,0; e água purificada q.s. a 100%.

15 [0045]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; hidroxietil celulose q.s. A 900-1500 mPas; ácido clorídrico q.s. a pH de 2,8 a 4,0; e água purificada q.s. a 100%.

[0046]. Em outra modalidade particular, a formulação da presente 20 invenção compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl; hidroxietil celulose q.s. A 1100-1400 mPas; ácido clorídrico q.s. a pH de 3,0 a 4,0; e água purificada q.s. a 100%.

[0047]. Em uma modalidade preferencial, a formulação da presente invenção compreende 3% em peso de cloroprocaína HCl; de 0,25 a 2,0% de 25 hidroxietil celulose; ácido clorídrico em um volume equivalente a 0,17% a 0,13% de ácido clorídrico 1N; e água purificada q.s. a 100%.

[0048]. As formulações também podem ser caracterizadas por outras características. Por exemplo, em qualquer uma das modalidades desta invenção, a formulação é preferencialmente estéril. Além disso, em qualquer uma das 30 modalidades, a formulação tem preferencialmente uma viscosidade de 100 a 12000 mPas ou de 1000 a 10000 mPas ou de 4000 a 9000 mPas, conforme medido por um BrookField DV II+Pro 2 ou 3 velocidades Eixo a 100 rpm, conforme descrito na seção 2.2.10 da edição da Farmacopeia Europeia 2016. A formulação também é preferencialmente clara ou translúcida.

5 Métodos de Tratamento

[0049]. As formulações da presente invenção podem ser utilizadas em qualquer método que anestésicos tópicos tenham sido historicamente utilizados, embora tenham utilidade particular em aplicações oftálmicas. As formulações foram consideradas eficazes para induzir anestesia local ou analgesia na superfície 10 da córnea e podem ser usadas durante cirurgia ocular ou em resposta a abrasão ou trauma da córnea. As cirurgias particularmente adequadas para a prática da presente invenção incluem, por exemplo, cirurgia de catarata, tratamento para maculopatia, cirurgia convencional de glaucoma, vitrectomia, cirurgias para nefropatia diabética e várias cirurgias a laser, incluindo ceratomileose in situ 15 assistida por laser e queratectomia fotorrefrativa.

[0050]. As formulações induzem analgesia local ou anestesia no olho, e o fazem sem induzir irritação significativa.

Métodos de Fabricação

[0051]. As formulações da presente invenção podem ser fabricadas 20 usando técnicas de fabricação convencionais, como descrito, por exemplo, em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (22d edition), embora várias descobertas tenham sido feitas para melhorar sua fabricação.

[0052]. Por exemplo, foi descoberto que as formulações podem ser manipuladas na presença de ar, sem purga de nitrogênio. Assim, por exemplo, a 25 formulação acabada pode ser enchida em recipientes adequados, como sachês, tubos, potes e frascos, na presença de ar.

[0053]. Embora o medicamento possa ser embalado em vários formatos de embalagem, um formato de embalagem preferencial é uma apresentação em monodose que contém aproximadamente 0,5 a 2 gramas de gel.

30 Por exemplo, o medicamento pode ser embalado em um pequeno envelope de folhas opostas vedadas em torno de sua periferia que é rasgada em uma extremidade antes do uso e o gel espremido do recipiente. Um pacote preferencial é um frasco de polietileno monodose de baixa densidade, como o 1840 H LDPE da LyondellBasell Industries N.V., Roterdã na Holanda.

5 [0054]. Além disso, os inventores desenvolveram um processo de esterilização para a solução do medicamento, antes da mistura com os excipientes de gel. Isto é conseguido utilizando esterilização por filtração para a solução do fármaco através de um cartucho hidrofílico com uma largura de poro de 0,22 a 0,45 mícrons.

10 [0055]. Em uma submodalidade, que é particularmente adequada para a fabricação de formulações de maior viscosidade, o processo de mistura de todos os ingredientes da formulação é dividido em várias etapas discretas, compreendendo (a) misturar o referido um ou mais agentes espessantes, do referido ajustador de pH e da água para fazer uma matriz de placebo, (b) esterilizar 15 termicamente da matriz de placebo, (c) misturar a cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com água e, opcionalmente, um ajustador de pH para preparar uma solução do fármaco, (d) esterilizar a referida solução de fármaco filtrando a referida solução de fármaco através de um filtro com uma largura de poro de 0,22 a 0,45 mícrons e (e) misturar a matriz de placebo e da 20 solução do fármaco para fazer a referida formulação.

[0056]. Nesta submodalidade, uma ou todas as seguintes condições podem ser observadas:

[0057]. a cloroprocaína pode ser dissolvida em água a cerca de 40 °C até uma concentração de 0,06-0,1 g/mL para garantir que a cloroprocaína seja 25 totalmente solubilizada sem precipitação.

[0058]. a solução de cloroprocaína/água pode ser acidificada com HCl a cerca de 40 °C, de modo que a estabilidade ou solubilidade da cloroprocaína não seja afetada. Portanto, não afeta nem a degradação da API nem sua solubilidade.

[0059]. a matriz de placebo pode ser deixada esfriar antes da adição 30 da solução do fármaco.

[0060]. a solução de cloroprocaína/água pode ser transferida por filtração esterilizante em direção à solução de hidroxietil celulose/matriz de placebo.

[0061]. os resíduos no recipiente usado para misturar a cloroprocaína e a água podem ser lavados com cerca de 5% da água e adicionados novamente 5 à mistura de cloroprocaína/hidroxietil celulose.

[0062]. Independentemente do método de fabricação, a hidroxietilcelulose é o agente espessante preferencial, em uma quantidade que confere a viscosidade desejada, e o ácido clorídrico (1N) é o agente de ajuste de pH preferencial, o processo compreende preferencialmente a mistura de 3% em 10 peso de cloroprocaína HCl, 0,25 a 2,0% de hidroxietil celulose, ácido clorídrico q.s.

a pH 3,0-4,0 (ou num volume equivalente a 0,17% a 0,13% de ácido clorídrico 1N) e água purificada q.s. a 100% para fazer a formulação.

EXEMPLOS

[0063]. Nos exemplos a seguir, têm sido feitos esforços para assegurar 15 a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Os seguintes exemplos são apresentados de modo a proporcionar aos versados na técnica uma descrição completa e descrição de como os métodos reivindicados neste documento são feitos e avaliados, e se destinam a ser puramente exemplificativos da invenção e 20 não se destinam a limitar o alcance do que os inventores consideram sua invenção.

EXEMPLO 1. FABRICAÇÃO DE FORMULAÇÕES

[0064]. Utilizando as matérias-primas descritas na Tabela 1a, os géis de cloroprocaína a 3% com as formulações nas Tabelas 1b e 1c foram fabricados da seguinte forma: 25 Tabela 1a Listagem de Matérias-Primas Matéria-Prima - nome comercial Fase Água Purificada A Hidroxietilcelulose (Natrosol 250 M B

PharmaTM) Cloridrato de Cloroprocaína C Ácido clorídrico 1N D

[0065]. Em uma máquina de mistura adequada equipada com um agitador e homogeneizador, B foi adicionado em pequenas porções em A sob agitação até se formar um gel homogêneo sem partículas dispersas. Se necessário, a mistura pode ser aquecida até 60 °C. A mistura foi então arrefecida 5 sob agitação até atingir uma temperatura de 25-28 °C. C foi então adicionado e agitado até a formação completa de um gel homogêneo sem partículas dispersas.

O pH foi então ajustado para 2,70-4,00 pela adição de D, e a mistura foi esterilizada através de um filtro estéril com um tamanho de poro de 0,22 a 0,45 mícrons.

Tabela 1b 10 Formulação 1 Matérias-primas Objetivo % Água Purificada Solvente 96,330 Hidroxietilcelulose Agente espessante 0,500 Cloridrato de Cloroprocaína Ingredientes Farmacêuticos Ativos 3,000 Ácido clorídrico 1N modificador de pH 0,170 Total 100,000 Tabela 1c Formulação 2 Matérias-primas Objetivo % Água Purificada Solvente 95,850 Hidroxietilcelulose Agente espessante 1,000 Cloridrato de Cloroprocaína Ingredientes Farmacêuticos Ativos 3,000 Ácido clorídrico 1N modificador de pH 0,150 Total 100,000

[0066]. Uma formulação semelhante pode ser preparada, utilizando uma concentração ainda mais alta de hidroxietil celulose (como 1,5%), utilizando substancialmente as mesmas proporções de excipientes que as formulações 1 e 2 e os métodos descritos neste documento.

EXEMPLO 2. MÉTODO E FORMULAÇÕES ALTERNATIVAS DE FABRICAÇÃO

[0067]. Usando as matérias-primas substancialmente como descrito na 5 Tabela 1a, os géis de cloroprocaína a 3% com as formulações na Tabela 2b foram fabricados de acordo com o fluxograma do processo fornecido na Tabela 2a: Tabela 2a. Fluxograma do Processo: Fase da API de Fase de gel de Fase da API Fase de gel controles em controles em processo processo Adição de cerca de Adição de cerca 40% de água para de 40% de água injeção para injeção Arrefecimento a 40 ° Arrefecimento a C 40 ° C Adição de cloroprocaína e Adição de agitação para hidroxietil celulose completar a e agitação para dissolução completar a Aspecto, Ajuste de pH em 3,0 dissolução Aspecto, pH, viscosidade, com HCl a 1N carga biológica carga biológica Teste de Esterilização por Filtragem esterilizante integridade no calor (F0) filtro Controles em processo Transferência Conclusão com a pH, viscosidade quantidade de água em falta Filtragem de clarificação (45 mícrons) Agente de Preencher peso enchimento Embalagem Teste de vazamento secundária Tabela 2b. Formulações Número do teste E08 E09 E10 E11 E12 E13 Componentes Proporções (m/m)% Cloroprocaína HCL 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Natrosol * 1,0 0,75 1,5 1,25 1,0 1,15 Água purificada 41,0 41,0 41,0 41,0 41,0 41,0 (fase de gel) Água Purificada 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 (Fase da API) Água purificada ~5,0 ~5,0 ~4,5 ~4,75 ~5,0 ~5,0 (lavagem) HCl (1N ou 10%) Até pH 3,0-4,0 *Grau H ou HHX, dependendo da viscosidade desejada (H para E08, HHX para outros ensaios)

[0068]. A viscosidade das formulações descritas na Tabela 2B foi 5 medida por um BrookField DV II+Pro 2 ou 3 velocidades Eixo a 100 rpm, conforme descrito na seção 2.2.10 da edição da European Pharmacopeia 2016. Os resultados da medição são apresentados na Tabela 3c.

Tabela 3c. Medições de Viscosidade E08 E09 E10 E11 E12 E13

Mais Viscosidade (mPas) 660 660 que 2320 1308 1577 3500 Não é Sim Não é Viabilidade industrial Sim Sim prováve Sim prováv provável l el EXEMPLO 3. ESTUDOS DE ESTABILIDADE DA FORMULAÇÃO

[0069]. As formulações descritas nas Tabelas 1b e 1c foram testadas quanto à estabilidade após seis meses de armazenamento a 20°C ± 5°C, protegidas da luz em dois tipos de embalagem: embalagens de vidro e frascos de 5 vidro com conjunto de butil e selador de crimpagem de alumínio. Os métodos para realizar as análises de estabilidade estão descritos na Tabela 3a. Os resultados dos testes de estabilidade são relatados na Tabela 3b.

Tabela 3a Itens de Teste e Procedimentos Analíticos Item de Teste Procedimento Analítico Aparência visual pH metro: MetrOhm 744 (Rif DM12); Ref. Ph Eur pH (como está)

2.2.3 edição atual BrookField DV II+Pro Viscosidade (mPas) Eixo, 100 rpm Ref. Ph Eur 2.2.10 edição atual* % de ensaio de

HPLC cloroprocaína HCl % de ACBA de impureza

HPLC (HPLC) % de hidroxiprocaína de

HPLC impureza (HPLC) Impureza desconhecida HPLC

% de impurezas totais (conhecidas + HPLC desconhecidas) (HPLC) * Um eixo de 2 velocidades foi empregado para a fórmula 1 de 90 mPas; um eixo de 3 velocidades foi empregado para a fórmula 2 de 400 mPas.

Tabela 3b Formulação 1 Estabilidade Teste T0 T6mo (antes da T6mo (após esterilização) esterilização) Aparência aprovado aprovado aprovado pH 3,6 3,2 não verificado cloroprocaína HCl (%) 105,48 103,88 104,10 impurezas totais (%) 0,402 0,679 0,653 5 Tabela 3c Formulação 2 Estabilidade Teste T0 T6mo (antes da T6mo (após esterilização) esterilização) Aparência aprovado aprovado aprovado pH 3,39 3,21 não verificado cloroprocaína HCl (%) 107,18 111,47 105,72 impurezas totais (%) 0,408 0,727 0,662 EXEMPLO 3. ESTUDO DE EFICÁCIA EM COELHOS

[0070]. O efeito anestésico das formulações de cloroprocaína HCl após 10 uma instilação única em coelhos albinos foi avaliado usando o protocolo abaixo descrito. Dezoito animais foram incluídos neste estudo e divididos em 6 grupos de três animais cada. As formulações de teste, formulação de controle negativo e controle positivo foram instiladas (50 µL por administração) nos olhos direitos nos Dias 1 e 5, nos olhos esquerdos no Dia 2. As formulações testadas estão descritas na Tabela 3a.

Tabela 3a Formulações de Teste N° do Tratamento Nº de Grupo animais 1 Gel de Cloroprocaína HCl a 3% 1,2,3 (Formulação 1) 2 Gel de Cloroprocaína HCl a 3% 4,5,6 (Formulação 2) 3 Gel de cloroprocaína a 5% 7,8,9 4 Cloroprocaína HCl Líquida a 3% 10,11,12 5 Controle negativo (NaCl a 0,9%) 13,14,15 6 Controle positivo Cebesine® (Solução de 16,17,18 oxibuprocaína a 0,4%)

[0071]. O estudo foi organizado em duas etapas: A Etapa 1 determinou 5 o menor estímulo (comprimento do limiar do fio de nylon) necessário para induzir um reflexo piscante nos animais após a instilação de cada um dos tratamentos.

Vários comprimentos de nylon foram testados para determinar o menor comprimento. Essa etapa deu uma ideia da intensidade do poder anestésico de cada composto aos 5 e 15 minutos e identificou um único comprimento de fio (2,1 10 cm) para uso na próxima etapa.

[0072]. A Etapa 2 avaliou a duração da anestesia usando o limiar selecionado. Todos os tratamentos foram avaliados, exceto os animais tratados com o item de teste 3, devido à intolerância observada com a dose de 5%. A duração da anestesia para cada grupo foi testada com o mesmo comprimento de 15 fio de nylon determinado na Etapa 1, para que a intensidade do estímulo mecânico fosse a mesma para todos os grupos. Esta etapa avaliou o início do efeito e a duração do efeito em um determinado nível de estímulo mecânico.

[0073]. As formulações 1 e 2 foram bem toleradas,

apesar do seu baixo pH. Na etapa 1, as formulações 1 e 2 foram os itens de teste mais eficientes (comparáveis ao controle positivo) em termos de profundidade da anestesia, seguidos pela formulação 4. Na etapa 2, foi observado um efeito anestésico, de 5 minutos após a instilação, até 45 minutos para a formulação 1, 60 5 minutos para a formulação 2, 20 minutos para a formulação 4 e 90 minutos para Cebesine®. Não foi observado efeito anestésico para o controle negativo. Com base nesses testes, uma formulação ainda mais viscosa com uma duração de ação mais longa, utilizando, por exemplo, 1,5% ou 2% de hidroxietil celulose, também pode ser usada.

10 OUTRAS MODALIDADES

[0074]. Outras modalidades da invenção serão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção divulgados neste documento. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplificativos, com um verdadeiro 15 escopo e o espírito da invenção sendo indicado pelas seguintes reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação tópica para induzir analgesia ou anestesia local, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; b) um ou mais agentes espessantes; e c) água.

2. Formulação em gel tópica para induzir analgesia ou anestesia local, caracterizada pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; b. um ou mais agentes espessantes; e c. água.

3. Formulação em gel oftálmica para induzir analgesia ou anestesia local, caracterizada pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para induzir a referida analgesia ou anestesia local; b. um ou mais agentes espessantes; e c. água.

4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que induz analgesia ou anestesia local sem induzir irritação ou toxicidade significativa.

5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que induz anestesia local ou analgesia na superfície da córnea durante cirurgia ocular ou em resposta a abrasão ou trauma da córnea.

6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende de 2% a 4% em peso de cloroprocaína HCl ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 3% em peso de cloroprocaína HCl.

9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente espessante é selecionado do grupo que consiste em derivados de celulose, gomas naturais e compostos inorgânicos.

10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente espessante é selecionado a partir do grupo que consiste em metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, goma xantana, goma guar, pectina, silicato de alumínio, silicato de magnésio e alumínio, sílica e combinações dos mesmos.

11. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende de 0,5% a 1,5% em peso de hidroxietil celulose.

12. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende de 0,6% a 1,4% em peso de hidroxietil celulose.

13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de ajuste de pH ácido.

14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de ajuste de pH ácido em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 2,8 a 3,8 à formulação.

15. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de ajuste de pH ácido em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 3,0 a 4,0 à formulação.

16. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda ácido clorídrico, ácido lático, ácido cítrico e ácido tartárico.

17. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda ácido clorídrico em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 2,8 a 4,0 à formulação.

18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende hidroxietil celulose em uma quantidade suficiente para conferir uma viscosidade de 300 a 1500 mPas.

19. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende: a) 3% em peso de cloroprocaína HCl; b) 0,6% a 1,4% de hidroxietil celulose; c) ácido clorídrico q.s. a pH 2,8-4,0; e d) água purificada q.s. a 100%.

20. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende: a) 3% em peso de cloroprocaína HCl; b) hidroxietil celulose q.s. a 600-1400 mPas; c) ácido clorídrico q.s. a pH 2,8-4,0; e d) água purificada q.s. a 100%.

21. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação é estéril.

22. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a água é desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio.

23. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de possuir uma viscosidade de 300 a 1500 mPas, conforme medido por um BrookField DV II+Pro 2 ou 3 velocidades Eixo a 100 rpm,

conforme descrito na seção 2.2.10 da edição da Farmacopeia Europeia 2016.

24. Fórmula, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de estar na forma de um gel, loção, pomada, pasta ou creme.

25. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma embalagem de monodose compreendendo de 0,5 a 2 gramas de gel.

26. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é clara ou translúcida.

27. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é capaz de passar através de um cartucho hidrofílico com uma largura de poro de 0,22 a 0,45 mícrons a 40 °C a 70 °C sob pressão do ar ou nitrogênio.

28. Método para fabricar a formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende misturar a referida cloroprocaína ou sal farmaceuticamente aceitável, o referido um ou mais agentes espessantes, um ajustador de pH e a referida água para fazer uma formulação.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende: a) misturar o referido um ou mais agentes espessantes, o referido ajustador de pH e água para formar uma matriz de placebo, b) esterilizar termicamente a matriz de placebo, c) misturar cloroprocaína ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com água e, opcionalmente, um ajustador de pH para preparar uma solução de fármaco, d) esterilizar a referida solução de fármaco filtrando a referida solução de fármaco através de um filtro com uma largura de poro de 0,22 a 0,45 mícrons, e e) misturar a matriz de placebo e a solução do fármaco para fazer a referida formulação.

30) Método, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que compreende misturar 3% em peso de cloroprocaína HCl, 0,25 a 2,0% de hidroxietil celulose, ácido clorídrico q.s. a pH 2,8-4,0 e água purificada q.s. a 100% para fazer a formulação.

31) Método, de acordo com a reivindicação 28, 29 ou 30, caracterizado pelo fato de compreender ainda o enchimento da referida formulação em recipientes na presença de ar.

32) Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os referidos recipientes são recipientes monodose compreendendo de 0,5 a 2 gramas de formulação em gel.

33) Método para induzir analgesia ou anestesia local em um sujeito mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente ao referido mamífero a formulação de qualquer uma das reivindicações 1-27.

34) Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que induz analgesia ou anestesia local sem induzir irritação ou toxicidade significativa.

35) Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que induz anestesia ou analgesia local na superfície da córnea durante cirurgia ocular ou em resposta a abrasão ou trauma da córnea.

36) Método, de acordo com a reivindicação 33, 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que induz anestesia ou analgesia local na superfície da córnea durante cirurgia de catarata, tratamento para maculopatia, cirurgia convencional de glaucoma, vitrectomia, cirurgias para nefropatia diabética ou cirurgia a laser.