BRPI1015996B1 - Composição oftálmica de múltiplas doses contendo complexos de borato-poliol - Google Patents

Composição oftálmica de múltiplas doses contendo complexos de borato-poliol Download PDF

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Abstract

composições farmacêuticas aquosas contendo os complexos de bora to-poliol a presente invenção refere-se à provisão de composições de múltiplas doses oftálmicas. as composições possuem atividade antimicrobiana suficiente para satisfazer as exigências de eficácia do conservante usp, assim como os padrões do conservante similar (por exemplo, ep e jp). as composições incluem dois diferentes polióis em conjunção com borato e uma baixa concentração de cloreto de benzalcônio.

Description

Referência Cruzada à Aplicação Relacionadas
[0001] Este pedido reivindica a prioridade sob 35 U.S.C. §119 ao Pedido de Patente Provisório Nº de Série US 61/218,472, depositado em 19 de junho de 2009, sendo que os teores inteiros são incorporados aqui no presente por referência.
Campo Técnico da Invenção
[0002] A presente invenção é relacionada às composições farmacêuticas que contêm complexos de borato-poliol para preservação melhorada das composições. Mais especificamente, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas aquosas (por exemplo, composições oftálmicas de multi-doses) contendo dois ou mais polióis diferentes em conjunto com borato e um conservante, particularmente cloreto de benzalcônio (BAC).
Antecedentes da Invenção
[0003] A presente invenção é dirigida para composições farmacêuticas formuladas de maneira a ter atividade antimicrobiana suficiente para satisfazer os requisitos de eficácia de preservação da United States Pharmacopeia ("USP") e orientações análogas em outros países. A capacidade de alcançar a preservação é à base de uma combinação única de componentes da formulação e particularmente o uso de dois ou mais polióis diferentes em combinação com borato e um conservante, particularmente BAC.
[0004] Muitas composições farmacêuticas são requeridas para serem estéreis (isto é, substancialmente livre de bactérias, fungos e outros microorganismos patogênicos). Exemplos de tais composições incluem: soluções e suspensões que são injetados nos corpos de seres humanos ou outros mamíferos; cremes, loções, soluções ou outras preparações que são topicamente aplicadas a ferimentos, abrasões, queimaduras, erupções, incisões cirúrgicas ou outras condições em que a pele não está intacta; e vários tipos de composições que são aplicadas diretamente para os olhos (por exemplo, lágrimas artificiais, irrigar soluções e produtos de fármacos), ou são aplicadas para dispositivos que vão entrar em contato com o olho (por exemplo, lentes de contato)
[0005] Os tipos de composições anteriores podem ser fabricados sob condições estéreis através de procedimentos que são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Entretanto, uma vez aberta a embalagem de um produto, de tal maneira que a composição contida naquele lugar é exposta à atmosfera e outras fontes de contaminação microbiana potencial (por exemplo, as mãos de um paciente ser humano), a esterilidade do produto pode ser comprometida. Tais produtos são tipicamente utilizados muitas vezes pelo paciente, e são desta maneira frequentemente referidos como sendo de uma natureza de "multi-doses".
[0006] Devido à frequente, repetida exposição de produtos de multi-doses ao risco de contaminação microbiana, é necessário empregar um meio para prevenir que tal contaminação ocorra. Os meios empregados podem ser: (i) um agente químico que previne a proliferação de micróbios em uma composição, que é referido aqui no presente como um "conservante antimicrobiano"; ou (ii) um sistema de embalagem que previne ou reduz o risco de micróbios alcançarem uma composição farmacêutica dentro de um recipiente.
[0007] Antes de composições oftálmicas de multi-doses terem geralmente contido um ou mais conservantes antimicrobianos, a fim de prevenir a proliferação de bactérias, fungos e outros micróbios. Tais composições podem entrar em contato com a córnea, direta ou indiretamente. A córnea é particularmente sensível aos agentes químicos exógenos. Consequentemente, a fim de minimizar o potencial de efeitos danosos na córnea, é preferível usar conservantes antimicrobianos que são relativamente não-tóxicos para a córnea, e usar tais conservantes em concentrações relativamente baixas.
[0008] Equilibrando a eficiência antimicrobiana e os efeitos toxicológicos potenciais de conservantes antimicrobiano, é às vezes difícil de realizar. Mais especificamente, a concentração de um agente antimicrobiano necessário para a preservação de formulações oftálmicas contra contaminação microbiana, pode criar o potencial para efeitos toxicológicos sobre a córnea e/ou outros tecidos oftálmicos. Usando concentrações mais baixas de agentes antimicrobianos geralmente ajuda a reduzir o potencial para efeitos toxicológicos, mas as concentrações maias baixas podem ser insuficientes para alcançar o nível requerido de eficácia biocida (isto é, preservação antimicrobiana). O uso de um nível inadequado de preservação antimicrobiana pode criar o potencial para contaminação microbiana.
[0009] Este equilíbrio entre eficiência anti-microbiana e efeitos toxicológicos potenciais de conservantes antimicrobianos, é adicionalmente complicado pelo fato de que muitos conservantes anti-microbianos são ineficazes quando usados em conjunto com alguns excipientes farmacêuticos e/ou alguns agentes farmacêuticos terapêuticos. Por exemplo, alguns conservantes são tornados menos eficazes quando usados em conjunto com agentes terapêuticos ou excipientes negativamente carregados.
[00010] Constatou-se que BAC é muitas vezes desejável como um conservante em conjunto com uma grande variedade de agentes terapêuticos e excipientes farmacêuticos para situações em que outros conservantes podem ser ineficazes. Constatou-se também, entretanto, que BAC pode rapidamente perder sua eficiência anti- microbiana, quando sua concentração cai para abaixo de certos níveis limítrofes. Essa perda de eficácia é bastante infeliz, uma vez que as concentrações de BAC baixo desses níveis limítrofes podem exibir efeitos toxicológicos significativamente mais baixos. Como tal, será bastante desejável desenvolver um sistema de conservantes que pode intensificar os efeitos anti-microbianos de concentrações baixas de BAC, de tal maneira que BAC pode ser usado em situações em que outros conservantes podem ser ineficazes. Tal sistema será particularmente desejável para composições oftálmicas.
[00011] Composições oftálmicas são geralmente formuladas como soluções isotônicas, tamponadas. Composições oftálmicas particularmente desejáveis são aquelas contendo borato ou complexos de borato-poliol. Exemplos de tais composições são descritos nas US 6,503,497; US 6,011,062; US 6,849,253; US 5,603,929; US 5,653,972; US 5,849,792; e US 5,631,287, todas as quais estão incorporadas aqui no presente por referência para todos os propósitos.
[00012] É geralmente sabido que os complexos de borato-poliol podem ser usados em composições oftálmicas para intensificar a atividade anti-microbiana na presença de um conservante tal como um amónio quaternário polimérico; vide US 5,505,953; US 5,811,466; US 6,143,799; e US 6,365,636, todas as quais estão também incorporadas aqui no presente por referência para todos os propósitos. Tem sido também mostrado que o aumento em quantidades de poliol, como sorbitol ou manitol, podem significativamente aumentar a atividade antimicrobiana, mesmo quando quantidades de borato relativamente baixas são empregadas. Entretanto, manitol e sorbitol podem também afetar a resistência à normalização do pH da lágrima depois da instilação das composições no olho.
[00013] Geralmente, o componente de borato (por exemplo, ácido bórico) desses complexos pode prover a composição oftálmica com resistência significativa à normalização do pH da lágrima. É geralmente desejável para essas composições oftálmicas exibirem pelo menos algum grau de armazenamento de tal maneira que o pH natural das composições não mude significativamente com o tempo. Entretanto, é também possível, para as composições, exibirem um grau alto indesejável de tamponamento de tal modo que, quando aplicadas, elas podem fazer o olho lacrimejar e desconforto no olho, pois o olho tenta manter o seu próprio pH. Desta maneira, é desejável minimizar a resistência das composições para normalização do pH da lágrima depois da aplicação. Os polióis mencionados acima, particularmente manitol, sorbitol ou ambos, podem significativamente intensificar a resistência à normalização do pH da lágrima do componente de borato. Desta maneira, para o propósito de manter níveis desejáveis de tamponagem, é tipicamente desejável manter concentrações relativamente baixas desses polióis na presença de borato. Entretanto, tais concentrações mais baixas podem limitar ou diminuir a atividade antimicrobiana das composições oftálmicas.
[00014] Em vista do acima, será particularmente desejável prover uma composição oftálmica, que inclui o complexo borato-poliol formado com concentrações mais baixas de polióis particulares e/ou borato e incluem concentrações baixas de BAC, enquanto exibem atividade antimicrobiana melhorada e atividade de tamponamento desejável.
Sumário da Invenção
[00015] A presente invenção se refere a uma composição oftálmica de múltiplas doses que inclui um primeiro poliol, um segundo poliol, borato e cloreto de benzalcônio (BAC). O primeiro poliol é selecionado dentre manitol, sorbitol ou uma combinação dos mesmos. O segundo poliol é selecionado dentre propileno glicol, glicerina ou uma combinação dos mesmos. O borato é incluído em uma quantidade eficaz e aquela quantidade eficaz é superior a cerca de 0,5% em p/v da composição total. O BAC é usado como um conservante antimicrobiano e a concentração de BAC na composição é superior a 0,00001% em p/v, mas inferior a 0,0035% em p/v. A composição é preferivelmente aquosa e é tipicamente pelo menos 70% em p/v e mais tipicamente pelo menos 90 ou 95% em p/v água purificada.
Descrição Detalhada da Invenção
[00016] A presente invenção se baseia na provisão de dois ou mais diferentes polióis na presença de borato e cloreto de benzalcônio (BAC) para prover uma composição farmacêutica e particularmente uma composição oftálmica que exibe atividade microbiana desejada e/ou atividade de tamponamento desejada. Assim, a composição oftálmica tipicamente inclui um primeiro poliol, um segundo poliol diferente do primeiro poliol, BAC e borato. É contemplado que a composição oftálmica pode ser uma solução para lentes de contato (por exemplo, uma solução de armazenamento e lavagem das lentes de contato) ou outro tipo de composição oftálmica. Em uma modalidade preferida, no entanto, a composição oftálmica é uma composição oftálmica única ou de múltiplas doses contendo um agente terapêutico. A composição é tipicamente configurada para a aplicação tópica ao olho (por exemplo, como gotas diretamente ao olho).
[00017] A menos que indicado de outra maneira, as percentagens providas para os ingredientes da composição oftálmica da presente invenção são percentagens em peso/volume (p/v).
[00018] Como usado aqui a seguir, o termo "borato" deve se referir ao ácido bórico, aos sais de ácido bórico, derivados de borato e outros boratos farmaceuticamente aceitáveis, ou combinações dos mesmos. Os mais adequados são: ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato de manganês, e outros tais sais de borato. O borato interage com polióis, tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol e manitol, para formar os complexos de borato poliol. O tipo e a razão de tais complexos dependem do número de grupos OH de um poliol sobre os átomos de carbono adjacentes que não estão na configuração trans uns em relação aos outros. Deve ser entendido que as percentagens em peso/volume dos ingredientes poliol e borato incluem aquelas quantidades sejam parte de um complexo ou não.
[00019] Como usado aqui a seguir, o termo "poliol" inclui qualquer composto tendo pelo menos um grupo hidroxila sobre cada um dos dois átomos de carbono adjacentes que não estão na configuração trans uns em relação aos outros. Os polióis podem ser lineares ou cíclicos, substituídos ou não substituídos, ou misturas dos mesmos, desde que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais compostos incluem: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urônicos. Os polióis preferidos são açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar, incluindo, mas não limitado a: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propileno glicol.
[00020] Como utilizado aqui a seguir, a frase "inferior a" relativa à concentração especificada (por exemplo, 1% em p/v) significa que o componente especificado (por exemplo, conservante antimicrobiano) ou não está presente na composição ou está presente em uma concentração inferior a o limite especificado (por exemplo, 1% em p/v). Como utilizado aqui a seguir, a frase "uma quantidade eficaz de" significa que um componente especificado está presente na composição em uma quantidade suficiente para ter um impacto sobre a capacidade terapêutica, a capacidade de tamponamento, a capacidade de conservação e/ou a capacidade antimicrobiana da composição.
[00021] As composições da presente invenção tipicamente incluem o conservante cloreto de benzalcônio. Como usado aqui a seguir, cloreto de benzalcônio (BAC) deve, a menos que indicado de outro modeo especificamente, significar cloreto de alquildimetilbenzilamônio (ADBAC) e todos os derivados dos mesmos. Os derivados de ADBAC incluem os compostos onde o grupo alquila de ADBAC foi encurtado ou alargado e/ou onde um ou ambos dos dois grupos metila de ADBAC foram modificados para um grupo alquila maior.
[00022] A composição da presente invenção pode incluir outros conservantes além de BAC. Os conservantes adicionais potenciais incluem, sem limitação, o peróxido de hidrogênio e os compostos de amónio quaternários poliméricos. No entanto, é preferível que a composição seja substancialmente livre ou totalmente livre de quaisquer conservantes outros que não BAC.
[00023] Como usado aqui a seguir, a frase "substancialmente livre de" quando ela se refere a um ingrediente da composição oftálmica significa que é contemplado que a solução oftálmica pode ser ou totalmente desprovida daquele ingrediente particular ou inclui somente uma quantidade nominal daquele ingrediente particular.
[00024] BAC é tipicamente presente nas composições da presente invenção em uma quantidade que é superior a cerca de 0,00001% em p/v, mais tipicamente superior a cerca de 0,0003% em p/v e ainda mais tipicamente superior a cerca de 0,0007 % em p/v da composição oftálmica. Além disso, BAC é geralmente usado nas composições da presente invenção em uma quantidade que é inferior a cerca de 0,005% em p/v, mais tipicamente inferior a cerca de 0,0035% em p/v e ainda possivelmente inferior a cerca de 0,0025 ou ainda inferior a cerca de 0,0015% em p/v da composição oftálmica.
[00025] Como sugerido anteriormente, a composição oftálmica incluirá uma combinação de dois ou mais polióis com primeiro poliol sendo diferente do segundo poliol. O primeiro poliol é preferivelmente um que intensifica significativamente a resistência do componente borato para a normalização do pH da lágrima mediante a instilação da composição oftálmica no olho. Em contraste, o segundo poliol é preferivelmente um que não intensifica ou intensifica apenas minimamente tal resistência do componente borato da composição oftálmica.
[00026] O primeiro poliol pode ser um único poliol ou gupo de polióis. Cada um dos polióis do primeiro poliol é preferivelmente um álcool de açúcar que inclui uma cadeia alquila com grupo hidroxila (grupos -OH) ligado a uma porção substancial (isto é, superior a 50, 70 ou 90 porcento ou todos) dos carbonos na cadeia alquila. As cadeias de alquila de cada um dos polióis do primeiro poliol tipicamente incluem 5 carbonos (pentano), 6 carbonos (hexano), 7 carbonos (heptano) ou qualquer combinação dos mesmos. Exemplos de polióis adequados para o primeiro poliol incluem, sem limitação, manitol ((2R,3R,4R,5R)-hexano-1,2,3,4,5,6-hexol), sorbitol ((2R,3S,4S,5S)- hexano-1,2,3,4,5,6-hexol), combinações dos mesmos ou os similares. Outro poliol possível adequado para o primeiro poliol é xilitol ((2R,3r, 4S)-pentano-1,2,3,4,5-pentanol). Em uma modalidade preferida, o primeiro poliol é totalmente ou substancialmente totalmente (isto é, pelo menos 95% em peso) manitol ou sorbitol ou ambos. Destes, é tipicamente preferido que o primeiro poliol seja substancialmente totalmente manitol.
[00027] Como usado aqui a seguir, o termo "substancialmente totalmente", quando usado para descrever quais ingrediente[s] são parte de componente da composição oftálmica, significa que é contemplado que o componente é formado totalmente de um ou mais ingrediente[s] particulares ou é formado substancialmente totalmente daqueles um ou mais ingrediente[s] particulares com somente uma quantidade nominal do componente sendo formado de outro que não aqueles um ou mais ingredientes particulares.
[00028] O primeiro poliol é tipicamente pelo menos cerca de 0,01% em p/v, mais tipicamente pelo menos cerca de 0,15% em p/v e ainda mais tipicamente pelo menos cerca de 0,25% em p/v da composição oftálmica. O primeiro poliol é também tipicamente inferior a cerca de 5% em p/v, mais tipicamente inferior a cerca de 1,6 % em p/v e ainda mais tipicamente inferior a cerca de 0,5% em p/v da composição oftálmica.
[00029] O segundo poliol pode ser também um único poliol ou group de polióis. Cada um dos polióis do segundo poliol, tipo o primeiro poliol, é preferivelmente um álcool de açúcar que inclui uma cadeia alquila com grupo hidroxila (grupos -OH) ligada a uma porção substancial (isto é, superior a 50, 70 ou 90 porcento ou todos) dos carbonos na cadeia alquila. As cadeias alquila de cado um dos polióis do segundo poliol tipicamente incluem 2 carbonos (etano), 3 carbonos (propano) ou 4 carbonos (butano). Exemplos de polióis adequados para o segundo poliol incluem, sem limitação, glicerol (propano-1,2,3- triol), propileno glicol (propano-1,2-diol), combinações dos mesmos ou os similares. Em uma modalidade preferida, o segundo poliol é totalmente ou substancialmente totalmente (isto é, pelo menos 95% em peso) glicerol ou propileno glicol ou ambos. Destes, é tipicamente preferido que o segundo poliol seja substancialmente totalmente propileno glicol.
[00030] O segundo poliol é tipicamente pelo menos cerca de 0,015% em p/v, mais tipicamente pelo menos cerca de 0,2% em p/v e ainda mais tipicamente pelo menos cerca de 0,3% em p/v da composição oftálmica. O primeiro poliol é também tipicamente inferior a cerca de 5% em p/v, mais tipicamente inferior a cerca de 3% em p/v, ainda mais tipicamente inferior a cerca de 1,8% em p/v e ainda mais tipicamente inferior a cerca de 1,2% em p/v da composição oftálmica.
[00031] Geralmente, é contemplado que várias quantidades de borato podem ser incluídas nas composições oftálmicas da presente invenção. No entanto, verificou-se que concentrações menores de borato, quando usado em combinação com os dois ou mais diferentes polióis, podem produzir atividade antimicrobiana inesperadamente superior, eficácia de conservação, tamponamento desejado ou uma combinação dos mesmos. Tipicamente, para a presente invenção, o borato é pelo menos cerca de 0,05% em p/v, mais tipicamente pelo menos cerca de 0,1% em p/v e ainda mais tipicamente pelo menos cerca de 0,25% em p/v da composição oftálmica. Além disso, o borato pode vantajosamente ser inferior a cerca de 0,75% em p/v, mais tipicamente inferior a cerca de 0,5% em p/v e ainda mais tipicamente inferior a cerca de 0,4% em p/v, e ainda possivelmente inferior a cerca de 0,35% em p/v da composição oftálmica.
[00032] A resistência para a normalização do pH da lágrima da composição oftálmica dentro do olho está tipicamente dentro de uma faixa desejada. Tal resistência pode ser quantificada em termos da quantidade ou volume de base ou ácido pela quantidade ou volume de composição oftálmica usado para mudar o pH da composição pH para um pH predeterminado. A quantidade de base ou ácido necessária pela quantidade em volume da composição oftálmica para mudar o pH natural da composição para o pH da lágrima (7,5) pode ser significante visto que ela pode representar a resistência que a composição proverá para normalizar até o pH da lágrima após a instilação da composição no olho. Em particular, para a presente invenção, a resistência para a normalização até o pH da lágrima pode ser quantificada como o volume de NaOH a 1N (1 normal NaOH) ou HCI a 1 N (1 normal HCI) necessário por volume de composição oftálmica para mudar o pH natural da composição até o pH de 7,5. Por exemplo, a adição de 10 microlitros (pL) de NaOH a 1N pode mover o pH de um mililitro (ml_) da composição oftálmica de seu pH natural (por exemplo, pH inferior a 7.0) até urn pH de 7,5. A composição oftálmica da presente invenção pode não necessitar de qualquer NaOH ou HCI para alcançar o pH de 7,5. As composições oftálmicas típicas da presente invenção tipicamente precisam de menos do que 30 pL, mais tipicamente menos do que 25 pL, mais tipicamente menos do que 15 pL, possivelmente menos do que 10 pL e ainda possivelmente menos do que 6,0 pL de NaOH a 1N ou HCI a 1 N para trazer um (1) ml_ da composição oftálmica até um pH de 7,5.
[00033] A presente invenção é particularmente dirigida à provisão de composições oftálmicas de múltiplas doses que têm uma atividade antimicrobiana para permitir que a composição satisfaça as necessidades de eficácia do conservante USP, assim como outros padrões de eficácia do conservante para as composições farmacêuticas aquosas.
[00034] Os padrões de eficácia do conservante para as soluções oftálmicas de múltiplas doses nos Estados Unidos e outros países/regiões são determinados na tabela a seguir:
[00035] Critérios do Teste de Eficácia do Conservante ("PET")
[00036] (Redução da Ordem de Log de Microbiano Inócuo ao longo do tempo
Figure img0001
Figure img0002
1 Existem dois padrões de eficácia do conservante na European Pharmacopoeia ‘ "A" e "B".
[00037] Os padrões identificados acima para a USP 27 são substancialmente idênticos às exigências determinadas nas adições anteriores da USP, particularmente USP 24, USP 25 e USP 26.
[00038] Os sistemas de borato/poliol descritos aqui a seguir podem estar incluídos em vários tipos de composições farmacêuticas para intensificar a atividade antimicrobiana e a conservação das composições, tais como as composições oftálmicas, óticas, nasais e dermatológicas, mas é particularmente útil nas composições oftálmicas. Exemplos de tais composições incluem: as composições oftálmicas farmacêuticas, tais como as composições tópicas usadas no tratamento de glaucoma, infecções, alergias ou inflamação; composições para o tratamento das lentes de contato, tais como os produtos de limpeza e produtos para intensificar o conforto ocular de pacientes usando as lentes de contato; e vários outros tipos de composições oftálmicas, tais como os produtos para lubrificação ocular, as lágrimas artificiais, estringentes, e assim por diante. As composições podem ser aquosas ou não aquosas, mas serão geralmente aquosas.
[00039] As composições da presente invenção podem conter vários tipos de agentes terapêuticos. A invenção pode incluir os agentes terapêuticos que sejam não iônicos. Os agentes terapêuticos catiônicos também podem ser utilizados nas composições.
[00040] Exemplos de agentes terapêuticos que podem estar contidos nas composições oftálmicas da presente invenção incluem os análogos de prostaglandina (por exemplo, latanoprost, travoprost e unoprostona), os lipídeos hipotensos (por exemplo, bimatoprost), e glucocorticoides (por exemplo, prednisolona, dexametasona e lotoporednol), timolol (por exemplo, maleato de timolol), olopatadina (por exemplo, cloridrato de olopatadina), brinzolamida, dorzolomide, brimonidina (por exemplo, tartarato de brimonidina), emadastina, tandospirona, roscovitina, nepafenac, bradiquinina, inibidor de PDE4, combinações dos mesmos ou os similares.
[00041] A presente invenção pode ser direcionada para a provisão das composições oftálmicas de múltiplas doses em conexão com o tratamento de condições em que os tecidos oculares da córnea ou adjacências estão irritados, ou condições que exigem aplicação frequente de uma composição, tal como no tratamento de pacientes com o olho seco. As composições da presente invenção podem ser úteis no campo de lágrimas artificiais, lubrificantes oculares, e outras composições usadas para tratar as condições de olho seco, assim como outras condições envolvendo a inflamação ou o desconforto ocular. As composições também podem ser particularmente úteis para o tratamento de glaucoma.
[00042] As composições da presente invenção podem incluir agentes terapêuticos que exibem propriedades conservantes. Exemplos de tais agentes terapêuticos incluem os anti-infecciosos e/ou antibióticos. Vantajosamente, no entanto, as composições da presente invenção exibem conservação desejada sem a ajuda de agentes terapêuticos que auxiliam tal conservação. Portanto, é contemplado que as composições da presente invenção podem ser totalmente ou substancialmente livres de quaisquer agentes terapêuticos que exibam quaisquer propriedades conservantes substanciais ou qualquer outra. Como usado aqui a seguir, as propriedades conservantes substanciais, à medida que se refere aos agentes terapêuticos, significa que o agente terapêutico é pelo menos uma porção da razão que uma composição passa um dos padrões de eficácia de conservação dos estados Unidos ou Europeus e que a substituição do agente terapêutico com um peso igual de água faria com que a composição falhasse pelo menos em um desses padrões que ele passa com aquele agente terapêutico. Como tal, as composições da presente invenção podem ser livres ou substancialmente livres de quaisquer agentes terapêuticos que seriam considerados anti-infecciosos e/ou antibióticos. Em particular, a composição pode ser livre ou substancialmente livre de quaisquer quinolonas, particularmente fluoroquinolonas.
[00043] As composições da presente invenção serão geralmente formuladas como soluções aquosas estéreis. As composições da presente invenção também são formuladas de modo a serem compatíveis com o olho e/ou outros tecidos a serem tratados com as composições. As composições oftálmicas destinadas à aplicação direta ao olho serão formuladas de modo a terem um pH e tonicidade que sejam compatíveis com o olho. É também contemplado que as composições podem ser suspensões ou outros tipos de soluções.
[00044] As composições terão tipicamente um pH na faixa de 4 a 9, preferivelmente 5,5 a 8,5, e mais preferivelmente 5.5 a 8,0. Faixas de pH particularmente desejadas são 6,0 a 7,8 e mais especificamente 6.2 a 7.7. As composições terão uma osmolaridade de 200 a 400 ou 450 milliosmols por quilograma (mOsm/kg), mais preferivelmente 240 a 360 mOsm/kg.
[00045] As composições da presente invenção podem conter vários tipos de excipientes farmacêuticos, tais como os tensoativos, os agentes de modificação de viscosidade e assim por diante.
[00046] Verificou-se que a presente invenção é particularmente vantajosa para a formação de suspensões aquosas oftálmicas, particularmente as suspensões dos agentes terapêuticos, que incluem um polímero aniônico como um agente de viscosidade ou um agente de suspensão. Exemplos de polímeros aniônicos incluem, sem limitação, polímero de carboxivinila, goma xantana, goma gelana, carboximetil celulose de sódio, ácido algínico, carragenana. Exemplos altamente preferidos de polímeros aniônicos incluem polímero de carboxivinila, goma xantana ou uma combinação dos mesmos. Estes polímeros aniônicos são tipicamente incompatíveis com conservantes de alto peso molecular ou catiônicos multicarregados tais como Poliquaternium-1. No entanto, estes polímeros aniônicos são substancialmente mais compatíveis com cloreto de benzalcônio. De forma notável antes da presente invenção, concentrações relativamente altas de cloreto de benzalcônio eram tipicamente necessárias para conservar as suspensões à base de polímero aniônico assim como outras composições oftálmicas para os critérios de Ph. Eur B ou Ph. Eur. A.
[00047] Tipicamente, polímero de carboxivinila terá uma rede de cadeias de polímero reticuladas. Os polímeros são frequentemente caracterizados como tendo grupos funcionais de ácido carboxílico e preferivelmente contêm de 2 a 7 átomos de carbono por grupo funcional. Os polímeros de carboxivinila preferidos incluem carbômeros solúveis em água e intumescíveis em água, disponíveis sob a marca comercial CARBOPOL de B.F. Goodrich Company. Os polímeros comercialmente disponíveis Carbopol 934P, 940 e 974P são altamente preferidos. A quantidade de polímero de carboxivinila presente na composição farmacêutica da presente invenção é tipicamente pelo menos cerca de 0,05%, mais tipicamente pelo menos cerca de 0,1% ainda mais tipicamente pelo menos cerca de 0,2%. Além disso, a quantidade de polímero de carboxivinila presente na composição farmacêutica da presente invenção é tipicamente inferior a cerca de 4,0%, mais tipicamente inferior a cerca de 1,2% ainda mais tipicamente inferior a cerca de 0,7%.
[00048] Para a suspensão, particularmente aqueles que incluem polímero de carboxivinilas como um agente de suspensão, é desejável que a viscosidade das suspensões seja suficientemente alto para manter um agente terapêutico suspenso or um período de tempo substancial. A viscosidade da suspensão é tipicamente superior a 5 cps, mais tipicamente superior a 20 cps e ainda mais tipicamente superior a 30 cps. A viscosidade da suspensão é tipicamente inferior a 1000 cps, mais tipicamente inferior a 500 cps e ainda mais tipicamente inferior a 150 cps. A viscosidade da suspensão é medida em uma taxa de cisalhamento alta de 120 sec-1 (por exemplo, em 60 rpm usando um fuso CP-52). É também desejável que tal suspensão tenha osmolaridade na faixa de 240 a 360 mOsm. Em uma modalidade, cloreto de sódio é usado para ajustar a ionicidade e a viscosidade em adição ao borato-poliol. Quando o cloreto de sódio é usado, a concentração de cloreto de sódio é tipicamente alta o suficiente para alcançar a osmolaridade desejada, mas inferior a 0,9%, mais tipicamente inferior a 0,6% e ainda mais tipicamente inferior a 0,4% visto que cloreto de sódio, junto com potencialmente borato e/ou manitol, pode causar impacto negativo na viscosidade da suspensão para pelo menos algumas composições.
[00049] Quando a composição da presente invenção é uma suspensão, é tipicamente desejável que o agente terapêutico da suspensão seja facilmente re-disperso. As suspensões de acordo com a presente invenção podem tipicamente ser re-dispersas com não mais do que 20 segundos, mais tipicamente não mais do que 15 e ainda mais tipicamente não mais do que 10 segundos de agitação vigorosa.
[00050] Um tensoativo pode ser usado, por exemplo, como um agente de umectação em uma suspensão ou como um solubilizante ou como um estabilizante. Os tensoativos preferidos são tiloxapol, polissorbato 80 e Polioxietileno (POE) (40) óleo de rícino hidrogenado (ou PEG (40 óleo de rícino hidrogenado) (HCO-40). Quando usado, a concentração do tensoativo é tipicamente suficiente para alcançar um grau desejado de umectação que seja inferior a 1,0% em peso, mais tipicamente inferior a 0.5% e ainda mais tipicamente inferior a 0.1% visto que concentrações maiores de tensoativo podem causar conservação negativamente para pelo menos algumas composições.
[00051] Como uma vantagem da presente invenção, acredita-se que as concentrações menores de BAC dentro das composições da presente invenção permitem que as composições sejam mais adequadas para administrações repetidas ao olho. Existem múltiplos distúrbios nos olhos tais como a pressão intraocular elevada (IOP) para a qual o tratamento desejado é a adminisração repetida da composição de qualquer uma das reivindicações precedentes ao olho do mamífero de forma repetida por um longo período de tempo. Assim, uma vez que o[s] olho[s] de um mamífero (por exemplo, um ser humano) tenham sido diagnosticados com tal distúrbio, o tratamento crônico do distúrbio tipicamente envolve a administração repetida de uma composição ao[s] olho[s]. Em tal tratamento, a composição pode ser administrada pelo menos uma vez na semana, mais tipicamente pelo menos uma vez ao dia e ainda possivelmente pelo menos duas ou três vezes ao dia por um período de pelo menos um mês, mais tipicamente pelo menos seis meses e ainda mais tipicamente pelo menos um ano. Acredita-se que as composições sejam preferivelmente adequadas para tal tratamento.
[00052] As requerentes incorporam especificamente os conteúdos inteiros de todas as referências citadas nesta descrição. Ainda, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro é dado seja como uma faixa, faixa preferida ou uma lista de valores preferíveis superiores e valores preferíveis inferiores, isto deve ser entendido como especificamente descrevendo todas as faixas formadas de qualquer par de qualquer limite de faixa superior ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valore preferido, independente de quando as faixas são descritas separadamente. Onde uma faixa de valores numéricos é recitada aqui a seguir, a menos que determinado de outra forma a faixa é destinada a incluir os parâmetros dos mesmos, e todos os números inteiros e frações dentro da faixa. Não se pretende que o escopo da invenção seja limitado aos valores específicos recitados quando definindo uma faixa.
[00053] Outras modalidades da presente invenção serão aparentes àquelas pessoas versadas na técnica, a partir da consideração do presente relatório descritivo e da prática da presente invenção descrita aqui a seguir. Pretende-se que o presente relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como exemplares somente com um escopo verdadeiro e espírito da invenção sendo indicada pelas reivindicações a seguir e os equivalentes dos mesmos.
[00054] A Tabela A abaixo provê uma listagem de ingredientes exemplares adequados para uma formulação preferida exemplar da composição oftálmica da presente invenção e uma percentagem desejada de peso/volume para aqueles ingredientes.
Figure img0003
TABELA A
[00055] Entende-se que os percentuais em peso/volume na tabela A podem ser variados em ±10%, ± 20%, ±30%, ±90% daqueles percentuais em peso/volume ou mais e que aquelas variâncias podem ser especificamente usadas para criar faixas para os ingredientes da presente invenção. Por exemplo, um percentual em peso/volume do ingrediente de 10% com uma variância de ±20% significa que o ingrediente pode ter uma faixa de percentual em peso/volume de 8 a 12% em p/v.
[00056] Os exemplos a seguir estão presentes para ilustrar adicionalmente as modalidades selecionadas da presente invenção. As formulações mostradas nos exemplos foram preparadas usando os procedimentos que são bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica de composições oftálmicas farmacêuticas.
[00057] A eficácia antimicrobiana do conservante como determinado anteriormente pelos exemplos infra foi determinada usando um teste de desafio do organismo de acordo com os métodos descritos na United States Pharmacopeia 24 (USP) para os produtos de categoria 1A. As amostras foram inoculadas com níveis conhecidos de uma ou mais das seguintes: bactérias vegetativas gram-positivas (Staphilococcus aureus ATCC 6538), bactérias vegetativas gram- negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Escherichia coli ATCC 8739), levedura (Candida albicans ATCC 10231) e mofo (Aspergillus niger ATCC 16404). As amostras foram a seguir puxadas em intervalos específicos para determinar se o sistema antimicrobiano do conservante era capaz de matar ou inibir a propagação de organismos introduzidos propositalmente na formulação. A taxa ou nível de atividade antimicrobiana determina concordância com os padrões de eficácia do conservante USP para as categorias de preparações citadas.
Tabela B
[00058] Padrões do conservante para os produtos da categoria 1A dos Estados Unidos apresentados como redução log de população de organismo.
Figure img0004
NI = Nenhum aumento nesta ou qualquer pílulas de tempo a seguir NA = Ponto no tempo nõ exigido para o padrão aplicável (por exemplo, USP, Ph. Eur. B) NR = Nenhum organismo foi recuperado
[00059] Como mostrado na Tabela B, o teste de eficácia antimicrobiana USP 27 exige que composições contendo os produtos da categoria 1A tenham suficiente atividade antibacteriana para reduzir um inoculo inicial de aproximadamente 105 a 106 bactérias em um log (isto é, uma redução de 90% na população de micro-organismo) sobre um período de sete (7) dias e por três (isto é, uma redução de 99.9% na população de micro-organismo) durante um período de quatorze (14) dias, e exige que não possa existir qualquer aumento na população de micro-organismo seguindo a conclusão do período de quatorze dias. Em relação aos fungos, os padrões de USP exigem que as composições mantenham estase (isto é, nenhum crescimento) em relação à população do inoculo inicial durante um período de teste completo de 28 dias. Um produto de categoria 1A é uma injeção, ou outros produtos óticos, estéreis nasais incluindo emulsões e produtos oftálmicos feitos com bases ou veículos aquosos.
[00060] A margem de erro no cálculo das populações de micro- organismo é geralmente aceita ser +/-0.5 logs. Consequentemente, o termo "estase", como utilizado aqui a seguir em relação aos padrões de USP discutidos acima, significa que a população inicial não pode aumentar em mais do que 0.5 log ordens, em relação à população inicial.
EXEMPLOS
[00061] As formulações de Exemplos A-M são providas como uma ilustração de desejabilidade da presente invenção. Os exemplos ilustram a atividade antimicrobiana e/ou a eficácia conservante das composições oftálmicas da presente invenção contendo a combinação de dois polióis diferentes particularmente em combinação com o borato, o composto de amónio quaternário polimérico ou ambos. Os percentuais dos ingredientes nos Exemplos A-M são percentuais em peso/volume.
Exemplos A a C
[00062] A Tabela C provê as composições A a C e os dados relacionados àquelas formulações. Cada uma das composições inclui um Carbômero 974P para o aumento da viscosidade das composições e inclui 0,002% de BAC, ácido bórico e dois polióis. Todas as três composições satisfazem os critérios de Ph. Eur. B/A. Estas composições podem ser usadas para as suspensões oftálmicas de fármacos tais como brinzolamida, roscovitina, amida de amfenac, dexametasona, inibidor de bradiquinina, acetato de anecortave, tandospirona, combinações dos mesmos e suas combinações com outros fármacos. Tabela C: Exemplos A a C com 0,002% de BAC
Figure img0005
Figure img0006
aNR = Nenhuma recuperação bNI = Nenhum aumento cTe Ph. Eur. Não tem exigências para E. coli dNA = Não aplicável
Exemplo D
[00063] O Exemplo D apresentado na Tabela 3 é uma composição com 0,002% de BAC, ácido bórico e dois diferentes polióis e é projetado para satisfazer os critérios de Ph. Eur B e A PET. Tabela D: Exemplo D com 0,002% de BAC
Figure img0007
Exemplos E-G
[00064] Todos os três exemplos E-G contêm 0,001% de BAC, ácido bórico. O Exemplo E também inclui dois diferentes polióis, sorbitol e propileno glicol. Ele é projetado para passar nos critérios de Ph. Eur B e A PET. No entanto, os exemplos F os quais não contêm ácido bórico e exemplo G o qual continha apenas um poliol (sorbitol) com ácido bórico falha nos critérios de Ph. Eur B & Ph. Eur A. Tabela E: Exemplos E a G com 0,001% de BAC
Figure img0008
Figure img0009
Exemplos H-M
[00065] Cada um’ dos exemplos H-M satisfaz a eficácia de conservação de Ph. Eur A e/ou Ph. Eur B. Tabela F: Composições H-J com polímero de carboxivinila e 0,001% de BAC
[00066] Cada uma das composições H-J, dentre outros usos pode ser usada como veículos de suspensão para os agentes de suspensão terapêuticos.
Figure img0010
Tabela G : Formulações de Ro scovitina co baixo BAC, ácido bórico e dois polióis
Figure img0011
Figure img0012
[00067] A composição K exibe uma resistência à normalização da lágrima de cerca de 4.4. Tabela H: As formulações de Brinzolamida e formulações de Brinzolamida/Brimonidina com baixo teor de BAC, ácido bórico e dois polióis
Figure img0013
Figure img0014
[00068] As composições M e N exibem uma resistência à normalização da lágrima de cerca de 18. Tabela I: Exemplo O a V
[00069] Os exemplos O ao V mostram que ambas a osmolaridade e a viscosidade de Carbômero contendo composições podem ser obtidos na faixa desejada pelo uso de cloreto de sódio enquanto mantendo a concentração de sódio inferior a 0,4%
Figure img0015
Figure img0016

Claims (14)

1. Composição oftálmica de múltiplas doses, caracterizada pelo fato de que compreende: agente terapêutico, que inclui brimonidina; um primeiro poliol, o primeiro poliol sendo selecionado de manitol, sorbitol, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a concentração do primeiro poliol é pelo menos 0,15% p/v, mas inferior a 0,5% p/v; um segundo poliol, o segundo poliol sendo selecionado de propileno glicol, glicerina, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a concentração do segundo poliol é pelo menos 0,3% p/v, mas inferior a 1,2% p/v da composição; borato, na composição, a uma concentração de pelo menos 0,1% p/v, mas inferior a 0,5% p/v; BAC, como um conservante antimicrobiano, a concentração de BAC na composição sendo superior a 0,0007% p/v, mas inferior a 0,0035% p/v; e água; sendo que a composição apresenta um pH que é inferior a 7,0-
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que satisfaz Ph. Eur. A, Ph. Eur. B, ou ambos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do primeiro poliol é inferior a 0,35% em p/v.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o primeiro poliol é manitol.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é substancialmente livre de quaisquer conservantes outros que não cloreto de benzalcônio.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a resistência fornecida pela composição para normalização do pH da lágrima após a instilação no olho é inferior a 25 µL de NaOH 1 N para cada mililitro da referida composição.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a resistência fornecida pela composição para normalização do pH da lágrima após a instilação no olho é inferior a 15 µL de NaOH 1 N para cada mililitro da referida composição.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um polímero aniônico.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico é selecionado dentre goma xantana ou um polímero de carboxivinila.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico é um polímero de carboxivinila.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é uma suspensão com um agente terapêutico suspenso na solução.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a viscosidade da suspensão é superior a 20 cps, mas inferior a 500 cps, sendo que a viscosidade da suspensão é medida em uma taxa de cisalhamento alta de 120 s-1 à temperatura ambiente.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é livre de qualquer agente terapêutico anti-infeccioso ou antibiótico.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a suspensão é re-dispersa por não mais do que 15 segundos de agitação vigorosa.
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WO (1) WO2010148190A1 (pt)
ZA (1) ZA201108384B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2254549T4 (da) * 2008-03-17 2019-07-22 Alcon Res Ltd Vandige farmaceutiske sammensætninger, indeholdende borat-polyolkomplekser
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
CN103379904A (zh) * 2011-01-18 2013-10-30 千寿制药株式会社 具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物
WO2012145470A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents
EP2699228A2 (en) 2011-04-22 2014-02-26 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents
US20120312840A1 (en) * 2011-05-13 2012-12-13 Ayako Hasegawa Container closure system with integral antimicrobial additives
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
WO2014121028A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Ocularis Pharma, Llc Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance
US9795560B2 (en) 2013-02-01 2017-10-24 Ocularis Pharma, Llc Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
US9693563B2 (en) 2013-08-20 2017-07-04 3M Innovative Properties Company Boron-silane polyether complex
WO2017217450A1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-21 千寿製薬株式会社 眼科用医薬製品
JP6247430B1 (ja) * 2016-06-15 2017-12-13 千寿製薬株式会社 眼科用医薬製品
CN106237337B (zh) * 2016-08-05 2019-11-08 河南中帅医药科技股份有限公司 一种液体药物制剂用防腐组合物
GR1009419B (el) * 2017-11-07 2018-12-14 Φαρματεν Αβεε Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει εναν συνδυασμο βρινζολαμιδης και βριμονιδινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP7413040B2 (ja) 2018-02-21 2024-01-15 三菱重工サーマルシステムズ株式会社 スクロール流体機械及びその設計方法
KR20210096096A (ko) 2018-10-26 2021-08-04 오큐파이어 파마, 인크. 노안, 산동, 및 기타 안구 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
EP3769753B1 (en) 2019-07-23 2021-11-17 Nicox Ophthalmics, Inc. Process for the preparation of sterile ophthalmic aqueous fluticasone propionate form a nanocrystals suspensions
US20230218611A1 (en) 2020-04-29 2023-07-13 Sentiss Pharma Private Limited Ophthalmic compositions comprising a combination of brinzolamide and brimonidine
US20220105101A1 (en) 2020-10-05 2022-04-07 Somerset Therapeutics, Llc Efficient brinzolamide and brimonidine compositions
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931319A (en) * 1974-10-29 1976-01-06 Millmaster Onyx Corporation Capped polymers
US4027020A (en) * 1974-10-29 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Randomly terminated capped polymers
GB2084870B (en) * 1980-10-10 1985-05-09 Muhlemann R Hans Oral compositions containing pyrimidine amine compounds and zinc salts
US4525346A (en) * 1981-09-28 1985-06-25 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions
US4407791A (en) * 1981-09-28 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solutions
US4836986A (en) * 1984-09-28 1989-06-06 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
US5607698A (en) * 1988-08-04 1997-03-04 Ciba-Geigy Corporation Method of preserving ophthalmic solution and compositions therefor
US5037647A (en) * 1988-09-15 1991-08-06 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride
IL92351A (en) * 1988-11-29 1994-02-27 Allergan Inc Irvine Optimal aqueous solutions containing stabilized chlorine acid and inorganic salt
US5130298A (en) * 1989-05-16 1992-07-14 Ethicon, Inc. Stabilized compositions containing epidermal growth factor
US5145643A (en) 1990-01-05 1992-09-08 Allergan, Inc. Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same
US5221664A (en) * 1990-04-23 1993-06-22 Magainin Pharmaaceuticals Inc. Composition and treatment with biologically active peptides and toxic cations
JP3058656B2 (ja) 1990-06-18 2000-07-04 トーメー産業株式会社 コンタクトレンズ用液剤組成物及びそれを用いたコンタクトレンズの洗浄若しくは保存方法
UA26334A (uk) * 1990-12-27 1999-08-30 Еллергаh Іhк. Спосіб дезиhфекції коhтактhих ліhз та композиція для дезиhфекції коhтактhих ліhз
US5460834A (en) * 1991-12-13 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
JP2873530B2 (ja) * 1991-12-13 1999-03-24 参天製薬株式会社 ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー含有点眼液基剤
DK0639070T4 (da) 1992-05-06 2010-12-13 Alcon Lab Inc Anvendelse af borat-polyolkomplekser til ophtalmiske præparater
US5505953A (en) 1992-05-06 1996-04-09 Alcon Laboratories, Inc. Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions
US5352708A (en) * 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5300287A (en) * 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
US5320843A (en) * 1992-12-10 1994-06-14 Polymer Technology Corporation Method for improving antibacterial properties of ophthalmic solutions
CA2088927A1 (en) 1993-02-11 1994-08-12 Donald Skeffington Preservative system for vitamin e aqueous solution
US5736165A (en) * 1993-05-25 1998-04-07 Allergan In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions
TW274516B (pt) * 1993-11-12 1996-04-21 Ciba Geigy Ag
WO1996003158A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 Alcon Laboratories, Inc. Use of low molecular weight amino acids in ophthalmic compositions
US5603929A (en) * 1994-11-16 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds
US6024954A (en) * 1994-12-12 2000-02-15 Allergan Compositions and methods for disinfecting contact lenses and preserving contact lens care products
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
CN1074277C (zh) * 1995-03-20 2001-11-07 尤尼利弗公司 液体洁肤制剂
US5683993A (en) * 1995-06-22 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Compositions and methods for stabilizing polymers
HU225329B1 (en) * 1996-09-12 2006-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity
US6121315A (en) * 1996-09-20 2000-09-19 Warner-Lambert Company Oral compositions containing a zinc compound
US5820822A (en) * 1996-10-25 1998-10-13 Kross; Robert D. Antimicrobial composition and method of use
JPH10130156A (ja) 1996-10-30 1998-05-19 Teika Seiyaku Kk 点眼剤組成物
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
DE69713388T2 (de) * 1996-12-13 2002-10-31 Alcon Lab Inc Verwendung von niedermolekularen aminoalkoholen in ophthalmologischen präparaten
US5858346A (en) * 1997-05-09 1999-01-12 Allergan Compositions and methods for enhancing contact lens wearability
US6265444B1 (en) * 1997-05-23 2001-07-24 Insite Vision Incorporated Ophthalmic composition
CA2296080C (en) * 1997-07-29 2005-02-01 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate
WO2004073708A1 (en) 1998-12-17 2004-09-02 Dean Thomas R Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions
US6034043A (en) * 1999-04-20 2000-03-07 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Mild antimicrobial liquid cleansing formulations comprising polyvalent cation or cations for improving an antimicrobial effectiveness
US6482799B1 (en) * 1999-05-25 2002-11-19 The Regents Of The University Of California Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial
US6166012A (en) * 1999-07-30 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Antibiotic compositions and method for using same
TW496745B (en) * 2000-11-29 2002-08-01 Novartis Ag Aqueous disinfecting systems
AR035509A1 (es) 2000-12-21 2004-06-02 Alcon Inc Solucion de lagrimas artificiales mejorada que contiene una combinacion de tres emolientes y el uso de dicha solucion para la fabricacion de un medicamento
JP4844706B2 (ja) 2001-03-12 2011-12-28 ライオン株式会社 眼科用組成物
US6743439B1 (en) * 2001-06-27 2004-06-01 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing copolymers of sulfonated styrene and maleic anhydride
JP4863589B2 (ja) 2001-09-28 2012-01-25 ロート製薬株式会社 水性組成物
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
TWI322828B (en) * 2002-12-23 2010-04-01 Alcon Inc Use of multifunctional surface active agents to clean contact lenses
ES2301964T3 (es) * 2003-01-21 2008-07-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparado liquido acuoso que contiene acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico.
JP4644682B2 (ja) * 2003-12-09 2011-03-02 アルコン、インコーポレイテッド 水性組成物の抗微生物活性を強化するためのビスアミンの使用
AU2004305535A1 (en) 2003-12-09 2005-07-07 Alcon, Inc. Use of organic buffering agents to enhance the antimicrobial activity of pharmaceutical compositions
WO2005060933A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a polysaccharide/borate gelling system
US20050214382A1 (en) 2004-03-29 2005-09-29 Erning Xia Zinc preservative composition and method of use
CA2583622A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20060229219A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 Advanced Medical Optics, Inc. Borate-polyol mixtures as a buffering system
US20070212420A1 (en) 2006-03-10 2007-09-13 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical formulations comprising polyanionic materials and zinc-based preservatives
WO2008002118A1 (es) * 2006-06-27 2008-01-03 Arturo Jimenez Bayardo Una formulación oftálmica en suspensión de etabonato de loteprednol y clorhidrato de ciprofloxacina
US20070297990A1 (en) * 2006-06-27 2007-12-27 Shah Mandar V Self-preserving composition
ZA200901164B (en) * 2006-09-21 2010-06-30 Alcon Res Ltd Self preserved aqueous pharmaceutical compositions
TWI394564B (zh) * 2006-09-21 2013-05-01 Alcon Res Ltd 自行保存型水性藥學組成物
CN101522171A (zh) 2006-09-28 2009-09-02 爱尔康研究有限公司 自身防腐的水性药物组合物
US20080095863A1 (en) * 2006-10-24 2008-04-24 Alcon Manufacturing Ltd. 2-pyrrolidone derivatives for preservation of ophthalmic, otic and nasal compositions
WO2008052037A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Alcon Research, Ltd. Packaging materials for formulations containing 2-pyrrolidone derivatives
US7705112B2 (en) 2007-04-17 2010-04-27 Abbott Medical Optics Inc. Polyquaternium-1 synthesis methods
DK2254549T4 (da) * 2008-03-17 2019-07-22 Alcon Res Ltd Vandige farmaceutiske sammensætninger, indeholdende borat-polyolkomplekser
TWI544927B (zh) * 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
US7999064B2 (en) 2009-04-23 2011-08-16 Abbott Medical Optics Inc. Polyquaternium-1 synthesis methods and associated formulations
TWI489997B (zh) * 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201108384B (en) 2013-01-30
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CN102802604A (zh) 2012-11-28
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DK2442790T3 (da) 2014-04-14
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