KR101738502B1 - 보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학 조성물 - Google Patents

보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 복수-용량 안과용 조성물의 제공에 관한 것이다. 본 조성물은 미국 약전("USP")의 보존 효능 요건 및 유사한 보존 표준(예, 유럽 및 일본)을 만족시키는 충분한 항미생물 활성을 가진다. 본 조성물은 보레이트와 낮은 농도의 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 두 개 이상의 상이한 폴리올을 포함한다.

Description

보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학 조성물{AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING BORATE-POLYOL COMPLEXES}
관련 출원
본 출원은 2009년 6월 19일자 미국 가특허출원 제 61/218,472호에 대하여 35 U.S.C.§119 하에서 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 참조로 여기에 포함되었다.
발명의 기술분야
본 발명은 조성물의 보존성을 개선시키기 위해 보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 두 개 이상의 상이한 폴리올을 보레이트 및 보존제, 특히 벤즈알코늄 클로라이드(BAC)를 함께 함유하는 수성 약학 조성물(예, 복수-용량 안과용 조성물)에 관한 것이다.
본 발명은 미국 약전("USP") 및 다른 나라의 유사한 가이드라인의 보존 효능 요건을 만족시키는 충분한 항미생물 활성을 갖도록 제제화된 약학 조성물에 관한 것이다. 보존능은 제제 성분들의 독특한 조합과 특히 보레이트 및 보존제, 특히 BAC와 함께 두 개 이상의 상이한 폴리올을 사용하는 것에 기초한다.
많은 약학 조성물은 멸균이 필요하다(즉, 실질적으로 박테리아, 진균 및 다른 병원성 미생물이 없어야 한다). 이러한 조성물의 예로는 인간이나 다른 포유동물 체내로 주사되는 용액 및 현탁액; 크림, 로숀, 용액이나 상처, 찰과상, 화상, 발진, 외과적 절개 또는 피부상태가 온전하지 않은 기타 상태에 국소적으로 적용될 기타 제제들; 및 눈에 직접 적용되거나(예, 인공 눈물, 세척액, 및 약물들) 또는 눈에 접촉하는 장비들(예, 콘택트 렌즈)에 적용되는 다양한 형태의 조성물을 들 수 있다.
전술한 형태의 조성물은 당업자들에게 잘 알려진 절차에 따라 멸균 조건 하에서 제조될 수 있다. 그러나, 제품 포장이 한번 개봉되어 함유된 조성물이 공기 및 가능한 미생물 오염의 기타 공급원(예, 인간 환자의 손)에 노출되면, 제품의 멸균성이 손상될 수 있다. 이러한 제품은 통상 환자들에 의해 몇 번이고 사용되며 따라서 "복수-용량(multi-dose)" 특성을 가지는 것으로 곧잘 일컬어진다.
이러한 복수-용량 제품들은 미생물 오염 위험에 자주, 그리고 반복적으로 노출되기 때문에, 이러한 오염이 일어나는 것을 방지할 수 있는 수단을 채용할 필요가 있다. 이러한 수단은 (i) 조성물 내 미생물의 증식을 억제하는 화학제 (여기에서 "항미생물 보존제(antimicrobial preservative)"로 지칭된다); 또는 (ii) 용기내 약학 조성물에 미생물이 도달할 위험을 예방하거나 감소시키는 포장 시스템일 수 있다.
이전의 복수-용량 안과용 조성물은 일반적으로 하나 이상의 항미생물 보존제를 함유하여 박테리아, 진균 및 기타 미생물의 증식을 방지하였다. 이러한 조성물은 직·간접적으로 각막과 접촉하게 된다. 각막은 특히 외인성 화학물질에 예민하다. 따라서 각막에 유해한 영향을 줄 위험을 최소화하기 위해, 비교적 각막에 독성이 없는 항미생물 보존제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 보존제를 상대적으로 저농도로 사용하는 것이 바람직하다.
항미생물 보존제의 항미생물 효능과 가능한 독성간에 균형을 이루는 것은 때때로 어렵다. 특히, 안과용 제제를 미생물에 의한 오염으로부터 보존하는데 필요한 항미생물제 농도는 각막 및/또는 다른 안과 조직에 독성을 나타낼 위험이 있다. 일반적으로, 항미생물제를 저농도로 사용하면 이러한 독성을 유발할 위험은 줄이지만, 낮은 농도는 살균 효능에 필요한 수준(즉, 항미생물 보존능)을 얻기에 불충분할 수 있다. 항미생물 보존제의 부적절한 농도를 사용하는 것은 미생물 오염 가능성을 생성할 수 있다.
항미생물 보존제의 항미생물 효능과 가능한 독물학적 효과 간의 이러한 균형은 수많은 항미생물 보존제가 일부 약학적 첨가제 및/또는 약학적 치료제와 함께 사용될 때 비효과적이라는 사실로 인해 좀더 복잡하게 된다. 예를 들면, 일부 보존제는 음전하를 띠는 치료제 또는 첨가제와 함께 사용될 때 효과가 떨어진다.
BAC는 종종 다른 보존제가 비효과적일 수 있는 상황에서 다양한 치료제 및 약학적 첨가제와 병용하는 보존제로서 바람직한 것을 발견하였다. 그러나, BAC의 농도가 임의의 역치(threshold) 수준 이하로 떨어질 경우 BAC가 그의 항미생물 효능을 급격하게 상실할 수 있다는 것도 발견하였다. 이러한 역치 수준 이하의 BAC 농도는 훨씬 더 낮은 독성 효과를 나타낼 수 있기 때문에 이러한 효능 상실은 매우 불행한 일이다. 이처럼, BAC가 다른 보존제가 비효과적일 수 있는 상황에서 사용될 수 있도록 저농도 BAC의 항미생물 효과를 증강할 수 있는 보존제 시스템을 개발하는 것은 매우 바람직한 일이 될 것이다. 이러한 시스템은 안과용 조성물에 특히 바람직하다.
안과용 조성물은 일반적으로 등장의 완충 용액으로 제형화된다. 특히 바람직한 안과용 조성물은 보레이트 또는 보레이트-폴리올 복합체를 함유한 것이다. 이러한 조성물의 예는 미국 특허 제6,503,497호; 제6,011,062호; 제6,849,253호; 제5,603,929호; 제5,653,972호; 제5,849,792호; 및 제5,631,287호에 개시되어 있으며, 이 특허들의 모든 내용은 본 출원에 참조로서 삽입된다.
보레이트-폴리올 복합체는 안과용 조성물에서 폴리머성 4급 암모늄 (polymeric quaternary ammonium)과 같은 보존제 존재 하에서 항미생물 활성을 증가시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다; 미국 특허 제5,505,953호; 제5,811,466호; 제6,143,799호; 및 제6,365,636호를 참조(이들 특허들의 모든 내용은 본 출원에 참조로서 삽입된다). 솔비톨이나 만니톨과 같은 폴리올의 양을 증가시키면 비교적 적은 양의 보레이트를 사용한 경우에도 항미생물 활성이 상당히 증가되는 것으로 나타났다. 그러나, 만니톨 또는 솔비톨은 눈에 조성물이 주입된 후 눈물 pH 정상화(normalization)에 대한 내성(resistance)에 영향을 미칠 수 있다.
일반적으로, 이들 복합체 중 보레이트 성분(예, 붕산)은 안과용 조성물에 눈물 pH 정상화에 대한 상당한 내성을 부여할 수 있다. 이들 안과용 조성물은 조성물의 자연적인 pH가 시간에 따라 유의적으로 변화하지 않도록 적어도 일정 정도의 완충능을 나타내는 것이 바람직하다. 그러나, 조성물은 바람직하지 않은 높은 정도의 완충능을 나타낼 수 있으며, 따라서 적용시 눈에 눈물을 유발할 수 있으며 눈이 그 자신의 pH를 유지하려고 시도할 때 눈에 불편을 유발할 수 있다. 따라서 적용후 눈물 pH의 정상화에 대한 조성물의 내성을 최소화하는 것이 바람직하다. 전술한 폴리올, 특히 만니톨, 솔비톨 또는 양자는 보레이트 성분의 눈물 pH 정상화에 대한 내성을 유의적으로 증강할 수 있다. 따라서 원하는 수준의 완충능을 유지하기 위해, 보레이트 존재하 이들 폴리올을 비교적 저농도로 유지하는 것이 통상 바람직하다. 그러나 이러한 저농도는 안과용 조성물의 항미생물 활성을 제한하거나 저하시킬 수 있다.
상기한 측면에서, 낮은 농도의 특정한 폴리올 및/또는 보레이트로 형성된 보레이트-폴리올 복합체를 포함하고 낮은 농도의 BAC를 포함하며 개선된 항미생물 활성과 바람직한 완충활성을 나타내는 안과용 조성물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 복수-용량 안과용 조성물에 관한 것으로, 이 조성물은 제1 폴리올 및 제2 폴리올, 보레이트 및 벤즈알코늄 클로라이드(BAC)를 포함한다. 제1 폴리올은 만니톨, 소르비톨 또는 이들의 조합에서 선택된다. 제2 폴리올은 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합에서 선택된다. 보레이트는 유효량으로 포함되며, 유효량은 전체 조성물의 약 0.5 w/v% 이다. BAC는 항미생물 보존제로서 사용되며, 조성물 중 BAC의 농도는 0.00001 w/v%를 초과하고 0.0035 w/v% 미만이다. 조성물은 바람직하게 수성이며, 전형적으로 적어도 70 w/v% 및 보다 전형적으로 적어도 90 또는 95 w/v%의 정제수이다.
본 발명은 약학 조성물 및 특히 원하는 항미생물 활성 및/또는 원하는 완충활성을 나타내는 안과용 조성물의 제공을 위해 보레이트 및 벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 존재 하에 두개 이상의 상이한 폴리올을 제공하는 것을 기초로 한다. 따라서 본 안과용 조성물은 전형적으로 제1 폴리올, 제1 폴리올과 상이한 제2 폴리올, BAC 및 보레이트를 포함한다. 본 안과 조성물은 콘택트렌즈 용액(예를 들면, 콘택트 렌즈 보관 또는 세척 용액)이거나 다른 형태의 안과용 조성물일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 안과용 조성물은 치료제를 포함하는 단일 또는 복수-용량 안과용 조성물이다. 본 조성물은 전형적으로 눈에 국소 적용하는 것으로 구현될 수 있다(예를 들면, 눈에 직접 방울로 적가).
다르게 지시되지 않는 한, 본 발명의 안과용 조성물 성분의 함량은 중량/부피(w/v) 퍼센트이다.
본 명세서에서, "보레이트(borate)"는 붕산, 붕산의 염들, 보레이트 유도체 및 약학적으로 허용가능한 다른 보레이트 또는 이들의 조합을 지칭한다. 가장 적합한 것은 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 보레이트, 칼슘 보레이트, 마그네슘 보레이트, 망간 보레이트, 및 기타 보레이트 염들이다. 보레이트는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 만니톨과 같은 폴리올들과 작용하여 보레이트 폴리올 복합체를 형성한다. 이러한 복합체의 형태와 비율은 서로에 대해 트랜스 위치에 있지 않은 인접하는 탄소원자상의 폴리올의 OH기의 수에 따른다. 폴리올 및 보레이트 성분의 중량/부피 퍼센트는 복합체의 부분이거나 부분이 아닌 양들을 모두 포함한다.
본 명세서에서, "폴리올"은 서로에 대해 트랜스 위치에 있지 않은 인접하는 두 개 탄소원자 각각에 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 생성되는 복합체가 수용성이며 약학적으로 허용가능한 한, 폴리올은 치환 또는 비치환된 선형이거나 환형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 당(sugars), 당알코올(sugar alcohols), 당산(sugar acids) 및 유론산(uronic acids)이다. 바람직한 폴리올은 당, 당알코올 및 당산이며, 이는 비제한적으로 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 솔비톨 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에서, 특정 농도(예, 1 w/v %)에 대해 "미만(less than)"이라는 어구는 특정 성분(예, 항미생물 보존제)이 조성물 내에 전혀 존재하지 않거나, 특정된 한계(예, 1 w/v %)보다 더 적은 농도로 존재하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 "유효량"은 특정 성분이 조성물의 치료적 성능, 완충능, 보존능 및/또는 항미생물능에 영향을 주기에 충분한 양으로 조성물 내에 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 보존제(preservative) 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 여기에서 사용된 벤즈알코늄 클로라이드(BAC)는 특별히 달리 언급되지 않는 한, 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드(ADBAC)와 그의 유도체를 의미한다. ADBAC의 유도체는 ADBAC의 알킬 그룹이 단축 또는 연장된 화합물 및/또는 ADBAC의 2개 메틸 그룹 중 하나 또는 모두가 거대 알킬 그룹으로 변경된 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 BAC 이외에 다른 보존제를 포함할 수 있다. 가능한 추가적인 보존제는 비제한적 예로, 하이드로겐 퍼옥사이드 및 폴리머성 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 그러나, 본 조성물은 BAC 이외의 보존제가 실질적으로 없거나 전혀 없는 것이 바람직하다.
여기에서 사용된 "실질적으로 없는"은 안과용 조성물의 성분을 지칭할 때 안과 용액이 그 특정성분이 전혀 없거나 또는 그 특정 성분의 아주 적은 양만을 포함하는 것으로 생각되는 것을 의미한다.
BAC는 전형적으로 안과용 조성물의 약 0.00001 w/v% 초과, 보다 전형적으로 약 0.0003 w/v % 초과, 및 보다 더 전형적으로 0.0007 w/v % 초과의 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다. 또한, BAC는 일반적으로 안과용 조성물의 약 0.005 w/v % 미만, 보다 전형적으로 약 0.0035 w/v % 미만 및 보다 가능하게 약 0.0025 미만 또는 약 0.0015 w/v % 미만의 양으로 본 발명의 조성물 내에 사용된다.
앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 안과용 조성물은 제1 폴리올과 제2 폴리올이 서로 상이한, 2개 이상의 폴리올의 조합을 포함한다. 제1 폴리올은 바람직하게 눈에 안과용 조성물을 주입할 때 눈물 pH의 정상화에 대한 보레이트 성분의 내성(resistance)을 상당히 증강시키는 것이다. 반면, 제2 폴리올은 바람직하게 안과용 조성물의 보레이트 성분의 이러한 내성을 증강시키지 않거나 단지 최소한으로 증강시키는 것이다.
제1 폴리올은 단일 폴리올 또는 폴리올의 그룹일 수 있다. 제1 폴리올의 폴리올 각각은 바람직하게 알킬 사슬 내의 탄소의 실질적인 부분(즉, 50% 이상, 70% 이상 또는 90% 이상 또는 전체)에 부착된 하이드록시기(-OH)를 갖는 알킬 사슬을 포함하는 당알코올이다. 제1 폴리올의 각 폴리올의 알킬 사슬은 전형적으로 5 탄소 (펜탄), 6 탄소 (헥산), 7 탄소(헵탄) 또는 이들의 조합을 포함한다. 제1 폴리올로 적합한 폴리올의 예는, 만니톨 ((2R,3R,4R,5R)-헥산-l,2,3,4,5,6-헥솔), 솔비톨 ((2R,3S,4S,5S)-헥산-1,2,3,4,5,6-헥솔), 이들의 조합 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제1 폴리올로 적합한 다른 가능한 폴리올은 자일리톨((2R,3r,4S)-펜탄-1,2,3,4,5-펜탄올)이다. 바람직한 구체예에서, 제1 폴리올은 전부 또는 실질적으로 전부(즉, 적어도 95 중량%) 만니톨 또는 솔비톨 또는 이들 둘이다. 이들 중 제1 폴리올은 실질적으로 전부 만니톨인 것이 전형적으로 바람직하다.
본 발명에서, "실질적으로 전부"란 어떤 성분이 본 안과용 조성물의 성분의 일부인 것을 기술하기 위해 사용될 때, 그 성분이 전체적으로 하나 이상의 특정 성분으로 형성되거나 또는, 하나 이상의 이들 특정 성분으로 실질적으로 전부 형성되고 무시할 정도 양의 성분이 하나 이상의 이들 특정 성분 이외 다른 것으로 형성되는 것을 의미한다.
제1 폴리올은 전형적으로 본 안과용 조성물의 적어도 약 0.01 w/v %, 보다 전형적으로 적어도 약 0.15 w/v %, 보다 더 전형적으로 적어도 약 0.25 w/v %로 존재한다. 제1 폴리올은 또한 전형적으로 본 안과용 조성물의 약 5 w/v % 미만, 보다 전형적으로 1.6 w/v % 미만, 보다 더 전형적으로 0.5 w/v % 미만으로 존재한다.
제2 폴리올 또한 단일 폴리올 또는 폴리올의 그룹일 수 있다. 제2 폴리폴의 폴리올 각각은, 제1 폴리올과 마찬가지로 바람직하게 알킬 사슬 내 탄소의 실질적인 부분(즉, 50% 이상, 70% 이상 또는 90% 이상 또는 전체)에 부착된 하이드록시 그룹(-OH)을 갖는 알킬 사슬을 포함하는 당알코올이다. 제2 폴리올의 각 폴리올의 알킬 사슬은 전형적으로 2 탄소(에탄), 3 탄소 (프로판) 또는 4 탄소 (부탄)를 포함한다. 제2 폴리올로 적합한 폴리올은, 비제한적인 예로 글리세롤(프로판-1,2,3-트리올), 프로필렌 글리콜 (프로판-l,2-디올), 이들의 조합 등이다. 바람직한 구체예에서, 제2 폴리올은 전부 또는 실질적으로 전부(즉, 95 중량% 이상) 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 이들 모두이다. 이들 중, 전형적으로 제2 폴리올은 실질적으로 전부 프로필렌 글리콜인 것이 바람직하다.
제2 폴리올은 전형적으로 본 안과용 조성물의 적어도 약 0.015 w/v %, 보다 전형적으로 적어도 약 0.2 w/v %, 보다 더 전형적으로 적어도 약 0.3 w/v %이다. 제1 폴리올은 또한 전형적으로 본 안과용 조성물의 약 5 w/v% 미만, 보다 전형적으로 약 3 w/v % 미만, 보다 더 전형적으로 약 1.8 w/v % 미만, 보다 더 전형적으로 약 1.2 w/v % 미만이다.
일반적으로 다양한 양의 보레이트가 본 발명의 안과용 조성물에 포함될 수 있는 것으로 보인다. 그러나 두 개 이상의 상이한 폴리올과 조합하여 사용되는 경우, 낮은 농도의 보레이트가 예기치 못한 우월한 항미생물 활성, 보존 효능, 바람직한 완충능 또는 이들의 조합을 나타내는 것으로 확인되었다. 전형적으로, 본 발명에서 보레이트는 본 안과용 조성물의 적어도 약 0.05 w/v %, 보다 전형적으로 적어도 약 0.1 w/v %, 보다 더 전형적으로 적어도 약 0.25 w/v %로 사용한다. 또한 보레이트는 유리하게 본 안과용 조성물의 약 0.75 w/v % 미만, 보다 전형적으로 약 0.5 w/v % 미만, 보다 더 전형적으로 약 0.4 w/v % 미만, 보다 가능하게 약 0.35 w/v % 미만으로 사용한다.
눈 안에서 본 안과용 조성물의 눈물 pH 정상화에 대한 내성은 전형적으로 목적하는 범위 내에 있다. 이러한 내성은 조성물 pH를 미리 정해진 pH로 변경하는데 사용된 안과용 조성물의 양 또는 부피 당 염기 또는 산의 양 또는 부피로 정량화될 수 있다. 조성물의 원래 pH를 눈물 pH(7.5)로 바꾸기 위해 안과용 조성물의 부피량 당 요구되는 염기 또는 산의 양은 중요한데, 조성물을 눈에 주입한 후 눈물 pH를 정상화하기 위해 조성물이 제공하여야 하는 내성을 나타내기 때문이다. 특히 본 발명에서 눈물 pH 정상화에 대한 내성은 조성물의 자연적 pH를 pH 7.5로 변경하기 위해 안과용 조성물 부피 당 요구되는 1N NaOH (1 노르말 NaOH) 또는 1N HCl(1 노르말 HCl)의 부피로 정량화될 수 있다. 예를 들면, 10 마이크로리터(μl)의 1 N NaOH를 첨가하여 1 밀리리터 (ml)의 본 안과용 조성물의 pH를 그 자연적인 pH (예를 들면, pH 7.0 미만)에서 pH 7.5로 이동시킬 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물은 pH 7.5가 되기 위해 NaOH 또는 HCl를 요하지 않을 수 있다. 본 발명의 전형적인 안과용 조성물은 본 안과용 조성물 1 ml의 pH를 7.5가 되게 하기 위해 전형적으로 30 μl 미만, 보다 전형적으로 25 μl 미만, 보다 전형적으로 15 μl 미만, 가능하게 10 μl 미만, 보다 더 가능하게 6.0 μl 미만의 1 N NaOH 또는 1 N HCl을 필요로 한다.
본 발명은 특히 미국 약전의 보존 효능 요건 및 기타 수성 약학적 조성물에 대한 보존 효능 기준을 만족하도록 충분한 항미생물 활성을 갖는 복수-용량 안과용 조성물을 제공한다.
미국 및 다른 나라/지역에서의 복수-용량 안과용액에 대한 보존 효능 기준을 하기 표에 나타내었다.
Figure 112012004230455-pct00001
상기 미국약전 27판의 기준은 미국약전의 이전판, 특히 24판, 25판 및 26판의 요건과 실질적으로 동일하다.
본 명세서에 기재된 보레이트/폴리올 시스템은 다양한 형태의 약학적 조성물에 포함되어 항미생물 활성 및 눈, 귀, 코 및 피부용 조성물과 같은 조성물들의 보존성을 증강시키며, 특히 안과용 조성물에 유용하다. 이러한 조성물의 예로는 녹내장, 감염, 알레르기 또는 염증의 치료에 사용되는 국소 조성물과 같은 안과용 약학적 조성물; 세척 제품, 콘텍트 렌즈를 착용하는 환자의 눈에 편안함을 증강시키는 제품과 같은 콘텍트 렌즈 처리용 조성물; 및 눈 윤활제품, 인공누액, 수렴제 등과 같은 다양한 기타 형태의 안과용 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 수성이거나 비수성일 수 있으나, 일반적으로 수성이다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태의 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명은 비이온성 치료제를 포함할 수 있다. 양이온성 치료제는 또한 본 조성물 내에 사용될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물에 포함될 수 있는 치료제의 예는 프로스타글란딘 아날로그(예, 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤), 저혈압성 지질(hypotensive lipids) (예, 비마토프로스트), 및 글루코코티코이드(예, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 로토포레드놀), 티몰롤 (예, 티몰롤 말레이트), 올로파타딘 (예, 올로파타딘 하이드로클로라이드), 브린졸아미드, 도르졸로미드, 브리모니딘(예, 브리모니딘 타르트레이트), 에마다스틴, 탄도스피론, 로스코비틴, 네파페낙, 브래디키닌, PDE4 저해제, 이들의 조합 등이다.
본 발명은 각막 또는 인접 눈 조직이 자극된 상태의 치료, 또는 안구건조증 환자의 치료와 같이, 조성물을 자주 적용하여야 하는 상태와 관련된 복수-용량 안과용 조성물의 제공에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 인공 누액, 눈 윤활제, 및 안구건조 상태 및 눈 염증 또는 불편함과 관련된 기타 상태를 치료하는데 사용되는 다른 조성물의 영역에 유용하다. 또한, 본 조성물은 특히 녹내장 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물은 보존 특성을 나타내는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 치료제의 예로는 항균제 및/또는 항생제가 있다. 그러나, 바람직하게 본 발명의 조성물은 이러한 보존을 지원하는 치료제의 보조 없이 원하는 보존을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 보존성을 나타내거나 실질적으로 보존성을 나타내는 치료제가 전혀 없거나 실질적으로 없는 것일 수 있다. 여기서 사용된 실질적 보존성은, 치료제와 연관하였을 때, 조성물이 이하에서 논의된 미국 또는 유럽 보존 효능 기준 중 하나를 통과하고 치료제를 동량의 물로 대체하여 조성물이 그 치료제로 통과한 상기한 기준 중 적어도 하나를 실패하게 만드는 이유의 적어도 일부인 치료제를 의미한다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 항균제 및/또는 항생제로 간주될 수 있는 치료제가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다. 특히, 본 조성물은 퀴놀론, 특히 플루오로퀴놀론이 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 멸균 수성 용액으로 제제화된다. 본 발명의 조성물은 또한 눈 및/또는 본 조성물로 처치될 다른 조직과 적합성이 있도록 제제화된다. 눈에 직접 적용되는 안과용 조성물은 눈에 적합한 pH와 장성(tonicity)을 갖도록 제제화된다. 본 조성물은 현탁액이나 다른 형태의 용액일 수 있다.
본 조성물은 전형적으로 4 내지 9, 바람직하게 5.5 내지 8.5, 가장 바람직하게 5.5 내지 8.0의 pH를 가진다. 특히 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 7.8, 보다 특별히 6.2 내지 7.7이다. 본 조성물은 킬로그램당 200 내지 400 또는 450 밀리오스몰, 바람직하게는 240 내지 360 mOsm/kg의 삼투압농도를 가진다.
본 발명의 조성물은 다양한 종류의 약학적 첨가제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 계면활성제, 점도 조절제 등이다.
본 발명은 수성 안과용 현탁액, 특히 치료제 현탁액을 형성하는데 특히 이점이 있는 것을 발견하였으며, 이 현탁액은 증점제(viscosity agent) 또는 현탁화제로서 음이온성 폴리머를 포함한다. 음이온성 폴리머는, 비제한적인 예로 카복시비닐 폴리머, 잔탄검, 젤란 검, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 알긴산, 카라기난이다. 음이온성 폴리머의 가장 바람직한 예는 카복시비닐 폴리머, 잔탄검 또는 이들의 조합이다. 이러한 음이온성 폴리머는 전형적으로 폴리쿼터늄(Polyquaternium)-1과 같은 고분자량 또는 다가의 양이온성 보존제와 혼화하지 않는다. 그러나, 음이온성 폴리머는 벤즈알코늄 클로라이드와 실질적으로 더 혼화할 수 있다. 특히, 본 발명 이전에, 상대적으로 높은 농도의 벤즈알코늄 클로라이드는 전형적으로 유럽약전 B 또는 유럽약전 A 기준에 대해 다른 안과용 조성물뿐만 아니라 음이온성 폴리머를 포함하는 현탁액을 보존하는데 필요하였다.
전형적으로, 카복시비닐 폴리머는 가교된 폴리머 사슬의 네트워크를 가진다. 폴리머는 대개 카복실산 작용그룹을 가지는 것을 특징으로 하며, 바람직하게 작용그룹 당 2 내지 7개의 탄소원자를 포함한다. 바람직한 카복시비닐 폴리머는 B.F. Goodrich Company로부터 상표명 CARBOPOL로 입수할 수 있는, 수용성이며 수 팽윤성인 카보머가 있다. 매우 바람직하게는 상업적으로 입수할 수 있는 폴리머인 Carbopol 934P, 940 및 974P이다. 본 발명의 약학 조성물 내에 존재하는 카복시비닐 폴리머의 양은 전형적으로 적어도 약 0.05%, 보다 전형적으로 적어도 약 0.1%, 보다 더 전형적으로 적어도 약 0.2%이다. 또한, 본 발명의 약학 조성물 내에 존재하는 카복시비닐 폴리머의 양은 전형적으로 약 4.0% 미만, 보다 전형적으로 약 1.2% 미만, 보다 더 전형적으로 약 0.7% 미만이다.
현탁액, 특히 카복시비닐 폴리머를 현탁화제로 포함하는 현탁액에 있어서, 현탁액의 점도는 치료제가 실질적인 기간 동안 현탁되도록 충분히 높은 것이 바람직하다. 현탁액은 전형적으로 5 cps 초과, 보다 전형적으로 20 cps 초과, 보다 더 전형적으로 30 cps 초과의 점도를 가진다. 현탁액은 전형적으로 1000 cps 미만, 보다 전형적으로 500 cps 미만, 보다 더 전형적으로 150 cps 미만의 점도를 가진다. 현탁액의 점도는 120 sec-1의 고전단률(예를 들면, 60 rpm에서 스핀들 CP-52 사용)로 측정된다. 또한, 이러한 현탁액은 240 내지 360 mOsm 범위의 삼투압농도를 가지는 것이 바람직하다. 일 구체예에서, 보레이트-폴리올 이외에 염화나트륨을 사용하여 장성과 점도를 조절한다. 염화나트륨을 사용할 경우, 염화나트륨의 농도는 전형적으로 바람직한 삼투압 농도를 얻는데 충분한 만큼 높을 수 있지만, 염화나트륨은 잠재적으로 보레이트 및/또는 만니톨과 함께 적어도 일부 조성물의 현탁액 점도에 부정적 영향을 줄 수 있기 때문에 0.9% 미만, 보다 전형적으로 0.6% 미만, 보다 더 전형적으로 0.4% 미만이다.
본 발명의 조성물이 현탁액인 경우, 전형적으로 현탁액의 치료제는 용이하게 재분산되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 현탁액은 전형적으로 20초 이하, 보다 전형적으로 15초 이하, 보다 더 전형적으로 10초 이하의 격렬한 진탕으로 재분산할 수 있다.
계면활성제는, 예를 들면 현탁액 중의 습윤제, 또는 가용화제 또는 안정화제로 사용할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 타일록사폴(tyloxapol), 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 (POE) (40) 수소화 피마자유 (또는 PEG (40 수소화 피마자유)(HCO-40)이다. 사용 시, 계면활성제는 전형적으로 바람직한 정도의 습윤을 얻는데 충분한 농도여야 하지만, 계면활성제의 너무 높은 농도는 적어도 일부 조성물의 보존에 부정적 영향을 미칠 수 있으므로 1.0 wt% 미만, 보다 전형적으로 0.5% 미만, 보다 더 전형적으로 0.1% 미만이다.
본 발명의 이점으로는, 본 발명의 조성물 중 낮은 농도의 BAC가 눈에 반복 투여하는데 보다 적합한 조성물을 제공한다는 것이다. 바람직한 치료가 포유동물의 눈에 장기간 동안 반복적으로 상기한 것들 중 어느 하나의 조성물의 반복 투여인, 상승된 안내압(IOP)과 같은 다수의 안 질환들이 있다. 따라서, 포유동물(예를 들면, 사람)의 눈이 이러한 질환으로 진단되면, 이 질환의 만성적 치료는 전형적으로 눈에 조성물을 반복 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료에서, 조성물은 적어도 주 1회, 보다 전형적으로 1일 1회, 가능하게 적어도 한달, 보다 전형적으로 적어도 6개월 및 보다 더 전형적으로 적어도 1년의 기간 동안 1일 적어도 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 본 조성물은 이러한 치료에 매우 적합하다.
본 출원인은 본 명세서에 인용된 모든 참조문헌의 전체 내용을 포함한다. 또한, 함량, 농도 또는 기타 수치 또는 매개변수가 범위, 바람직한 범위, 또는 바람직한 상한값 및 바람직한 하한값의 목록으로 주어진 경우, 이는 범위가 별도로 개시된 것에 상관없이, 어떠한 상한 또는 바람직한 값 및 어떤 하한 또는 바람직한 값의 모든 쌍으로 형성되는 모든 범위를 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 다르게 명시되지 않는 한, 수의 범위가 특정되는 경우, 그 범위는 양 말단, 범위내 모든 정수 및 분수들을 포함한다. 범위를 정의한 경우에도 본 발명의 범위를 특정된 값으로 한정할 목적으로 의도된 것이 아니다.
본 발명의 다른 구체예는 본 명세서의 개시 및 여기서 개시된 본 발명의 실시를 고려하였을 때 당업자들에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 예시들은 후속하는 청구범위로 지시되는 본 발명 및 그 균등물의 진정한 범위 및 사상을 가지는 예시적인 것으로만 간주되어야 한다.
하기 표 A는 본 발명의 안과 조성물의 예시적인 바람직한 제제에 적합한 예시적 성분 및 이들 성분들에 대한 바람직한 중량/부피 퍼센트를 나타낸 것이다.
Figure 112012004230455-pct00002
표 A에서 중량/부피 퍼센트는 그 중량/부피 퍼센트의 ±10%, ±20%, ±30%, ±90% 또는 이상으로 다양할 수 있으며, 이러한 다양성은 본 발명의 성분의 범위를 생성하기 위해 특별히 사용될 수 있다. 예를 들면, 어떤 성분이 ±20%의 편차로 10 w/v %이라는 것은 그 성분이 8 내지 12 w/v %의 범위를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
하기 예들은 본 발명의 선택된 구체예를 추가로 설명하기 위해 제시된 것이다. 실시예 중 나타낸 제제는 안과용 약학적 조성물 분야에서 당업자에게 잘 알려진 과정을 사용하여 제조되었다.
하기 예에서 제시된 항미생물 보존 효능은 카테고리 1A 제품에 대해 미국 약전(USP) 24에 기술된 방법에 따라 유기체 시도 테스트(organism challenge test)에 의해 측정되었다. 샘플을 알려진 농도의 하나 이상의 하기 미생물들로 접종시켰다:그램-양성 식물성 박테리아(스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538), 그램-음성 식물성 박테리아(슈도모나스 아에루기노사 ATCC 9027 및 대장균 ATCC 8739), 효모 (캔디다 알비칸스 ATCC 10231) 및 사상균(아스페르질러스 나이거 ATCC 16404). 이후 샘플을 특정 간격으로 취하여 항미생물 보존 시스템이 제제 내에 의도적으로 도입된 유기체를 사멸하거나 번식을 저해할 수 있는지를 측정하였다. 항미생물 활성의 속도 및 수준은 인용된 카테고리의 제조물에 대한 USP 보존 효능 표준에 부합하는지 여부를 결정한다. 표 B는 미국의 카테고리 1A 제품에 대한 보존 표준을 유기체 군집의 로그 감소로 나타낸 것이다.
Figure 112012004230455-pct00003
NI = 이 타임풀 또는 어떠한 후속 타임풀에서도 증가되지 않음.
NA = 적용 표준에 요구되지 않는 시점 (예, USP, 유럽약전 B)
NR = 어떠한 유기체도 회수되지 않음.
표 B에 나타낸 바와 같이, 미국약전 27판 항미생물 효능 테스트는 카테고리 1A 제품을 함유하는 조성물이 초기 약 105 내지 106 박테리아 접종물을 7일간의 기간에 걸쳐 1로그 감소 (즉, 미생물 군집의 90% 감소) 및 14일 기간에 걸쳐 약 3 로그 감소 (즉, 미생물 군집의 99.9% 감소)를 나타낼 수 있는 충분한 항-미생물 활성을 가질 것을 요구하며, 14일의 기간이 끝난후 미생물 군집에서 어떠한 증가도 없을 것을 요구한다. 진균에 대해, 미국약전 표준은 조성물이 초기 접종 군집에 대해 전체 28일간의 테스트 기간에 걸쳐 정지(stasis; 즉 성장 없음)를 유지할 것을 요한다. 카테고리 1A 제품은 주사, 또는 에멀젼을 포함하는 기타 비경구용, 수성 베이스나 비히클로 제조되는 멸균 귀, 코 및 눈에 사용되기 위한 제품들이다.
미생물 군집을 산출할 때 허용되는 오차 한계는 일반적으로 +/-0.5 로그이다. 따라서, "정지"는 상술한 미국약전 표준에 대해 여기에서 사용되었을 때, 초기 군집이 0.5 로그 지수 이상으로 증가하지 않는 것을 의미한다.
실시예
실시예 A-M은 바람직한 본 발명의 예를 나타내기 위해 제공되었다. 하기 예들은 특히 보레이트, 폴리머성 4급 암모늄 화합물 또는 이들 양자와 두 개의 상이한 폴리올의 조합을 포함하는 본 발명의 안과용 조성물의 항미생물 활성 및/또는 보존 효능을 나타낸다. 실시예 A-M의 성분들의 퍼센트는 중량/부피 퍼센트이다.
실시예 A 내지 C
표 C는 조성물 A 내지 C와 이들 제제와 관련된 데이터를 제공한다. 각각의 조성물은 조성물의 점도를 증가시키기 위해 Carbomer 974P를 포함하며, 0.002% BAC, 붕산 및 2개의 폴리올을 포함한다. 3개의 조성물 모두 유럽약전 B/A 기준을 만족한다. 이 조성물들은 브린졸아미드, 로스코비틴, 암페낙 아미드, 덱사메타손, 브래디키닌 억제제, 아네코타브(anecortave) 아세테이트, 탄도스피론, 이들의 조합 및 다른 약물과 이들의 조합과 같은 약물의 안과용 현탁액에 사용할 수 있다.
Figure 112012004230455-pct00004
aNR = 회수 없음.
bNI = 증가 없음.
c유럽약전에는 E. coli에 대한 요건이 없음.
dNA = 적용할 수 없음.
실시예 D
표 D에 나타낸 실시예 D는 0.002% BAC, 붕산 및 2개의 상이한 폴리올을 포함하는 조성물이며 유럽약전 B와 A PET 기준을 만족할 것으로 예상된다.
Figure 112012004230455-pct00005
실시예 E-G
실시예 E-G는 모두 0.001% BAC, 붕산을 포함하였다. 실시예 E는 또한 2개의 상이한 폴리올, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 포함하였다. 이것은 유럽약전 B와 A PET 기준을 만족할 것으로 예상된다. 그러나, 붕산을 포함하지 않는 실시예 F와 하나의 폴리올(소르비톨)과 붕산만을 포함하는 실시예 G는 유럽약전 B와 A 기준을 통과하지 못하였다.
Figure 112012004230455-pct00006

실시예 H 내지 M
각각의 실시예 H-M은 유럽약전 A 및/또는 유럽약전 B의 보존효능을 만족하였다.
표 F 카복시비닐 폴리머와 0.001% BAC를 포함하는 조성물 H-J
조성물 H-J 각각은 다른 용도들 중에서 치료제를 현탁하기 위한 현탁 비히클로서 사용할 수 있다.
Figure 112012004230455-pct00007

Figure 112012004230455-pct00008

Figure 112012004230455-pct00009
표 I 실시예 O 내지 V
실시예 O 내지 V는 카보머를 함유하는 조성물의 삼투압농도와 점도가 나트륨 농도를 0.4% 이하로 유지하면서 염화나트륨을 사용하여 원하는 범위로 얻어질 수 있음을 나타낸다.
Figure 112012004230455-pct00010

Figure 112012004230455-pct00011

Claims (30)

  1. 만니톨, 솔비톨 또는 이들의 조합에서 선택되는 제1 폴리올;
    프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합에서 선택되는 제2 폴리올;
    전체 조성물 중 0.5 w/v% 미만인 유효량의 보레이트;
    조성물 중 0.0007 w/v%를 초과하고 0.0035 w/v% 미만의 농도인 항미생물 보존제 벤즈알코늄 클로라이드(BAC); 및 물을 포함하며, 판테놀을 포함하지 않는, 복수-용량 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유럽약전 A, 유럽약전 B 또는 이들 모두를 만족하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제1 폴리올의 농도가 적어도 0.01 w/v%이고 0.5 w/v%를 초과하지 않는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 제1 폴리올의 농도가 0.35 w/v% 미만인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드의 농도가 조성물의 0.0025 w/v% 미만인 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드의 농도가 조성물의 0.0015 w/v% 미만인 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 폴리올이 조성물의 적어도 0.1 w/v%이고, 5 w/v% 미만인 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 폴리올이 만니톨인 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드 이외의 보존제가 실질적으로 없는 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 눈에 주입한 후 눈물 pH의 정상화에 대해 조성물에 의해 제공되는 내성이 조성물 1 mL 당 1 M NaOH 25 μl 미만인 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 눈에 주입한 후 눈물 pH의 정상화에 대해 조성물에 의해 제공되는 내성이 조성물 1 mL 당 1 M NaOH 15 μl 미만인 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, pH가 6.2 내지 7.7인 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가로 치료제를 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 치료제가 브린졸아미드, 브리모니딘 또는 이들의 조합인 조성물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가로 음이온성 폴리머를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 음이온성 폴리머가 잔탄검 또는 카복시비닐 폴리머 중에서 선택된 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 음이온성 폴리머가 카복시비닐 폴리머인 조성물.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용액 중에 현탁된 치료제를 포함하는 현탁액인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 현탁액의 점도가 20 cps 초과, 500 cps 미만이고, 점도는 실온에서 120 sec-1의 고전단률로 측정되는 조성물.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균(anti-infective) 치료제 또는 항생 치료제가 없는 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 현탁액은 15 초 이하의 진탕으로 재분산되는 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 현탁액은 15 초 이하의 진탕으로 재분산되는 조성물.
  23. 포유동물의 눈에 장기간 동안 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 눈을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 적어도 한 달 동안 적어도 1일 1회 투여되는, 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 방법이 투여 전에 포유동물의 눈이 치료제의 만성적 투여로 적합하게 치료된 눈 질환으로 진단되는 것을 추가로 포함하는, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 눈 질환이 상승된 안내압인, 조성물.
  27. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제를 조성물 내에 현탁시키는 카보머를 포함하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 치료제가 브린졸아미드인, 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 브리모니딘을 포함하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 7.0 미만의 pH를 가지는 조성물.
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