WO2008002118A1 - Una formulación oftálmica en suspensión de etabonato de loteprednol y clorhidrato de ciprofloxacina - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to ophthalmic formulations for the treatment of eye conditions, of the type consisting mainly of an antibiotic and a steroid. More specifically, it is a suspension formulation of ciprofloxacin and ethabonate of loteprednol, which contains a combination of a non-ionic toning agent and an ionic toning agent, and which is characterized in that it has excellent physical stability properties, easy resuspendibility, penetrability and specific absorption.
- U.S. Patent No. 6,284,804 to Singh describes a suspension formulation consisting of a corticosteroid (dexamethasone) and an antibiotic (ciprofloxacin), wherein the preferred active agents are alcohol dexamethasone and Ciprofloxacin hydrochloride monohydrate, (Col. 2, lines 11 to 24 of patent 6,284,804).
- US Patent No. 5,747,061 describes the formulation of topically administered suspensions containing water-insoluble steroid drugs of a certain particle size that is maintained in that state and that can be immediately resuspended despite prolonged settlement periods.
- the formulation Among the preferred corticosteroids in the preparation of this suspension are loteprednol ethabonate, however, this formulation does not propose the incorporation of an antibiotic.
- the main object of the invention is to propose a new ophthalmic suspension formulation of topical application, administered ophthalmically, which contains as main active ingredients ciprofloxacin hydrochloride and loteprednol ethabonate.
- the new ophthalmic suspension formulation is characterized in that it comprises: 0.5% loteprednol etabonate; 0.3% ciprofloxacin monohydrate hydrochloride; 1.0% sorbitol as a humectant; 0.05% Carbopol 934 as a viscosifying agent; 1.0% glycerin, as a non-ionic toning agent; 0.10% polysorbate 80 as a non-ionic surfactant; 0.60% boric acid as an antimicrobial preservative and ionic toning agent; 50% benzalkonium chloride at a concentration of approximately 0.022% as a preservative; and purified water cbp 100 ml_.
- the present invention consists in the formulation of a suspension in an aqueous environment with a mild anti-inflammatory steroidal agent, such as isopedprednol ethabonate, and an antibiotic, ciprofloxacin hydrochloride, as a second active agent, and also a combination of a toning agent.
- a mild anti-inflammatory steroidal agent such as isopedprednol ethabonate
- an antibiotic, ciprofloxacin hydrochloride as a second active agent
- ionic and a nonionic toning agent which are physicochemically compatible and stable, which facilitate their immediate penetration and absorption.
- the new formulation encompasses a corticosteroid and an antibiotic, preferably loteprednol ethabonate and ciprofloxacin hydrochloride, respectively.
- Ethabonate of loteprednol is a corticosteroid used for its highly liposoluble glusocorticoid activity that explains its cellular affinity and is used in the treatment of processes related to inflammation and allergic disorders in the eyes.
- ciprofloxacin is used in its most common form as ciprofloxacin hydrochloride monohydrate. In such a way that the combination of agents mentioned forms a stable combination of two active substances, with a defined pharmacological activity.
- the concentrations used for the active agents of this suspension formulation are approximately 0.5% for loteprednol ethabonate and approximately 0.3% for ciprofloxacin hydrochloride.
- the ophthalmic formulation also contains a polymer as an agent that modifies the viscosity and helps keep the particles in suspension.
- a polymer as an agent that modifies the viscosity and helps keep the particles in suspension.
- acrylic acid polymers known generically as carbopoles were used, ideally finding Carbopol 934 at a concentration of 0.05% as a good suspending agent for the active substances.
- the new formulation also contains a non-ionic surfactant, which must be present in a concentration ranging from 0.1% to 0.2%.
- a non-ionic surfactant known and accepted in ophthalmic and otic are included: tyloxapol; esters of the polyethylene sorbitan, such as polysorbate 20, polysorbate 60 and polysorbate 80; polyethoxylated castor oil, such as cremaformer, hydrogenated polyethoxylated castor oil such as HCO-40 and poloxamers.
- the surfactant chosen is polysorbate 80, without this being construed as limiting the use of any other suitable surfactant.
- the formulation may contain a quaternary ammonium halogen as a preservative, for example halogenated benzalkonium (such as benzalkonium chloride and benzalkonium bromide).
- a quaternary ammonium halogen as a preservative
- halogenated benzalkonium such as benzalkonium chloride and benzalkonium bromide.
- concentration of the conservative can vary in a range of 0.005% to 0.3%. For the present case, it was chosen as conservative 50% benzalkonium chloride in a concentration preferably of 0.022%, without this being construed as limiting the use of any other suitable preservative.
- a wetting agent is also incorporated into the formulation by selecting sorbitol at a concentration of 1.0%.
- the formulation of the present invention may contain glycerin in concentration from 0.5% to 10.0% by weight. It is used as a non-ionic toning agent, and among other properties it also functions as an emollient and moisturizing agent.
- boric acid was added to fulfill the role of antimicrobial preservative and due to its ionic nature it contributes tonicity to the solution.
- Some previous formulations require a pH adjustment.
- triethanolamine was used, although NaOH / HCI can be used for this, to obtain the desired pH in the suspension.
- the pH of the formulation will be approximately 6.5 ⁇ 0.5.
- the average particle size of loteprednol ethabonate in the formulation should preferably be 90% less than 10 ⁇ m and to obtain this value traditional techniques are used to micronize water insoluble compounds such as: ball mill, microfluidization and sonication .
- the new ophthalmic suspension is characterized in that it comprises: a) approximately 0.5% loteprednol ethabonate; b) approximately 0.3% ciprofloxacin monohydrate hydrochloride; c) 1.0% sorbitol as a humectant; d) 0.05% Carbopol 934 as a viscosifying agent; e) 1.0% glycerin, as a non-ionic toning agent; f) 0.10% polysorbate 80 as a non-ionic surfactant; g) 0.60% boric acid as an antimicrobial preservative and ionic toning agent; h) 50% benzalkonium chloride in a concentration of approximately 0.022% as a preservative; and i) purified water cbp 100 mL.
- Carbopol 934 is solubilized, sequentially adding ciprofloxacin hydrochloride, glycerin, polysorbate 80, boric acid, sorbitol, benzalkonium chloride (50% solution) and loteprednol ethabonate, obtaining a homogeneous white suspension free of foreign particles.
- Table 2 contains the results of resuspendibility of formulations A to E of US Patent No. 6,284,804, and also the results of the same test applied for the new formulation of ethabonate of loteprednol and ciprofloxacin added in the row (F ).
- the resuspendibility of the settled material was calculated by measuring the number of investments required to complete the resuspension of the sediment.
- the antimicrobial effectiveness test of the quaternary ammonium polymer compound in the new formulation was determined using organisms according to the methods described in the pharmacopoeia of the United States of America (USP28).
- the acceptance criteria and microorganisms for the effectiveness test of preservatives for ophthalmic preparations are described in the following Table 3.
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Abstract
Se describe una formulación oftálmica en suspensión, de aplicación tópica, que contiene etabonato de loteprednol y clorhidrato de ciprofloxacina. Además, dicha formulación contiene un polímero, como agente viscosante, derivado del ácido acrílico genéricamente llamado Carbopol, un surfactante no iónico, un agente tonificante iónico y un agente tonificante no iónico, los cuales son fisicoquímicamente compatibles, estables y apropiadamente disueltos en la suspensión.
Description
UNA FORMULACIÓN OFTÁLMICA EN SUSPENSIÓN DE ETABONATO DE LOTEPREDNOL Y CLORHIDRATO DE
CIPROFLOXACINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de Ia Invención.
La invención se refiere a formulaciones oftálmicas para el tratamiento de padecimientos oculares, del tipo que consisten principalmente de un antibiótico y un esteroide. Más específicamente, se trata de una formulación en suspensión de ciprofloxacina y etabonato de loteprednol, Ia cual contiene una combinación de un agente tonificador no iónico y un agente tonificador iónico, y que se caracteriza porque tiene excelentes propiedades de estabilidad física, fácil resuspendibilidad, penetrabilidad y absorción específica.
Arte Previ o.
En el estado de Ia técnica se conocen algunas propuestas de formulaciones oftálmicas de un agente antibiótico y un agente esteroideo. Por ejemplo, Ia patente Española No. 2 065 846 describe formulaciones oftálmicas en suspensión que combinan ciprofloxacina y dexametasona, y conteniendo manitol como agente tonificante no iónico (véase el ejemplo 3 de dicho documento de patente).
También, Ia patente norteamericana No. 6,284,804 de Singh describe una formulación en suspensión que consiste de un corticosteroide (dexametasona) y un antibiótico (ciprofloxacina), en donde los agentes activos preferidos son Ia dexametasona alcohol y
clorhidrato de ciprofloxacina monohidrato, (Col. 2, líneas 11 a 24 de Ia patente 6,284,804).
Sin embargo, en las patentes citadas no se propone una formulación oftálmica preparada a base de ciprofloxacina y etabonato de loteprednol.
Por otra parte, Ia patente norteamericana No. 5,747,061 describe Ia formulación de suspensiones administradas tópicamente que contienen drogas esteroideas insolubles en agua de un determinado tamaño de partícula que se mantiene en ese estado y que puede ser resuspendida inmediatamente a pesar de prolongados períodos de asentamiento de Ia formulación. Entre los corticosteroides preferidos en Ia preparación de esta suspensión se encuentran el etabonato de loteprednol, sin embargo, esta formulación no propone Ia incorporación de un antibiótico. A Ia fecha no se conoce de una formulación oftálmica que proponga específicamente Ia combinación de etabonato de loteprednol y ciprofloxacina por Io que Ia presente invención tiene méritos inventivos propios como se deducirá evidentemente de Ia siguiente descripción.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El principal objeto de Ia invención es proponer una nueva formulación oftálmica en suspensión de aplicación tópica, administrada por vía oftálmica, que contiene como ingredientes activos principales clorhidrato de ciprofloxacina y etabonato de loteprednol.
En una modalidad de realización preferida de Ia invención, Ia nueva formulación oftálmica en suspensión se caracteriza porque
comprende: etabonato de loteprednol al 0.5% aproximadamente; clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada al 0.3% aproximadamente; sorbitol al 1.0% como humectante; Carbopol 934 al 0.05% como agente viscosante; glicerina al 1.0%, como agente tonificante no iónico; polisorbato 80 al 0.10% como surfactante no iónico; ácido bórico al 0.60% como preservativo antimicrobiano y tonificante iónico; cloruro de benzalconio al 50% en una concentración aproximada al 0.022% como conservador; y agua purificada cbp 100 ml_.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en Ia formulación de una suspensión en un entorno acuoso con un agente esteroideo antiinflamatorio suave, como Io es etabonato de loteprednol, y un antibiótico, clorhidrato de ciprofloxacina, como un segundo agente activo, y además una combinación de un agente tonificante iónico y un agente tonificante no iónico, los cuales son fisicoquímicamente compatibles y estables por Io que facilitan su inmediata penetración y absorción.
La nueva formulación abarca un corticosteroide y un antibiótico, preferentemente etabonato de loteprednol y clorhidrato de ciprofloxacina, respectivamente. El etabonato de loteprednol es un corticosteroide usado por su actividad glusocorticoide, altamente liposoluble Io que explica su afinidad celular y es utilizado en el tratamiento de procesos relacionados con Ia inflamación y desordenes alérgicos en los ojos. Por su parte, Ia ciprofloxacina se usa en su forma más común como clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada. De tal forma que Ia combinación de los agentes
mencionados forma una combinación estable de dos sustancias activas, con una actividad farmacológica definida.
En una modalidad de realización preferida, las concentraciones utilizadas para los agentes activos de esta formulación en suspensión son de aproximadamente 0.5% para etabonato de loteprednol y de aproximadamente 0.3% para clorhidrato de ciprofloxacina.
La formulación oftálmica también contiene un polímero como agente que modifica Ia viscosidad y ayuda a mantener las partículas en suspensión. En este caso se utilizó polímeros del ácido acrílico conocidos genéricamente como carbopoles encontrando idealmente al Carbopol 934 a una concentración de 0.05% como un buen agente suspensor de los principio activos.
Adicionalmente, Ia nueva formulación también contiene un surfactante no iónico, el cual debe estar presente en una concentración que va de 0.1 % a 0.2%. Entre los surfactantes no iónicos conocidos y aceptados en oftálmicos y óticos se encuentran incluidos: tiloxapol; esteres del sorbitán polixietileno, tales como el polisorbato 20, polisorbato 60 y polisorbato 80; el aceite de ricino polietoxilado, como cremafor, el aceite de ricino polietoxilado hidrogenado como el HCO-40 y poloxámeros. Para el presente caso, el surfactante elegido es el polisorbato 80, sin que ello se interprete como limitación al uso de cualquier otro surfactante adecuado. Eventualmente, Ia formulación puede contener un halógeno cuaternario de amonio como conservador, por ejemplo benzalconio halogenado (como cloruro de benzalconio y bromuro de benzalconio). La concentración del conservador puede variar en un rango de 0.005% a 0.3%. Para el presente caso se eligió como
conservador el cloruro de benzalconio al 50% en una concentración preferentemente de 0.022%, sin que ello se interprete como limitación al uso de cualquier otro conservador adecuado.
Asimismo, se incorpora además a Ia formulación un agente humectante seleccionando al sorbitol a una concentración del 1.0%.
Para el caso de formulaciones preservadas o multidosis, Ia formulación de Ia presente invención puede contener glicerina en concentración desde 0.5% a 10.0% en peso. Es utilizada como agente tonificante no iónico, y entre otras propiedades funciona también como un agente emoliente y humectante.
Adicionalmente, se agregó una cantidad aproximada al 0.60% de ácido bórico para cumplir con el papel de preservativo antimicrobiano y por su naturaleza iónica aporta tonicidad a Ia solución. Algunas formulaciones anteriores requieren de un ajuste del pH. Para el presente caso, se empleó Ia trietanolamina, aunque se puede emplear para ello NaOH/HCI, para el obtener el pH deseado en Ia suspensión. Preferentemente, el pH de Ia formulación quedará en aproximadamente 6.5 ± 0.5. El promedio del tamaño de partícula del etabonato de loteprednol en Ia formulación deberá ser preferentemente en un 90% menor a 10 μm y para obtener este valor se emplean las técnicas tradicionales para micronizar compuestos insolubles en agua como son: molino de bola, microfluidización y sonicación.
En Ia modalidad preferida, Ia nueva suspensión oftálmica se caracteriza porque comprende: a) etabonato de loteprednol al 0.5% aproximadamente;
b) clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada al 0.3% aproximadamente; c) sorbitol al 1.0% como humectante; d) Carbopol 934 al 0.05% como agente viscosante; e) glicerina al 1.0%, como agente tonificante no iónico; f) polisorbato 80 al 0.10% como surfactante no iónico; g) ácido bórico al 0.60% como preservativo antimicrobiano y tonificante iónico; h) cloruro de benzalconio al 50% en una concentración aproximada al 0.022% como conservador; y i) agua purificada cbp 100 mL.
Con el único propósito de diferenciar Ia composición de Ia nueva formulación oftálmica con respecto de otras anteriores, se incluye Ia siguiente Tabla 1 que de Ia columna A a E es igual a aquella contenida en Ia patente norteamericana No. 6,284,804, excepto que a Ia Tabla 1 original se ha adicionado Ia columna F con las características cualitativas y cuantitativas de nuestra propia formulación. En dicha Tabla 1 se muestran claramente los ingredientes presentes en cada una de las formulaciones de manera que será más fácilmente evidente observar las diferencias de nuestra formulación (F) modelo respecto de las otras anteriores (A a E) propuestas en el documento de patente mencionado.
TABLA 1
Formulación
* Equivalente a 0.3 % de ciprofloxacina base.
Nuestra formulación (F), a diferencia de otras suspensiones oftálmicas, en Ia presente formulación, se solubiliza el Carbopol 934, adicionando secuencialmente el clorhidrato de ciprofloxacina, glicerina, polisorbato 80, ácido bórico, sorbitol, cloruro de benzalconio (solución al 50%) y etabonato de loteprednol, obteniéndose una suspensión homogénea blanca libre de partículas extrañas.
Similarmente, Ia siguiente Tabla 2 contiene los resultados de resuspendibilidad de las formulaciones A a E de Ia patente norteamericana No. 6,284,804, y también los resultados de Ia misma prueba aplicada para Ia nueva formulación de etabonato de loteprednol y ciprofloxacina agregados en Ia fila (F).
TABLA 2
* La formulación B fue probada después de 4 días. Las otras se probaron después de 7 días.
** La formulación F se probó después de un mes.
Para determinar Ia resuspendibilidad de Ia formulación F también se tomaron como modelo los mismos estudios descritos en Ia patente referida, por Io que no se hará referencia más amplia a ese proceso.
La resuspendibilidad del material asentado se calculó midiendo el número de inversiones requeridas para completar Ia resuspensión del sedimento.
La prueba de efectividad antimicrobiana del compuesto polimérico cuaternario de amonio en Ia nueva formulación fue determinada usando organismos de acuerdo a los métodos descritos en Ia farmacopea de los Estados Unidos de América (USP28).
Los criterios de aceptación y los microorganismos para Ia prueba de efectividad de conservadores para preparaciones oftálmicas están descritos en Ia siguiente Tabla 3.
TABLA 3
NI: No hay incremento
El resultado del estudio de eficacia de los conservadores realizado en los ejemplos de las formulaciones A - F se muestra en Ia siguiente Tabla 4. Estos resultados muestran que para una formulación en suspensión o solución Ia nueva formulación propuesta cumple con el criterio mínimo de conservador para formulaciones oftálmicas según Ia Farmacopea de los Estados Unidos (USP).
TABLA 4
Si bien Ia invención ha sido descrita en sus modalidades preferidas, se comprenderá que algunos especialistas en Ia materia pudieran hacer o proponer cambios, adiciones o modificaciones a Ia formulación antes descrita que necesariamente caerán dentro del alcance y espíritu inventivo de Ia materia aquí revelada. Por consiguiente, Ia interpretación de los conceptos novedosos de Ia presente invención deberá ser en su sentido más amplio a Ia luz del contenido de las reivindicaciones anexas.
Claims
1.- Una formulación oftálmica en suspensión para administración tópica, que comprende: a) etabonato de loteprednol al 0.5% aproximadamente; b) clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada al 0.3% aproximadamente; c) sorbitol al 1.0% como humectante; d) Carbopol 934 al 0.05% como agente viscosante; e) glicerina al 1.0%, como agente tonificante no iónico; f) polisorbato 80 al 0.10% como surfactante no iónico; g) ácido bórico al 0.60% como preservativo y antimicrobiano; h) cloruro de benzalconio al 50% en una concentración al 0.022% como conservador; y i) agua purificada cbp 100 ml_.
2.- La formulación de Ia reivindicación 1 , en Ia que Ia composición final tiene un pH de 6.5 ± 0.5.
3.- La formulación de Ia reivindicación 1 , en Ia que el pH se ajusta empleando trietanolamina.
4.- La formulación de Ia reivindicación 1 , en Ia que el pH se ajusta empleando NaOH /HCI.
5.- La formulación de Ia reivindicación 1 , en Ia que el tamaño de partícula del etabonato de loteprednol es en un 90% menor a 10 μm.
6.- Una formulación oftálmica en suspensión que comprende un agente esteroideo como etabonato de loteprednol al 0.5% y un antibiótico como clorhidrato de ciprofloxacina monohidratada al 0.3%.
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