ES2262592T3 - Hidrogel en dos fases para su aplicacion como gotas oculares. - Google Patents

Hidrogel en dos fases para su aplicacion como gotas oculares.

Info

Publication number
ES2262592T3
ES2262592T3 ES01124148T ES01124148T ES2262592T3 ES 2262592 T3 ES2262592 T3 ES 2262592T3 ES 01124148 T ES01124148 T ES 01124148T ES 01124148 T ES01124148 T ES 01124148T ES 2262592 T3 ES2262592 T3 ES 2262592T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polyacrylate
emulsion according
gel emulsion
gel
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01124148T
Other languages
English (en)
Inventor
Piroska Kreitmeier
Monika Muggenthaler
Heinz Dr. Polzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MEDPROJECT PHARMA ENTWICKLUNGS
MEDPROJECT PHARMA-ENTWICKLUNGS- und VERTRIEBSGESELLSCHAFT MBH
Original Assignee
MEDPROJECT PHARMA ENTWICKLUNGS
MEDPROJECT PHARMA-ENTWICKLUNGS- und VERTRIEBSGESELLSCHAFT MBH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MEDPROJECT PHARMA ENTWICKLUNGS, MEDPROJECT PHARMA-ENTWICKLUNGS- und VERTRIEBSGESELLSCHAFT MBH filed Critical MEDPROJECT PHARMA ENTWICKLUNGS
Application granted granted Critical
Publication of ES2262592T3 publication Critical patent/ES2262592T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Emulsión de gel fluida para gotas, especialmente para su aplicación ocular, que contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/polivinil alcohol, poliacrilato/polivinilpirrolidona, poliacrilato/dextrano o poliacrilato/derivado de celulosa y una fase oleosa.

Description

Hidrogel en dos fases para su aplicación como gotas oculares.
La invención se refiere a nuevos medicamentos, y en particular a emulsiones adecuadas, en especial para su aplicación en el ojo. Las formas de administración usuales para medicamentos oftalmológicos son cremas, gotas, insertos o geles, mientras que, hasta la fecha, las emulsiones que contenían una fase oleosa y una fase acuosa apenas se aplicaban. Tales emulsiones, sin embargo, pueden ser especialmente interesantes para su aplicación ocular, ya que la película lagrimal natural contiene, además de una capa acuosa, también una pequeña parte de una fase lipídica (aceite) (aproximadamente un 1%) que constituye la separación del entorno. De acuerdo con esto, la aplicación de emulsiones con un pequeño componente lipídico parece adecuada como "sustituta de lágrimas similares a las naturales". En cuanto a la aplicación de gotas oculares que contienen de lípidos, ésta ya es conocida (Rieger G., Lipid-containing eye drops. A step closer to natural tears. Ophthalmologica 1990; 201: 206-212). Estas gotas oftalmológicas que contienen lípidos se preparaban como una emulsión a partir de lípidos comerciales para la alimentación parenteral. En periodos de reposo se separan las fases, sin embargo éstas pueden dispersarse de nuevo agitando el preparado.
Las emulsiones de lípidos también son adecuadas como excipientes para medicamentos, especialmente para medicamentos cuyos principios activos son insolubles en agua o sensibles a la hidrólisis, por ello se disuelven en una sustancia oleosa tolerada por el ojo (normalmente se prefieren sustancias disueltas en preparados oculares antes que sólidos micronizados suspendidos, ya que la distribución homogénea del principio activo garantiza siempre una dosificación constante desde el recipiente). La elaboración de emulsiones es un proceso habitual en la industria farmacéutica y cosmética, utilizándose diferentes técnicas. Sin embargo, es difícil preparar emulsiones adecuadas para la aplicación ocular, ya que los emulsionantes usuales no son compatibles con el ojo o conducen a problemas funcionales, con lo que su utilización para este fin está contraindicada. Hemos observado que las sustancias oleosas adecuadas para el ojo en geles que contienen carbómeros pueden emulsionarse de forma permanente, es decir no aparece una separación de fases durante su almacenamiento, de manera que puede llevarse a cabo su aplicación sin el procedimiento de agitación previo. Existen algunas patentes sobre emulsiones (WO 95/31211) y emulsiones de gel (DE-OS 195 11 322) que se prepararon especialmente para su aplicación ocular. Se pretende su utilización en sustitución de las lágrimas y/o como excipientes en un medicamento.
Son conocidos geles que conllevan la utilización de poliacrilato (carbómero) y mezclas de poliacrilato (carbómero) con polímeros. En publicaciones de reciente aparición se describe que una combinación del 0,2% de poliacrilato con, por ejemplo, un 6% de povidona presenta mejores características en cuanto a preparado oftalmológico que los geles puros de poliacrilato con y sin conservación. Una viscosidad aparente menor ("viscosidad inicial") facilita la manipulación durante su aplicación en el ojo y la adhesión a la mucosa (deseada) de la combinación polimérica es mejor que la de los geles de poliacrilato puros (Oechsner M., Keipert S., Polyacrylic acid/polyvinyl-pyrrolidone bipolymeric systems. I. Rheological and mucoadhesive properties of formulations potentially useful for the tretament of dry-eye-syndrome. Eur J Pharm Biopharm 1999; 47:113-118; Oechsner M., Keipert S., Interactions between Carbopol 980 and additional 2^{nd} macromolecule in aqueous formulations. Proc 1^{st} World Meeting APGI/APV, Budapest 9/11 de mayo de 1995; 16-17). La combinación del 0,2-0,4% de poliacrilato (carbómero) con un 1-2% de hidroxipropilmetilcelulosa resulta en productos que pueden utilizarse como geles oculares y portadores de principios activos (Kumar S., Himmelstein KJ., Modification of in Situ Gelling Behavious of Carbopol Solutions by Hydroxypropyl Methylcellulose, J Pharm Sci 1995; 3:344-348).
Además, de la DE-42 09 722 se conoce un gel que se puede aplicar como gotas en el ojo y que tiene una viscosidad de 10.000 a 50.000 mPa.s, lo que se consigue con una composición que contiene:
1)
un poliacrilato en una cantidad del 0,05 al 3% y
2)
alcohol polivinílico y/o dextrano en una cantidad del 0,1 y 10% y
3)
las sustancias auxiliares usuales para geles de la aplicación ocular y
4)
sales para ajustar establemente la viscosidad,
donde la relación entre el alcohol polivinílico y/o dextrano y el poliacrilato se sitúa entre 1:1 y 8:1.
La DE 691 17 509 se refiere a una composición farmacéutica líquida acuosa de gelación reversible que contiene una solución líquida acuosa con un contenido del 0,1 - 30% en peso de un polímero que se gelatiniza y es sensible al calor y del 0,01 - 10% en peso de un polímero que gelatiniza y es sensible al pH, donde la composición líquida acuosa tiene un rango de modificación de viscosidad reversible de 200 - 1.000.000 mPa\cdots como reacción a una modificación simultánea tanto de la temperatura como también del pH dentro de un rango de 0-60ºC o bien desde un pH 2,5 hasta un pH 7,4. Según la DE 691 17 509 como polímeros que gelatinizan y son sensibles al calor se pueden utilizar, entre otros, alquilcelulosa o hidroxialquilcelulosa y como polímero que gelatiniza y es sensible al pH un poliacrilato. La composición farmacéutica según la DE 691 17 509 puede contener, además, una sal, sustancias auxiliares como manitol, polivinil alcohol y una base. La composición farmacéutica según la DE 691 17 509 se presenta en forma de un líquido fluido o en forma de gotas que se convierten en gel directamente después de su administración, con mínimos efectos secundarios.
La DE 695 12 589 se refiere a un producto para el tratamiento de aquellas enfermedades causadas por trastornos de las glándulas sebáceas, en humanos animales, que consiste en una pomada gelatinosa y comprende, dentro de un sistema acuoso, una determinada cantidad de un principio activo que inhibe la secreción de las glándulas sebáceas, un alcanol inferior, un polímero carboxivinílico, como mínimo, un alcohol polivalente seleccionado de entre el grupo formado por alquilenglicoles inferiores de dos a seis átomos de carbono, glicerina y polietilenglicol con un peso molecular promedio de 200 a 2.000, como mínimo una alcanolamina de uno a cuatro átomos de carbono, dialcanolamina de dos a ocho átomos de carbono y trialcanolamina de tres a doce átomos de carbono y como mínimo una sustancia filmógena seleccionada de entre el grupo formado por carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y polivinilpirrolidona y agua. El producto según la DE 69512589 se puede encontrar en forma de gel (conteniendo Carbomer®940 e hidroxietilcelulosa).
La US 4 966 773 describe un compuesto para tratar el ojo seco que contiene un retinoide y un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede existir en forma de pomada. También se pueden utilizar soluciones acuosas que contienen metilcelulosa, alcohol polivinílico, carbopol etc., o geles basados en carbopol, derivados de celulosa y combinaciones de los mismos. La composición puede contener, además, metilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, etc.
La DE 690 33 199 describe una composición para humedecer células epiteliales que contiene agua, una cantidad húmeda de un polímero de un ácido policarboxílico bioadhesivo reticulado que se hincha en agua pero es insoluble en agua y, preferentemente, una sustancia para mejorar la consistencia. Como polímero bioadhesivo especialmente preferente se utiliza CARBOPOL®934. Como sustancia que mejora la consistencia se pueden utilizar hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico. La composición acuosa puede tener, a temperatura ambiente, una consistencia de líquido apenas fluido hasta la de un gel. La composición puede contener aceites y emulsificantes, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico y povidona. Los emulsificantes se utilizan aquí para preparar emulsiones de aceite en agua. La composición puede contener un policarbófilo (CARBOPOL®EX55, CARBOPOL®934), un dispersante hidratado glicérido de aceite de palma, un aceite mineral pesado, glicerina, metilparabén y agua. Esta composición es una emulsión y tiene una consistencia gelatinosa.
La US 5 296 228 describe, entre otras, una composición que libera un compuesto farmacéutico, que puede aplicarse en gotas y que puede almacenarse durante mucho tiempo, donde el principio activo se libera de forma retardada (efecto de depósito) y que comprende los siguientes componentes:
numerosas partículas porosas de una resina de intercambio iónico con un diámetro de partícula de aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 50 \mum, estando estas partículas de la resina de intercambio iónico incorporadas en una solución acuosa, desde aproximadamente el 0,1% en peso hasta aproximadamente el 10% en peso de metilcelulosa y aproximadamente un 0,01% en peso hasta aproximadamente un 10% en peso de un policarboxilato, teniendo esta solución acuosa una viscosidad-fluidez que permite la aplicación en gotas a temperatura ambiente y con un pH entre aproximadamente 2,5 y 4,0, y una viscosidad gelatinosa a un pH de aproximadamente 7,4 y a una temperatura de aproximadamente 35ºC;
como mínimo un compuesto farmacéutico ligado de forma iónica dentro de los citados poros de las partículas de resina de intercambio iónico, donde estas partículas de resina de intercambio iónico tienen un tamaño de poro tan pequeño que impide la difusión de la metilcelulosa y del policarboxilato en los poros.
Al aplicarlos en el ojo, los geles de carbómero tienen la característica de cambiar considerablemente su consistencia después de dicha aplicación. Esto va acompañado de un efecto deseado de aporte de agua, debido al cual este gel tiene ventajas, especialmente en casos de ojo seco. Sin embargo, para conseguir al mismo tiempo un mayor tiempo de permanencia en comparación a las gotas puramente acuosas, la concentración de carbómero ha de ser tan alta que el gel alcanza una viscosidad relativamente alta y, por tanto, solamente puede extraerse de tubos, lo que es una desventaja para su aplicación. La viscosidad puede ajustarse de forma adecuada mediante una técnica ya conocida (DE-PS 42 09 722). Los geles con una viscosidad así ajustada constituyen una base adecuada para la preparación de emulsiones estables de sustancias oleosas como medicamentos oculares.
El objetivo de la presente invención consistía en proporcionar hidrogeles de dos fases (emulsiones de gel), especialmente para su aplicación ocular, con las siguientes características:
\ding{113} Las emulsiones de gel pueden aplicarse en gotas y extraerse de frascos cuentagotas comerciales.
\ding{113} Tienen una viscosidad residual ajustable al ojo que es principalmente responsable de su tolerancia y tiempo de permanencia (véase DE-PS 42 09 722).
\ding{113} Todos los principios activos y conservantes utilizados normalmente en oftalmología pueden incorporarse en la fórmula, es decir sustancias solubles tanto en agua como en la fase oleosa.
Las características aquí enunciadas se describen a continuación en detalle:
1)
Las emulsiones de gel pueden aplicarse en gotas: para la fluidez de la gota es decisivo "la viscosidad inicial" resultante tras el proceso de elaboración. La fluidez del goteo garantiza una mejor manipulación debido a que el producto puede aplicarse con un frasco cuentagotas comercial. La precisión de la dosificación es considerablemente mejor con los frascos que en el caso de los geles usuales en tubos con "cuerda". Las viscosidades iniciales adecuadas oscilan en el rango de 1.000 - 50.000 mPa\cdots (los valores de viscosidad se refieren a los métodos de medida indicados en los ejemplos).
2)
En el ojo aparece una determinada "viscosidad residual" debido a la mezcla de la emulsión del gel con componentes de la película lacrimal, principamente con sales inorgánicas. Esta viscosidad residual, debido a las conocidas características del carbómero (la estructura del gel se desintegra), es considerablemente menor que la viscosidad inicial antes del contacto con la lágrima.
La viscosidad residual que aparece en el ojo es, finalmente, decisiva para la tolerancia y el tiempo de permanencia de la emulsión de gel en la superficie del ojo. Con una mayor viscosidad residual también se consigue una influencia positiva sobre la duración del efecto del medicamento oftálmico y sobre su intensidad. Una viscosidad residual demasiado alta, por el contrario, conduce a efectos de pegado y a una sensación de cuerpo extraño, es decir aparecen problemas de tolerancia. Las viscosidades residuales adecuadas oscilan en el rango de 15 - 2.000 mPa\cdots (las viscosidades se refieren a los métodos de medida indicados en los ejemplos), preferentemente en el rango de 15 - 50 mPa\cdots.
3)
Para incorporar la fase aceitosa o los principios activos y conservantes en los geles de carbómero existen limitaciones, por un lado, debido a que para una emulsión estable de aceite en agua hay un límite superior para la cantidad de la fase aceitosa que se puede incorporar en la base gelatinosa. Al sobrepasar este límite se produce una separación de la fase aceitosa de la emulsión. Otro problema se debe a que la mayor parte de los principios activos utilizados en oftalmología se componen de bases orgánicas o de sus sales, por lo que, por otro lado, eventualmente se pueden producir precipitaciones por la interacción con los grupos carboxilo del carbómero. También algunos conservantes importantes pueden provocar este efecto no deseado.
La solución según la invención para la formulación de una emulsión de gel con las características indicadas en los 3 puntos se puede describir como sigue.
Para preparar una fórmula eficiente y conveniente a partir de la combinación de las características indicadas en los puntos 1) y 2), había que influir sobre dos efectos cambiantes en el mismo sentido, es decir sobre la viscosidad inicial y la viscosidad residual, y desarrollarla, además, de manera que la fase aceitosa pudiera emulsionarse en la misma de forma estable.
La fluidez de goteo de la emulsión de gel requiere una viscosidad inicial relativamente baja y, por tanto, una cantidad de material formador de gel relativamente pequeña. De ello resulta, normalmente, después de la aplicación en el ojo también una viscosidad residual baja, la cual apenas proporciona una mejora sensible del tiempo de permanencia de la emulsión de gel en el ojo. Si se aumenta la cantidad del formador de gel utilizada (carbómero) para conseguir una viscosidad residual adecuada (mayor) resulta una viscosidad inicial que, en la práctica, ya no permite la posibilidad de gotear desde un frasco. Sin embargo, añadiendo adecuadamente sales (sales inorgánicas o también sales de aminas orgánicas y aminoácidos) a estos geles de alta viscosidad inicial se puede reducir ésta hasta el punto en el que se consigue una fluidez de goteo satisfactoria.
Una parte integrante de la invención incluye, por lo tanto, el desarrollo de una fórmula en la que se puede ajustar una determinada relación entre la viscosidad inicial y la viscosidad residual con el fin de preparar una emulsión de gel fluida que permanezca mayor tiempo sobre la superficie del ojo. Sin embargo, puesto que además es necesario tener en cuenta la incorporación de principios activos mencionada bajo el punto 3), fase oleosa y, en caso dado, conservantes, esto no pudo conseguirse solamente encontrando una concentración adecuada de carbómero y subsiguiente adición de sal, es decir aprovechando las características conocidas del carbómero, sino que era necesario encontrar una nueva fórmula adecuada.
Mezclas adecuadas en cuanto a la posibilidad de formulación y en cuanto a la tolerancia en los ojos son mezclas poliacrilato/polivinilpirrolidona (PVP), poliacrilato/dextrano, poliacrilato/celulosa(derivados), en especial hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o poliacrilato/polivinil alcohol (PVA).
Según la invención se reivindica, por tanto, lo siguiente:
1)
Una emulsión de gel fluida, en especial para su aplicación ocular, que contiene una mezcla polímera de poliacrilato/polivinilalcohol, poliacrilato/polivinilpirrolidona, poliacrilato/dextrano o poliacrilato/derivado de celulosa y una fase oleosa.
2)
La emulsión de gel indicada bajo el punto 1) puede contener sales, en particular acetato sódico, para mantener una influencia sobre la viscosidad inicial.
3)
La emulsión de gel indicada bajo los puntos 1) y 2) puede estar libre de principios activos, o también contenerlos. Éstos pueden estar disueltos o suspendidos en la fase acuosa u oleosa. Como principios activos se pueden utilizar todos los principios activos utilizados normalmente en oftalmología.
4)
La emulsión de gel indicada bajo los puntos 1), 2) y 3) puede contener además, en caso dado, conservantes, pudiendo utilizarse para ello todos los conservantes utilizados habitualmente en oftalmología.
5)
La emulsión de gel indicada bajo los puntos 1), 2 ), 3) y 4) puede ser isotónica, además, gracias a las sustancias adecuadas, para lo que se utilizan compuestos no iónicos según se ha mencionado más arriba.
6)
Para el ajuste del pH y para formar la estructura del gel además es necesario neutralizar con una base. Como bases son adecuadas hidróxido sódico, aminas o también aminoácidos.
7)
Un procedimiento para la elaboración de la emulsión de gel según la invención así como su utilización en oftalmología.
Sorprendentemente y contra toda previsión resultó que era difícil preparar geles estables con poliacrilato (carbómero), un segundo polímero y la fase oleosa. Debido a que los geles de aplicación ocular han de ser asépticos, es forzosamente necesario que las suspensiones polímeras o la base del gel puedan tratarse en autoclave. Por esta razón, las exigencias en cuanto a la estabilidad térmica de estos geles son especialmente altas. Esto es aplicable, naturalmente, también en cuanto a la estabilidad necesaria para el producto final en el recipiente final durante el período de validez del producto. Según la invención, se ha descubierto que cualquier proporción de mezcla de la base de gel-carbómero y fase oleosa conduce a productos estables en sus características generales (véase Tablas 1 y 2).
Según la invención, como poliacrilatos se pueden utilizar todos los tipos de carbómeros del mercado. Convenientemente se eligen aquellos solubles en agua con un peso molecular entre 1.000.000 y 4.000.000, en el caso concreto éstos eran Carbopol®934, 934P, 940, 941, 951, 954, 971P, 974, 974P, 980, 981 (véase también H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3ª edición 1989, Edición Cantor Aulendorf, referencia ácido poliacrílico, carbopol).
Normalmente, el poliacrilato se utiliza en una cantidad del 0,05 al 3% (referida a la cantidad total de la emulsión), preferentemente del 0,05 al 1%.
Para la PVP se pueden utilizar todos los tipos comerciales de povidona, de preferencia, sin embargo, K 25 y
K 30.
Normalmente la PVP se utiliza en una cantidad del 0,05 al 10% (referida a la cantidad total de la emulsión), de preferencia del 1 al 7%.
En cuanto al PVA, sin embargo, solamente los tipos totalmente saponificados (es decir un grado de hidrólisis de como mínimo un 99%, un peso molecular de 15.000 - 200.000) conducen a geles de viscosidad y pH estables en una proporción correcta con el carbómero.
Normalmente el PVA se utiliza en una cantidad del 0,1 al 10% (referida a la cantidad total de la emulsión), de preferencia del 0,3 al 1,5%.
El dextrano se utiliza normalmente en una cantidad del 0,1 al 10% (referida a la cantidad total de la emulsión), preferentemente del 0,3 al 5%, HPMC en una cantidad del 0,05 al 3% (referida a la cantidad total de la emulsión), preferentemente del 0,1 al 2%. De preferencia se utiliza una mezcla polímera poliacrilato/povidona. Preferentemente, la mezcla poliacrilato/PVA se utiliza en una relación dentro del rango 1:1 a 1:8.
Como fase oleosa se utilizan aceites neutros de uso farmacéutico o cosmético, cuya tolerancia ocular es ya conocida, por ejemplo aceite de ricino, triglicéridos de cadena media (por ejemplo migliol, miritol), octanoatos de cetearilo (por ejemplo Luvitol) o similares.
Para ajustar la viscosidad inicial se utilizan sales, especialmente acetato sódico, en una cantidad de hasta el 0,5% (referida a la cantidad total de la emulsión), de preferencia hasta el 0,2%.
Para la formación de geles de poliacrilato es necesario añadir bases de manera que los geles reivindicados según la invención también han de incluir bases. En principio, la formación de gel es posible con todas las bases. Preferentemente como base se utiliza trometamol, además el aminoácido alcalino lisina. También son adecuados otros aminoácidos alcalinos o aminas. Para los geles oculares comerciales se utiliza en mayor medida hidróxido sódico.
Debido a que los geles de aplicación ocular deben ser isotónicos, éstos geles han de isotonizarse con medios adecuados. El ojo tolera osmolaridades de entre 100 y 450 mOsmol/l. Normalmente se ajustan las gotas oculares con un agente de isotinización a aproximadamente a 260 a 320 mOsmol/l, es decir con sales. Con las concentraciones reivindicadas no se pueden utilizar sales (iones) para carbómero por las razones arriba indicadas, debido a que destruyen la estructura del gel. Para este fin solamente se pueden utilizar compuestos no iónicos. Por esta razón para los geles de carbómero se utiliza, por ejemplo, sorbitol o manitol (en una cantidad del 1,8 al 8,2%) o glicerol (especialmente glicerol al 85% en una cantidad del 1% al 4,9%).
Los geles pueden utilizarse sustitutos de las lágrimas sin añadir ningún componente farmacológicamente activo. Por otro lado, también son adecuados como vehículos para principios activos. Es difícil incorporar bases orgánicas
(= principios activos) y conservantes del tipo de los compuestos amonio cuaternario en geles de poliacrilato transparentes y estables. Por otro lado, también la fase oleosa es adecuada como disolvente para principios activos insolubles en agua o inestables en contacto con el agua (por ejemplo hormonas, ciclosporina). Según la invención, se encontraron fórmulas y procedimientos que lo hacen posible.
Un ejemplo de conservante usual es cloruro de benzalconio (BAC), donde ha de tenerse en cuenta que la adición de un conservante para medicamentos oftálmicos está prescrito en recipientes de dosis múltiples. La adición de un segundo polímero fácilmente soluble en agua mejora la compatibilidad del cloruro de benzalconio con el carbómero (además también posibilita la incorporación de principios activos en forma disuelta). Otros conservantes también son compatibles con las combinaciones según la invención, por ejemplo conservantes bien tolerados por el ojo como son tiomersal, gluconato-acetato de clorohexidina, parabén. BAC se considera representativo para el grupo de los compuestos de amonio cuaternario también para sustancias polímeras similares a los compuestos de amonio cuaternario.
Las emulsiones de gel según invención se preparan de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Con una dispersión de poliacrilato en agua que contiene los componentes necesarios para la isotonización y, eventualmente, para la conservación (mezcla A), se prepara un gel con una solución acuosa de las bases lisina o trometamol y acetato sódico (mezcla C).
En la solución acuosa del segundo polímero (PVA, PVP, dextrano, HPMC) necesario para la elaboración de las emulsiones de gel, solución que puede contener eventualmente el conservante o parte del mismo, se distribuye muy finamente la fase oleosa con un homogeneizador (mezcla B). Antes de que se produzca una desintegración de las fases, se incorpora mediante agitación efectiva y de forma homogénea la mezcla B en el gel formado por la mezcla A y la mezcla C. Así resulta una emulsión de gel estable.
Para preparar las emulsiones de gel previstas para su aplicación ocular es necesario elaborar de forma aséptica las mezclas esterilizadas A, B y C. Las mezclas A, B y C se esterilizan bien en autoclave o bien mediante filtración en membrana, según el método adecuado para la mezcla o sus componentes.
La cantidad total de agua contenida en la emulsión de gel se distribuye según la elaboración de las mezclas, es decir según los siguientes porcentajes: Mezcla A: 25-40%, mezcla B: 14-36%, mezcla C: 15-40%; en caso dado, una parte entre un 0 y un 18% también puede servir para lavar los recipientes utilizados en la preparación de las diferentes mezclas.
La preparación de las mezclas se realiza en recipientes esterilizados equipados con un agitador y eventualmente un homogeneizador. Para el último paso es ventajoso un reactor con regulación de temperatura y que se puede evacuar, equipado con un agitador eficaz.
Si las emulsiones de gel contienen principios activos, se disuelven éstos en la fase oleosa si son insolubles en agua o sensibles a la hidrólisis. La disolución de los principios activos en la fase oleosa se procesa entonces igual que la fase oleosa sin principios activos ("mezcla B").
En las siguientes tablas se muestran ejemplos con diferentes variantes de mezcla. Éstos explican la invención, sin embargo no pretenden limitarla. Se trata siempre de emulsiones de sustancias oleosa o de soluciones en hidrogeles (base agua). Las medidas de viscosidad se realizaron con un viscosímetro Brookfield (tipo LV, husillo 3, 1,5 r.p.m., 25ºC, medida de la "viscosidad residual": husillo 30, Small Sample Adapter SC4-18/13R, 30 r.p.m., 25ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplos de formulaciones 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Carbómero y polivinil alcohol
Ejemplo A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7
Polivinil alcohol 1,0% 0,7% 0,5% 0,7% 0,7% 0,7% 0,85%
Carbómero 974P 0,3 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Cloruro de benzalconio 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006
Sorbitol 4,0 4,0 4,0 - - - -
Glicerol 85% - - - 2,1 2,1 1,9 2,1
Lisina 0,5 0,47 0,47 - - - -
Trometamol - - - 0,35 0,35 0,35 0,35
Acetato sódico 0,11 0,07 0,07 0,12 0,1 0,15 0,09
Migliol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,0
Agua ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Viscosidad 22.000 20.300 22.400 9.420 14.300 3.710 18.000
Ph 6,83 7,39 7,25 7,3 7,28 7,26 7,13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A8 A9 A10
Polivinil alcohol 1,0% 1,0% 0,7%
Carbómero 974 P 0,3 0,3 0,25
Cloruro de - 0,006 0,006
benzalconio
Sorbitol 4,0 4,0 4,0
Glicerol 85% - - -
Lisina 0,5 0,5 0,47
Trometamol - - -
Acetato sódico 0,13 0,13 0,07
Luvitol EHO 1,0 1,0 1,0
Agua ad 100 ad 100 ad 100
Viscosidad 19.200 18.000 25.700
pH - 6,9 7,38
TABLA 2 Carbómero y Povidona
101
102
TABLA 3 Carbómero y dextrano o hidroximetilpropilcelulosa
Ejemplo D H
Dextrano 2,0% -
Hidroximetilpropilcelulosa - 0,2%
Carbómero 974 P 0,25 0,25
Cloruro de benzalconio 0,006 0,006
Sorbitol - -
Glicerol 85% 1,9 1,9
Lisina - -
Trometamol 0,35 0,35
Acetato sódico 0,1 0,12
Migliol 1,0 1,0
Agua ad 100 ad 100
Viscosidad 14.600 14.400
PH 7,14 7,14 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Emulsiones de gel con contenido de principio activo
Ejemplo E1 E2 E3 E4 E5
Polivinilpirrolidona 5,0% 5,0% 5,0% 5,0% 5,0%
Carbómero 974 P 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Cloruro de benzalconio 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006
Glicerol 85% 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9
Trometamol 0,41 0,41 0,41 0,41 0,41
Acetato sódico 0,025 0,025 0,025 0,025 0,02
Migliol 1,0 2,0 - 1,0 3,0
Colesterol 0,02 0,04 - - -
Hemihidrato de estradiol - - 0,025 - -
Propionato testosterona - - - 0,025 -
Aceite de ricino - - 2,0 - -
Ciclosporina A - - - - 0,2
Agua ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100
Viscosidad 12.200 12.600 13.400 11.800
PH 7,18 7,17 - 7,21 7,14

Claims (21)

1. Emulsión de gel fluida para gotas, especialmente para su aplicación ocular, que contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/polivinil alcohol, poliacrilato/polivinilpirrolidona, poliacrilato/dextrano o poliacrilato/derivado de celulosa y una fase oleosa.
2. Emulsión de gel según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un poliacrilato con un peso molecular comprendido entre 1.000.000 y 4.000.000.
3. Emulsión de gel según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene sales para influir en la viscosidad inicial.
4. Emulsión de gel según la reivindicación 3, caracterizada porque contiene acetato sódico.
5. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/ polivinilpirrolidona.
6. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el poliacrilato está presente en una cantidad del 0,05 al 3% y la polivinilpirrolidona en una cantidad del 0,05 al 10%.
7. Emulsión de gel según la reivindicación 6, caracterizada porque el poliacrilato está presente en una cantidad del 0,05 al 1%.
8. Emulsión de gel según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad del 1 al 7%.
9. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/ hidroxipropilmetilcelulosa.
10. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/polivinil alcohol.
11. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/dextrano.
12. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque como aditivos usuales contiene glicerol o sorbitol o manitol.
13. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene un conservante.
14. Emulsión de gel según la reivindicación 13, caracterizada porque como conservante contiene cloruro de benzalconio.
15. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene una base.
16. Emulsión de gel según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene como base trometamol o lisina.
17. Emulsión de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene uno o varios principios activos del tipo de principios activos utilizados en oftalmología.
18. Emulsión de gel según la reivindicación 17, caracterizada porque como principio activo contiene estradiol o ciclosporina A.
19. Procedimiento para la preparación de una emulsión de gel según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque:
a)
se prepara una dispersión acuosa de poliacrilatos que contienen el agente de isotonización y eventualmente un conservante para después elaborar un gel, en caso dado con adición de una base y sales,
b)
en una solución acuosa de polivinil alcohol, polivinilpirrolidona, dextrano o un derivado de celulosa, que puede contener eventualmente un conservante o parte del mismo, la fase oleosa se distribuye de forma muy fina con un homogeneizador, y
c)
la mezcla obtenida en b) se incorpora homogéneamente mediante agitación en el gel obtenido según a).
20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque la fase oleosa utilizada según b) contiene uno o varios principios activos del tipo de principios activos utilizados en oftalmología.
21. Utilización de una emulsión de gel que contiene una mezcla polimérica de poliacrilato/polivinil alcohol, poliacrilato/polivinilpirrolidona, poliacrilato/dextrano o poliacrilato/derivado de celulosa y una fase oleosa y eventualmente uno o varios principios activos del tipo de principios activos utilizados en oftalmología, para la preparación de un medicamento para su aplicación ocular.
ES01124148T 2001-07-06 2001-10-10 Hidrogel en dos fases para su aplicacion como gotas oculares. Expired - Lifetime ES2262592T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10132876A DE10132876A1 (de) 2001-07-06 2001-07-06 Zweiphasige, tropfbare Hydrogele zur Anwendung am Auge
DE10132876 2001-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2262592T3 true ES2262592T3 (es) 2006-12-01

Family

ID=7690886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01124148T Expired - Lifetime ES2262592T3 (es) 2001-07-06 2001-10-10 Hidrogel en dos fases para su aplicacion como gotas oculares.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1275376B1 (es)
AT (1) ATE323469T1 (es)
CY (1) CY1105090T1 (es)
DE (2) DE10132876A1 (es)
DK (1) DK1275376T3 (es)
ES (1) ES2262592T3 (es)
HK (1) HK1052873B (es)
PT (1) PT1275376E (es)
SI (1) SI1275376T1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005035879A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-01 Paul Hartmann Ag Hydrogel
DE102006049091A1 (de) * 2006-10-18 2008-04-24 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Emulgatorfreies ophthalmisches Präparat enthaltend Pflanzenöl
FR2916636B1 (fr) 2007-05-29 2009-09-04 Octalia Technologies Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation ophtalmique ou dermocosmetique
CA2723954A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical compositions having carboxyvinyl polymer and povidone polymer
JP2013535451A (ja) * 2010-07-21 2013-09-12 アルコン リサーチ， リミテッド 増強された溶解度特徴を有する薬学的組成物
CN102525887A (zh) * 2012-01-16 2012-07-04 无锡信仁堂药物技术有限公司 含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法
ES2747302T3 (es) 2015-06-09 2020-03-10 Medproject Pharma Entw Und Vertriebsgesellschaft Mbh Gel oftálmico de bimatoprost aplicable en gotas
WO2021008668A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Pharmathen S.A. Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing cyclosporine
CN113786380A (zh) * 2021-09-18 2021-12-14 华北制药股份有限公司 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
US5296228A (en) * 1992-03-13 1994-03-22 Allergan, Inc. Compositions for controlled delivery of pharmaceutical compounds
DE4209722C3 (de) * 1992-03-25 1997-06-19 Medproject Pharma Entwicklungs Tropfbares Gel für die Augenheilkunde
DE19511322C2 (de) * 1995-03-28 1999-09-02 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Sterile Augengele mit einem Gehalt an mittelkettigen Triglyceriden und Verfahren zu deren Herstellung
DE19614823A1 (de) * 1996-04-15 1997-10-16 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Ophthalmische Zusammensetzung mit verlängerter Verweilzeit am Auge
IN185228B (es) * 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar

Also Published As

Publication number Publication date
SI1275376T1 (sl) 2006-08-31
PT1275376E (pt) 2006-07-31
DE10132876A1 (de) 2003-01-30
EP1275376B1 (de) 2006-04-19
HK1052873A1 (en) 2003-10-03
DE50109549D1 (de) 2006-05-24
HK1052873B (zh) 2006-09-08
EP1275376A3 (de) 2003-04-16
DK1275376T3 (da) 2006-08-28
CY1105090T1 (el) 2010-03-03
ATE323469T1 (de) 2006-05-15
EP1275376A2 (de) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11058684B2 (en) Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug
ES2924243T3 (es) Composiciones oftálmicas que comprenden un antagonista muscarínico y agua deuterada
RU2108112C1 (ru) Водная лекарственная композиция, обладающая свойством обратимого терморегулируемого гелеобразования
ES2391782T3 (es) Composición monofásica formadora de una película para la administación tópica
CN107921033B (zh) 供鼻内给药的格拉斯琼的生物粘着性组成物
JP2019167377A (ja) 後眼部へ薬物を送達するための眼用製剤
TWI746662B (zh) 眼科用製品及黏度降低抑制方法
Alberti et al. Pharmaceutical development and clinical effectiveness of a novel gel technology for transdermal drug delivery
BRPI0909100B1 (pt) composições de cetorolaco de trometamina para tratar ou prevenir dor ocular
ES2262592T3 (es) Hidrogel en dos fases para su aplicacion como gotas oculares.
Bharat et al. A review: Novel advances in semisolid dosage forms & patented technology in semisolid dosage forms
US11229596B2 (en) Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions
RU2414887C2 (ru) Стерильный многофазный капельный глазной препарат
WO2006117666A2 (en) Dosage forms, pharmaceutical compositions and methods for sub-tenon delivery
US20210220316A1 (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
WO2011138484A1 (es) Sistema farmaceutico acuoso para la administracion de farmacos en las uñas
Khopade et al. Ophthalmic suspension of Brimonidine for sustained delivery using nano-resin/drug complex technique
US4623664A (en) Oil suspended phenylephrine
TWI839364B (zh) 包含釋放一氧化氮的前列醯胺之眼用組成物
Chavda et al. Formulation and in vitro-in vivo evaluations of Timolol Maleate viscous eye drops for the treatment of glaucoma
JP2023530188A (ja) 高分子量ヒアルロン酸の眼科用薬物輸送ビヒクルとしての使用