WO2011138484A1 - Sistema farmaceutico acuoso para la administracion de farmacos en las uñas - Google Patents

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WO2011138484A1 PCT/ES2011/070312 ES2011070312W WO2011138484A1 WO 2011138484 A1 WO2011138484 A1 WO 2011138484A1 ES 2011070312 W ES2011070312 W ES 2011070312W WO 2011138484 A1 WO2011138484 A1 WO 2011138484A1
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nails
aqueous
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Francisco Javier Otero Espinar
Luis Nogueiras Nieto
Felisa Anguiano Igea
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Definitions

  • the invention is framed within the drug delivery systems with antifungal and / or antipsoriatic activity for the treatment of nail conditions.
  • antifungal and / or antipsoriatic activity for the treatment of nail conditions.
  • Pathological disorders associated with nails may include relatively harmless conditions, such as changes in pigmentation that occur in smokers, discoloration associated with the use of certain medications administered systemically, or increased fragility (eg due to the continued use of detergents) .
  • These pathologies obviously affect patients from a physical point of view and are accompanied by an important social and psychological component that can have a very negative effect on the quality of life of those who suffer from them.
  • fungicidal products other than lacquers include, for example, US5,464,610 (salicylic acid plaster); WO 1999/39680 (nail lacquer that uses promoters with dioxanes, dioxolanes and acetals that do not need plasticizers, forming a waterproof film and with adequate adhesion), US6.495.124 (antifungal lacquer using film-forming polymers in organic volatile solutions and which proposes the use of cyclic lactones, as promoters of penetration and which can also act as plasticizers).
  • nail lacquers as vehicles for topical administration of the antifungal agent amorolfma has already been described by Jean-Paul L. Marty, J. European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suppl. S17-S21 (1995).
  • lacquers are made based on polymer solutions in organic solvents that give rise to the formation of waterproof films of high viscosity, with all the disadvantages that this has (irritation, slow diffusion of drugs and promoters, or unwanted occlusive effect in mycosis), so that an alternative would be the water-based pharmaceutical forms.
  • lacquers with aqueous contents or with water mixtures with cosolvents have been proposed (US2009 / 0175945, antispsoriatic lacquer containing mixtures of water with alcohols; EP039132 nail lacquer containing acrylic polymers dissolved in water; EP0627212 aqueous lacquer containing a film-forming polymer of the polyurethane type or in a dispersed state and at least one organic compound of the water-soluble perfluoroalkyl type; EP0648485 aqueous lacquer containing particles of anionic polyester-polyurethane in dispersed state; US6238679 or EP0943310 film forming composition comprising of water-based
  • bioadhesive systems have already proven their effectiveness in increasing the time of permanence of the drug on the skin and mucous membranes, also presenting a great biocompatibility, so that its use at the level of the nail could also bring obvious benefits (Myoung Y, Choi HK. Permeation of ciclopirox across porcine hoof membrane: effect of pressure sensitive adhesives and vehicles European Journal of Pharmaceutical Sciences. 20, 319-325, 2003).
  • Aqueous bioadhesive systems have the additional advantage that an important part of the promoters used to improve the penetration of drugs in the nails, such as urea, acetylcysteine etc., are soluble in water, so they can easily be incorporated into these formulations. in high quantities.
  • patents are WO2009089361 (hydrogels containing several layers for release control), US2009 / 0202602 (patches made from crosslinked hydrogels of alkylprirrolidone derivatives); US 5,391,367 (alcoholic aqueous gel with ticonazole); US 5,696,105 (mometasone furoate cream).
  • the present invention provides a new aqueous pharmaceutical system for the administration of drugs in the nails, of stable topical formulation, of long duration and effective for the treatment or prevention of fungal infections, psoriasis and other ungeal diseases such as atopic dermatitis or lichen planus
  • the invention provides a thermosensitive pharmaceutical system, it has the advantage of being a liquid solution at room temperature that gels once administered on the nail forming a film of hydrogel adhered on the nail plate.
  • the system is temperature sensitive by providing a film on the surface of the nail from which the biologically active substances are released.
  • an additional advantage is that the pharmaceutical system of the invention is aqueous, and in addition, by forming a hydrogel, it allows the application area to be hydrated since it contains water.
  • An additional advantage is that it does not incorporate organic solvents in its preparation or in its final formulation.
  • the invention is directed to an aqueous pharmaceutical system for the administration of drugs in the nails characterized by being a liquid at room temperature and forming a solid hydrogel at body temperature, comprising Pluronic F127NF, water, an absorption promoter and at least one biologically active substance.
  • the invention is directed to a process for preparing an aqueous pharmaceutical system, as defined above, which comprises dispersing or dissolving Pluronic F127NF, an absorption promoter and at least one biologically active substance in water.
  • the invention is directed to the use of an aqueous pharmaceutical system described above for the preparation of a medicament for the treatment of fungal nail infections, nail psoriasis, and other nail conditions such as atopic dermatitis or lichen planus. .
  • hydrogel means a three-dimensional macromolecular structure swollen with an aqueous medium that is insoluble in said medium.
  • thermalsensitive polymer is understood as the one that responds to the temperature stimulus and its response is a variation in its physical or physicochemical properties. Hydrogels made from these heat-sensitive materials exhibit a phase-mediated phase transition that typically causes changes in volume and rheological properties such as viscosity, consistency and viscoelasticity.
  • the Pluronic F127NF variety is a thermosensitive polymer since it undergoes the transition from solution to gel at temperatures close to the body, forming structured and consistent hydrogels ( Figure 1).
  • Pluronic F127NF marketed by BASF, is a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide represented by the formula HO (C 2 H 4 0) a (C3H 6 0) b (C 2 H 4 0) a H, where a is 101 and b is 56, characterized by a molecular weight of 12600, viscosity 3100, melting point of 56 ° C and water solubility at 25 ° C greater than 10%.
  • Ambient temperature means the average temperature at which the human being feels comfortable, this can be a range between 18 to 27 ° C, more particularly between 20 and 25 ° C.
  • Body temperature means the average temperature of the human body in healthy conditions, this includes a range between 36 to 37.5 ° C.
  • the Pluronic F127NF polymer is found in the aqueous pharmaceutical system of the invention in concentrations between 10% and 40% by weight in relation to the system. More particularly, between 15 and 20% by weight.
  • absorption promoter refers to a substance that is used to enhance and facilitate the penetration and diffusion of biologically active substances through the nail matrix.
  • Known promoters of absorption are compounds whose purpose is to reduce the sulfhydryl bridge bonds of keratin, as by example, cistern, N-acetylcysteine, thioglycolic acid, sodium sulphite, keratinase, hydrogen peroxide, urea or mixtures thereof.
  • N-acetylcysteine is selected.
  • the absorption promoter is in a proportion between 1% and 15% by weight.
  • aqueous pharmaceutical systems to which the invention is directed defined above may further comprise a solubilizing agent.
  • solubilizing agent refers to substances that are added to the solution to increase the aqueous solubility of biologically active substances.
  • solubilizing agents are selected from cyclodextrins, their derivatives, and hydrophilic polymers.
  • the cyclodextrins are selected from: ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -cyclodextrin and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -alkyl-cyclodextrins and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -hydroxyalkylcyclodextrins such as hydroxyethyl-P-cyclodextrin, hydroxypropyl-P-cyclodextrin, and hydroxypropyl-Y-cyclodextrin, and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -sulfoalkyl-ether-cyclodextrin such as sulfobutylether-P-cyclodextrin, and mixtures thereof; ⁇ -, ⁇ -, and branched ⁇ -cyclodextrins in which one or two glucose or maltose residues bind to the ring and mixtures thereof; and ⁇ -, ⁇ -, and branched
  • alkyl includes linear or branched (C1-C6) alkyl groups.
  • the solubilizing agent is selected from hydroxypropyl-beta-cyclodextrin or beta-cyclodextrin or its partially methylated derivatives.
  • hydrophilic polymers are selected from poloxamers, poloxamers, urea, polyethylene glycols, polyvinyl pyrrolidone, polysorbates or polyvinyl alcohol.
  • solubilizing agents are comprised in a proportion between 1% and 15% by weight.
  • the solution may also contain other physiologically acceptable additives such as acids, bases or pH regulating systems.
  • the invention is directed to an aqueous pharmaceutical system, as defined above, comprising Pluronic F127NF, N-acetylcysteine, water and a biologically active substance.
  • the biologically active substance is selected from triamcinolone and cyclopyrox, and its salts.
  • hydroxypropyl-beta-cyclodextrin or beta-cyclodextrin, or its partially methylated derivatives is also added to the system.
  • the invention is directed to an aqueous pharmaceutical system, as defined above, comprising Pluronic F127NF between 10 and 40% by weight, an absorption promoter between 1 and 15% by weight, a biologically substance active between 0.01 and 100 mg / mL.
  • a solubilizing agent between 1 and 15% by weight is also added.
  • the invention is directed to a method of preparing the systems defined above, which comprises dispersing or dissolving Pluronic F127NF, an absorption promoter and at least one biologically active substance in water.
  • a solubilizing agent is also incorporated, as defined above.
  • biologically active substance refers to any substance that is used in the treatment, cure or prevention of fungal nail infections, nail psoriasis and other nail conditions such as atopic dermatitis or lichen. planus
  • biologically active substances are incorporated into the system of the invention they are dispersed at the molecular level, in particular, forming complexes with components of the solution or included in systems that allow to improve their solubility or control their release.
  • the system of the invention is suitable for incorporating biologically active substances regardless of the solubility characteristics thereof.
  • the biologically active substance exhibits low water solubility, then it is necessary to incorporate a solubilizing agent into the system, as defined above, particularly when the active substance is a low water soluble steroidal anti-inflammatory.
  • the biologically active substances are selected from steroidal anti-inflammatory and antifungal.
  • the antifungal agent is selected from the group consisting of polyenes, allylamines, imidazoles, triazoles such as econazole, cyclopyrox, undecylenic acid and amorolfine, and salts thereof.
  • the steroidal anti-inflammatory agent is selected from the group consisting of hydrocortisone, triamcinolone, betamethasone, clobestol, and their salts.
  • the proportion of biologically active substance is between 0.01 and 100 mg / mL.
  • the invention is directed to a pharmaceutical composition comprising the previously described system.
  • the pharmaceutical composition can be applied to the nails by deposition, atomization, nebulization and / or immersion.
  • FIG. 3 Penetration profiles of triamcinolone acetonide through calf hoof from solutions of triamcinolone acetonide in the presence of 10% N-acetylcysteine (AC) and of thermosensitive systems prepared with Pluronic F127NF (PL), with and without partially methylated cyclodextrin (MBCD). The diffusion and penetration of triamcinolone acetonide from the solutions in the absence of N-acetylcysteine was not detected.
  • AC N-acetylcysteine
  • PL Pluronic F127NF
  • MBCD partially methylated cyclodextrin
  • FIG. Micro SEM photographs of the film that forms on the nail once the heat-sensitive preparation is administered. Top: view of the surface of the nail, Medium: view of the film formed on the surface of the nail, Bottom: cross section showing the film adhered to the surface of the nail.
  • Example 1 Preparation of thermosensitive systems containing triamcinolone acetonide and Pluronic F127NF.
  • aqueous dispersions of Pluronic F127NF containing 0.10 and 15% were prepared by stirring the polymer in water at 4 ° C. These dispersions were incorporated with hydroxypropyl-P-cyclodextrin or partially methylated ⁇ -cyclodextrin in concentrations of 0.5% and 10%.
  • triamcinolone acetonide was added in amounts that exceeded widely its aqueous equilibrium solubility and kept stirring at 25 ° C for one week. The amount of dissolved triamcinolone was determined spectrophotometrically after filtering the dispersions through membrane filters of 0.45 microns in pore size. The results are shown in figure 1.
  • Example 2 Preparation of thermosensitive systems containing cyclopyrox olamine and Pluronic F127NF. Study of the increase in the incorporation of cyclopirox olamine into the systems through the use of hydroxypropyl-p-cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin partially methylated in the presence and absence of N-acetylcysteine or urea and nail penetration tests from the systems containing ⁇ -cyclodextrin partially methylated as solubilizing agent.
  • Dipersions of Pluronic F127NF (0, 10 and 15%) were prepared to which hydroxypropyl-P-cyclodextrin or partially methylated ⁇ -cyclodextrin was incorporated in concentrations of 0.5% and 10%.
  • Cyclopyrox olamine was incorporated in amounts that greatly exceeded its aqueous solubility and kept under stirring at 25 ° C for one week. The amount of cyclopyrox dissolved was determined spectrophotometrically after filtering the dispersions.
  • dipersions of 10% Pluronic F127NF containing hydroxypropyl-P-cyclodextrin or partially methylated ⁇ -cyclodextrin (5% or 10%) and N-acetylcysteine (5-10%) or urea (10-20%) were prepared. The results are shown in figure 3.
  • thermosensitive systems used in the penetration studies.
  • Example 3 Preparation of a thermosensitive system containing 0.37% cyclopyrox olamine, 20% Pluronic® F127NF, 10% partially methylated cyclodextrins and 10% N-acetylcysteine. Study of the capacity of formation of a film on the nail. Penetration tests on human nails and their comparison with the commercial formulation Ciclochem ® .
  • the polymer the 20% Pluronic F127NF
  • Pluronic F127NF the 20% Pluronic F127NF
  • 10% partially methylated ⁇ -cyclodextrin, 0.37% cyclopyrox olamine (P / P), 10% N-acetylcysteine are incorporated and finally the solution is filtered through 0.45 ⁇ membranes.
  • the nail samples are placed between the donor and acceptor compartment of Franz-Chien vertical penetration cells using two Teflon adapters.
  • Phosphate buffer pH 7.4 thermostated at 37 ° C was added to the receiving compartment.
  • the acceptor compartment 1 gram of the heat-sensitive preparation or, where appropriate, of the reference formulation was deposited. 400 ⁇ cu aliquots of the receptor solution were collected at scheduled times, determining the concentration of cyclopyrox or olamine spectrophotometrically.
  • the extracted medium was replaced with an equal volume of tampon. The results were normalized according to the diffusion surface. The profiles obtained are shown in Figure 7.
  • CICLOCHEM ® Nail solution (Ferrer Laboratories) was used, which includes 80 mg of Ciclopirox per gram of solution and is made with the following excipients Methoxyethylene, polymer with 2-butendioic acid, monobutyl ester, ( Gantrez ES-435), Ethyl acetate, 2-propanol.
  • thermosensitive preparation provides a much greater cyclopyrox flow through the nail than the reference formulation, indicating that greater and faster penetration of the active ingredient occurs when the patent system is used.

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Abstract

Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas. La presente invención describe una preparación tópica para el tratamiento de afecciones de las uñas de los pies y/o de las manos, basada en un gel termosensible acuoso que a temperatura ambiente se comporta como una disolución y una vez aplicado sobre las uñas gelifica, formando una capa o película hidratada a partir de la que se liberan los principios activos. La composición del gel contiene en su mayoría agua, un polímero formador de geles sensibles a cambios en la temperatura, agentes solubilizantes y promotores de la absorción y/o penetración del principio activo en la uña.

Description

Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas Sector de la técnica
La invención se enmarca dentro de los sistemas de administración de fármacos con actividad antifúngica y/o antipsoriática para el tratamiento de afecciones en las uñas. En particular, en la preparación de dichos sistemas y su uso para la fabricación de medicamentos.
Estado de la técnica
Los trastornos patológicos asociados a las uñas pueden incluir condiciones relativamente inocuas, como cambios de pigmentación que se producen en los fumadores, decoloración asociada al empleo de ciertos medicamentos administrados vía sistémica, o aumento en la fragilidad (ej. por el uso continuado de detergentes). Pueden darse estados más serios que cursan con procesos dolorosos y debilitantes en los que puede presentarse distrofia, hipertrofia, procesos inflamatorios, o bien existir procesos infecciosos asociados. Estas patologías obviamente afectan a los pacientes desde un punto de vista físico y se acompañan de un importante componente social y psicológico que pueden afectar de forma muy negativa en la calidad de vida de quien las padece. Entre las principales patologías que le afectan a la uña y a la zona ungueal, se encuentra la onicomicosis (infección de hongos que afecta entre el 3-10% de la población en Europa) y la psoriasis (enfermedad autoimnume, padecida por el 1-3% de la población). Tanto en el tratamiento de la psoriasis como en la onicomicosis, un aumento en la penetración de los corticoides y antifúngicos mediante el empleo de las formulaciones adecuadas proporcionará una mejora en la eficacia de estos fármacos con la consiguiente disminución de los efectos secundarios. En este sentido, las estrategias que se están empleando para mejorar la eficacia de los tratamientos a nivel local son las siguientes (Baran R, Tosti A. Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid- containing nail lacquer formation. Journal of Dermatological Treatment. 10, 201-204, 1999; Monti D, Saccomani L, Chetoni P, Burgalassi S, Saettone MF, Mailland F. In vitro transungual permeation of ciclopirox from a hydroxypropyl chitosan-based, water- soluble nail lacquer. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1 : 11-17, 2005; Mohorcic M, Torkar A, Friedrich J, Kristl J, Murdan S. A investigation into keratinolytic enzymes to enhance ungual drug delivery. International Journal of Pharmaceutics . 332, 196-201, 2007; Huí X, Shainhouse Z, Tanojo H, Anigbogu A, Markus GE, Maibach HI, Wester RC. Enhanced human nail drug delivery: nail inner drug content assayed by new unique method. Journal of Pharmaceutical Sciences. 91, 189-195, 2002; Huí X, Wester R.C, Barbadillo S, Lee C, Patel B, Wortzmman M, Gans EH, Maibach HI. Ciclopirox delivery into the human nail píate. Journal Of Pharmaceutical Sciences . 93, 2545-2548, 2004):
■ Utilización de fármacos más potentes que aseguren que se alcanzan concentraciones eficaces en el lugar de acción;
■ Empleo de fármacos con las propiedades fisicoquímicas correctas para que permitan su difusión en la uña y en la matriz ungueal;
■ El uso de promotores de la difusión que faciliten la penetración de los fármacos a nivel ungueal, (ej. US Patentes No. 6.042.845 ; 6.159.977; 6.224.887; 6.391.879 )
■ Diseño de formulaciones apropiadas con tiempos de residencia prolongados en el lugar de acción y que permitan cargar cantidades suficientes de fármaco para favorecer su liberación controlada durante períodos de tiempo prolongados. En esta línea en 1999 Sun y colaboradores (Sun Y, Lui JC, Wang JC T, De Doncker P. Nail penetration. Focus ontopical delivery of fungal drugs for onychomycosis treatment. In: Bronaugh, R. L., Maibach, H. I. (Eds), Percutaneus absorption. Drugs-Cosmetics-Mechanims-Methodology, 3rd Ed. Marcel Dekker Inc, New York, pp. 759-787, 1999) llegaron a la conclusión de que el problema del los tratamiento tópico se debía principalmente a problemas relacionados con su formulación y liberación.
En esta línea, han aparecido en el mercado fórmulas tópicas de algunos antifúngicos, en bases de lacas, consiguiendo que el principio activo contacte con la uña durante un periodo mayor de tiempo que las fórmulas tradicionales aumentando así la absorción del fármaco (ej. En España: Locetar 5% solución para uñas, Laboratorios Galderma S.A.; Odenil, Solución para uñas, ISDIN, S.A.; Ciclochem Uñas, Laboratorios Novag. En otros países: Penlac Nail lacquer, Sanofi Aventis; Loceryl, Laboratorios Galderma). En la literatura de patentes se describen ejemplos representativos, de entre los cuales se pueden mencionar los siguientes documentos de patente: US4.957.730 (l-hidroxi-2- piridona en un generador de una película insoluble en agua); US5.120.530 (amorolfina en un copolímero acrílico de amonio cuaternario); US5.264.206 (tioconazol, econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftato, clorhidrato de naftilina, en un generador de una película insoluble en agua); US5.346.692 (con urea y un plastificante de dibutilftalato); US5.487.776 (griseofulvina como suspensión coloidal), US7.033.578 (laca de uñas elaborada con derivados del quitosano en disolventes volátiles). Otras patentes que se refieren a productos fungicidas diferentes a las lacas incluyen, por ejemplo, US5.464.610 (emplasto de ácido salicílico); WO 1999/39680 (laca de uñas que emplea promotores con dioxanos, dioxolanos y acétales que no necesitan plastificantes, formando un film resistente al agua y con adecuada adherencia), US6.495.124 (laca antifúngica que emplean polímeros formadores de películas en disoluciones volátiles orgánicas y que propone el empleo de lactonas cíclicas, como promotores de la penetración y que pueden actuar también como plastificantes).
La efectividad de las lacas para uñas como vehículos para la administración tópica del agente antifúngico amorolfma ha sido ya descrita por Jean-Paul L. Marty, J. European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Supl. S17-S21 (1995). Sin embargo, estas lacas se elaboran tomando como base disoluciones poliméricas en disolventes orgánicos que dan lugar a la formación de películas impermeables de alta viscosidad, con todos los inconvenientes que ello posee (irritación, lenta difusión de los fármacos y promotores, o efecto oclusivo no deseado en micosis), por lo que una alternativa serían las formas farmacéuticas de base acuosa. Para minimizar este efecto se han propuesto lacas con contenidos acuosos o con mezclas de agua con cosolventes (US2009/0175945, laca antispsoriatica conteniendo mezclas de agua con alcoholes; EP039132 laca de uñas conteniendo polímeros acrílicos disueltos en agua; EP0627212 laca acuosa que contiene un polímero filmógeno del tipo del poliuretano en estado dispersado y por lo menos un compuesto orgánico del tipo perfluoroalquilo hidrosoluble; EP0648485 laca acuosa que contiene partícularculas de poliéster- poliuretano aniónico en estado dispersado; US6238679 o EP0943310 composición filmógena que comprende un poliuretano en dispersión acuosa y un agente plastificante).
Los sistemas bioadhesivos ya han demostrado su efectividad para aumentar el tiempo de permanencia del fármaco sobre la piel y mucosas, presentando además una gran biocompatibilidad, por lo que su empleo a nivel de la uña podría también aportar evidentes beneficios (Myoung Y, Choi HK. Permeation of ciclopirox across porcine hoof membrane: effect of pressure sensitive adhesives and vehicles. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 20, 319-325, 2003). Los sistemas acuosos bioadhesivos presentan la ventaja adicional de que una parte importante de los promotores empleados para mejorar la penetración de los fármacos en las uñas, como la urea, acetilcisteina etc., son solubles en agua, por lo que pueden incorporarse fácilmente en estas formulaciones en cantidades elevadas. Por otra parte, se ha demostrado que la presencia de agua en el lugar de aplicación hidrata e hincha las estructuras de la uña facilitando así la difusión de los fármacos y su penetración (Gunt HB, Kasting GB. Effect of hydration on the permeation of ketaconazole through human nail píate in vitro. 32, 254-260, 2007; Gunt HB, Miller MA, Kasting GB. Water diffusivity in human nail píate. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 96, No. 12, 3352-3362, 2007). Por este motivo han sido propuestos diferentes sistemas acuosos: geles (semisólidos), hidrogeles, cremas o lacas acuosas como sistemas de liberación de antifúngicos en la uña. Ej de patentes son WO2009089361 (hidrogeles conteniendo varias capas para el control de la liberación), US2009/0202602 (parches elaborados a partir de hidrogeles reticulado de derivados de la alquilprirrolidona); US5.391.367 (gel acuoso alcohólico con ticonazol); US5.696.105 (furoato de mometasona en crema).
Sin embargo, una de las mayores dificultades a la hora de elaborar este tipo de formulaciones se encuentra en que muchos de los antifúngicos y corticoides empleados en los tratamientos presentan una solubilidad acuosa muy limitada. Esto dificulta la incorporación de concentraciones elevadas de fármaco en los sistemas y aumenta la resistencia de la capa acuosa sobre la difusión de fármaco hacia la uña. Ha sido demostrado que la inclusión de ciclodextrinas y sus derivados en estos sistemas de base acuosa, bien en su forma libre o unidos a los polímetros formadores de los sistemas adhesivos permiten subsanar eficazmente el problema, aumentando la dosis efectiva que puede incluirse en forma soluble y reduciendo de manera importante la resistencia de la capa acuosa (Bibby DC, Davies NM, Tucker IG. Mechanisms by which cyclodextrins modify drug reléase from polymeric drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics . 197, 1-11, 2000; Brewster ME, Loftsson T. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Advanced Drug Delivery Reviews 59, 645-666, 2007).
Descripción de la invención La presente invención proporciona un nuevo sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas, de formulación tópica estable, de larga duración y efectiva para el tratamiento o la prevención de infecciones fúngicas, psoriasis y otras enfermedades ungeales como la dermatitis atópica o el lichen planus . La invención proporciona un sistema farmacéutico termosensible, tiene la ventaja de ser una disolución líquida a temperatura ambiente que gelifica una vez administrado en la uña formando una película de hidrogel adherida sobre la placa ungueal. El sistema es sensible a la temperatura proporcionando una película en la superficie de la uña a partir de la que se liberan las sustancias biológicamente activas.
Una ventaja adicional es que el sistema farmacéutico de la invención es acuoso, y además, al formar un hidrogel, éste permite mantener hidratada la zona de aplicación ya que contiene agua.
Una ventaja adicional es que no incorpora disolventes orgánicos en su preparación ni en su formulación final.
De este modo, la invención se dirige a un sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas caracterizado por ser un líquido a temperatura ambiente y formar un hidrogel sólido a temperatura corporal, que comprende Pluronic F127NF, agua, un promotor de absorción y al menos una sustancia biológicamente activa.
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para preparar un sistema farmacéutico acuoso, como se definió anteriormente, que comprende dispersar o disolver el Pluronic F127NF, un promotor de absorción y al menos una sustancia biológicamente activa en agua.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso de un sistema farmacéutico acuoso anteriormente descrito para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas, psoriasis ungueal, y otras afecciones de la uñas como la dermatitis atópica o el lichen planus.
Descripción detallada de la invención En la presente invención se entiende por "hidrogel" una estructura macromolecular tridimensional hinchada con un medio acuoso que resulta insoluble en dicho medio. En la presente invención se entiende por "polímero termosensible" aquel que responde al estímulo de la temperatura y su respuesta es una variación en sus propiedades físicas o fisicoquímicas. Los hidrogeles elaborados a partir de estos materiales termosensibles exhiben una transición de fase mediada por la temperatura que provoca típicamente modificaciones en su volumen y sus propiedades reológicas como la viscosidad, consistencia y viscoelasticidad. Es un polímero termosensible la variedad Pluronic F127NF ya que experimenta la transición de solución a gel en temperaturas próximas a la corporal, formando hidrogeles estructurados y consistentes (figura 1).
El Pluronic F127NF, comercializado por BASF, es un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno representado por la fórmula HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH, donde a es 101 y b es 56, caracterizado por un peso molecular de 12600, viscosidad 3100, punto de fusión de 56°C y solubilidad en agua a 25°C superior al 10%.
Se entiende por "temperatura ambiente" la temperatura media a la que el ser humano se siente cómodo, esto puede ser un rango entre 18 a 27°C, más particularmente entre 20 y 25°C.
Se entiende por "temperatura corporal" la temperatura media del cuerpo humano en condiciones saludables, esto comprende un rango entre 36 a 37.5°C. En un aspecto particular el polímero Pluronic F127NF se encuentra en el sistema farmacéutico acuoso de la invención en concentraciones comprendidas entre el 10% y el 40% en peso en relación al sistema. Más particularmente, entre el 15 y el 20% en peso.
El término "promotor de absorción" se refiere a una sustancia que se utilice parar potenciar y facilitar la penetración y difusión de las sustancias biológicamente activas a través de la matriz ungueal. Son promotores de la absorción compuestos conocidos cuya finalidad es la de reducir los enlaces puente sulfidrilo de la queratina, como por ejemplo, cisterna, N-acetilcisteina, ácido tioglicólico, sulfito sódico, queratinasa, peróxido de hidrógeno, urea o sus mezclas.
En una realización aún más particular, se selecciona la N-acetilcisteina.
En otra realización particular, el promotor de absorción se encuentra en una proporción comprendida entre el 1% y el 15% en peso.
En un aspecto particular, los sistemas farmacéuticos acuosos a los que se dirige la invención definidos anteriormente, pueden comprender además un agente solubilizante.
El término "agente solubilizante" se refiere a sustancias que se adicionan a la disolución para aumentar la solubilidad acuosa de las sustancias biológicamente activas. La incorporación de agentes solubilizantes permite incrementar la dosis efectiva de sustancias biológicamente activas en el sistema disminuyendo la resistencia ofrecida por la capa acuosa a su difusión. Son de particular interés para la invención, los agentes solubilizantes seleccionados entre ciclodextrinas, sus derivados, y polímeros hidrofílicos. En un aspecto particular las ciclodextrinas se seleccionan entre: α-, β-, y γ-ciclodextrina y sus mezclas ; α-, β-, y γ-alquil-ciclodextrinas y sus mezclas ; α-, β-, y γ-hidroxialquil- ciclodextrinas como la hidroxietil-P-cyclodextrina, hidroxipropil-P-ciclodextrina, y la hidroxipropil-Y-ciclodextrina, y sus mezclas; α-, β-, y γ-sulfoalquil-eter-ciclodextrina como la sulfobutileter-P-ciclodextrina, y sus mezclas; α-, β-, y γ-cyclodextrinas ramificadas en las que se unen uno o dos residuos de glucosa o maltosa al anillo y sus mezclas; y α-, β-, y γ-alquil-carboxialquil-ciclodextrinas y sus mezclas; o mezclas de ellas en proporciones de 0,1% al 50%>, en relación con el total de la disolución.
El término "alquil" incluye grupos (C1-C6) alquilo lineales o ramificados.
En un aspecto más particular, el agente solubilizante se selecciona entre hidroxipropil- beta-ciclodextrina o beta-ciclodextrina o sus derivados parcialmente metilados.
En un aspecto particular los polímeros hidrofílicos se seleccionan entre poloxámeros, poloxaminas, urea, polietilenglicoles, polivinil pirrolidona, polisorbatos o alcohol polivinílico. En una realización particular, los agentes solubilizantes están comprendidos en una proporción entre el 1% y el 15% en peso.
De forma adicional la disolución también puede contener otros aditivos fisiológicamente aceptables como ácidos, bases o sistemas reguladores del pH. En una realización particular, la invención se dirige a un sistema farmacéutico acuoso, como se definió anteriormente, que comprende Pluronic F127NF, N-acetilcisteina, agua y una sustancia biológicamente activa. En una realización más particular, la sustancia biológicamente activa se selecciona entre triamcinolona y ciclopirox, y sus sales. En otra realización particular, además se adiciona al sistema hidroxipropil-beta- ciclodextrina o beta-ciclodextrina, o sus derivados parcialmente metilados.
En otra realización particular, la invención se dirige a un sistema farmacéutico acuoso, como se definió anteriormente, que comprende Pluronic F127NF entre el 10 y el 40% en peso, un promotor de absorción entre un 1 y 15 % en peso, una sustancia biológicamente activa entre un 0,01 y 100 mg/mL. En una realización más particular se adiciona además un agente solubilizante entre un 1 y 15 % en peso.
En otro aspecto la invención se dirige a un procedimiento de preparación de los sistemas definidos anteriormente, que comprende dispersar o disolver Pluronic F127NF, un promotor de absorción y al menos una sustancia biológicamente activa en agua.
Se trata de un procedimiento sencillo de preparación basado en la dispersión y disolución de los componentes en el medio acuoso. El procedimiento implica una única etapa y no plantea problemas medioambientales ni toxicológicos asociados al uso de disolventes orgánicos ni a la presencia de residuos de estos disolventes en el producto final. La dispersión o disolución de los componente no precisan de ningún orden preestablecido.
En una realización particular, se incorpora además un agente solubilizante, como se definió anteriormente.
El término "sustancia biológicamente activa" se refiere a cualquier sustancia que se utiliza en el tratamiento, cura o prevención de las infecciones fúngicas de las uñas, psoriasis ungueal y otras afecciones de la uñas como la dermatitis atópica o el lichen planus. Cuando una o varias sustancias biológicamente activas se incorporan al sistema de la invención éstas se encuentran dispersas a nivel molecular, particular, formando complejos con componentes de la disolución o incluidas en sistemas que permitan mejorar su solubilidad o controlar su liberación. El sistema de la invención es adecuado para incorporar sustancias biológicamente activas independientemente de las características de solubilidad de las mismas. Cuando la sustancia biológicamente activa presenta baja hidrosolubilidad, entonces es necesario incorporar al sistema un agente solubilizante, como se definió anteriormente, particularmente cuando la sustancia activa es un antiinflamatorio esteroideo de baja hidrosolubilidad. En una realización particular, las sustancias biológicamente activas se seleccionan entre antiinflamatorios esteroideos y antifúngicos.
En una realización más particular, el agente antifúngico se selecciona entre el grupo constituido por polienos, alilaminas, imidazoles, triazoles como por ejemplo econazole, ciclopirox, ácido undecilénico y amorolfina, y sus sales.
En otra realización más particular, el agente antiinflamatorio esteroideo se selecciona entre el grupo constituido por hidrocortisona, triamcinolona, betametasona, clobestol, y sus sales.
En una realización particular de la invención, la proporción de sustancia biológicamente activa está comprendida entre 0,01 y 100 mg/mL. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende el sistema previamente descrito. La composición farmacéutica se puede aplicar en las uñas mediante deposición, atomización, nebulización y/o inmersión.
Descripción de las figuras Figura 1. Módulo elástico (símbolos cerrados) y viscoso (símbolos abiertos) de dispersiones acuosas al 15% de Pluronic F127NF, sin (círculos) o con (triángulos) un 5% de β-ciclodextrina parcialmente metilada (MBCD), obtenidos empleando un reómetro Rheolyst AR-1000N (TA Instruments, Newcastle, UK), en función de la frecuencia angular a una temperatura de 25°C (gráficos de la izquierda) y en función de la temperatura para una frecuencia de 0.5 rad/s (gráficos de la derecha). Se observa como a temperaturas bajas la dispersión se comporta como un líquido y al aumentar la temperatura el sistema se convierte en un hidrogel estructurado, de alta consistencia. La temperatura de transición sol gel aumenta al incorporar la MBCD, siendo de 34-35°C para la dispersión del 15% de Pluronic F127NF y un 5% de MBCD.
Figura 2. Solubilidad del acetónido de triamcinolona en sistemas preparados con diferentes porporciones de Pluronic F127NF (PL), hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPB) o β-ciclodextrina parcialmente metilada MBCD. La N-acetilcisteina no modificó la solubilidad en estos sistemas. Φ = sin ciclodextrina
Figura 3. Perfiles de penetración de acetónido de triamcinolona a través de pezuña de ternero a partir de disoluciones de acetónido de triamcinolona en presencia de 10% N- acetilcisteina (AC) y de los sistemas termosensibles preparados con Pluronic F127NF (PL), con y sin ciclodextrina parcialmente metilada (MBCD). No se detectó la difusión y penetración del acetónido de triamcinolona a partir de las disoluciones en ausencia de N-acetilcisteina.
Figura 4. Solubilidad del ciclopirox olamina en sistemas preparados con diferentes porporciones de Pluronic F127NF (PL), hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPB) o β- ciclodextrina parcialmente metilada (MBCD) . La presencia de N-acetilcisteina o urea modifica significativamente la solubilidad de este fármaco en estos sistemas. Φ = sin ciclodextrina.
Figura 5. Perfiles de penetración de ciclopirox olamina a través de pezuña de ternero a partir de disoluciones de ciclopirox olamina en presencia del 10% N-acetilcisteina (AC) y de los sistemas termosensibles preparados con Pluronic F127NF (PL), con y sin ciclodextrina parcialmente metilada (MBCD) . No se detectó la difusión y penetración del principio activo a partir de las disoluciones en ausencia de N acetilcisteina.
Figura 6. Micro fotografías SEM de la película que se forma sobre la uña una vez administrada la preparación termosensible. Superior: vista de la superficie de la uña, Medio: vista de la película formada sobre la superficie de la uña, Inferior: corte transversal mostrando la película adherida a la superficie de la uña.
Figura 7. Penetración de ciclopirox a través de uña humana a partir de la preparación termosensible conteniendo un 0.37% de ciclopirox olamina y la formulación de referencia con un 8% de ciclopirox (Ciclochem® uñas solución). A continuación, para una mejor comprensión de la invención se proporcionan los siguientes ejemplos, sin que éstos supongan una limitación a la invención.
Ejemplo 1. Preparación de sistemas termosensibles conteniendo acetónido de triamcinolona y Pluronic F127NF. Estudio reológico de la transición sol-gel de las dispersiones de Pluronic F127NF con o sin MBCD Estudio del incremento de la incorporación de acetónido de triamcinolona a los sistemas mediante el empleo de ciclodextrinas hidroxipropiladas (hidroxipropil-p-ciclodextrina) o parcialmente metiladas y ensayos de penetración en la uña a partir de los sistemas conteniendo ciclodextrina parcialmente metilada como agente solubilizante.
El efecto de la temperatura en el modulo elástico y viscoso de las dispersiones de Pluronic F127NF en presencia y ausencia de MBCD se evaluó por triplicado en un reómetro Rheolyst AR-1000N rheometer (TA Instruments, Newcastle, UK) con un analizador AR2500 y un plato Peltier píate con una geometría de 6 cm diámetro y 2.1 grados. El ensayo se realizó a 0.1 rad/s de 15°C a 50°C con una velocidad de calentamiento de 3°C/min. Se adicionó parafina líquida alrededor de la célula de muestreo para evitar la evaporación de las muestras. Los experimentos de frecuencia se realizaron a 25°C desde 0.05 a 50 rad/s a 0.1 Pa.
Para estudiar la incorporación del principio activo se prepararon dispersiones acuosas de Pluronic F127NF conteniendo un 0,10 y 15%, mediante agitación del polímero en agua a 4°C. A estas dispersiones se les se incorporó hidroxipropil-P-ciclodextrina o β- ciclodextrina parcialmente metilada en concentraciones del 0, 0,5% y 10%. A cada una de las dispersiones preparadas (con diferentes proporciones de Plurnic F127 NF o de ciclodextrina) se adicionó acetónido de triamcinolona en cantidades que excedían ampliamente su solubilidad acuosa de equilibrio y se mantuvo en agitación a 25°C durante una semana. La cantidad de triamcinolona disuelta se determinó espectrofotométricamente después de filtrar las dispersiones a través de filtros de membrana de 0,45 mieras de tamaño de poro. Los resultados se muestran en la figura 1.
Para la preparación de los sistemas termosensibles empleados en los estudios de penetración a través de la uña se procedió de la siguiente manera: 1. - Se procedió a la dispersión del el Pluronic F127NF, al 10 ó al 20% (dependiendo de la formulación), en agua fría bajo agitación magnética hasta completa disolución.
2. - Se incorporó el acetónido de triamcinolona en cantidades adecuadas para obtener concentraciones próximas a su saturación (ver figura 1). 3. -Se incorporó la N-acetilcisteina al 10%.
En las formulaciones conteniendo β-ciclodextrina parcialmente metilada, ésta se incorporó al sistema en concentraciones al 10%, previamente a la disolución de acetónido de triamcinolona, permitiendo incrementar la dosis soluble del fármaco (ver figura 1). Para realizar los estudios de penetración se empleó finas láminas cilindricas de córnea de pezuña de ternero (0,8-lmm). La láminas se colocaron entre el compartimento donador y aceptor de células verticales de penetración de Franz-Chien empleando para ello adaptadores de teflón. En el compartimento receptor se adicionó el medio consistente en tampón fosfato de pH 7,4 termostatizado a 37°C. En el compartimento aceptor se depositó 1 gramo de los sistemas termosensibles. Se recogieron muestras alícuotas de 400 μΐ de la disolución receptora a tiempos programados, determinando la concentración de acetónido de triamcinolona mediante HPLC. El medio extraído se reemplazó con un volumen igual de tampón. Los resultados se normalizaron en función de la superficie de difusión y del grosor de la lámina. Los perfiles obtenidos se muestran en la figura 2.
Ejemplo 2. Preparación de sistemas termosensibles conteniendo ciclopirox olamina y Pluronic F127NF. Estudio del incremento de la incorporación de ciclopirox olamina a los sistemas mediante el empleo de hidroxipropil-p-ciclodextrina o β- ciclodextrina parcialmente metilada en presencia y ausencia de N-acetilcisteina o urea y ensayos de penetración en la uña a partir de los sistemas conteniendo β- ciclodextrina parcialmente metilada como agente solubilizante.
Se prepararon dipersiones de Pluronic F127NF (0, 10 y 15%) a las que se incorporó hidroxipropil-P-ciclodextrina o β-ciclodextrina parcialmente metilada en concentraciones del 0, 0,5% y 10%. Se incorporó ciclopirox olamina en cantidades que excedían ampliamente su solubilidad acuosa y se mantuvo en agitación a 25°C durante una semana. La cantidad de ciclopirox disuelta se determinó espectrofotométricamente después de filtrar las dispersiones. Asimismo se prepararon dipersiones de Pluronic F127NF al 10% conteniendo hidroxipropil-P-ciclodextrina o β-ciclodextrina parcialmente metilada (5% ó 10%) y N-acetilcisteina (5-10%) o urea (10-20%). Los resultados se muestran en la figura 3.
Para la preparación de los sistemas termosensibles empleados en los estudios de penetración se procedió de la siguiente manera
1.- Se procedió a la dispersión del el Pluronic F127NF al 20% en agua fría bajo agitación magnética hasta completa disolución. 2.- Se incorporó el ciclopirox olamina en cantidades adecuadas para obtener concentraciones próximas a su saturación (ver figura 3).
3. -Se incorporó la N-acetilcisteina al 10%.
En las formulaciones conteniendo β-ciclodextrina parcialmente metilada, ésta se incorporó al sistema en concentraciones al 10%, previamente a la disolución de acetónido de triamcinolona, permitiendo incrementar la dosis soluble del fármaco (ver figura 3).
Para realizar los estudios de penetración se empleó finas láminas cilindricas de córnea de pezuña de ternero (0,8- lmm). La láminas se colocan entre el compartimento donador y aceptor de células verticales de penetración de Franz-Chien empleando para ello adaptadores de teflón. En el compartimento receptor se adicionó el medio consistente en tampón fosfato de pH 7,4 termostatizado a 37°C. En el compartimento aceptor se depositó 1 gramo de los sistemas termosensibles. Se recogieron muestras alícuotas de 400 μΐ de la disolución receptora a tiempos programados, determinando la concentración de ciclopirox olamina espectrofotométricamente. El medio extraído se reemplazó con un volumen igual de tampón. Los resultados se normalizaron en función de la superficie de difusión y del grosor de la lámina. Los perfiles obtenidos se muestran en la figura 4.
Ejemplo 3. Preparación de un sistema termosensible conteniendo 0.37% de ciclopirox olamina, 20 % de Pluronic® F127NF, 10% de ciclodextrinas parcialmente metilada y 10% de N-acetilcisteína. Estudio de la capacidad de formación de una película sobre la uña. Ensayos de penetración en uña humana y su comparación con la formulación comercial Ciclochem®.
Para la preparación se procedió a la disolución del polímero, el Pluronic F127NF al 20%, en agua fría bajo agitación magnética hasta completa disolución. Posteriormente se incorpora β-ciclodextrina parcialmente metilada al 10%, el ciclopirox olamina al 0.37 % (P/P), la N-acetilcisteina al 10% y finalmente se filtra la solución a través de membranas de 0.45 μιη.
Para los estudios se emplearon muestras de uñas humanas procedentes del corte de las uñas de los dedos de las manos de varios voluntarios con edades comprendidas entre 20 y 30 años. Las muestras de uñas fueron limpiadas cuidadosamente, se lavaron con agua, se secaron a temperatura ambiente y se almacenaron en un recipiente de vidrio a temperatura ambiente hasta su empleo. La muestras utilizadas para estudios de penetración tenían 8 mm de longitud. En los ensayos de la formación de la película se emplearon muestras de aproximadamente 3 mm. Para estudiar la formación de una película de producto sobre las uñas, la preparación se depositó con ayuda de un pincel sobre la zona superior de las muestras de uña dejándolas reposar a temperatura ambiente. Las muestras se montaron en un portamuestras y se realizaron las microfotografías de microscopía electrónica de barrido empleando un Leo VP-435 SEM (Leo Electron Microscopy, UK) que se muestran en la figura 6. Las microfotografías muestran que una vez que el agua de la preparación es absorbida por la uña se forma una película polimérica homogénea sobre su superficie que está en intimo contacto con la misma, a partir de la que se produce la cesión del principio activo.
Para realizar los estudios de penetración las muestras de uña se colocan entre el compartimento donador y aceptor de células verticales de penetración de Franz-Chien empleando para ello dos adaptadores de teflón. En el compartimento receptor se adicionó tampón fosfato pH 7,4 termostatizado a 37°C. En el compartimento aceptor se depositó 1 gramo de la preparación termosensible o, en su caso, de la formulación de referencia. Se recogieron muestras alícuotas de 400 μΐ de la disolución receptora a tiempos programados, determinando la concentración de ciclopirox olamina espectrofotométricamente. El medio extraído se reemplazó con un volumen igual de tampón. Los resultados se normalizaron en función de la superficie de difusión. Los perfiles obtenidos se muestran en la figura 7.
Como formulación de referencia en los estudios de penetración se empleó CICLOCHEM® Uñas solución (Laboratorios Ferrer) que incluye 80 mg de Ciclopirox por gramo de solución y está elaborado con los siguientes excipientes Metoxieteno, polímero con ácido 2-butendioico, éster de monobutilo, (Gantrez ES-435), Acetato de etilo, 2-propanol.
Los estudios de penetración indican que la preparación termosensible proporciona un flujo de ciclopirox a través de la uña mucho mayor que la formulación de referencia, indicando que se produce una mayor y más rápida penetración del principio activo cuando se emplea el sistema objeto de patente.

Claims

Reivindicaciones
1. Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas caracterizado por ser un líquido a temperatura ambiente y formar un hidrogel sólido a temperatura corporal, que comprende Pluronic F127NF, agua, un promotor de absorción y al menos una sustancia biológicamente activa.
2. Sistema farmacéutico acuoso, según la reivindicación 1, donde el Pluronic F127NF se encuentra en concentraciones comprendidas entre el 10% y el 40% en peso en relación al sistema.
3. Sistema farmacéutico acuoso, según las reivindicaciones anteriores, donde el promotor de absorción está comprendido entre el 1% y el 15% en peso.
4. Sistema farmacéutico acuoso, según las reivindicaciones anteriores, donde además comprende un agente solubilizante.
5. Sistema farmacéutico acuoso, según las reivindicaciones anteriores, donde la sustancia biológicamente activa se selecciona entre antiinflamatorios esteroideos y antifüngicos.
6. Sistema farmacéutico acuoso, según la reivindicación 1 y 5, donde la sustancia biológicamente activa está comprendida entre 0,01 y 100 mg/mL.
7. Procedimiento para preparar un sistema farmacéutico acuoso, como se definió en la reivindicación 1, que comprende dispersar o disolver el Pluronic F127NF, un promotor de absorción y al menos una sustancia biológicamente activa en agua.
8. Procedimiento, según la reivindicación 7, donde se incorpora además un agente solubilizante.
9. Uso de un sistema farmacéutico acuoso, como se definió en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas y afecciones ungueales.
10. Uso según la reivindicación 9 donde las afecciones ungueales se seleccionan entre psoriasis ungueal, dermatitis atópica o el lichen planus.
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