MX2008015599A - Composiciones topicas. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de una sola fase para aplicación tópica, además de kits y métodos para su uso y administración. Las composiciones comprenden un agente biológicamente activo; un vehículo de suministro que comprende al menos un inhibidor de la cristalización no polimérico; y un formador de película; y un solvente volátil; en donde el agente biológicamente activo está presente en la composición en un estado subsaturado, el agente biológicamente activo está presente en el vehículo de suministro en un estado supersaturado, y el inhibidor de la cristalización es capaz de retardar la cristalización del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro. Los agentes biológicamente activos incluyen terbinafina y aciclovir. También se proporcionan tratamientos para la onicomicosis y la infección por Varicella zoster, la infección por VHS-1 o la infección por VHS-2.

Description

COMPOSICIONES TOPICAS Campo de la invención La presente invención se réfiere a composiciones tópicas de una sola fase que contienen un agente activo biológicamente en un vehículo de suministro que tiene un componente volátil. El agente activo biológicamente va a ser liberado de la composición durante la aplicación del mismo. Antecedentes de la invención El suministro tópico de un agente farmacéutico depende de la capacidad del agente para que sea liberado de su formulación y subsiguientemente pase por permeación a través de una barrera, tal como la piel, las uñas, y/o pezuñas, para aplicarse sobre un área que tenga la necesidad de tratamiento. Los métodos no invasivos que requieren un manejo mínimo por un paciente son preferidos. Ciertos métodos, tales como la iontofóresis , están basados en la creación de un gradiente de potencial eléctrico sobre la barrera para mejorar la permeación del agente farmacéutico. Estos métodos están dirigidos principalmente a fármacos que tienen una carga neta. Para la mayoría de los fármacos, incluyendo aquellos que están descargados o son zwitteriónicos , son útiles los métodos que se enfocan sobre un potencial químico de un fármaco en un portador. El flujo de un fármaco hacia el cuerpo puede ser mejorado incrementando el potencial químico Ref .188553 del fármaco en su portador. Esto es efectuado normalmente por la optimización química de la composición del fármaco por el ajuste del grado de saturación del fármaco en el portador. Las ventajas para este método son que las propiedades de la propia barrera son comparativamente menos afectadas y el tiempo de inicio para el efecto farmacológico es reducido. Dos aspectos para este método incluyen: (i) la creación de un potencial químico elevado inicial del fármaco en la composición; y (ii) el mantenimiento de un potencial químico elevado del fármaco en la proximidad de la barrera después de la aplicación de la composición. Usualmente es deseable preparar composiciones farmacéuticas que estén saturadas con respecto al fármaco. Durante la aplicación, otro aspecto de la composición es que las propiedades de solubilidad y difusión del fármaco en el vehículo utilizado deben evitar el agotamiento del fármaco en la proximidad de la barrera. Los ejemplos de las composiciones utilizadas para este propósito son microemulsiones y emulsiones. Otro método enfocado hacia el mantenimiento de la composición saturada es el uso de una cantidad en exceso del fármaco (no solubilizado) en el portador, por lo cual el fármaco es disuelto subsiguientemente cuando el mismo reemplaza al fármaco que ha penetrado a través de la barrera. Todavía otro método es el uso de una composición supersaturada del fármaco. Aquí, la fuerza impulsora del fármaco para penetrar la barrera es más elevada que en la composición saturada, puesto que el fármaco en una composición supersaturada tiene un potencial químico más elevado en comparación con la composición saturada correspondiente. Por ejemplo, tales composiciones han sido preparadas de acuerdo con los siguientes medios o principios: i) la disolución del fármaco a temperaturas y/o presiones en las cuales la solubilidad del fármaco es más elevada cuando se compara con aquellas temperaturas y/o presiones que son relevantes para la medicación (W. L . Chou y S. Riegelmann, J. Pharm. Sci. Vol. 60, No. 9, pp. 1281-1302, 1971; O 97/10812), ii) mezclar una solución del fármaco saturado con un compuesto que no es solvente para la misma, por lo cual se efectúa una operación solamente física, in situ o previo a la aplicación, con o sin la presencia de un agente de antinucleación (US 4,940,701, US 4,767,751), iii) la evaporación del solvente hasta el aire circulante (Coldman et al., J. Pharm. Sci., 58, No. 9 (1969), pp. 1098-1102), iv) la penetración del solvente en el cuerpo humano, v) la absorción de agua en la composición desde el cuerpo humano, o vi) cambios de pH en la composición provocados por la absorción de H+ desde el cuerpo humano. La patente US 6,083,518 describe una composición biológicamente activa que comprende una solución de un agente activo disuelto en un portador formador de un cristal, tal portador comprende una substancia formadora de un cristal que contiene un plastificante . La patente US 6,537,576 se refiere a una composición biológicamente activa, novedosa, que comprende un agente activo biológicamente que va a ser liberado desde la misma, el agente biológicamente, activo es disuelto y/o dispersado en un estado supersaturado dentro de un portador, tal portador comprende un éster no cristalino líquido y/o sólido y/o una matriz de poliéster, y en donde la precipitación del agente biológicamente activo es inhibida substancialmente, o de manera completa, en la misma. Desde la perspectiva cosmética, la cantidad de la formulación (por ejemplo, el ungüento, crema, gel, loción, barra, etc.) que puede ser aplicada sobre una superficie del cuerpo está limitada al intervalo de aproximadamente 1-10 mg/cm2, produciendo así una película delgada con una relación de la superficie con respecto al volumen que favorece la evaporación de las partes volátiles. Por lo tanto la formulación inevitablemente padece cambios en la composición. La cantidad limitada de la formulación que puede ser aplicada enfatiza además la accesibilidad del fármaco como un factor importante para la penetración. Ciertos portadores del fármaco son propensos a la separación de fases con base en el contenido de los solventes y polímeros en los portadores. Es deseable tener composiciones tópicas de una sola fase para asegurar la aplicación uniforme y el uso eficiente del fármaco activo. Existe una necesidad en curso de proporcionar composiciones tópicas estables que permitan una biodisponibilidad incrementada de los agentes farmacéuticos a las áreas que tengan necesidad de las mismas. Breve descripción de la invención Las composiciones tópicas que contienen un agente biológicamente activo, un vehículo de suministro, y un solvente volátil, además de los kits y métodos de uso, la fabricación, y el tratamiento, son provistos. En un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de una sola fase para la aplicación tópica que comprende: un agente biológicamente activo; un vehículo de suministro que contiene un inhibidor de la cristalización, no polimérico, que es capaz de retardar la cristalización del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro y un formador de película, y un solvente volátil; en donde el agente biológicamente activo está presente en la composición en un estado subsaturado, y en donde el agente biológicamente activo está en un estado supersaturado en el vehículo de suministro, durante la evaporación del solvente volátil. En una o más modalidades, la composición comprende además un plastificante . El término "composición" significa el producto en su totalidad, y la composición es empacada cuando se desee en un tubo o semejante. Por la referencia a "vehículo de suministro" se entiende la porción de la composición que lleva el agente biológicamente activo que está propuesto para no evaporarse y que permanece sobre el área de tratamiento después que el componente volátil se evapora. El término "solvente volátil" significa la porción de la composición que se evapora, después de la aplicación de la composición. Es decir, "solvente volátil" se refiere a uno o más solventes incluyendo un cosolvente, si se utiliza, que deja un portador, tal como el vehículo de suministro, dentro de un intervalo de menos de 24 horas a una temperatura elegida especificada, típicamente a una temperatura ambiente de aproximadamente 23 SC, de modo que la presencia del solvente en la composición este desapareciendo. Además, el "solvente volátil" es capaz de disolver el agente biológicamente activo . En una modalidad, el solvente volátil tiene una presión de vapor a 20 aC de 0.5 kPa (0.0050kg/cm2) o más grande; en una modalidad detallada, la presión de vapor es de 2 kPa ( 0.020kg/cm2) o mayor; en una modalidad más detallada, la presión del vapor es de 5 kPa ( 0.050kg/cm2) o mayor. En general, las composiciones son preparadas de tal modo que en · la composición como un todo, el agente biológicamente activo esté en un estado subsaturado. Es decir, la cantidad completa del agente biológicamente activo presente es disuelta en la composición. Cuando el (los) componente (s) se evapora(n), el agente está presente entonces en el vehículo de suministro en un estado supersaturado. Por la referencia a "un inhibidor de la cristalización no polimérico" se entiende que se incluyen los compuestos que son considerados como agentes de anti^ nucleación, es decir, agentes que retardan o previenen la precipitación de un compuesto tal como el agente biológicamente activo. Un inhibidor de la cristalización, por ejemplo, es un agente que puede prevenir la cristalización de un agente activo durante períodos prolongados de tiempo, por ejemplo, 2, 4, 8, 12, o aún 24 horas o más cuando el compuesto activo está siendo supersaturado debido a la evaporación de un solvente. En una o más modalidades, el solvente volátil comprende ácido acético, acetona, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetílico, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metil-l^ propanol, pentano, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, agua, éter n-butílico, isopropanol, o combinaciones de los mismos . En una modalidad, el inhibidor de la cristalización no polimérica comprende un ácido hidroxicarboxílico . En una modalidad detallada, el ácido hidroxicarboxílico comprende ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, o combinaciones de los mismos. En una modalidad más preferida, el inhibidor de la cristalización no polimérico vuelve a la composición estable durante al menos aproximadamente 24 horas después de la administración. De acuerdo con una modalidad de la invención, una composición se puede considerar estable si existe una ausencia de cristalización del agente biológicamente activo en el vehículo del suministro durante aproximadamente hasta 2 (o en otras modalidades 4, 8, 12, o aún 24) horas después de la administración de la composición. En una o más modalidades, una composición también puede ser considerada estable si el flujo del ingrediente activo después de la aplicación permanece arriba de una tasa aceptable por encima del tiempo de conservación de la composición. La tasa aceptable es específica para el ingrediente activo de interés y podría ser entendida por un experto en el arte. En una modalidad, la composición permanece estable en un recipiente de almacenamiento adecuado durante un período de 3 (o en otras modalidades 6, 9, 18, o aún 24) meses. La referencia al recipiente de almacenamiento adecuado significa un recipiente que puede retener la composición en su totalidad sin una pérdida substancial del solvente volátil .

La referencia a un "formador de película" incluye una substancia, tal como un polímero, que forma una capa o película sobre un substrato después de la aplicación de la composición a la misma, que es compatible con el vehículo de suministro, y que puede mantener al ingrediente activo en su lugar sobre la localización de la aplicación. El formador de película proporciona, por ejemplo, una consistencia deseable a la composición y permite el suministro del ingrediente activo durante un intervalo de tiempo después de la aplicación. En una modalidad detallada, el formador de película, también referido como un agente espesante, comprende un hidrocoloide, un derivado de hidrocoloide o combinaciones de los mismos. En una modalidad, el formador de película comprende almidón, pectina, agar, una celulosa, un derivado de celulosa, una carrageenina, galactano, un alginato, agarosa, goma de xantano o combinaciones de los mismos. Otra modalidad tiene la celulosa o un derivado de celulosa que comprende la hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa (HEC) , metil celulosa (MC) , carboximetil celulosa (CMC) , o combinaciones de los mismos. En una modalidad específica, el formador de película tiene un punto de turbidez (Cp) en la composición desde aproximadamente 30 2C hasta aproximadamente 100 9C; específicamente desde 40 hasta 70 9C, más específicamente desde 45 hasta 55 QC.

En una o más modalidades, el vehículo del suministro comprende un plastificante que comprende propilenglicol , glicerol, éter monoetílico de dietilenglicol , dipropilenglicol , 2-metil-2 , 4-pentandiol ( PD) , acetato de propilo, anisol, o combinaciones de los mismos. En una o más modalidades, el agente biológicamente activo es un agente antibacteriano, un agente antimicótico , un agente antiviral, un agente citostático, un agente diurético, un inmunomodulador , un anestésico local, un agente antiinflamatorio, un agente psoriático, un derivado del mismo, un profármaco del mismo, una sal del mismo, o combinaciones de los mismos. En una modalidad detallada, el agente biológicamente activo comprende terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados de las mismas, profármacos de las mismas, sales de las mismas, o combinaciones de las mismas. La terbinafina está presente en una o más modalidades en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 % en peso en la composición, más específicamente desde 0.5 hasta 5 % y aún más específicamente desde 2 hasta 4 %. En un aspecto adicional, se proporciona una composición efectiva para el tratamiento de la onicomicosis que comprende terbinafina, acetona, ácido cítrico, glicerol, y un formador de película. En la modalidad detallada, la composición comprende terbinafina en una cantidad en el intervalo de 2 - 10 % en peso, acetona en una cantidad en el intervalo de 10- 50 % en peso, ácido cítrico en una cantidad en el intervalo de 1 -10 % en peso, glicerol en una cantidad en el intervalo de 1- 10 % en peso, y el formador de película en una cantidad en el intervalo de 2 - 8 % en peso. Una composición ejemplar es un gel, el cual en una modalidad forma una laca después de la aplicación. Un formador de película ejemplar es la hidroxietil celulosa. En una modalidad detallada, la composición permanece estable en un recipiente de almacenamiento adecuado durante un período de aproximadamente 12 meses, o más prolongado. En otra modalidad detallada, la composición permanece estable en un recipiente de almacenamiento adecuado durante un período de aproximadamente 24 meses, o más prolongado. También se proporciona una película supersaturada estable formada de una composición de terbinafina, acetona, ácido cítrico, glicerol, y un formador de película. En otra modalidad detallada, el agente biológicamente activo comprende aciclovir, un derivado del mismo, un profármaco del mismo, una sal del mismo, o combinaciones de los mismos. El aciclovir está presente en una o más modalidades en una cantidad desde aproximadamente 10 % en peso en la composición, más específicamente desde 0 . 05 hasta 5 % y aún más específicamente desde- 0 . 1 hasta 0 . 5 % .

En una modalidad, el inhibidor de la cristalización no polimérica está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 % en peso en la composición. En otra modalidad, el componente volátil está presente en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95 % en peso en la composición. En una modalidad adicional, el formador de película está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 % en peso en la composición. En todavía otra modalidad, el plastificante está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 % en peso en la composición. Otras modalidades pueden proporcionar un vehículo de suministro que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable, un mejorador de la penetración, un gueratolítico o agente avulsivo, una substancia caotrópica, una fragancia, un emoliente, o combinaciones de los mismos. En otro aspecto, se proporciona un kit. El kit comprende una composición farmacéutica de una sola fase que comprende: un agente biológicamente activo; un vehículo de suministro que comprende un inhibidor de la cristalización, no polimérico, que es capaz de retardar la cristalización del agente biológicamente activo y un formador de película; y un solvente volátil; en donde el agente biológicamente activo está presente en la composición en un estado subsaturado, y en donde el agente biológicamente activo está en un estado supersaturado en el vehículo de suministro; y un aplicador para la aplicación de la composición a un área que tenga la necesidad del agente biológicamente activo. En otro aspecto, una composición farmacéuticamente aceptable, tal como un gel, loción, crema, ungüento, aerosol, o solución de rociado por medio de una bomba, es provisto. Un aspecto adicional de la presente invención incluye el uso de las composiciones, en donde el agente biológicamente activo es la terbinafina, o un derivado, profármaco o sal del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la onicomicosis . Un método de tratamiento de la onicomicosis también es provisto, que comprende administrar un agente antifungoso supersaturado. En una modalidad, el método comprende además la aplicación a un área tópica que tenga la necesidad de tal tratamiento de una composición de una sola fase que comprende terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados de las mismas, profármacos de las mismas, sales de las mismas, o combinaciones de las mismas en una cantidad terapéuticamente efectiva; un vehículo de suministro que comprende un formador de película y un inhibidor de la cristalización, no polimérico; y un solvente volátil; en donde la terbinafina, o un derivado, un profármaco o una sal del mismo, está presente en la composición en un estado subsaturado; evaporar el solvente volátil; y proporcionar la terbinafina, un derivado, profármaco, o sal de la misma en un estado supersaturado en el vehículo de suministro durante la evaporación del solvente volátil . Un aspecto adicional incluye el uso de las composiciones, en donde el agente biológicamente activo es aciclovir, o un derivado, profármaco o sal del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por Varicella zoster, infección de VHS-1 o infección de VHS-2. Un método de tratamiento o prevención de la infección por Varicella zoster, la infección por VHS-1 o la infección por VHS-2 también es provisto, que comprende la administración de un agente antiviral supersaturado. En una modalidad, el método comprende además la aplicación a un área tópica que tenga la necesidad de tal tratamiento, de una composición de una sola fase que comprende aciclovir, o un derivado, un profármaco o una sal del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva; un vehículo de suministro que comprende un formador de película y un inhibidor de la cristalización, no polimérico; y un solvente volátil; en donde el aciclovir, o un derivado, profármaco o sal del mismo, está presente en la composición en un estado subsaturado; evaporar el solvente volátil; y proporcionar el aciclovir, derivado, profármaco, o sal del mismo y el vehículo de suministro de tal modo que el aciclovir, derivado, profármaco, o sal del mismo estén en un estado supersaturado en el vehículo de suministro durante la evaporación del solvente volátil. En un aspecto adicional, se proporciona un método de fabricación de una composición tópica de una sola fase. El método comprende proporcionar un agente biológicamente activo; proporcionar un vehículo de suministro que comprende un inhibidor de la cristalización, no polimérico, que es capaz de retardar la cristalización del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro, proporcionar un solvente volátil; y mezclar el agente biológicamente activo; el vehículo de suministro, y el solvente volátil para formar la composición en donde el agente biológicamente activo está presente en la composición en un estado subsaturado y el agente biológicamente activo está presente en el vehículo de suministro en un estado supersaturado. Descripción detallada de la invención Las composiciones tópicas que contienen los agentes biológicamente activos de acuerdo con las modalidades de la presente invención proporcionan una tasa de suministro elevado y/o de estabilidad inesperada. Sin que se proponga que esté limitado por la teoría, los aspectos de la invención descrita trabajan de acuerdo con el principio de que la evaporación de un componente volátil a partir de la composición conduce a una actividad termodinámica mejorada del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro . De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el agente biológicamente activo está presente en la composición en un estado subsaturado, por lo cual se asegura un producto estable físicamente durante su duración en almacenamiento por la prevención de la precipitación del agente activo en la composición. Cuando el componente volátil se evapora, la actividad termodinámica del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro se incrementará, específicamente a un nivel correspondiente a un estado supersaturado . Por consiguiente, el flujo del fármaco a través de una barrera tal como la piel, las uñas, y/o las pezuñas, es incrementado en comparación con los sistemas saturados y subsaturados . Mientras más elevado sea el grado de saturación de una substancia en una mezcla, más elevado será el deseo de que una substancia deje la mezcla (es decir la liberación de una substancia desde una mezcla será más elevada si la substancia está supersaturada comparado con cuando está subsaturada) . Sin embargo, un estado supersaturado es, por definición físicamente inestable y la precipitación (es decir la separación de fases de la presente substancia en el estado supersaturado en la forma de un líquido separado o una fase sólida) ocurrirá eventualmente . Mientras más elevado sea el grado de supersaturación de una substancia en una mezcla, más propensa será a la precipitación de la substancia. La prueba de liberación in vi tro (IVRT) puede ser utilizada para evaluar el flujo de una composición sobre varias membranas utilizando una variedad de medios. Las membranas adecuadas incluyen membranas naturales y sintéticas. Las membranas naturales incluyen, pero no están limitadas a, las pezuñas de los bovinos, la piel de las orejas de los porcinos, las pezuñas de los porcinos, las pezuñas de los equinos, y semejantes. Las membranas sintéticas incluyen, pero no están limitadas a, las membranas silásticas, de tuffryn, de teflón, de nailon, de fluoroporo y otras membranas. Los ejemplos de los medios también referidos como las soluciones del receptor, incluyen, pero no están limitadas a, una solución salina amortiguada con fosfato o una solución salina amortiguada con citrato. El uso de un inhibidor de la cristalización en las composiciones permite un grado más elevado de supersaturación de un agente activo, lo cual, a su vez, hace de interés una concentración local más elevada del agente en los tejidos. Las composiciones tópicas de acuerdo con una o más modalidades de la invención son aplicadas a las áreas que tengan la necesidad del tratamiento, permitiendo una evaporación facilitada o no impedida en el aire circundante del componente volátil de la composición. El término "tópico" se refiere a "dérmico, transdérmico, ungueal o transungueal". Un formador de película presente en una o más modalidades de la presente invención ayuda a retener la composición tópica y por esto, el agente biológicamente activo, 'en el área que tenga la necesidad del tratamiento. En consecuencia, se ha encontrado que la solubilidad del formador de película en la composición tiene impacto en la magnitud de la liberación del agente activo después de la evaporación del solvente volátil. Se ha encontrado que se logra una liberación óptima del agente activo con un polímero espesante tan escasamente soluble en la composición como sea posible mientras que todavía se proporciona un producto homogéneo/de una sola fase. Los métodos para modificar la solubilidad del polímero en una composición son elaborados posteriormente . El comportamiento de un polímero en una solución (que puede estar representada aquí por las composiciones biológicamente activas de los aspectos de la invención) es fuertemente dependiente de las propiedades del solvente. En un buen solvente, el polímero está libre para extenderse y ocupar un volumen grande. En un solvente pobre, el polímero se contraerá para ocupar un volumen pequeño. En un tipo intermedio del solvente, la solubilidad del polímero es, moderada, es decir no es buena ni pobre. Dependiendo del tipo de polímero y de sus grupos funcionales, la separación de fases de una solución puede ser inducida ya sea por la reducción o por un incremento en la temperatura. Basado en este concepto, una temperatura crítica, Tc, puede ser definida, arriba de tal temperatura el polímero es soluble en el solvente. Tc para un polímero dado también depende, sin embargo, del grado de polimerización y por lo tanto existe un gran intervalo de temperatura sobre el cual el monómero tiene la obligación de ser infinitamente soluble, mientras que el polímero correspondiente solo es parcialmente soluble. La turbidez es otro fenómeno termotrópico inesperado que puede limitar la solubilidad de varios polímeros. Típicamente, la solubilidad se incrementa con el aumento de la temperatura. La turbidez es una separación de fases, sin embargo, que ocurre sobre un incremento de la temperatura más allá de una temperatura crítica con respecto al punto de turbidez (aquí denotado Cp) . El mecanismo detrás de esta separación de fases puede ser atribuido al hecho de que el agua llega a ser un solvente más pobre para los grupos polares, en general, cuando la temperatura se incrementa. Así, el punto de turbidez (Cp) es un parámetro adecuado y práctico para determinar si un polímero mej orador de la viscosidad en una composición representa un sistema en donde el polímero es moderadamente soluble en la composición mientras que todavía proporciona un producto homogéneo. La separación de fases ya sea en términos de la temperatura crítica (Tc) o el punto de turbidez (Cp) , dependiendo del tipo de polímero utilizado, es determinado solamente en una composición específica. Es decir, la separación de fases debida a la dependencia potencial de la concentración fuera de los intervalos de la composición específica es despreciable. Existe una separación de fases si T < Tc o si T > Cp. Para cualquier polímero dado, se observa ya sea Tc o Cp. La separación de fases puede ser definida por el almacenamiento toda la noche de las muestras en viales de vidrio sellados a las temperaturas definidas (por ejemplo a intervalos de 5 QC) seguido por la inspección visual un día después. La separación de fases es concluida si una composición previamente clara se vuelve turbia u opaca toda la noche, una pre-etapa para la separación de fases macroscópica. La referencia a la "separación de fases" incluye la precipitación de cualquier ingrediente de la composición, tal como el ingrediente activo, el inhibidor de la cristalización, el formador de película, o combinaciones de los mismos. Así, de acuerdo con ciertas modalidades de la invención, se ha identificado como la observación inesperada de que una solubilidad limitada del polímero en una composición favorece la liberación de un ingrediente biológicamente activo desde el vehículo de suministro después de la evaporación de la parte volátil, cuando se compara con una composición en la cual el polímero es soluble libremente dentro de un intervalo de temperatura relevante farmacéuticamente . Esta modalidad de la presente invención describe aquí como limitar la solubilidad en la composición del polímero de viscosidad creciente, mientras que se proporciona un producto que es microscópicamente homogéneo sobre un intervalo de temperatura relevante desde la perspectiva de la duración en almacenamiento [véase, por ejemplo, Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions EMEA/CPMP/QWP/609/96/revl] , facilitando por esto la liberación del agente biológico activo desde la posaplicación del vehículo de suministro. Varios medios de modificación de la solubilidad del polímero en el medio circundante pueden comprender, pero no están limitados a, la alteración de la longitud de la cadena del polímero, el cambio a un polímero relacionado, el cambio del tipo del amortiguador y la concentración del amortiguador, la adición de electrolitos, el uso de substancias caotrópicas, no solventes (ruptura de la estructura en el agua; Wood J. M. , Osmosensing by Bacteria: Signáis and membrane-Based Sensors, Microbiol. Mol. Biol . Rev., marzo de 1999 , p. 230 -262 , Vol . 63 , No. 1 ) , substancias cosmotrópicas (fabricación de la estructura en el agua; Wood J. M. , supra) , el cambio en el pH, etc. Los inhibidores de la cristalización empleados en el vehículo de suministro de las composiciones tópicas de la invención son seleccionadas para retardar la cristalización del agente biológicamente activo, supersaturado, en el vehículo de suministro. Tal retardo puede extenderse al menos sobre un intervalo de tiempo terapéuticamente relevante, tal como durante 0-24 horas y más específicamente 0-12 horas, después de la administración tópica de la composición biológicamente activa. Los inhibidores de la cristalización son no poliméricos pero pueden ser ya sea monoméricos u oligoméricos . Cuando se utilice aquí, "polimérico" se refiere a las moléculas que comprenden más de 10 unidades monoméricas mientras que "oligomérico" se refiere a las moléculas que comprenden 2 a 10 unidades monoméricas. Un procedimiento estándar para la prueba in vitro para la estabilidad en la presencia de inhibidores de la cristalización incluye el vaciado de una película polimérica (por ejemplo, polietileno) en el fondo de una caja de petri, aplicando un gel o composición de prueba que contiene un candidato a inhibidor de la cristalización uniformemente sobre la película en el fondo de la caja de petri (~ 160 mg/cm2) , colocar la caja de petri que contiene el gel de prueba en un gabinete a 32 2C o en un horno toda la noche (- 18 + 1 h) ; y examinar el gel de prueba bajo el microscopio para determinar la presencia de los cristales visualmente. Las amplificaciones de 10 a 100 X son utilizados. Si no existen cristales, entonces el candidato de inhibidor de la cristalización califica como un inhibidor de la cristalización . Tal inhibidor de la cristalización puede comprender un ácido orgánico, por ejemplo, un ácido hidroxicarboxílico, específicamente un a-hidroxi ácido (por ejemplo, el ácido cítrico, el ácido málico o el ácido láctico) , solo o en combinación con un plastificante adecuado (definido aquí como una substancia que reduce significativamente la temperatura de transición vitrea para un material al cual la misma es agregada, haciéndolo así más suave y más plegable) , por ejemplo un di o trialcohol de peso molecular bajo (por ejemplo, dipropilenglicol o glicerol) . Alternativamente, tal inhibidor de la cristalización puede ser un éster oligomérico de las substancias mencionadas previamente, y las mezclas de las mismas, en donde las substancias mencionadas previamente también pueden estar presentes en una forma monomérica en las cantidades < 20 % (p/p) . Una modalidad adicional proporciona un poliol, por ejemplo, maltitol, como el inhibidor de la cristalización.

Otro inhibidor de la cristalización puede ser seleccionado del grupo de mono u oligosacáridos, o mezclas de los mismos. Un inhibidor de la cristalización adecuado puede comprender ácido cítrico, o ésteres y/u oligoésteres de los mismos, como una substancia formadora de un cristal, en el intervalo de 10-95 por ciento en peso y un plastificante que comprende propilenglicol o glicerol en el intervalo de 5-90 por ciento en peso, en donde los porcentajes en peso están basados en el peso combinado de la substancia formadora del cristal y el plastificante . En otra modalidad, un inhibidor de la cristalización adecuado puede comprender ésteres y/o poliésteres de ácido cítrico y los plastificantes , obtenidos por la(s) reacción (es) química (s) como se describe (n) en otra parte (WO 99/58109, US 6,537,576) . Esta de sobra mencionar que la regulación del peso molecular, y la distribución del mismo, de las moléculas que constituyen el inhibidor de la cristalización así formado, permiten controlar la solubilidad del agente biológicamente activo en la matriz. En una modalidad, el inhibidor de la cristalización es un oligómero del ácido cítrico y el propilenglicol en donde los ésteres oligoméricos tienen un conteo monomérico de 2 a 8 y un grado de esterificación es de aproximadamente 30 al 100 %. Los monómeros monofuncionales pueden ser introducidos en la(s) reacción (es) química (s) como un medio para controlar el punto final de la(s) reacción (es ) . Como un ejemplo no limitativo, el inhibidor de la cristalización puede contener una cantidad menor de substancia (s) de partida, y todavía puede estar dentro del alcance de la presente invención. Una substancia de partida es por ejemplo, un monómero, por ejemplo, ácido cítrico o propilenglicol . Esto significa en general que la(s) reacción (es) de formación del éster o poliéster es (son) efectuada (s) en la ausencia del agente biológicamente activo. Los formadores de película, también referidos como polímeros espesantes o aumentadores de la viscosidad, empleados en los vehículos de suministro, proporcionan, por ejemplo, una consistencia deseable a la composición y permiten el suministro de la substancia biológicamente activa durante un período de tiempo prolongado. Los mismos típicamente son hidrocoloides farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, polisacáridos ) . Un ejemplo de un formador de película adecuado es un hidrocoloide natural tal como almidón, celulosa, pectina, agar, carrageegina, galactano, alginatos, o agarosa. Otro ejemplo de un polímero para el incremento de la viscosidad, adecuado, es un hidrocoloide modificado químicamente tal como un derivado de celulosa aniónico o uno no iónico. Un derivado de celulosa aniónico adecuado es una carboxi metil celulosa (CMC). Los derivados de celulosa no iónicos, adecuados, incluyen derivados de hidroxialquil celulosa tales como aquellos descritos en WO00 / 24966 , dirigidos a los polímeros que se pueden expandir en agua o solubles en agua, modificados hidrofóbicamente . Los ejemplos específicos de tales derivados son: i) metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, y etil hidroxietil celulosa; y ii) metil celulosa modificada hidrofóbicamente e hidroxipropil celulosa modificada hidrofóbicamente . El solvente volátil es seleccionado de acuerdo con los principios bien conocidos por un experto en el arte para lograr una tasa farmacéuticamente aceptable de evaporación y para proporcionar un medio ambiente que mantenga al inhibidor de la cristalización funcionalmente estable durante el período en almacenamiento de la composición. De manera semejante, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos para un experto en el arte, la solubilidad del agente biológicamente activo en la composición tiene que ser suficientemente elevada para permitir un alto grado de saturación de la substancia activa en la pos-aplicación del vehículo de suministro. En consecuencia, los solventes adecuados comprenden ácido acético, acetona, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetílico , etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1 -propanol, 2 -propanol, acetato de propilo, agua, éter n-butilico, isopropanol, o combinaciones de los mismos. El solvente puede ser utilizado individualmente o en mezclas. Otros tipos de solventes pueden ser incluidos en porciones menores para modificar las propiedades de la solubilidad de la mezcla de solventes. El agente biológicamente activo, de acuerdo con las modalidades de la presente invención, puede ser cualquier agente farmacéuticamente activo propuesto para la administración tópica a un mamífero, el mamífero es un ser humano o animal . La elección del agente activo generalmente no está limitado. Los agentes biológicamente activos son ejemplificados por los agentes propuestos para la administración dérmica, ungueal, sublingual, gingival, bucal, transdérmica, transungueal , nasal, vaginal y rectal, conduciendo por esto a que el efecto biológico resultante pueda ser local y/o sistémico. Los agentes farmacéuticamente activos adecuados para el suministro por la composición biológicamente activa de la invención son ejemplificados por, pero no están limitados a, agentes antibacterianos (por ejemplo, metronidazol , clindamicina) , agentes antimicóticos (por ejemplo, clotrimazol, econazol, terbinafina, fluconazol, amorolfina, itraconazol, ketoconazol ) , agentes antivirales (por ejemplo aciclovir, penciclovir, cidofovir, brivudina) , agentes citostáticos (por ejemplo metrotexato, 5-fluorouracilo) , agentes diuréticos (por ejemplo espironolactona) , inmunomoduladores (por ejemplo ciclosporina, ácido micofenólico, micofenolato mofetilo, tacrolimús, pimecrolimús) , anestésicos locales (por ejemplo lidoca na, bupivaca na) , agentes antiinflamatorios (por ejemplo piroxicam, diclofenaco, tacrolimús, pimecrolimús) , agentes psoriáticos (por ejemplo tazaroteno; ditranol) , o derivados, profármacos o sales de los mismos. Los moduladores particularmente adecuados son inmunomoduladores y agentes antiinflamatorios . Por consiguiente, las modalidades de la invención también se refieren a las composiciones de una sola fase, biológicamente activas, · tópicas, como se describen en la presente, para su uso como medicamentos. Una modalidad de la invención es cuando el agente biológicamente activo es la terbinafina, o un derivado, profármaco o sal del mismo, específicamente en una concentración desde 0.1 hasta 10 %, más específicamente desde 0.5 hasta 5 % y aún más específicamente desde 1 hasta 3 %, en peso de la composición total. Así, la invención también se refiere al uso de una composición de una sola fase, biológicamente activa, tópica, como se definió en la presente, en donde el agente biológicamente activo es la terbinafina, o un derivado, profármaco o sal del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la onicomicosis . En esta modalidad de la invención, se prefiere incluir avulsivos y/o agentes queratolíticos como se describe posteriormente de manera adicional, en la composición. Alternativamente, la invención también se refiere a un método de tratamiento o prevención de la onicomicosis, que comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento una composición de una sola fase, biológicamente activa, tópica, como se definió aquí, en donde el agente biológicamente activo es la terbinafina, o un derivado, profármaco o sal del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva. Otra modalidad de la invención es cuando el agente biológicamente activo es el aciclovir, o un derivado, profármaco o sal del mismo, específicamente en una concentración desde 0.01 hasta 10 %, más específicamente desde 0.05 hasta 5 % y aún más específicamente desde 0.1 hasta 0.5 % en peso de la composición total. Así, las modalidades de la invención también se refieren al uso de una composición de una sola fase, biológicamente activa, tópica, como se definió aquí, en donde el agente biológicamente activo es el aciclovir, o un derivado, profármaco o sal del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por Varicella zoster, la infección por VHS-1 o la infección por VHS-2. Alternativamente, la invención también se refiere a un método de tratamiento o prevención de la infección por Varicella zoster, infección por VHS-1 o infección por VHS-2, que comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento una composición de una sola fase, biológicamente activa, tópica, como se definió aquí, en donde el agente biológicamente activo es el aciclovir, o un derivado, profármaco o sal del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva. En una modalidad de la invención, la composición comprende además un me orador de la penetración. El objeto es alterar reversiblemente las propiedades de las barreras biológicas, tales como de la piel o la mucosa, para facilitar el suministro del fármaco. El mej orador de la penetración puede ser elegido de los ésteres de alquilo simples, fosfolípidos , terpenos, agentes tensioactivos no iónicos, azacicloheptanonas (por ejemplo, azona y sus derivados) , agentes tensioactivos de oleilo, etc. Los ejemplos de los mej oradores de la penetración adecuados están dados en "Pharmaceutical skin penetration enhancement" Walters K.a. y Hadgraft J., eds . , Marcel Dekker NY, 1993, y "Percutaneus penetration enhancers", 2 ed. , Smith E.W. y Maibach H.I. eds CRC Press, 2005. La mejora adicional de la penetración a través de las uñas, además del efecto de una actividad termodinámica mejorada de la substancia biológicamente activa, puede ser generada por la inclusión de agentes queratolíticos así llamados avulsivos, en la composición, como se ejemplifica por la urea, acetilcisteína y tioácidos. La inclusión de una substancia caotrópica puede mejorar además la penetración por medio de los cambios en las interacciones hidrofóbicas (alteración de las estructuras de los enlaces de hidrógeno regulares en el agua y ruptura de los complejos unidos al hidrógeno, hidrofóbicos ) . La substancia caotrópica puede ser e emplificada por urea, alantoína o guanidina. Los excipientes adicionales pueden ser agregados a la composición para hacerla farmacéuticamente aceptable, tales como amortiguadores alternativos para ajustar el pH, conservadores (por ejemplo, benzoato de sodio), etc. Los aspectos de la presente invención se refieren adicionalmente a una composición farmacéuticamente aceptable, tal como un gel , loción, crema o ungüento, que comprende una composición de una sola fase, biológicamente activa, tópica, como se definió en la presente. Para algunos agentes biológicamente activos, se prefiere preparar una composición brevemente antes de la administración de la misma. Realmente, las composiciones son útiles para tales preparaciones además de ser adecuadas para las composiciones propuestas para el almacenamiento y la aplicación a largo plazo. Ejemplos Los siguientes ejemplos no limitativos ilustrarán adicionalmente la invención. En los ejemplos, el término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura en el intervalo de 15-30 SC, típicamente en el intervalo de 18-28 eC. Ejemplo 1 Un gel de terbinafina al 3 % de la composición en la tabla 1A se prepara en un vaso de laboratorio a temperatura ambiente de acuerdo con las siguientes etapas: (i) el ácido cítrico y el hidróxido de sodio se disuelven en agua, (ii) se agrega glicerol, acetona y terbinafina, (iii) se agrega hidroxietil celulosa bajo agitación vigorosa, y (iv) después de obtener un gel homogéneo, la composición se deja equilibrar durante 24 horas, por lo cual se permite, por ejemplo, que la hidroxi etil celulosa se expanda y cualesquiera burbujas de aire se disipen. Tabla la % (p/p) Terbinafina HC1 3.0 Acetona 30.0 Ácido cítrico 5.0 Hidroxietil celulosa 4.0 Glicerol 2.5 Hidróxido de sodio 0.9 Agua hasta 100 La permeación in vitro de tres composiciones de terbinafina se efectúa sobre las membranas de las pezuñas del bovino, utilizando las celdas de difusión de Franz y una solución receptora de la solución amortiguadora desgasificada. Para cada membrana de prueba, la composición de prueba se aplica con un cepillo. La permeación in vitro de terbinafina sobre las pezuñas del bovino a partir de este gel de terbinafina al 3 % se compara con aquella de Lamisil Dermgel 1 % (Novartis, lote F00049A) y Lamisil crema 1 % (Novartis, lote WC114) . Los valores promedio de la cantidad acumulativa penetrada después de 6 horas y las desviaciones estándares de las muestras triplicadas son mostradas en la tabla Ib. La cantidad de terbinafina penetrada ^g/cm2) se calcula por la multiplicación de la concentración de la terbinafina en la solución receptora con el volumen de la celda y midiendo entre el área de la membrana. El flujo fue calculado dividiendo la cantidad de terbinafina penetrada entre el tiempo del experimento. A causa de que la viscosidad del vehículo de suministro fue demasiado elevada para permitir que la solubilidad y los niveles de la saturación sean determinados, los datos de penetración de la tabla Ib se utilizaron para inferir los niveles de saturación. Se sabe bien que la penetración inicial de un fármaco a través de una membrana inerte depende solamente del nivel de saturación del fármaco y no de su concentración. Así, los datos de la penetración, obtenidos de la solución saturada estándar de los fármacos (por ejemplo, Lamisil Dermgel 1 % y Lamisil crema 1 % de la tabla Ib) se compara con los datos derivados de las composiciones ejemplares de acuerdo con la presente invención (por ejemplo, gel de terbinafina al 3 % en la tabla Ib) para determinar los niveles de la saturación relativa. A causa de la cantidad acumulativa lograda con el gel al 3 % de terbinafina fue mayor que aquella lograda por Lamisil Dermgel al 1 % y Lamisil crema al 1 %, el gel de terbinafina al 3 % estuvo más saturado, por ejemplo, supersaturado , con relación a los ejemplos de Lamisil saturados. Tabla Ib Ejemplo 2 Estudio clínico Los resultados del uso del gel de terbinafina al 3 % en el tratamiento de la onicómicosis- de las uñas de los dedos del pie fueron obtenidos a partir de un estudio de etiquetas abiertas. En este estudio, los pacientes con onicomicosis fueron tratados con un gel de terbinafina al 3 % o el vehículo solamente durante 42 días. Los resultados del estudio de 42 días mostraron que 39 . 3 % de los sujetos de tratamiento que fueron positivos a KOH en la línea base fueron convertidos a que sean negativos en el día 42. El 42 . 8 % de los sujetos del tratamiento que mostraron la línea base positivista de PAS fueron negativos en el complemento. El 95 . 2 % de quienes fueron positivos en el cultivo para dermatofitos en la línea base fueron negativos en el complemento. La concentración promedio de la terbinafina en las matrices de las uñas (n = 4 -5 por instante en el tiempo) fue de 2898 ng/mg en el día 14 , 2640 ng/mg en el día 28 , y 795 ng/mg en el día 42 . Después de la aplicación tópica de una laca al 3 % de terbinafina a las uñas, la terbinafina penetra la placa de la uña en cantidades suficientes para que tenga eficacia para el tratamiento de la onicomicosis . Ejemplo 3 Los geles al 0 . 1 % de aciclovir de las composiciones A y B, respectivamente, en la tabla 3a fueron preparados en un vaso de laboratorio a temperatura ambiente de acuerdo con las siguientes etapas: i) se disuelven el aciclovir, el inhibidor de la cristalización (éster de citrato oligomérico) y benzoato de sodio en agua, ii) el pH se ajustó con hidróxido de sodio, iii) la mezcla se calienta a 45 2C, iv) se agrega hidroxipropil celulosa, v) la composición se deja que se enfríe a temperatura mientras que se agita, vi) se termina la agitación después de 2 horas. Tabla 3a La permeación in vitro del aciclovir sobre la piel de la oreja del porcino de espesor total, escindida, de los geles al 0.1 % A y B del aciclovir se compararon con aquellos de la crema Zovirax (Glaxo Wellcome, lote 0021208) . Los valores promedios de las muestras 6-8 después de 6.5 y 12.5 horas, respectivamente, son mostradas en la tabla 3. Los datos de penetración de la tabla 3b se utilizaron para inferir la saturación. Los datos de la solución saturada estándar del fármaco (por ejemplo, crema Zovirax al 5 % de la tabla 3b) se compararon con los datos derivados de las composiciones ejemplares de acuerdo con la presente invención (por ejemplo los geles al 1 % de aciclovir (A) y (B) de la tabla 3b) para determinar los niveles de la saturación relativa. La causa de que las cantidades acumulativas logradas con los geles al 0.1 % de aciclovir (A) y (B) fueron mayores que los logrados con la crema Zovirax al 5 %, los geles al 0.1 % de aciclovir (A) y (B) fueron más saturados, por ejemplo, supersaturados , con relación al ejemplo de Zovirax saturado. Tabla 3b Ejemplo 4 Una serie de composiciones que contienen uno de los tres agentes espesantes, un agente biológicamente activo (aciclovir), una mezcla de solventes, y un inhibidor de la cristalización, fueron fabricados y se dejó que se equilibren toda la noche a 32 SC. Las composiciones son listadas en la tabla 4a. Tabla 4a A%(p/p) B % (p/p) C % (p/p) D % (p/p) E % (p/p) Aciclovir 0.20 0.25 0.20 0.25 0.25 Etanol 20.1 20.0 20.0 20.0 20.0 Inhibidor de la 8.1 12.0 8.1 12.0 12.0 cristalización (ésteres de citrato oligoméricos) Tabla 4a (Cont.) HPC = Hidroxipropil celulosa (Klucel® MF Pharm) HEC = Hidroxietil celulosa (Natrosol® 250M Pharm) MC = Metil celulosa (Methocel™ E10M CR Premium) La permeación in vitro de las composiciones de aciclovir se efectuó sobre las membranas de la piel de la oreja interna del porcino, utilizando celdas de difusión de Bronaugh y una solución receptora de la solución salina amortiguada con fosfato (PBS) desgasificada. Las composiciones fueron probadas para verificar la velocidad de liberación en las celdas del tipo de Bronaugh. El punto de turbidez también fue determinado, y estos resultados fueron mostrados en la tabla 4b.

Tabla 4b Las composiciones A y B, que tienen ambas puntos de turbidez abajo de 45 2C, proporcionaron un flujo superior del agente activo. Cuando la Cp se reduce, por lo tanto, se mejora el flujo, pero si Cp se reduce demasiado, se podría esperar una separación de las fases . Ejemplo 5 Se fabricó una serie de composiciones que contienen la hidroxi propil celulosa (HPC, Klucel® MF Pharm) como un agente espesante, un agente biológicamente activo (aciclovir) , una mezcla de solventes de diferentes concentraciones de etanol, y un inhibidor de la cristalización. Las composiciones son listadas en la tabla 5a. Tabla 5a A % (p/p) B % (p/p) C % (p/p) D % (p/p) Aciclovir 0.20 0.25 0.20 0.25 Etanol 20.1 20.0 30.0 30.1 Inhibidor de la cristalización 8.1 12.0 8.0 12.0 (ésteres de citrato oligoméricos) Tabla 5a (Cont.) La permeación in vitro de las composiciones de aciclovir se efectuó sobre las membranas de la piel de la oreja interna del porcino, utilizando celdas de difusión de Bronaugh y una solución receptora de la solución amortiguada con fosfato (PBS) desgasificada. Las composiciones fueron probadas para verificar la velocidad de liberación en las celdas del tipo de Bronaugh. La penetración del fármaco a través de la piel de la oreja del porcino con respecto al contenido de etanol inicial en la mezcla de solventes fue determinada. El punto de turbidez también fue determinado, y los resultados son mostrados en la tabla 5b. El punto de turbidez del formador de película de HPC fue una función de la concentración del etanol. Tabla 5b Las composiciones A y B, que tienen puntos de turbidez dentro de 35-45 SC, proporcionaron un flujo superior del agente activo. Ejemplo 6 Se fabricaron dos composiciones que contienen goma de xantano (X, Xantural 180) como el agente espesante, un agente biológicamente activo (aciclovir) , una mezcla de solventes de diferentes concentraciones de etanol, y un inhibidor de la cristalización. Las composiciones son listadas en las tablas 6a. Tabla 6a La permeación in vi tro de las composiciones de aciclovir fue efectuada sobre las membranas de la piel de la oreja interna del porcino, utilizando las celdas de difusión de Bronaugh y una solución receptora de la solución salina amortiguada con fosfato (PBS) desgasificada. Las composiciones fueron probadas para verificar la velocidad de liberación en las celdas del tipo de Bronaugh. La penetración del fármaco a través de la piel de la oreja del porcino con respecto al contenido de etanol inicial en la mezcla de solventes fue determinada, y los resultados son mostrados en la tabla 6b. Tabla 6b La composición A contuvo una cantidad más elevada de etanol comparado con una composición B, y proporcionó un flujo superior del agente activo. Sin embargo, la composición A también estuvo propensa a la separación de fases. Por lo tanto, el funcionamiento de flujo de una composición necesita ser balanceada con la tendencia de la composición a que se separen las fases. Ejemplo 7 Cuatro geles de aciclovir (tabla 7a) fueron administrados tópicamente a seis cerdos domésticos vivos (6, 2, y 0.5 horas previo al sacrificio de los cerdos). Todas las composiciones fueron aplicadas aleatoriamente al lomo de cada cerdo en la totalidad de las tres veces de la aplicación. Después del sacrificio, cada sitio de la piel fue lavado individualmente, retirado por una cinta, escindido, congelado y rebanado (10 rebanadas a un espesor de 50 µ??) . Todas las fracciones fueron analizadas escintigráficamente . Tabla 7a Un criterio exitoso fue una concentración mínima de aciclovir en la dermis de al menos 0.3 µg/cm3 durante 0.5 a 6 horas. El criterio fue establecido con base en los valores IC50 in vitro de la literatura [O'Brien et al. "Acyclovir. An update review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy" . Drugs 37 (1989) 233-309; Wagstaff et al . , "Aciclovir, A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy" . Drugs 47 (1994) 153-205]. Para comparación, la administración intravenosa de 7.5-10 mg tres veces diariamente ha producido concentraciones en el suero de 5-10 µg/cm3, mientras que 800 mg oralmente cinco veces al día produjeron solamente 1-1.5 µg/cm3( de aciclovir en el suero [Herne et al, "Antiviral therapy of acute herpes zoster in older patients". Drugs and Aging febrero 8:2 (1996) 97-112] . Todas las composiciones proporcionaron concentraciones en la piel del porcino dorsal (0-500 µ??) muy arriba de las que han sido reportadas en el suero para un tratamiento oral de dosis elevada (tabla 7b) . A partir de las consideraciones del balance de masa, también se ha observado que la dosis de aplicación puede ser reducida desde 10 hasta 2-5 mg/cm2. Tabla 7b Cantidad acumulativa µ/?p?3 0.5 h 2 h 6 h Gel al 0.20 % de aciclovir (A) 1.7 2.5 3.2 Gel al 0.25 % de aciclovir (B) 2.4 2.5 4.6 Gel al 0.25 % de aciclovir (C) 2.2 2.8 4.5 Gel al 0.25 % de aciclovir (D) 3.1 3.9 5.3 Ejemplo 8 Las siguientes tablas ilustran la versatilidad de las modalidades de la presente invención así como los aditivos que pueden ser incluidos para optimizar la temperatura de la separación de las fases (es decir el punto de turbidez (Cp) o la temperatura crítica (Tc) dependiendo del tipo de polímero) con respecto a la liberación del fármaco.

Tabla 8a Tabla 8b A B C D E F G H Punto de 20<T<25 25<T<30 20<T<25 T>100 T> 100 T>100 T>100 T>100 turbidez (°C) El punto de turbidez puede ser ajustado en el intervalo de temperatura de 20-100 eC por la alteración de las composiciones del solvente-plastificante . Ejemplo 9 Ejemplos comparativos Aumentar la cantidad del inhibidor de cristalización en una composición puede conducir a la precipitación tanto del plastificante como del ingrediente activo. Las muestras A y B de la tabla 9a se observaron 15 horas después de la preparación a 32 9C. La muestra A mostró cristales tanto de ácido cítrico como de aciclovir. La muestra B, con una cantidad semejante de aciclovir, no mostró ningún cristal. Tabla 9a En la presencia del inhibidor de la cristalización, la cantidad del ingrediente activo afecta la formación de los cristales después de la evaporación de un solvente volátil. Las muestras de las tablas 9b, 9c, y 9d fueron observadas a los intervalos de 1 hora, 4 horas y 26 horas, respectivamente a 32 SC. Las muestras A y B de la tabla 9b no mostraron cristales en la película después de la evaporación de la muestra. La muestra C mostró cristales después de 7 horas. La muestra D mostró cristales después de 1 hora. Tabla 9b La muestra A de la tabla 9c no mostró cristales en la película después de la evaporación. La muestra B mostró cristales después de más de 7 horas. La muestra C mostró cristales después de 1 hora.

Tabla 9c Las muestras A y B de la tabla 9 d no mostraron cristales en la película después de la evaporación. La muestra C mostró cristales después de 1 hora. Tabla 9d A % (p/p) B % (p/p) C % (p/p) Aciclovir 0.18 0.27 0.36 Ester de citrato 12.00 12.00 12.00 Ácido cítrico 2.88 2.88 2.88 NaOH 0.75 0.75 0.75 Formador de película Klucel® (HPC) 2.20 2.20 2.20 Propilenglicol 7.50 7.50 7.50 Etanol 25.00 25.00 25.00 Benzoato de sodio 0.10 0.10 0.10 Agua para RO hasta 100 hasta 100 hasta 100 Ejemplo 10 Ejemplo comparativo El gel de aciclovir con diferentes concentraciones del fármaco fue preparado con base en la idea de que mientras más concentrados fueran los geles mas podrían precipitar y proporcionar sistemas saturados en el aciclovir. El flujo de la saturación podría estar relacionado entonces con el flujo individual de los geles con concentraciones de aciclovir inferiores. El gel al 0.1 % fue observado aproximadamente 1.6 veces más elevado en su flujo que el de los geles de 0.5 y 0.7 %, indicando que 0.06 % (p/p) de aciclovir en este vehículo específico proporciona una pos-evaporación de la formulación saturada. Tabla 10a A % (p/p) B % (p/p) C % (p/p) Aciclovir 0.1 0.5 0.7 Ester de citrato 8.0 8.0 8.0 Acido cítrico 1.9 1.9 1.9 NaOH 0.5 0.5 0.5 Formador de película de HPC 2.2 2.2 2.2 (Klucel®) Etanol 20.0 20.0 20.0 Benzoato de sodio 0.1 0.1 0.1 Agua para RO hasta 100 hasta 100 hasta 100 Ejemplo 11 Las siguientes tablas ilustran la versatilidad de las modalidades de la presente invención. Los hidrocoloides referidos en las modalidades de la presente invención están representados por los polímeros específicos de cada grupo: un hidrocoloide natural (goma de xantano) ; derivados de celulosa no iónicos (hidroxipropil celulosa, HPC, hidroxietil celulosa, HEC, etil celulosa EC) ; y un derivado de celulosa aniónica (carboximetil celulosa, CMC) . Cada uno de estos polímeros específicos también puede estar presente en varias modificaciones, que tienen propiedades ligeramente diferentes. Las propiedades de solubilidad del agente biológicamente activo determinan cual tipo de composición utilizar, como es entendido por una persona con experiencia en el arte. Tabla lia A B C D Inhibidor de la cristalización Acido láctico Acido láctico Citrato de Acido cítrico al 5-12 % (p/p) dietilo* Plastificante I al 5-7.5 % (p/p) Propilenglicol Glicerol - Glicerol Plastificante 11 al 5-7.5 % (p/p) - Propilenglicol - Propilenglicol Solvente al 10-35 % (p/p) Acetona Etanol Acetona Etanol solvente Agua Agua Amortiguador de Agua hasta el 100 % (p/p) citrato 0.1 M Tabla lia (Cont.) * Citrato de dietilo (Citrofol® Dec; una mezcla de ácido cítrico/citrato de dietilo/citrato de trietilo/etanol 5/25/45/25) . Tabla 11b E F G H I Inhibidor de la Acido málico Acido málico Acido málico Acido málico Acido málico cristalización al 5-12 % (p/p) Plastificante I al Glicerol Glicerol Acetato de Anisol Transcuto 1 5-7.5 % (p/p) propilo Plastificante II Propilenglicol al 5-7.5 % (p/p) Solvente al 10- Etanol Acetato de 2-propanol metil formiato de 35 % (p/p) metilo etilcetona etilo Solvente hasta Agua Agua Agua Acetona Agua el 100 % (p/p) Formador de HPC CMC HEC EC Xantano película al 1 -5 % (P/P) NaOH o HC1 hasta pH 4 hasta pH 4 hasta pH 4 hasta pH 4 hasta pH 4 Tabla 11c * Transcutol® = Éter monoetílico de dietilenglicol ** MPD = 2-metil-2 , 4-pentandiol Ejemplo 12 Los geles de terbinafina al 3 % preparados como en el ejemplo 1 y que tienen la composición de la tabla la se compararon para propósitos de estabilidad. La permeación in vitro de estas composiciones de terbinafina se efectuaron sobre las membranas de las pezuñas de bovino como se describió en el ejemplo 1 , sin embargo, para cada membrana de prueba, se aplicó una cantidad de 200 mg/cm2 de la composición de prueba. La tabla 12 muestra los datos de flujo después de 6 horas, para dos muestras a los 24 meses después de la preparación y una muestra en el tiempo < 1 semana después de la preparación. No existió diferencia significativa en la capacidad de penetración y el flujo para los geles de terbinafina al 3 % que fueron almacenados durante 24 meses comparado con una composición hecha recientemente de < 1 semana. Tabla 12 La referencia en toda esta especificación a "una modalidad", "ciertas modalidades", "una o más modalidades" o " una modalidad" significa que una característica particular, estructura, material, o característica descrita con relación a la modalidad, está incluida en al menos una modalidad de la invención. Así, la aparición de las frases tales como "en una o más modalidades", "en ciertas modalidades", "en la primera modalidad" o "en una modalidad" en varios lugares en toda esta especificación, no se están refiriendo necesariamente a la misma modalidad de la invención. Además, las características particulares, estructuras, materiales, o características pueden ser combinadas de cualquier manera adecuada en una o más modalidades. Aunque las modalidades de la invención de aquí han sido descritas con referencia a las modalidades particulares, se va a entender que estas modalidades son solamente ilustrativas para los principios y aplicaciones de la presente invención. Será evidente para aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones al método y aparato de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Así, está propuesto que la presente invención incluya modificaciones y variaciones que están dentro del alcance de las reivindicaciones enmendadas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica de una sola fase para aplicación tópica, caracterizada porque comprende: un agente biológicamente activo; un vehículo de suministro que comprende un inhibidor de la cristalización no polimérico que es capaz de retardar la cristalización del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro y un formador de película, y un solvente volátil; en donde el agente biológicamente activo está presente en la composición en un estado subsaturado, y en donde el agente biológicamente activo está en un estado supersaturado en el vehículo de suministro durante la evaporación del solvente volátil .
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente volátil tiene una presión de vapor de 5 kPa ( 0.050kg/cm2) o mayor a 20 eC.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la cristalización no polimérico comprende un ácido hidrocarboxílico .
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el ácido hidroxicarbox lico comprende ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, o combinaciones de los mismos.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la cristalización no polimérico retarda la cristalización del agente biológicamente activo en el vehículo de suministro hasta aproximadamente 24 horas después de la administración de la composición.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente volátil comprende ácido acético, acetona, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetílico, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1 -propanol, 2 -propanol, acetato de propilo, agua, éter n-butílico, isopropanol, o una combinación de los mismos .
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el formador de película comprende un hidrocoloide, un derivado hidrocoloide, o combinaciones de los mismos .
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el formador de película comprende almidón, pectina, agar, una celulosa, un derivado de celulosa, una carrageenina, galactano, un alginato, agarosa, goma de xantano, o combinaciones de los mismos .
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el derivado de celulosa comprende hidroxipropil celulosa, hidroxi etil celulosa, metil celulosa, carboxi metil celulosa, o combinaciones de las mismas.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el formador de película tiene un punto de turbidez (Cp) en la composición desde aproximadamente 30 2C hasta aproximadamente 100 2C.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el formador de película tiene un punto de turbidez (Cp) en la composición desde aproximadamente 40 SC hasta aproximadamente 70 eC.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el formador de película tiene un punto de turbidez (Cp) en la formulación desde aproximadamente 45 SC hasta aproximadamente 55 SC.
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un plastificante .
14. 14 . La composición de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizada porque el plastificante comprende propilenglicol , glicerol, éter monoetilico de dietilenglicol , dipropilenglicol , 2-metil-2 , 4-pentandiol (MPD) , acetato de propilo, anisol, o combinaciones de los mismos .
15. 15 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente biológicamente activo es un agente antibacteriano, un agente antimicótico, un agente antiviral, un agente citostático, un agente diurético, un inmunomodulador, un anestésico local, un agente antiinflamatorio, un agente psoriático, un derivado del mismo, una sal del mismo o combinaciones de los mismos.
16. 16 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados de las mismas, sales de las mismas, o combinaciones de las mismas.
17. 17 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende terbinafina, o un derivado o sal de la misma, o combinaciones de los mismos, y está presente en una cantidad desde aproximadamente 0 . 1 hasta aproximadamente 10 % en peso de la composición.
18. 18 . La composición de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende terbinafina, el inhibidor de la cristalización no polimérico comprende ácido cítrico, el solvente volátil comprende acetona, el formador de película comprende hidroxietil celulosa, y el plastificante comprende glicerol .
19. 19 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente biológicamente activo comprende aciclovir, un derivado del mismo, una sal del mismo, o combinaciones de los mismos.
20. 20 . La composición de conformidad con la reivindicación 19 , caracterizada porque el aciclovir, un derivado del mismo, una sal del mismo, o combinaciones de los mismos, están presentes en una cantidad desde aproximadamente 0 . 01 hasta aproximadamente 10 % en peso en la composición.
21. 21 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el inhibidor de la cristalización no polimérico está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 % en peso en la composición.
22. 22 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el solvente volátil está presente en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95 % en peso en la composición.
23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el formador de película está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 % en peso en la composición.
24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el plastificante está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 % en peso de la composición.
25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo de suministro comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable, un mej orador de la penetración, un agente queratolítico o avulsivo, una substancia caotrópica, una fragancia, un emoliente, o combinaciones de los mismos.
26. 26. Una composición de una sola fase para el tratamiento de la onicomicosis , caracterizada porque comprende la terbinafina, acetona, ácido cítrico, glicerol, y un formador de película.
27. 27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque comprende terbinafina en una cantidad en el intervalo de 2-10 % en peso, acetona en una cantidad en el intervalo de 10-50 % en peso, ácido cítrico en una cantidad en el intervalo de 1-10 % en peso, glicerol en una cantidad en el intervalo de 1-10 % en peso, y el formador de película en una cantidad en el intervalo de 2-8 % en peso.
28. 28. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la terbinafina está presente en la composición en un estado subsaturado, y en donde la terbinafina está en un estado supersaturado en el vehículo de suministro durante la evaporación de la acetona.
29. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque es un gel .
30. 30. Una formulación farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque es un gel, loción, crema, ungüento, aerosol, o solución para rociado con una bomba, que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1.
31. 31. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es la terbinafina, naftifina, amorolfina, butanafina, derivados de las mismas, profármacos de las mismas, sales de las mismas, o combinaciones de las mismas, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la onicomicosis.
32. 32. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es el aciclovir, o un derivado, profármaco o sal del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por Varicella zoster, infección por VHS-1 o infección por VHS-2.