KR20090031726A

KR20090031726A - 국소용 조성물

Info

Publication number: KR20090031726A
Application number: KR1020097000698A
Authority: KR
Inventors: 아케 린달; 비르기타 스벤손; 안나 홈베르그; 요한 엥블롬
Original assignee: 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드; 닥터 레디스 래보러토리즈, 인코포레이티드
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2007-06-14
Publication date: 2009-03-27
Also published as: JP2009540019A; MX2008015599A; AU2007260739A1; US20090247529A1; EP2457560A1; CA2653782A1; WO2007147052A2; WO2007147052A3; US8431140B2; EP2043604A2

Abstract

본 발명은 국소용 단일 상 약제학적 조성물, 키트 및 사용 및 투여 방법에 관한 것이다. 조성물은 생물학적 활성물질; 약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및 휘발성 용매;로 구성되고; 생물학적 활성물질은 조성물 내에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 휘발성 용매가 증발시 전달물질 내에서 생물학적 활성물질은 과포화상태로 존재하는 것을 특징으로 한다. 생물학적 활성물질은 테르비나핀 및 아사이클로비어를 포함한다. 조갑 백선 및 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 치료에 적용가능하다.

테르비나핀, 아사이클로비어

Description

국소용 조성물{TOPICAL COMPOSITION}

본 발명 약물 전달물질에 생물학적 활성물질을 포함하고 휘발성 성분을 갖는 단일 상 국소용 조성물에 관한 것이다. 생물학적 활성물질은 적용시에 조성물로부터 방출된다.

약제학적 제제의 국소로의 전달은 그 제형으로부터 방출되어 피부, 손톱, 발굽 등의 벽을 투과하여 처치가 필요한 부위에 도달하는 제제의 성능에 의존한다. 환자에의한 최소한의 주의가 요구되는 비-침해적인 방법이 바람직하다.

전리요법과 같은 어떤 방법, 벽을 넘는 전위성분을 생성하여 약제학적 제제의 투과를 증강시키는 것에 의존한다. 이러한 방법은 전 전하를 갖는 약물과 주로 관련이 있다.

비하전되거나 양쪽성을 포함하는 대부분의 약제에서, 담체 내에서 약제의 화학적 하전에 촛점을 맞춘 방법이 유용하다. 인체에서 약제의 흐름은 담체 내에서 약제의 화학적 하전의 증가에 의해 향상될 수 있다. 이것은 일반적으로 담체 내에서 약제의 포화도를 조절하는 것에 의한 약제 조성물의 화학적 최적화에 의해 수행된다. 이러한 접근 방법의 장점은 벽 자체의 성질이 비교적 덜 영향을 받고 약효 개시가 지연되는 시간이 감소된다는 것이다. 이 접근 방식은 : i) 조성물에서 약제의 강력한 화학적 전위가 초기에 생성된다는 것, 그리고 ii) 조성물의 적용 후에 벽 근처에서 약제의 강력한 화학적 전위가 유지된다는 점을 포함한다. 약제가 포화되도록 약제학적 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 적용 중에, 사용된 담체에서 약제의 용해도와 확산 성질이 벽 근처에서 약제를 소모시키지는 않아야 한다. 이러한 목적으로 사용되는 조성물의 예로는 마이크로에멀젼과 에멀젼이 있다.

포화 조성물을 유지하는 다른 접근 방법으로는 담체에 과량의 약제(용해되지 않은)를 포함시켜, 벽을 통해 투과된 약제를 대신해 약제가 순차적으로 용해되게 하는 것이다.

또 다른 접근 방식으로는 약제의 과포화된 조성물을 사용하는 것이다.

여기에서, 약제가 벽을 투과하는 추진력이 포화된 조성물보다 크기 때문에 과포화된 조성물의 약제는 상응하는 포화된 조성물과 비교해서 더 높은 화학적 전위를 갖는다. 예를 들어, 그러한 조성물은 다음 수단 또는 원칙에 의해 제조된다: i) 약제 성분의 용해도가 그 상응하는 제형에 비해 높은 온도 및/또는 압력에서 약제를 용해시키고(W. L. Chou and S. Riegelmann, J. Pharm. ScL, Vol. 60, No. 9, pp. 1281-1302, 1971; WO 97/10812), ii) 포화된 약제 용액을, 핵형성 방지제와 함께 또는 핵형성 방지제 없이, 적용 중 또는 적용 전에 물리적으로 비-용매와 혼합하고, iii) 용매를 주변 공기로 증발시켜(Coldman et al, J. Pharm. ScL, 58, No. 9 (1969), pp. 1098-1 102), iv) 인체로 용매를 투과시키고, v) 물 인체로부터 조성물로 물을 흡수키거나 vi) 인체로부터 H+ 을 흡수하여 조성물에서 pH 변화를 일 으킨다.

미국특허등록 6,083,518호는 유리-형성 담체에 용해된 활성 성분의 용액으로 구성된 생물학적 활성 조성물을 게시하고 있는데, 담체는 가소제를 포함하는 유리- 형성 물질로 구성된다.

미국특허등록 6,537,576호는 생물학적 활성물질을 방출하는 신규의 생물학적 활성 조성물에 관한 것으로, 상기 생물학적 활성물질는 담체 내에 과포화된 상태로 용해 및/또는 분산되어 있으며, 담체는 액체 및/또는 고체 비-결정성 에스테르 및/또는 폴리에스테르 매트릭스이고, 여기에서 상기 생물학적 활성물질의 침전은 완전히 저해된다.

인체 표면에 적용가능한 화장품 형태의 제형(예를 들어, 연고, 크림, 겔, 로션, 스틱 등) 약 1-10 mg/cm²로 제한되어, 얇은 막을 형성하고 휘발성 부분은 증발하게 된다. 따라서, 제형은 조성물의 바른 변화를 거치게 된다. 적용가능한 제한된 양의 제형은 투과를 위한 중요한 인자로서 약제의 접근성을 더 강조하게 된다.

몇몇 약제의 담체는 담체 중의 용매와 중합체의 함량에 따라 상 분리가 일어나는 경향이 있다. 활성 약제의 균일하교 효과적인 적용을 위해 단일 상의 국소용 조성물이 바람직하다.

필요한 부위에 약제학적 제제의 향상된 생물학적 이용가능성을 제공하는 안정한 국소용 조성물이 필요하다.

본 발명은 생물학적 활성물질, 약물 전달물질, 및 휘발성 용매로 구성되는 국소용 조성물, 키트 및 사용, 제조 및 치료 방법을 포함한다.

본 발명은, 생물학적 활성물질; 약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및 휘발성 용매;로 구성되고 생물학적 활성물질은 조성물 내에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 휘발성 용매가 증발시 전달물질 내에서 생물학적 활성물질은 과포화상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소용 단일상 약제학적 조성물을 제공한다. 하나 이상의 구현예에서, 조성물은 가소제를 더 포함한다.

"조성물"은 완전한 제품을 의미하고, 조성물은 튜브 등의 원하는 형태로 포장될 수 있다. "약물 전달물질," 은 생물학적 활성물질을 이송하는 부분을 의미하며 휘발 성분이 휘발 된 후에도 증발되지 않고 치료 부위에 잔류한다.

"휘발성 용매"는 조성물의 적용 후 증발하는 부분을 의미한다. 즉, "휘발성 용매" 는 하나의 용매 또는 공-용매가 사용되는 경우 그 이상의 용매를 의미하고, 특정 온도, 일반적으로는 약 23℃의 실온에서 24시간 이내에 약물 전달물질과 같은 담체를 떠나므로, 조성물에서 용매의 존재는 일시적이다.

"휘발성 용매"는 생물학적 활성물질을 용해시킬 수 있다.

구현예에서, 휘발성 용매는 20℃에서 0.5 kPa이상; 바람직하게는 2 kPa 이상; 특히 바람직하게는 5 kPa 이상의 증기압을 갖는다.

일반적으로, 조성물은 생물학적 활성물질이 포화되지 않은 상태로 제조된다. 즉, 생물학적 활성물질의 전체 양은 조성물에 용해된다. 휘발성 성분이 증발하면, 제제는 약물 전달물질 내에 과포화상태로 존재한다.

"비-중합체성 결정화 저해제" 항-핵형성제 화합물을 포함하는 것으로, 즉 , 생물학적 활성물질과 같은 화합물의 침전을 지연 또는 방지하는 제제이다. 결정화 저해제는, 예를 들어, 용매의 증발에 의해 활성 화합물이 과포화상태일 때 장기간, 예를 들어 2, 4, 8, 12, 또는 24 시간 이상 활성 화합물의 결정화를 방지할 수 있다.

구현예에서, 휘발성 용매는 아세트산, 아세톤, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, t-부틸메틸 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르 , 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-메틸 -l-프로판올, 펜탄, 1- 프로판올, 2-프로판올, 프로필아세테이트, 물, n-부틸 에테르 , 이소프로판올, 또는 이들의 조합을 포함한다.

구현예에서, 비-중합체성 결정화 저해제 히드록시 카르복실산이다. 구체적으로, 히드록시 카르복실산은 구연산, 젖산, 말산, 또는 이들의 조합을 포함한다.

구현예에서, 비-중합체성 결정화 저해제는 투여 후 적어도 24시간 동안 조성물을 안정화시킨다. 본 발명에 따르면, 조성물 투여 후 약 2시간(또는 다른 구현예에서는 4, 8, 12, 또는 24)까지 약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질이 결정화 되지 않으면 조성물은 안정하다고 간주된다. 구현예에서, 적용 후 활성 성분의 흐름이 조성물의 보존기간에 걸쳐 수용가능한 속도로 유지된다면 조성물은 안정하다고 간주될 수 있다. 수용가능한 속도는 활성 성분에 따라 특정되고 당업계에 공지되어 있다. 일례에서, 조성물은 적당한 보관용기에서 3개월(또는 다른 구현예에서는 6, 9, 12, 18, 또는 24개월)동안 안정하다. 적당한 보관용기는 조성물이 휘발성 용매의 손실 없이 온전히 유지될 수 있는 용기를 의미한다.

"필름 형성제"는 중합체와 같은 물질을 포함하고, 조성물 적용 후 필름이나 층을 형성하며, 약물 전달물질과 상용성이 있고, 활성 성분을 작용 부위에 유지한다. 필름 형성제는, 예를 들어, 조성물에 바람직한 경도를 부여하고 작용 후 일정 기간에 걸쳐 활성성분을 수송하도록 한다. 증점제로도 불리우는, 필름 형성제의 예로는, 하이드로콜로이드, 하이드로콜로이드 유도체 또는 이들의 조합이 있다. 구현예에서, 필름 형성제는 전분, 펙틴, 한천, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 카라기닌, 갈락탄, 알긴산염, 아가로오스, 크산탄 검, 또는 이들의 조합을 포함한다. 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 유도체의 예로는 히드록시프로필 셀룰로즈 (HPC), 히드록시에틸 셀룰로즈 (HEC), 메틸 셀룰로즈 (MC), 카르복시메틸 셀룰로즈 (CMC), 또는 이들의 조합이 있다.

특정 구현예에서, 필름 형성제는 조성물에서 약 30 내지 100℃; 바람직하게는 40 내지 70℃, 특히 바람직하게는 45 내지 55℃의 흐림점 (Cp)을 갖는다 .

구현예에서, 약물 전달물질 가소제를 포함할 수 있고, 가소제는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 , 디프로필렌 글리콜, 2-메틸 -2,4-펜탄디올(MPD), 프로필 아세테이트, 아니졸, 또는 이들의 조합을 포함한다.

구현예에서, 생물학적 활성물질은 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 세포성장억제제, 이뇨제, 면역 조절제, 국소 마취제, 소염제, 건선 치료제, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합을 포함한다.

보다 상세하게는, 생물학적 활성물질은 테르비나핀, 나프티핀, 아모롤핀, 부테나핀, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합을 포함한다. 테르비나핀은 구현예에서 약 0.1 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5중량% 그리고 가장 바람직하게는 2 내지 4중량%로 조성물에서 사용된다.

본 발명의 조갑 백선 치료용 조성물은 테르비나핀, 아세톤, 구연산, 글리세롤, 및 필름 형성제로 구성된다. 구체적인 구현예에서, 조성물은 테르비나핀 2- 10중량% , 아세톤 10-50중량%, 구연산 1-10중량%, 글리세롤 1-10중량% 및 필름 형성제 2-8중량%로 구성된다. 조성물의 예는 겔이고, 적용 후에 라커를 형성한다. 필름 형성제의 예는 히드록시에틸 셀룰로즈이다. 자세한 구현예에서, 조성물은 적당한 보관 용기에서 12 개월 이상 안정한 상태로 유지된다. 다른 자세한 구현예에서, 조성물은 적당한 보관 용기에서 24 개월 이상 안정한 상태로 유지된다. 안정한 과포화된 필름이 테르비나핀, 아세톤, 구연산, 글리세롤, 및 필름 형성제로 구성된 조성물로부터 형성된다.

다른 구현예에서, 생물학적 활성물질은 아사이클로비어, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합을 포함한다.

아사이클로비어는 구현예에서 약 0.01 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5중량% , 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량%의 양으로 조성물에서 사용된다.

구현예에서, 비-중합체성 결정화 저해제는 약 5 내지 15중량%의 양으로 조성물에서 사용된다. 다른 구현예에서, 휘발 성분은 조성물의 약 10 내지 95중량%의 양으로 사용된다. 또, 필름 형성제는 조성물의 약 0.5 내지 5중량%의 양으로 사용된다. 가소제는 조성물의 약 5 내지 15중량%의 양으로 사용된다.

약물 전달물질은 약제학적으로 수용가능한 부형제, 투과 촉진제, 각질 용해제, 카오트로픽 물질, 방향제, 유연제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트는 생물학적 활성물질; 약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및 휘발성 용매로 구성되고; 생물학적 활성물질은 조성물 내에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 휘발성 용매가 증발시 전달물질 내에서 생물학적 활성물질은 과포화상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물; 및 생물학적 활성물질이 필요한 부위에 적용을 위한 장치를 포함한다.

약제학적으로 수용가능한 조성물은, 겔, 로션, 크림, 연고, 에어로졸, 또는 펌프 스프레이 형태로 제공된다.

본 발명은 또한 생물학적 활성물질이 테르비나핀, 또는 그 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염인 것을 특징으로 하는, 조갑 백선의 예방 또는 치료제로서의 용도를 포함한다 . 본 발명은 또한 과포화된 항진균제를 투여하는 것으로 구성되는 조갑 백선의 치료 방법을 제공한다. 구현예에서, 그 방법은 치료에 유효한 양의 테르비나핀, 나프티핀, 아모롤핀, 부테나핀, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합; 필름 형성제 및 비-중합체성 결정화 저해제를 포함하는 약물 전달물질; 휘발성 용매로 구성되는 단일 상 조성물을 처치가 필요한 국부에 적용하는 것으로 구성되고; 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염은 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하고; 휘발성 용매가 증발할 때; 테르비나핀, 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염은 약물 전달물질에서 과포화된 상태로 존재하도록 하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 생물학적 활성물질이 아사이클로비어, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 또는 이들의 염인 조성물의 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 예방 또는 치료제로서의 용도를 포함한다. 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 예방 또는 치료 방법도 제공된다. 이 방법은 과포화된 항바이러스제의 투여를 포함한다. 구현예에서, 그 방법은 치료에 유효한 양의 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염; 필름 형성제 및 비-중합체성 결정화 저해제를 포함하는 약물 전달물질; 및 휘발성 용매로 구성되는 단일 상 조성물을 국부에 적용하는 것으로 구성되고; 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염은 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하고; 휘발성 용매가 증발할 때; 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염은 약물 전달물질에서 과포화된 상태로 존재하도록 하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 단일 상 국소용 조성물의 제조 방법을 제공한다. 그 방법 은 생물학적 활성물질을 제공하고; 약물 전달물질에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시킬 수 있는 비-중합체성 결정화 저해제를 포함하는 약물 전달물질을 제공하고; 휘발성 용매를 제공하고; 생물학적 활성물질, 약물 전달물질, 및 휘발성 용매를 혼합하여 생물학적 활성물질이 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하고 생물학적 활성물질이 약물 전달물질에서 과포화된 상태로 존재하는 조성물을 형성하는 것으로 구성된다.

본 발명의, 생물학적 활성물질을 포함하는 국소용 조성물은 뛰어난 안정성과 우수한 전달 속도를 갖는다. 이론에 구애되지 않고, 본 발명에 의하면 조성물의 휘발 성분의 증발이 약물 전달물질에서 생물학적 활성물질의 열역학적 활성을 향상시킨다.

본 발명에 따라, 생물학적 활성물질은 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하므로 조성물에서 활성 성분의 침전을 방지할 수 있어서 보존 기간에 걸쳐 안정성이 보장된다. 휘발성 성분이 증발할 때, 약물 전달물질에서 생물학적 활성물질의 열역학적 활성이 특히 과포화된 상태에 상응하는 레벨로 향상된다. 따라서, 피부, 손톱 및/또는 발과 같은 벽을 통한 약물의 흐름은 포화되지 않은 시스템이나 포화된 시스템에 비해 향상된다.

혼합물에서 물질의 포화도가 높을수록, 혼합물에서 물질이 이탈하려는 경향이 높아진다(즉 포화되지 않은 것에 비해 과포화되는 경우 혼합물에서 물질이 이탈하려는 경향이 높아진다).

그러나, 과포화된 상태는, 물리학적으로 불안정하고 침전(즉 과포화된 상태에서 존재하는 물질의 상 분리가 일어나 액체와 고체로 분리되는 것)이 일어날 수 있다. 혼합물에서 물질의 과포화도가 높을수록 침전이 일어나는 경향이 높다.

시험관 방출 시험(IVRT)을 통해 다양한 매질을 사용하여 다양한 막에서 조성물의 흐름을 평가하였다. 적당한 막은 천연 및 합성 막을 포함한다. 천연 막은 예를 들어, 소 발굽, 돼지 귀의 피부, 돼지 발굽, 말 발굽 등이다. 합성 막은 에를 들어, 실라스틱, 투프린, 테프론, 나일론, 플루오로포어 및 다른 막들이 있다. 수용체 용액으로도 언급되는 매질의 예로는, 예를 들어 인산염 완충 식염수 및 구연산염 완충 용액이 있다.

조성물에서 결정화 저해제의 사용은 활성 성분의 과포화도를 높일 수 있게 하고 필요한 조직에서 제제의 국부적 농도를 높일 수 있게 한다.

본 발명의 국소용 조성물은 처치가 필요한 부위에 적용되고, 조성물의 휘발성 성분은 주변 공기로 쉽게 증발된다. "국소용"이라는 용어는 "피부용, 경피용, 손톱용 및 발톱용"을 의미한다.

본 발명의 구현예에서 필름 형성제는 국소용 조성물을 유지하는데 도움을 주고, 생물학적 활성물질이 처치가 필요한 부위에 있게 된다. 따라서, 조성물에서 필름 형성제의 용해도는 휘발성 용매의 증발 후 방출되는 활성 성분의 양에 영향을 준다. 최적의 활성 성분 방출은 증점 중합체가 조성물에 균일/단일 상 생성물을 얻을 정도로만 잘 용해되지 않을 때 얻어진다. 조성물에서 중합체의 용해도롤 조절하는 방법은 하기에 기재된다.

용액(본 발명에서는 생물학적 활성 조성물로 나타내어 질 수 있음)에서 중합체의 특성은 용매의 성질에 의존한다. 좋은 용매에서, 중합체는 확장이 자유롭고 큰 부피를 차지한다. 나쁜 용매에서, 중합체는 수축되어 적은 부피를 차지한다. 중간 정도의 용매에서는 중합체의 용해도도 중간, 즉 나쁘지도 좋지도 않다.

중합체의 형태와 작용기에 따라, 온도의 상승 도는 하강에 의해 용액의 상 분리가 유도될 수 있다.

이 개념에 의해, 임계 온도, Tc, 가 정의될 수 있다. 이 온도 이상에서, 중합체는 용매에 용해된다. 그러나, 주어진 중합체의 Tc는 중합도에도 의존하므로 단량체가 무한으로 녹을 수 있는 온도구간에도 중합체는 부분적으로 용해될 수 있다.

흐림(Clouding)은 몇몇 중합체의 용해도를 제한하는 열방 현상이다. 일반적으로, 용해도는 온도가 올라감에 따라 증가한다. 흐림은 상 분리이지만, 온도가 임계 온도 이상 흐림점(여기에서는 Cp로 기재)까지 상승하면서 일어난다. 이 상분리의 메카니즘은 물이 온도가 증가하면서 극성 그룹에 대한 나쁜 용매가 될 수 있다는 것을 설명해준다.

따라서, 흐림점 (Cp)은 중합체가 조성물에서 적당히 용해되면서도 균일한 생성물을 이루는 증점 중합체인지를 측정하는 적합하고 현실적인 파라미터이다.

사용되는 중합체의 형태에 따른 임계 온도(Tc) 또는 흐림점(Cp)으로 나타내어지는 상 분리는 특정 조성물에서만 측정된다. 즉, 특정 조성물 범위 외에는 전위 농도에 의한 상 분리는 무시된다. T<Tc 또는 T>Cp이면 상 분리가 있다. 주어진 중합체에서, Tc 또는 Cp가 관찰된다.

상 분리는 주어진 온도(예를 들어 5℃ 간격) 에서 밀봉된 유리 용기에 밤새 보관하고 다음날 육안 관찰하는 것으로 수행될 수도 있다. 맑은 조성물이 밤새 불 투명해지거나 흐려지면, 미세한 상분리 전단계인데 상분리로 결론짓는다. "상 분리"는 조성물에서, 활성 성분, 결정화 저해제, 필름 형성제, 또는 이들의 조합과 같은 성분들의 침전을 의미한다.

따라서, 본 발명에서, 조성물에서 중합체의 제한된 용해도가 약제학적으로 수용가능한 온도 범위 내에서 중합체가 무한정 용해되는 조성물에 비해 휘발성 부분의 증발 후에 약물 전달물질로부터 생물학적 활성 성분을 방출하는데 바람직하다는 것은 예견되지 않은 효과이다.

본 발명의 구현예에서 증점 중합체의 조성물에서의 용해도를 어떻게 조절하는지를 게시하고 있는데, 보존 기간에 걸친 온도 범위에서 균일한 생성물을 제공하여[참조 Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions EMEA/CPMP/QWP/609/96/revl]; 적용 후에 약물 전달물질로부터 생물학적 활성 제제가 이탈이 용이하도록 한다.

매질 내에서 중합체의 용해도를 조절하는 방법은 예를 들어 중합체 사슬의 길이를 조절하거나, 연관된 중합체로 변환시키기거나, 완충용액의 형태나 농도를 바꾸거나, 전해질을 부가하거나, 비용매, 카오트로픽 (Water structure breaking; Wood J.M., Osmosensing by Bacteria: Signals and Membrane-Based Sensors, Microbiol. MoI. Biol. Rev., March 1999, p. 230-262, Vol. 63, No. 1) 물질, 코스모트로픽(Water structure making; Wood J.M., supra) 물질을 사용하거나, pH를 바꾸거나 하는 등이 있다.

본 발명의 국소용 조성물에서, 약물 전달물질에 사용되는 결정화 저해제는 약물 전달물질에서 과포화된 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키도록 선택된다. 그러한 지연은 최소한, 생물학적 활성 조성물의 국소 투여 후 0-24 시간, 보다 바람직하게는 0-12시간과 같은, 치료에 적당한 시간 동안 지속된다.

결정화 저해제는 비-중합체성이지만 단량체 또는 올리고머일 수 있다. 여기에 사용된, "중합체성"은 단량체 10개 단위 이상으로 구성된 분자를 의미하고 "올리고머"는 2 내지 10 개 단위의 단량체로 구성된 분자를 의미한다.

결정화 저해제의 존재하에서 시험관 내에서의 안정성을 시험하는 표준 방법은 페트리 접시 바닥에서 중합체 필름(예. 폴리에틸렌)을 성형하고 시험 겔 또는 결정화 저해제를 포함하는 조성물을 필름 위에 평평하게 도포하고(-160 mg/cm²), 시험 겔을 포함하는 페트리 접시를 32℃ 캐비넷 또는 오븐에 밤새(~18시간) 둔 다음; 결정이 이 보이는지 현미경으로 시험 겔을 관찰하는 것으로 구성된다.

배율은 10 내지 100 배가 사용된다. 결정이 없다면, 결정화 저해제는 결정화 저해제로서 자격이 있는 것이다.

그러한 결정화 저해제는 유기산 예를 들어, 히드록시카르복실산, 특히 구연산, 말산, 또는 젖산이 있고, 단독으로 사용되거나 적합한 가소제 (부가되었을 때 재료의 유리 전이 온도를 낮추어 연화시키는 물질), 예를 들어 저분자량 디-또는 트리알코올(예. 디프로필렌 글리콜 또는 글리세롤)와 함께 사용될 수 있다. 또는, 그러한 결정화 저해제는 상기 물질의 올리고머 에스테르 또는 그 혼합물일 수 있고, 상기 물질은 또한 모노머 형태로 < 20% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 결정 화 저해제의 다른 예로는 폴리올, 예를 들어 말티톨이 있다.

다른 결정화 저해제는 모노- 또는 올리고사카라이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.

적합한 결정화 저해제는 구연산, 이들의 에스테르 및/또는 올리고에스테르, 로부터 선택되는 10-95중량%의 유리-형성 물질 및 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤로부터 선택되는 5-90중량%의 가소제를 포함한다. 중량%는 유리-형성 물질 및 가소제의 전체 중량을 기준으로 한 함량이다. 다른 구현예에서, 적합한 결정화 저해제 는 구연산의 에스테르 및/또는 폴리에스테르와 가소제를 포함하고, 가소제는 하기 특허문헌(WO 99/58109, US 6,537,576)에 게시된 화학반응에 의해 제조된다. 구성성분의 분자량과 그 분포의 조절로 생성된 결정화 저해제는 매트릭스에서 생물학적 활성물질의 용해도를 조절한다. 구현예에서, 결정화 저해제는 구연산의 올리고머 및 프로필렌 글리콜이고 올리고머 에스테르는 2 내지 8개의 모노머를 포함하고 에스테르화의 정도는 약 30 내지 100%이다. 단일 작용기의 단량체가 반응 종료를 조절하기 위해 도입될 수 있다. 예를 들어, 결정화 저해제는 소량의 출발 물질 을 포함할 수 있다. 출발 물질은, 예를 들어, 단량체, 예를 들어, 구연산 또는 프로필렌 글리콜이다. 일반적으로 이것은 생물학적 활성물질의 부재하에 에스테르나 폴리에스테르 형성 반응이 수행된다는 것을 의미한다.

약물 전달물질에 사용되는 필름 형성제는, 농후제 또는 증점 중합체라고도 불리우며, 예를 들어, 조성물에 적정한 경도를 부여하여 생물학적 활성 물질을 장기간 이송가능하도록 한다. 이들은 일반적으로 약제학적으로 수용가능한 하이드로 콜로이드이다(예. 폴리사카라이드).

필름 형성제의 적절한 예는 전분, 셀룰로즈, 펙틴, 한천, 카라기난, 갈락탄, 알긴산염, 또는 아가로오스와 같은 천연 하이드로콜로이드가 있다. 적합한 점성 증가 중합체의 예로는 음이온성 또는 비이온성 셀룰로즈 유도체와 같은 화학적으로 변성된 하이드로콜로이드가 있다. 적합한 음이온성 셀룰로즈 유도체는 카르복시 메틸 셀룰로즈 (CMC)이다. 적합한 비이온성 셀룰로즈 유도체로는 히드록시알킬 셀룰로즈 유도체가 있고 WO00/24966에 게시되어 있는데, 소수성으로 변성된 수용성 또는 수-팽윤성 중합체이다. 그러한 유도체의 예로는 i) 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 및 에틸 히드록시에틸 셀룰로즈; 그리고 ii) 소수성으로 변성된 메틸 셀룰로즈 및 소수성으로 변성된 히드록시프로필 셀룰로즈가 있다.

휘발성 용매는 결정화 저해제가 조성물의 보존기간 동안 그 안에서 기능적으로 안정하고 약제학적으로 수용가능한 증발 속도를 얻을 수 있는 당업계에서 공지된 용매를 선택하여 사용할 수 있다. 마찬가지로, 조성물에서 생물학적 활성 물질 의 용해도는 약물 전달물질 적용 후에 활성 성분의 높은 포화도를 얻을 수 있을 정도이어야 한다는 것을 알 수 있다.

적합한 용매는 아세트산, 아세톤, 1-부탄올, 2- 부탄올, 부틸 아세테이트, t-부틸메틸 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르 , 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-메틸 -l-프로판올, 펜탄, 1-프로판올, 2- 프로판올, 프로필아세테이트, 물, n-부틸 에테르 , 이소프로판올, 또는 이들의 조합을 포함한다.

용매는 각각 또는 혼합물로 사용될 수 있다. 용매 혼합물의 용해도를 조절하기 위해 다른 형태의 용매가 소량 포함될 수도 있다.

본 발명의 생물학적 활성물질은, 포유동물에 국부 투여가 가능한 어떤 약제학적 활성 성분도 가능하다. 포유동물은 인간 또는 동물이다. 활성 성분의 선택은 일반적으로 제한되지 않는다. 생물학적 활성물질은 피부용, 손톱 발톱용, 혀밑용, 잇몸용, 구강용, 경피용, 비강용, 질 내 삽입용 및 및 직장 삽입용 제제로 제형화될 수 있고 얻어지는 생물학적 효과는 국소적 및/또는 시스템 적일 수 있다.

본 발명의 생물학적 활성 조성물에 의해 이송되기에 적합한 약제학적 활성 제제는 예를 들어 항박테리아 제제(예. 메트로니다졸, 클린다미신), 항진균제 (예. 클로트리마졸, 에코나졸, 테르비나핀, 플루코나졸, 아모롤핀, 이트라코나졸, 케토코나졸), 항바이러스제(예. 아사이클로비어, 펜시클로비어, 시도포비어, 브리부딘), 세포성장억제제(예. 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 이뇨제(예. 스피로노락톤), 면역 조절제(예. 사이클로스포린, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 타크로리무스, 피메크로리무스), 국소 마취제(예. 리도카인, 부피바카인), 소염제 (예. 피록시캄, 디클로페낙, 타크로리무스, 피메크로리무스), 건선 치료제(예. 타자로텐, 디트라놀), 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염이 있다. 특히 적합한 것은 면역 조절제와 소염제이다.

본 발명은 또한 치료제로 사용가능한 국소용 생물학적 활성 단일 상 조성물 에 관한 것이다.

본 발명의 구현예에서 생물학적 활성물질이 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염인 경우, 농도는 전체 조성물의 0.1 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5중량%이고, 가장 바람직하게는 1 내지 3중량%이다. 따라서, 본 발명은 생물학적 활성물질이 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염인 국소용 생물학적 활성 단일 상 조성물의 조갑 백선의 예방 또는 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이 구현예에서, 각질 용해제를 조성물에 포함하는 것이 바람직하다. 또, 본 발명은 생물학적 활성물질이 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염인 국소용 생물학적 활성 단일 상 조성물을 치료에 유효한 양으로 투여하는 것으로 구성되는 조갑 백선의 예방 또는 치료방법을 포함한다.

본 발명의 다른 구현예에서 생물학적 활성물질은 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염이고, 농도는 전체 조성물의 0.01 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5중량%이고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량%이다. 따라서, 본 발명은 생물학적 활성물질이 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염인 국소용 생물학적 활성 단일 상 조성물의 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 예방 또는 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 또, 본 발명은 생물학적 활성물질이 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드럭 또는 이들의 염인 국소용 생물학적 활성 단일 상 조성물을 치료에 유효한 양으로 투여하는 것으로 구성되는 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 예방 또는 치료방법을 포함한다.

본 발명의 구현예에서, 조성물은 투과 촉진제를 더 포함한다. 투과촉진제를 사용하는 목적은 예를 들어 피부 또는 점막과 같은 생물학적 벽의 성질에 관여하여 액제의 이송을 용이하게 하려는 것이다. 투과 촉진제는 단순한 알킬 에스테르, 인지질, 테르펜, 비이온성 계면활성제, 아자사이클로헵타논(예, 아존 및 그 유도체), 올레일 계면활성제 등에서 선택된다.

적합한 투과 촉진제의 예는 "Pharmaceutical skin penetration enhancement", Walters K.A. and Hadgraft J., eds., Marcel Dekker NY, 1993, 및 "Percutaneous penetration enhancers", 2 ed., Smith E.W. and Maibach H.I., eds., CRC Press, 2005에 게시되어 있다.

생물학적 활성 물질의 증가된 열역학적 활성과 함께 손톱을 통한 투과 촉진은, 조성물에서 각질 용해제, 예를 들어 우레아, 아세틸시스테인 및 티오애시드 등, 의 부가에 의해 이루어질 수 있다.

카오트로픽 물질의 부가는 소수 작용의 변화(물에서 규칙적인 수소 결합 구조를 방해하고 소수성 수소 결합된 착물을 분해하는 것)를 통한 투과 촉진을 가져올 수 있다. 카오트로픽 물질은 예를 들어 우레아, 알란토인 또는 구아니딘이 있다.

다른 약제학적으로 수용가능한 부형제가 조성물에 부가될 수 있는데, 예를 들어 pH를 조절하기 위한 완충액이나, 방부제(예., 소듐 벤조에이트), 등이다.

본 발명은 또한 국소용 생물학적 활성 단일 상 조성물을 포함하는 약제학적 으로 수용가능한 제형, 예를 들어 겔, 로션, 크림 또는 연고를 포함한다.

몇 생물학적 활성물질에 대해서는, 조성물을 투여 전에 간단하게 제조할 수수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 그러한 제제로 유용할 뿐만 아니라 장기간 보관 및 작용하는데도 유용하다.

실시예

하기 실시예에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

실시예에서 "실온"는 15-3O℃의 온도범위를 말하고, 일반적으로는 18-28℃ㅇ이다.

실시예 1

테르비나핀 3% 겔 형태의 표 Ia 조성물을 다음 단계에 따라 실온에서 비이커에 제조하였다: i) 구연산 및 수산화나트륨을 물에 녹이고, ii) 글리세롤, 아세톤 및 테르비나핀을 부가하고, iii) 강하게 교반하면서 히드록시에틸 셀룰로즈를 부가하고, 그리고 iv) 균일한 겔을 얻은 다음, 조성물을 24시간 동안 방치하여 예를 들어, 히드록시에틸 셀룰로즈가 팽윤되고 공기 거품이 사라지게 한다.

표 Ia

	%(W/W)
테르비나핀 HCl	3.0
아세톤	30.0
구연산	5.0
히드록시에틸 셀룰로즈	4.0
글리세롤	2.5
수산화나트륨	0.9
물	나머지

세 개의 테르비나핀 조성물에 대한 시험관 내 투과 시험을 소 발굽 막에 대 해 수행하였는데 프란쯔(Franz) 확산 세포와 탈가스화된 완충용액의 수용체 용액을 사용하였다. 각 시험에서 막, 시험 조성물은 브러쉬로 적용되었다. 소 발굽에 대한 테르비나핀 조성물에 대한 시험관 내 투과 시험에서, 테르비나핀 3% 겔을 라미실 더마겔 1% (Novartis, Lot F00049A) 및 라미실 크림 1% (Novartis, Lot WCl 14)와 비교하였다. 6시간 후 투과된 총량의 평균값과 세 시료의 표준편차를 표 Ib에 게시하였다. 투과된 테르비나핀의 양(㎍/cm²) 은 수용체 용액에서 테르비나핀의 농도를 세포 부피와 곱한 다음 막의 면적으로 나누어 계산하였다. 유속은 투과된 테르비나핀의 양을 실험 시간으로 나누어 계산하였다.

약물 전달물질의 점도가 너무 높아 정해진 용해도 및 포화 레벨에 도달하지 못하므로, 표 Ib의 투과 데이터는 포화 레벨을 추측하는데 사용되었다. 내부 막을 통한 약물의 초기 투과는 약물의 농도가 아닌 포화 레벨에만 의존한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 약물의 표준 포화 용액으로부터 얻은 투과 데이터(예. 표 Ib의 라미실 더마겔 1% 및 라미실 크림 1% )를 본 발명의 실시예의 조성물의 데이터(예. 표 Ib의 테르비나핀 3% 겔)와 비교하여 상대적인 포화 레벨을 결정하였다. 테르비나핀 3% 겔로 얻어진 총량이 라미실 더마겔 1% 및 라미실 크림 1%로 얻은 것보다 크기 때문에, 테르비나핀 3% 겔이 포화된 라미실 실시예보다 포화되었으며, 즉 과포화되었다는 것을 알 수 있다.

표 Ib

	총량(n=3) ㎍/cm²	유속(n=3) ㎍/cm²h
테르비나핀 3% 겔	8.14±1.20	1.36±0.20
라미실 더마겔 1%	0.08±0.06	0.01±0.01
라미실 크림 1%	0.11±0.06	0.02±0.01

실시예 2

임상 연구

테르비나핀 3% 겔로 발톱의 조갑 백선 치료 결과를 공개 라벨 연구로 얻었다. 이 연구에서, 조갑 백선 환자를 테르비나핀 3% 겔 또는 담체 만으로 42일간 치료하였다. 42간의 연구에서, 바셀린에서 KOH 양성인 치료 환자의 39.3%가 음성으로 전환되었다. 바셀린에서 PAS 양성인 치료 환자의 42.8%가 종료시 음성을 나타내었다. 바셀린에서 피부 사상균에 대해 조직 양성이었던 사람의 95.2%가 종료시 음성을 나타내었다. 손발톱 베드(타임 포인트 당 n=4-5)에서 테르비나핀의 평균 농도는 14일째 2898 ng/mg; 28일째 2640 ng/mg; 42일째는 795 ng/mg이었다. 테르비나핀 네일 락커 3%가 국부에 적용된 후, 테르비나핀이 발톱을 충분한 양으로 투과하여 조갑 백선 치료 효과를 나타내었다.

실시예 3

표 3a의 아사이클로비어 0.1% 겔인 조성물 A 및 B를 각각, 다음 단계에 따라 실온에서 비이커에 제조하였다: i) 아사이클로비어, 결정화 저해제 (올리고머 형태의 구연산 에스테르) 및 소듐 벤조에이트를 물에 녹이고, ii) 수산화나트륨으로 pH 를 조절하고, iii) 혼합물을 45℃로 가열하고, iv) 히드록시프로필 셀룰로즈를 부 가하고, v) 조성물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, vi) 두 시간 후에 교반을 종료한다.

표 3a

	A %(W/W)	B %(W/W)
아사이클로비어	0.1	0.1
물	92.7	82.6
결정화 저해제 (올리고머 형태의 구연산 에스테르)	4.9	15.0
히드록시프로필 셀룰로즈	2.2	2.2
소듐 벤조에이트	0.1	0.1
수산화나트륨	pH 4까지	pH 4까지

아사이클로비어 0.1% 겔 A 및 B를 돼지의 귀 피부에 충분한 두께로 발라 아사이클로비어의 시험관 내 투과실험을 행하고 조비락스 크림 5% (Glaxo Wellcome, Lot 0021208)와 비교하였다. 6.5 및 12.5 시간 후 6-8 시료의 평균값을 각각 표 3b에 게시하였다.

표 3b의 투과 데이터는 포화를 추정하는데 사용하였다. 약물의 표준 포화 용액으로 부터 얻은 투과 데이터(예. 표 3b의 조비락스 크림 5%)를 본 발명의 실시예의 조성물의 데이터(예. 표 3b의 아사이클로비어 0.1% 겔 (A) 및 (B))와 비교하여 상대적인 포화 레벨을 결정하였다.

아사이클로비어 0.1% 겔 (A) 및 (B)로 얻어진 총 량이 조비락스 크림 5%로 얻은 것보다 크기 때문에, 아사이클로비어 0.1% 겔 (A) 및 (B)는 조비락스 실시예에 비해 더 포화되었으며, 즉 과포화되었다는 것을 알 수 있다.

표 3b

	6.5시간에서 총량(n=6∼8) ㎍/cm²	12.5시간에서 총량(n=6∼8) ㎍/cm²
아사이클로비어 0.1% 겔(A)	815	899
아사이클로비어 0.1% 겔(B)	682	822
조비락스 크림 5%	5	35

실시예 4

세 증점제 중 하나, 생물학적 활성물질 (아사이클로비어), 용매 혼합물, 및 결정화 저해제를 포함하는 일련의 조성물을 제조하여 32℃에서 밤새 두었다. 조성물을 표 4a에 게시하였다.

표 4a

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)	D %(W/W)	E %(W/W)
아사이클로비어	0.20	0.25	0.20	0.25	0.25
에탄올	20.1	20.0	20.0	20.0	20.0
결정화 저해제 (올리고머 형태의 구연산 에스테르)	8.1	12.0	8.1	12.0	12.0
프로필렌 글리콜	7.4	7.5	7.5	7.5	7.5
필름 형성제 HPC	2.2	2.2
필름 형성제 HEC			2.2	2.2
필름 형성제 MC					2.2
구연산	1.9	2.9	1.9	2.9	2.9
NaOH	0.5	0.8	0.5	0.8	0.8
소듐 벤조에이트	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
RO(역삼투막) 물	나머지	나머지	나머지	나머지	나머지

HPC = 히드록시프로필 셀룰로즈 (Klucel MF Pharm)

HEC = 히드록시 에틸 셀룰로즈 (Natrosol 250M Pharm)

MC = 메틸 셀룰로즈 (Methocel ElOM CR Premium)

돼지의 귀 안쪽 피부 막에 아사이클로비어 조성물의 시험관 내 투과실험을 행하는데, 브로노흐(Bronaugh) 확산 세포와 탈가스화된 인산염 완충용액(PBS)의 수용체 용액을 사용하였다. 조성물의 브로노흐 타입 세포에서의 방출 속도를 시험하 였다. 흐림점도 측정하였고, 결과는 표 4b에 게시하였다.

표 4b

	A	B	C	D	E
흐림점(℃)	35<T<40	40<T<45	T>100	T>100	T>100
3시간 총량 ㎍/cm²	108	112	13	12	14
6시간 총량 ㎍/cm²	135	131	19	23	33

실시예 5

증점제로 히드록시 프로필 셀룰로즈 (HPC, Klucel MF Pharm), 생물학적 활성물질(아사이클로비어), 여러 가지 에탄올 농도의 용매 혼합물, 및 결정화 저해제를 포함하는 일련의 조성물을 제조하였다. 조성물을 표 5a에 게시하였다.

표 5a

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)	D %(W/W)
아사이클로비어	0.20	0.25	0.20	0.15
에탄올	20.1	20.0	30.0	30.1
결정화 저해제 (올리고머 형태의 구연산 에스테르)	8.1	12.0	8.0	12.0
프로필렌 글리콜	7.4	7.5	7.5	7.5
필름 형성제 HPC	2.2	2.2	2.2	2.2
구연산	1.9	2.9	1.9	2.9
NaOH	0.5	0.8	0.5	0.8
소듐 벤조에이트	0.1	0.1	0.1	0.1
RO 물	나머지	나머지	나머지	나머지

돼지의 귀 안쪽 피부 막에 아사이클로비어 조성물의 시험관 내 투과실험을 행하는데, 브로노흐(Bronaugh) 확산 세포와 탈가스화된 인산염 완충용액(PBS)의 수용체 용액을 사용하였다. 조성물의 브로노흐 타입 세포에서의 방출 속도를 시험하였다. 용매 혼합물에서 초기 에탄올 함량에 대한 돼지 귀 피부를 통한 약제의 투과 를 측정하였다. 흐림점도 측정하였고, 결과는 표 5b에 게시하였다. HPC 필름 형성제의 흐림점은 에탄올 농도의 함수였다.

표 5b

	A	B	C	D
흐림점(℃)	35<T<40	40<T<45	T>100	T>100
3시간 총량 ㎍/cm²	108	112	66	73
6시간 총량 ㎍/cm²	135	131	103	86

35-45℃의 흐림점을 갖는 조성물 A 및 B가 활성 제제의 흐름이 우수하였다.

실시예 6

증점제로 크산탄 검 (X, Xantural 180), 생물학적 활성물질(아사이클로비어), 여러가지 에탄올 농도의 용매 혼합물, 및 결정화 저해제를 포함하는 두 조성물을 제조하였다. 조성물을 표 6a에 게시하였다.

표 6a

	A %(W/W)	B %(W/W)
아사이클로비어	0.25	0.25
에탄올	20.0	10.0
결정화 저해제 (올리고머 형태의 구연산 에스테르)	12.0	12.0
프로필렌 글리콜	7.5	7.5
필름 형성제 X	1.0	1.0
구연산	2.9	2.9
NaOH	0.8	0.8
소듐 벤조에이트	0.1	0.1
RO 물	나머지	나머지

돼지의 귀 안쪽 피부 막에 아사이클로비어 조성물의 시험관 내 투과실험을 행하는데, 브로노흐(Bronaugh) 확산 세포와 탈가스화된 인산염 완충용액(PBS)의 수 용체 용액을 사용하였다. 조성물의 브로노흐 타입 세포에서의 방출 속도를 시험하였다. 용매 혼합물에서 초기 에탄올 함량에 대한 돼지 귀 피부를 통한 약제의 투과를 측정하였고, 결과는 표 6b에 게시하였다.

표 6b

	A	B
3시간 총량 ㎍/cm²	189	109
6시간 총량 ㎍/cm²	270	150

에탄올을 더 많이 포함한 조성물A가 조성물B에 비해 우수한 활성 제제의 흐름을 나타내었다. 그러나, 조성물A도 상 분리 경향이 있다. 따라서, 조성물의 흐름 성능은 조성물의 상 분리 경향으로 상쇄된다.

실시예 7

네 개의 아사이클로비어 겔(표 7a)를 여섯 마리의 살아있는 돼지에 국부 투여하였다(도살전 6, 2, 및 0.5 시간). 모든 조성물은 세 적용 시간마다 각 돼지의 등에 적용되었다. 도살 후, 각 세포 부위를 세척하고, 분리하여, 냉동하고 절제하였다(50㎛ 두께로 10조각). 모든 분획을 섬광촬영술로 분석하였다.

표 7a

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)	D %(W/W)
아사이클로비어	0.20	0.25	0.25	0.25
에탄올	25.0	22.5	25.0	35.7
구연산 에스테르	8.0	12.0	12.0	-
프로필렌 글리콜	7.5	7.5	7.5	5.7
구연산	1.9	2.9	2.9	5.1
NaOH	0.47	0.75	0.75	1.3
소듐 벤조에이트	0.10	0.10	0.10	0.05
글리세롤	-	-	-	5.2
Klucel(HPC)	2.2	2.2	2.2	2.2
물	나머지	나머지	나머지	나머지

0.5 내지 6 시간에 걸쳐 진피에서 아사이클로비어의 바람직한 최소 농도는 0.3㎍/cm³이상이다. 이 범위는 문헌에서 얻은 시험관 내 IC₅₀ 값에 기초한 것이다[O'Brien et al. "Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy." Drugs 37 (1989) 233-309; Wagstaff et al. "Aciclovir; A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy." Drugs 47 (1994) 153-205]. 비교를 위해, 하루에 세번 7.5-10 mg을 정맥 투여했을 때 세럼 농도는 5-10 ㎍/cm³였으나, 하루에 다섯 번 800 mg을 구강투여했을 때 세럼 농도는 1-1.5 ㎍/cm³에 불과했다[Heme et al. "Antiviral therapy of acute herpes zoster in older patients. Drugs and Aging F b. 8:2 (1996) 97-112].

모든 조성물에서 일정한 돼지 피부(0-500㎛)에 투여한 피부 농도는 고 용량의 구강 투여 치료를 위해 보고된 것 이상이었다(표 7b). 양의 균형을 고려하여, 투여 용량은 10 내지 2-5 mg/cm²으로 감소시킬 수 있다.

표 7b

	총량 ㎍/cm³
	0.5시간	2시간	6시간
아사이클로비어 0.20% 겔(A)	1.7	2.5	3.2
아사이클로비어 0.25% 겔(B)	2.4	2.5	4.6
아사이클로비어 0.25% 겔(C)	2.2	2.8	4.5
아사이클로비어 0.25% 겔(D)	3.1	3.9	5.3

실시예 8

하기 표는 약제 방출에 대해 상 분리 온도(즉. 중합체의 형태에 따라 흐림점 (Cp) 또는 임계 온도 (Tc))를 최적화하는데 포함될 수 있는 본 발명의 다양한 구현예와 첨가제를 설명한다.

표 8a

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)	D %(W/W)	E %(W/W)	F %(W/W)	G %(W/W)	H %(W/W)
에탄올	-	-	-	-	40.0	40.0	40.0	40.0
아세톤	-	30.0	-	30.0	-	30.0	-	-
프로필렌 글리콜	-	-	20.0	20.0	-	-	20.0	20.0
글리세롤	-	5,0	5.0	-	5.0	-	-	5.0
구연산	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
필름형성제-HPC	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
수산화나트륨	1.6	1.1	0.9	0.8	0.9	0.2	0.8	0.6
RO 물	나머지	나머지	나머지	나머지	나머지	나머지	나머지	나머지

표 8b

	A	B	C	D	E	F	G	H
흐림점(℃)	20<T<25	25<T<30	20<T<25	T>100	T>100	T>100	T>100	T>100

가소제-용매 조성물을 조절하여 흐림점을 20-100℃ 온도 범위로 조절할 수 있다.

실시예 9

비교예

조성물에서 결정화 저해제의 양을 증가시키면 가소제와 활성 성분의 침전을 일으킬 수 있다. 표 9a의 시료 A 및 B를 제조한 후 32℃ 15 시간 관찰하였다. 시료 A는 구연산과 아사이클로비어 결정을 모두 나타내었다. 유사한 양의 아사이클로비어를 갖는 시료 B는 결정을 나타내지 않았다.

표 9a

	A %(W/W)	B %(W/W)
아사이클로비어	0.24	0.25
구연산	5.99	4.00
NaOH	1.28	0.89
프로필렌 글리콜	7.52	7.48
글리세롤	2.51	5.01
에탄올	35.01	35.06
소듐 벤조에이트	0.05	0.05
필름 형성제 HPC(Klucel)	2.22	2.22
RO 물	나머지	나머지

결정화 저해제의 존재 하에, 활성 성분의 양은 휘발성 용매의 증발 후 결정 형성에 영향을 준다. 표 9b, 9c, 및 9d의 시료를 각각 32℃에서 1 시간, 4 시간, 26 시간에 관찰하였다.

표 9b의 시료 A 및 B는 증발 후 필름에서 결정을 나타내지 않았다.

7시간 이상 경과시 시료 C는 결정을 나타냈다. 시료 D는 1시간 후에 결정을 나타냈다.

표 9b

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)	D %(W/W)
아사이클로비어	0.13	0.19	0.25	0.32
구연산 에스테르	8.00	8.00	8.00	8.00
구연산	1.92	1.92	1.92	1.92
NaOH	0.47	0.47	0.47	0.47
필름 형성제 HPC(Klucel)	2.20	2.20	2.20	2.20
프로필렌 글리콜	7.50	7.50	7.50	7.50
에탄올	25.00	25.00	25.00	25.00
소듐 벤조에이트	0.10	0.10	0.10	0.10
RO 물	나머지	나머지	나머지	나머지

표 9c의 시료 A는 증발 후 필름에서 결정을 나타내지 않았다. 7시간 이상 경과시 시료 B는 결정을 나타냈다. 시료 C는 1시간 후에 결정을 나타냈다.

표 9c

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)
아사이클로비어	0.18	0.27	0.36
구연산 에스테르	12.00	12.00	12.00
구연산	2.88	2.88	2.88
NaOH	0.75	0.75	0.75
필름 형성제 HPC(Klucel)	2.20	2.20	2.20
프로필렌 글리콜	7.50	7.50	7.50
에탄올	22.50	22.50	22.50
소듐 벤조에이트	0.10	0.10	0.10
RO 물	나머지	나머지	나머지

표 9d의 시료 A 및 B는 증발 후 필름에서 결정을 나타내지 않았다. 시료 C는 1시간 후에 결정을 나타냈다.

표 9d

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)
아사이클로비어	0.18	0.27	0.36
구연산 에스테르	12.00	12.00	12.00
구연산	2.88	2.88	2.88
NaOH	0.75	0.75	0.75
필름 형성제 HPC(Klucel)	2.20	2.20	2.20
프로필렌 글리콜	7.50	7.50	7.50
에탄올	25.00	25.00	25.00
소듐 벤조에이트	0.10	0.10	0.10
RO 물	나머지	나머지	나머지

실시예 10

비교예

보다 농축된 겔이 침전되고 포화된 시스템을 제공할 것이라는 생각에 바탕을 두고 각기 다른 약제 농도의 아사이클로비어 겔을 제조하였다. 포화 플럭스는 낮은 아사이클로비어 농도를 갖는 겔의 개별적인 유속과 연관될 수 있다. 0.1% 겔은 0.5 및 0.7% 겔보다 약 1.6배의 유속을 나타내고, 특정 담체에서 0.06% (w/w) 아사이클로비어가 증발 후 포화된 제형을 나타낸다.

표 10a

	A %(W/W)	B %(W/W)	C %(W/W)
아사이클로비어	0.1	0.5	0.7
구연산 에스테르	8.0	8.0	8.0
구연산	1.9	1.9	1.9
NaOH	0.5	0.5	0.5
필름 형성제 HPC(Klucel)	2.2	2.2	2.2
에탄올	20.0	20.0	20.0
소듐 벤조에이트	0.1	0.1	0.1
RO 물	나머지	나머지	나머지

실시예 11

하기 표는 본 발명의 다양한 구현예를 나타낸다. 본 발명의 구현예에서 언급된 하이드로콜로이드는 각 그룹으로부터 특정 중합체로 나타내어 진다: 천연 하이드로콜로이드 (크산탄 검); 비이온성 셀룰로즈 유도체 (히드록시프로필 셀룰로즈, HPC; 히드록시에틸 셀룰로즈, HEC; 에틸 셀룰로즈, EC); 및 음이온성 셀룰로즈 유도체(카르복시 메틸 셀룰로즈, CMC). 이들 특정 중합체 각각은 다양한 변성이 가능하고, 약간 다른 성질을 갖는다. 당업자에게 가 이해하는 바와 같이 생물학적 활성물질의 용해도가 어떤 타입의 조성물을 사용할 것인지 결정하도록 한다.

표 11a

	A	B	C	D
결정화 저해제 5-12%(w/w)	젖산	젖산	디에틸시트레이트*	구연산
가소제 I 5-7.5%(w/w)	프로필렌 글리콜	글리세롤	-	글리세롤
가소제 II 5-7.5%(w/w)	-	프로필렌 글리콜	-	프로필렌 글리콜
용매 10-35%(w/w)	아세톤	에탄올	아세톤	에탄올
용매 나머지	물	물	구연산염 완충액	물
필름 형성제 1-5%(w/w)	HEC	HPC	HEC	HPC
NaOH 또는 HCl	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지

*디에틸 시트레이트(Citrofol Dec; 구연산/디에틸 시트레이트/트리에틸 시트레이트/에탄올 5/25/45/25 혼합물)

표 11b

	E	F	G	H	I
결정화 저해제 5-12%(w/w)	말산	말산	말산	말산	말산
가소제 I 5-7.5%(w/w)	글리세롤	글리세롤	프로필 아세테이트	아니졸	트랜스쿠톨
가소제 II 5-7.5%(w/w)	프로필렌글리콜	-	-	-	-
용매 10-35%(w/w)	에탄올	메틸아세테이트	2-프로판올	메틸에틸케톤	에틸포르메이트
용매 나머지	물	물	물	아세톤	물
필름 형성제 1-5%(w/w)	HPC	CMC	HEC	EC	크산탄
NaOH 또는 HCl	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지

표 11c

	J	K	L	M	N
결정화 저해제 5-12%(w/w)	말티톨	말티톨	말티톨	말티톨	말티톨
가소제 I 5-7.5%(w/w)	글리세롤	트랜스쿠톨*	글리세롤	디프로필렌 글리콜	MPD**
가소제 II 5-7.5%(w/w)	프로필렌 글리콜	-	-	-	-
용매 10-35%(w/w)	에탄올	아세톤	에탄올	2-프로판올	메틸 아세테이트
용매 나머지	0.1M 완충액	0.1M 완충액	0.1M 완충액	0.1M 완충액	0.1M 완충액
필름 형성제 1-5%(w/w)	HPC	HEC	크산탄	HPC	HPC
NaOH 또는 HCl	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지	pH 4까지

*트랜스쿠톨= 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르

** MPD = 2-메틸 -2,4-펜탄디올

실시예 12

표 Ia의 조성을 갖는 테르비나핀 3% 겔을 실시예 1과 같이 제조하여 안정성을 비교하였다. 이 테르비나핀 조성물의 시험관 내 투과시험을 소 발굽 막에 대해 실시예 1과 같이 실시하였는데, 단, 각 시험 막에 대해, 200 mg/cm²의 시험 조성물을 적용하였다. 표 12는 제조된 지 24개월째에서 6시간 후인 두시료와 제조된지 1주일이하인 시간에서 한 시료의 유속을 나타낸다. 24개월동안 저장된 것이나 제조된지 1주일 이내의 신선한 것이나 투과용량이나 테르비나핀 3% 겔의 유속에 별다른 차이가 나타나지 않았다.

표 12

	제조 후 시간	총량(n=3) ㎍/cm²	유속(n=3) ㎍/cm²h
테르비나핀 3% 겔	< 1주	29.19±3.58	4.87±0.60
테르비나핀 3% 겔	24개월	32.69±5.16	5.45±0.86
테르비나핀 3% 겔	24개월	31.91±4.26	5.32±0.71

본 발명이 특정 구현예에 대해서 기술되어 있으나 이들 구현에는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 본 발명의 사상의 범위 내에서 다양한 변형과 응용이 가능하다. 따라서, 본 발명의 다양한 변형과 응용도 첨부되는 본 발명의 특허청구범위 및 그 균등 범위에 속하는 것이다.

Claims

생물학적 활성물질;

약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및

휘발성 용매;로 구성되고

생물학적 활성물질은 조성물 내에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 휘발성 용매가 증발시 전달물질 내에서 생물학적 활성물질은 과포화상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소용 단일상 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 휘발성 용매의 증기압은 20℃에서 5 kPa 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 비-중합체성 결정화 저해제는 히드록시 카르복실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3 항에 있어서, 히드록시 카르복실산은 구연산, 젖산, 말산, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 비-중합체성 결정화 저해제는 조성물의 투여 후 24시간까 지 부형제에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 것을 특징으로 하는조성물.
제 1 항에 있어서, 휘발성 용매는 아세트산, 아세톤, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, t-부틸메틸 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르 , 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-메틸 -l-프로판올, 펜탄, 1- 프로판올, 2-프로판올, 프로필아세테이트, 물, n-부틸 에테르 , 이소프로판올, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 필름 형성제는 하이드로콜로이드, 하이드로콜로이드 유도체, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 필름 형성제는 전분, 펙틴, 한천, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 카라기닌, 갈락탄, 알긴산염, 아가로오스, 크산탄 검, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8 항에 있어서, 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 유도체는 히드록시프로필 셀룰로즈 (HPC), 히드록시 에틸 셀룰로즈 (HEC), 메틸 셀룰로즈 (MC), 카르복시 메틸 셀룰로즈 (CMC), 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 필름 형성제는 조성물에서 30℃ 내지 100℃의 has a 흐림점 (Cp)을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항에 있어서, 흐림점 (Cp)은 40℃ 내지 70℃인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 흐림점 (Cp)은 45℃ 내지 55℃인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 가소제는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 2-메틸-2,4-펜탄디올(MPD), 프로필 아세테이트, 아니솔, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 세포성장억제제, 이뇨제, 면역 조절제, 국소 마취제, 소염제, 건선 치료제, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 테르비나핀(테르비나핀), 나프티핀(나프티핀), 아노롤핀(아모롤핀), 부테나핀(부테나핀), 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 16 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 테르비나핀, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 구성되고 조성물에서 0.1 내지 10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 테르비나핀으로 구성되고, 비-중합체성 결정화 저해제는 구연산으로 구성되고, 휘발성 용매는 아세톤으로 구성되고, 필름 형성제는 히드록시에틸 셀룰로즈로 구성되고, 가소제는 글리세롤로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 아사이클로비어(아사이클로비어), 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 19 항에 있어서, 아사이클로비어, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합은 조성물에서 0.01 내지 10중량%의 양으로 존재하는 것 을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 비-중합체성 결정화 저해제는 조성물에서 5 내지 15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 휘발성 용매는 조성물에서 10 내지 95중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 필름 형성제는 조성물에서 0.5 내지 5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 가소제는 조성물에서 5 내지 15중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 약물 전달물질은 약제학적으로 수용가능한 부형제, 투과 촉진제, 각질 용해제, 카오트로픽 물질, 방향제, 유연제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
테르비나핀, 아세톤, 구연산, 글리세롤, 및 필름 형성제로 구성되는 조갑 백선 치료용 단일상 조성물.
제 26 항에 있어서, 테르비나핀 2- 10중량% , 아세톤 10-50중량%, 구연산 1-10중량%, 글리세롤 1-10중량% 및 필름 형성제 2-8중량%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 26 항에 있어서, 테르비나핀은 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 아세톤 증발시에 약물 전달물질 내에서 과포화 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 26 항에 있어서, 조성물은 겔인 것을 특징으로 하는 조성물.
생물학적 활성물질; 약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및 휘발성 용매;로 구성되고

생물학적 활성물질은 조성물 내에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 휘발성 용매가 증발시 전달물질 내에서 생물학적 활성물질은 과포화상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물; 및

생물학적 활성물질이 필요한 부위에 적용을 위한 장치를

포함하는 키트.
제 1항의 조성물을 포함하는, 겔, 로션, 크림, 연고, 에어로졸, 또는 펌프 스프레이로 구성되는 제형.
생물학적 활성물질은 테르비나핀, 나프티핀, 아모롤핀, 부테나핀, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 조갑 백선의 예방 또는 치료를 위한 제 1 항의 조성물의 용도.
과포화 항진균제를 투여하는 것으로 구성되는 조갑 백선의 치료방법.
제 33 항에 있어서,

치료에 유효한 양의 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염;

비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및

휘발성 용매로 구성되고; 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염은 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 단일상 조성물을 치료가 필요한 부위에 국소적으로 적용하고;

휘발성 용매를 증발시키는 단계; 로 구성되고

투여 단계는 휘발성 용매의 증발시에 약물 전달물질에서 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염이 과포화상태가 되도록 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염 및 약물 전달물질을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 약물 전달물질은 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 테르비나핀, 비-중합체성 결정화 저해제는 구연산, 휘발성 용매는 아세톤, 필름 형성제는 히드록시에틸 셀룰로즈, 이고 가소제는 글리세롤인 것을 특징으로 하는 방법.
제 36항에 있어서, 테르비나핀 2-10중량% , 아세톤 10-50중량%, 구연산 1-10중량%, 글리세롤 1-10중량% 및 필름 형성제 2-8중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
생물학적 활성물질이 아사이클로비어, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염인 것을 특징으로 하는, 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 예방 또는 치료를 위한 제 1 항의 조성물의 용도.
과포화 항균제를 투여하는 것으로 구성되는 수두 대상 포진 감염, HSV-I 감염 또는 HSV-2 감염의 치료방법.
제 39 항에 있어서,

치료에 유효한 양의 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염;

비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질; 및

휘발성 용매로 구성되고; 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염은 조성물에서 포화되지 않은 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 단일상 조성물을 치료가 필요한 부위에 국소적으로 적용하고;

휘발성 용매를 증발시키는 단계; 로 구성되고

투여 단계는 휘발성 용매의 증발시에 약물 전달물질에서 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염이 과포화상태가 되도록 테르비나핀, 또는 이들의 유도체, 프로드러그 또는 염 및 약물 전달물질을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 약물 전달물질은 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
생물학적 활성물질을 제공하고;

약물 전달물질 내에서 생물학적 활성물질의 결정화를 지연시키는 비-중합체성 결정화 저해제 및 필름 형성제로 구성되는 약물 전달물질을 제공하고;

휘발성 용매를 제공하고;

생물학적 활성물질, 약물 전달물질, 및 휘발성 용매를 혼합하여 조성물을 형성하는 단계로 구성되고

생물학적 활성물질은 조성물 내에서 포화되지 않은 상태로 존재하고, 휘발성 용매가 증발시 전달물질 내에서 생물학적 활성물질은 과포화상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소용 단일상 약제학적 조성물의 제조방법.
제 42 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 테르비나핀, 나프티핀, 아모롤핀, 부테나핀, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서, 생물학적 활성물질은 아사이클로비어, 이들의 유도체, 이들의 프로드러그, 이들의 염, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 조성물은 보관용기에서 12개월 이상 안정한 것을 특징으로 하는 조성물.
제 45 항에 있어서, 조성물은 보관용기에서 24개월 이상 안정한 것을 특징으로 하는 조성물.