RU2413501C2 - Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин - Google Patents

Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин Download PDF

Info

Publication number
RU2413501C2
RU2413501C2 RU2006116252/15A RU2006116252A RU2413501C2 RU 2413501 C2 RU2413501 C2 RU 2413501C2 RU 2006116252/15 A RU2006116252/15 A RU 2006116252/15A RU 2006116252 A RU2006116252 A RU 2006116252A RU 2413501 C2 RU2413501 C2 RU 2413501C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
concentration
cyclodextrin
mtz
niacin
Prior art date
Application number
RU2006116252/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006116252A (ru
Inventor
Юник ЧАНГ (US)
Юник ЧАНГ
Гордон Дж. ДАУ (US)
Гордон Дж. ДАУ
Original Assignee
Дау Фармасьютикал Сайенсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21872727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2413501(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дау Фармасьютикал Сайенсиз filed Critical Дау Фармасьютикал Сайенсиз
Priority to RU2006116252/15A priority Critical patent/RU2413501C2/ru
Publication of RU2006116252A publication Critical patent/RU2006116252A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2413501C2 publication Critical patent/RU2413501C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08J2301/02—Cellulose; Modified cellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, более конкретно касается способа получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас., включающего комбинирование в водной жидкости бета-циклодекстрина и ниацинамида или ниацина, где количество ниацинамида или ниацина, которое комбинируют в водной жидкости, достаточно для того, чтобы обеспечить концентрацию растворенного бета-циклодекстрина более 0,5% мас./мас. при температуре 5°С. Полученный раствор предназначен для получения фармацевтического препарата, включающего амфифильное или липофильное лекарственное средство Изобретение позволяет повышать растворимость бета-циклодекстрина в водной жидкости. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, применяемых местно для лечения нарушений кожи и слизистой оболочки. В частности, изобретение относится к водным композициям, включающим метронидазол в качестве активного компонента.
Предпосылки создания изобретения
Метронидазол, 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол, давно известен как эффективное лекарственное средство для лечения ряда нарушений, в частности для лечения различных протозойных заболеваний. В качестве местной терапии метронидазол, как было показано, также используют для лечения различных кожных нарушений, включая красные угри, бактериальные язвы и околоротовые дерматиты. См., Borgman, патент США №4837378. Метронидазол, как было установлено, обладает противовоспалительной активностью, при использовании его местно для лечения дерматологических нарушений. См., Czernielewski et аl., патент США №5849776. Метронидазол также может быть использован как интравагинальное терапевтическое средство для лечения бактериальных вагинозов. См., Borgman, патент США №5536743.
Композиции, содержащие метронидазол, для лечения дерматологических нарушений используют в виде крема, лосьона и геля. Один промышленный продукт в виде крема метронидазола, NORITATEJ (Dermic Laboratories, Inc., Collegeville, заявка 19426 на патент США) содержит 1% метронидазола, где нерастворимое лекарственное средство суспендировано в непрозрачном креме. Промышленный продукт в виде геля метронидазола, METROGEL7 (Galderma Laboratories, Inc., Fort Worth, 76133 США) содержит 0,75% метронидазола, который солюбилизирован с образованием прозрачного геля.
Для лечения многих дерматологических нарушений и нарушений слизистой оболочки часто бывает предпочтительно использовать солюбилизированный препарат на водной основе, такой как гель, а не крем, лосьон или мазь. Кремы, лосьоны (обычно эмульсии типа масло в воде) и мази (обычно композиции на основе желеобразной вазелиновой массы) часто бывают комедогенны, акнегенны или косметически не привлекательны для пациентов. Солюбилизированные продукты для местного применения обычно более биодоступны, чем продукты, в которых активный компонент находится в нерастворимом состоянии.
Кремы на основе масла и препараты метронидазола в виде мази имеют преимущество в сравнении с доступными в настоящее время препаратами на основе геля, поскольку препараты на основе масла могут содержать метронидазол в концентрации 1%. В композициях геля на водной основе концентрация метронидазола ограничена 0,75% из-за низкой растворимости метронидазола в воде.
Циклодекстрины, как было показано, увеличивают растворимость различных лекарственных средств в водных растворах. Амфифильное или липофильное лекарственное средство, такое как метронидазол, частично или полностью заключается внутри циклодекстриновой защитной кейдж-структуры, тем самым увеличивая растворимость этого лекарственного средства в водной среде. Циклодекстрины имеют, однако, определенные недостатки, включая стоимость, ограниченную растворимость циклодекстринов, несовместимость с некоторыми наполнителями и возможность локальной или системной токсичности.
Некоторые авторы описали использование бета-циклодекстрина (BCD) в комбинации с метронидазолом. Kata and Antal, Acta Pharmaceutica Hungarica, 54:116-122 (1984), описывают заметное увеличение скорости растворения метронидазола при растворении в растворе, содержащем BCD, при 37°С. Стабильность растворов BCD/метронидазол не рассматривалась. Основные проблемы использования BCD для перевода лекарственных средств, таких как метронидазол, в растворимую форму заключаются в том, что BCD имеет относительно низкую растворимость в воде и относительно неэффективен как солюбилизирующий агент, в частности, для липофильных или амфифильных лекарственных средств, таких как метронидазол. Кроме того, циклодекстрины, такие как BCD и его производные, являются дорогостоящими лекарственными средствами, и лекарственные препараты, содержащие BCD в качестве солюбилизирующего агента, также становятся дорогостоящими препаратами. Существует потребность в способе увеличения растворимости лекарственных средств, при котором требуется пониженная концентрация BCD.
Агенты, увеличивающие растворимость, отличные от циклодекстринов, были уже описаны. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38(1):32-36 (январь 1984 г.), описывает, что ниацинамид является агентом, увеличивающим растворимость, который может повысить растворимость MTZ в воде. Chien, кроме того, описывает, что растворимые в воде витамины, аскорбиновая кислота и пиридоксин являются агентами, увеличивающими растворимость в водных растворах. Chien описывает, что растворимость метронидазола в воде возрастает линейно с концентрацией в растворе вышеуказанных растворимых в воде витаминов. Статья Chien входит в настоящее описание в виде ссылки. В предшествующем уровне техники не рассматривают комбинацию циклодекстринов, таких как BCD, с другими агентами, повышающими растворимость, такими как ниацинамид или другие растворимые в воде витамины.
Краткое изложение сущности изобретения
Было неожиданно обнаружено, что комбинация циклодекстрина и второго агента, повышающего растворимость, такого как ниацинамид или ниацин, синергически воздействует на растворимость в воде амфифильных или липофильных химических соединений, таких как метронидазол. Второй агент, повышающий растворимость, может быть иным, чем ниацинамид или ниацин. Синергизм, обеспеченный комбинацией циклодекстрина и второго агента, повышающего растворимость, позволяет использовать более низкие концентрации циклодекстринов, чем было бы необходимо для получения требуемого уровня растворимости химического соединения, при отсутствии второго агента, повышающего растворимость. Так как циклодекстрины представляют собой дорогие лекарственные средства, имеют ограниченную растворимость в воде и не полностью лишены токсичности, настоящее изобретение обеспечивает ценный способ значительного снижения стоимости технологии получения фармацевтических препаратов, а также увеличения солюбилизирующей способности циклодекстринов, таких как BCD, и получения требуемой концентрации фармакологических соединений, при сведении к минимуму количества используемых циклодекстринов.
Используемый здесь термин “агент@, повышающий А-растворимость” или ”усилитель@ А-растворимости” означает химическое соединение, которое, в случае присутствия в растворе в растворителе, увеличивает растворимость второго химического соединения, а именно, активного компонента, в растворителе, однако, это химическое соединение само по себе не является растворителем для второго химического соединения.
Все концентрации, указанные в настоящем описании, приведены в % мас./мас., если не указано иное.
Настоящее изобретение описано ниже со ссылкой на конкретный циклодекстрин, BCD, и конкретное химическое соединение, метронидазол. Однако понятно, что настоящее изобретение применимо к другим циклодекстринам, как кристаллическим, так и некристаллическим, включая альфа- и гамма-циклодекстрины и их кристаллические и некристаллические производные, и другим амфифильным и липофильным химическим соединениям помимо метронидазола.
Физически стабильные водные растворы метронидазола, с содержанием метронидазола (MTZ) более 0,75%, могут быть получены комбинированием в растворе первого повышающего растворимость агента, которым является циклодекстрин, такой как бета-циклодекстрин (BCD), и второго повышающего растворимость агента, такого как ниацинамид или ниацин. Комбинация циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента синергически повышет растворимость MTZ в воде. Эти открытия дают возможность получить водные растворы MTZ, включая растворы, которые представляют собой гели, при уровне MTZ, составляющем 1% или выше. При таких уровнях содержания MTZ может быть эффективно использован как лекарственное средство для местного применения.
В одном варианте осуществления изобретение представляет собой водный раствор, имеющий концентрацию MTZ более 0,75% мас./мас., предпочтительно, около 1% или выше. Водный раствор содержит циклодекстрин, такой как BCD, в качестве первого повышающего растворимость агента, и второй повышающий растворимость агент, такой как ниацин или ниацинамид. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агнта, меньше того уровня, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на уровне концентрации, имеющейся в водном растворе. При желании, однако, раствор может содержать избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в концентрации, присутствующей в комбинированном растворе. Предпочтительно, в растворе по существу нет иных повышающих растворимость в воде агентов, кроме циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента. Предпочтительно, раствор представляет собой водный гель (гидрогель).
В другом варианте осуществления изобретение представляет собой способ получения водного раствора MTZ, имеющего концентрацию более 0,75%, предпочтительно, около 1,0% или выше. Способ включает комбинирование MTZ и двух повышающих растворимость агентов, один из которых является циклодекстрином, таким как BCD, в растворе на водной основе, в котором конечная концентрация водного раствора MTZ более 0,75%. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента, меньше того уровня, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на уровне концентрации, имеющейся в водном растворе. При желании, однако, может быть использован избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в той концентрации, в которой он присутствует в комбинированном растворе. Предпочтительно, в раствор дополнительно вводят гелеобразующий агент, предпочтительно, после добавления MTZ и повышающих растворимость агентов.
В другом варианте осуществления изобретение представляет собой способ лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки. Способ включает местное нанесение на пораженные участки водного раствора MTZ и циклодекстрина, такого как BCD, и второго повышающего растворимость агента, такого как ниацин или ниацинамид, причем этот раствор имеет концентрацию MTZ более 0,75%, предпочтительно, около 1,0% или выше. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента меньше, чем тот уровень, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на уровне концентрации MTZ, имеющейся в водном растворе. При желании, однако, раствор может содержать избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в концентрации, в которой он присутствует в комбинированном растворе. Предпочтительно, водный раствор является гелем.
В другом варианте осуществления изобретение представляет собой набор для лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки. Набор по изобретению включает контейнер, который содержит водный раствор MTZ, и этот водный раствор содержит первый повышающий растворимость агент, который является циклодекстрином, таким как BCD, и второй повышающий растворимость агент, такой как ниацин или ниацинамид. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента меньше, чем тот уровень, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на том же уровне, что и имеющаяся в водном растворе. При желании, однако, раствор может содержать избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в концентрации, в которой он присутствует в комбинированном растворе. Предпочтительно, водный раствор представляет собой гель.
Краткое описание чертежа
На чертеже показано схематическое изображение предпочтительного набора по изобретению.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что стабильные водные растворы метронидазола (MTZ) при концентрациях более 0,75% мас./мас. и даже около 1,0% или выше могут быть получены при использовании комбинации повышающих растворимость агентов, где один из повышающих растворимость агентов является циклодекстрином, таким как BCD, а второй повышающий растворимость агент отличен от циклодекстрина. Примеры подходящих вторых повышающих растворимость агентов включают ниацин и ниацинамид.
В рамках настоящего описания термин «А-стабильный@» относится к физической, а не к химической стабильности. Согласно изобретению растворы метронидазола по изобретению физически стабильны, то есть по существу ни кристаллы, ни осадок не образуются из раствора при их хранении при температурах охлаждения 5°С в течение по крайней мере 7 дней.
Физически стабильные водные растворы метронидазола при концентрациях более 0,75% получают по существу в отсутствие органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как этиловый спирт или пропиленгликоль, которые могут действовать раздражающе на поверхность здоровой или поврежденной кожи или слизистой оболочки. Исключение указанных органических растворителей обеспечивает лечебные растворы, которые обладают сниженной способностью к раздражению, что делает эти растворы особенно пригодными для лечения местных дерматологических нарушений, таких как красные угри, состояние которых может ухудшиться из-за присутствия раздражающих химических веществ в лекарственном препарате. Однако, при желании, такие органические растворители могут быть включены в раствор до концентрации около 10%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления водные растворы по существу не содержат органических растворителей MTZ.
Стабильные водные растворы MTZ по изобретению имеют концентрацию MTZ более 0,75% мас./мас. Предпочтительно, концентрация MTZ в растворе по изобретению составляет приблизительно 1,0%. Согласно изобретению концентрация MTZ в водном растворе может быть еще выше, например, 1,25%, 1,5%, 2,0% или 2,5%, или больше. При уровне MTZ 1% или выше водные растворы могут эффективно использоваться как составы для местного применения.
Предпочтителен раствор в виде геля. Поэтому водные растворы MTZ, предпочтительно, содержат гелеобразующий агент. Любой гелеобразующий агент, который является диспергируемым в воде и образует водный гель по существу однородной консистенции, подходит для использования в растворе по изобретению, при условии, что этот гелеобразующий агент не препятствует существенным образом растворимости MTZ в воде или терапевтической эффективности раствора. Термин “А-существенным образом препятствовать@” означает, что введение гелеобразующего агента понижает растворимость MTZ в водных растворах до 0,75% мас./мас. или меньше. Предпочтительным гелеобразующим агентом является гидроксиэтилцеллюлоза (NATROSOLJ, Hercules Inc., Wilmington, DE, СШA). Примеры других подходящих гелеобразующих агентов включают карбоксивиниловые полимеры, такие как CARBOPOL 934, 940 и 941 (Noveon, Inc., Akron, OH, СШA).
Уровень циклодекстрина в растворе можно варьировать в зависимости от требуемой концентрации растворенного MTZ. Обычно предпочтительно использовать настолько низкие концентрации циклодекстрина, насколько это возможно для получения требуемой концентрации MTZ, так как циклодекстрины являются дорогими лекарственными средствами, ограниченно растворимы в воде, не полностью лишены токсичности, и присутствие циклодекстрина может оказывать раздражающее действие на некоторые поверхности здоровой и больной кожи и слизистой оболочки. Согласно изобретению концентрация циклодекстрина в водном растворе может составлять от 0,1% до 20% или выше. Предпочтительно, концентрация циклодекстрина в растворе составляет не более приблизительно 5% мас./мас. В случае бета-циклодекстрина его концентрация в водном растворе ограничена его растворимостью в воде. Водный раствор бета-циклодекстрина, такой как гель, является насыщенным при концентрации около 0,5% при 5°С (температура рефрижератора).
Растворы, особенно в препаратах геля, не липнут, легко высыхают и косметически элегантны. Эти растворы, включая гели, физически стабильны при 5°С (температура рефрижератора) или в условиях комнатной температуры в течение по крайней мере 7 дней. Ни образования кристаллов, ни выпадения осадка не наблюдается после одной недели хранения при 5°С.
Предпочтительно, водный раствор по изобретению по существу не содержит фармакологически активных соединений, иных, чем MTZ, обладающих растворимостью в воде, которая возрастает в присутствии циклодекстринов. Эти другие соединения могут действовать как конкуренты за участки секвестрации внутри циклодекстриновой защитной кейдж-структуры и снижать увеличение растворимости MTZ, вызванное циклодекстрином. Многие растворенные вещества, растворимость которых увеличивают циклодекстрины, могут использоваться в растворах, если уровень циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента в растворе остается достаточно высок для получения требуемой концентрации MTZ в растворе, даже в присутствии конкурентного растворенного вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество циклодекстрина в растворе находится на уровне, который ниже того уровня, при котором растворимость MTZ увеличивают до требуемого уровня, а второй агент, увеличивающий растворимость, такой как ниацинамид или ниацин, включают в раствор на уровне, который позволяет получить требуемую концентрацию MTZ в водном растворе. Например, если требуется стабильный 1% водный раствор MTZ, то можно использовать раствор BCD с уровнем от 0,1% до 1,0%, а количество ниацинамида или ниацина можно комбинировать в растворе, чтобы довести растворимость MTZ до 1%. Количество ниацинамида, которое следует вводить в раствор, меньше, чем то количество, которое в отсутствие BCD в растворе может достаточно увеличить растворимость MTZ для получения 1% раствора MTZ или раствора MTZ любого уровня, который потребуется. Согласно этому варианту осуществления изобретения, для получения 1% водного раствора MTZ, концентрация BCD, в % мас./мас., в растворе предпочтительно находится на уровне 1,0% или меньше, а концентрация ниацинамида или ниацина или равна концентрации BCD, или превышает ее.
Водные растворы, включая водные гели, по изобретению могут быть получены любым способом, который приводит к стабильной концентрации MTZ более 0,75%, предпочтительно, 1,0% или выше. Предпочтительно, агенты, увеличивающие растворимость, и MTZ комбинируют в воде или растворе на водной основе до добавления гелеобразующего агента, или, по крайней мере, до того, как происходит гелеобразование раствора.
Предпочтительно, агенты, повышающие растворимость, растворяют в воде до добавления MTZ.
В предпочтительном способе получения водных растворов по изобретению получают водный раствор BCD и ниацинамида или ниацина, в котором уровни BCD и ниацинамида или ниацина такие, как описано выше. Затем к раствору добавляют метронидазол. Количество метронидазола, добавленное к раствору, может быть количеством, рассчитанным для обеспечения требуемой концентрации MTZ, или это может быть избыточное количество MTZ. Предпочтительно, раствор перемешивают или взбалтывают при повышенной температуре и затем ему дают возможность охладиться до комнатной температуры или температуры холодильника. При желании, гелеобразующий агент, предпочтительно, добавляют в любое время после добавления MTZ к раствору. Наиболее предпочтительно, гелеобразующий агент добавляют к раствору после взбалтывания раствора, во время охлаждения раствора или после охлаждения раствора.
Растворы по изобретению, включая гели, могут использоваться для местного лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки, которые восприимчивы к лечению метронидазолом. Согласно способу лечения по изобретению стабильные водные растворы, содержащие метронидазол, в концентрации более 0,75% мас./мас., предпочтительно, около 1% или выше, наносят местно на поверхность кожи или слизистой оболочки, нуждающуюся в таком лечении. Наносимый раствор предпочтительно содержит циклодекстрин, такой как BCD, в том виде, как описано выше, в комбинации с ниацином или ниацинамидом, в том виде, как описано выше.
Терапевтический способ по изобретению может быть использован для лечения любых нарушений, которые восприимчивы или потенциально восприимчивы к лечению метронидазолом. Примеры нарушений, которые хорошо поддаются лечению согласно изобретению, включают воспалительные поражения кожи, слизистой оболочки рта или вагинальной слизистой оболочки, язвы диабетической стопы и некоторые инфекционные заболевания, которые можно лечить местно. В предпочтительном варианте осуществления способ по изобретению используют для лечения красных угрей.
При концентрациях около 1% или выше нанесение раствора метронидазола предпочтительно только один раз в день, ежедневно. Раствор наносят ежедневно, один или несколько раз в день, в течение времени, достаточного для получения улучшения состояния или излечения заболевания. Для некоторых хронических заболеваний раствор может наноситься один или несколько раз в день в течение длительного периода для предотвращения ухудшения состояния.
В другом варианте осуществления изобретения предусмотрен набор (см. чертеж) для местного лечения нарушений кожи или слизистой оболочки. Набор включает сосуд 101 или другой контейнер, подходящий для помещения описанного здесь водного раствора метронидазола, и инструкций (нет иллюстрации) по нанесению этого раствора на пораженные участки поверхности кожи или слизистой оболочки. Предпочтительно, раствор метронидазола имеет концентрацию метронидазола около 1% или выше, а инструкции предусматривают нанесение раствора метронидазола на пораженные участки один раз в день, ежедневно. Сосуд 101 предпочтительно упакован внутри коробки 102, на которую может быть нанесена дополнительная информация, например, инструкции.
Нижеследующие неограничивающие примеры предоставляют дальнейшее описание изобретения.
Пример 1
Все растворы в нижеследующих примерах содержат компоненты, приведенные в виде общего состава или гелевого наполнителя, показанные в таблице 1.
Таблица 1
Компонент % мас./мас.
Mетилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
Феноксэтанол 0,7
Эдетат натрия 0,05
Гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) 1,25
Бета-циклодекстрин (BCD) как показано в таблицах 2-6
Ниацинамид или ниацин как показано в таблицах 2-6
Очищенная вода QS 100,00
Различные растворы согласно таблице 1 были получены при варьировании концентраций бета-циклодекстрина (BCD). Растворы BCD хранили при 5°С и контролировали еженедельно, в течение двух недель, на предмет появления признаков образования кристаллов или осадка. Результаты показаны в таблице 2. Эти данные показывают, что растворимость BCD в водных растворах при насыщении при 5°С составляет приблизительно 0,5%.
Таблица 2
BCD, % мас./мас. Результаты, полученные после хранения при 5°С
0,5 Прозрачный раствор после двух недель
0,6 Кристаллы образовались после двух недель
0,7 Кристаллы в течение одной недели
0,9 Кристаллы в течение одной недели
1,0 Кристаллы в течение одной недели
1,2 Кристаллы в течение одной недели
1,4 Кристаллы в течение одной недели
1,5 Кристаллы в течение одной недели
Пример 2
Различные концентрации метронидазола были получены с гелевым наполнителем примера 1, содержащим 0,5% BCD. Растворы метронидазол (MTZ)/BCD хранили при 5°С в течение одной недели. Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3
BCD, % мас./мас. MTZ, % мас./мас. Результат при 5°С, 1 неделя
0,5 0,9 Образовались кристаллы
0,5 0,8 Прозрачный раствор
0,5 0,7 Прозрачный раствор
В результате данного исследования была определена стабильная растворимость метронидазола в гелевом наполнителе, содержащем 0,5% BCD, при 5°С, которая составляла около 0,8 % мас./мас.
Пример 3
Аналогичное исследование, в котором были использованы различные концентрации ниацинамида, показало, что концентрация ниацинамида, необходимая для получения стабильного 1,0% раствора метронидазола в водном геле, составляет приблизительно 3%. Различные растворы геля, приведенные в таблице 1, были получены с концентрацией метронидазола, составляющей 1,0%, и содержанием BCD, составляющим или 0,5%, или 1,0%, при различных концентрациях ниацинамида. Гели сохраняли при 5°С в течение одной недели для наблюдения за образованием осадка или кристаллов. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4
BCD, % мас./мас. Ниацинамид, % мас./мас. Метронидазол, % мас./мас. Результаты при 5°С, 1 неделя
0,5 0,5 1,0 Образовались кристаллы
0,5 1,0 1,0 Прозрачный раствор
0,5 2,0 1,0 Прозрачный раствор
1,0 0,5 1,0 Образовался осадок
1,0 1,0 1,0 Прозрачный раствор
1,0 2,0 1,0 Прозрачный раствор
Результаты, приведенные в таблице 4, показывают, что такие низкие концентрации BCD и ниацинамида, как 0,5% и 1,0%, соответственно, могут быть совместно использованы для получения физически стабильных 1,0% растворов метронидазола в водном геле.
Пример 4
Различные растворы геля, приведенные в таблице 1, были получены с концентрацией метронидазола, составляющей 1,0%, при разных концентрациях ниацина. Значение pH поддерживали равным 5,0±0,15, с помощью троламина. Раствор сохраняли при 5°С в течение одной недели для наблюдения за образованием осадка или кристаллов. Результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5
Ниацин, % мас./мас. MTZ, % мас./мас. Результаты, 5°С, 1 неделя
2,0 1,0 Прозрачный раствор
1,8 1,0 Прозрачный раствор
1,5 1,0 Прозрачный раствор
1,2 1,0 Прозрачный раствор
1,0 1,0 Прозрачный раствор
0,75 1,0 Прозрачный раствор
0,5 1,0 Прозрачный раствор/ образовались кристаллы*
0,25 1,0 Образовались кристаллы
0,25 1,0 Образовались кристаллы
0,15 1,0 Образовались кристаллы
0,10 1,0 Образовались кристаллы
* - в семи из восьми образцов наблюдается образование кристаллов
Результаты, приведенные в таблице 5, показывают, что минимальная концентрация ниацина, необходимая для получения устойчивого 1,0% раствора метронидазола в геле, оказывается более 0,5% и, предпочтительно, составляет приблизительно 0,75%.
Пример 5
Различные растворы в соответствии с таблицей 1 с концентрацией метронидазола, составляющей 1%, концентрацией ниацина, составляющей 0,5%, при варьировании концентрации BCD, при значении рH, которое поддерживалось равным 5,0±0,15. Растворы сохраняли при 5°С в течение одной недели для наблюдения за образованием кристаллов или осадка. Результаты показаны в таблице 6.
Таблица 6
BCD, % мас./мас. Ниацин, % мас./мас. MTZ, % мас./мас. Результаты, 5°С, 1 неделя
0,2 0,5 1,0 Образовались кристаллы
0,3 0,5 1,0 Образовались кристаллы
0,5 0,5 1,0 Прозрачный раствор
Как показано в таблице 6, используя комбинацию 0,5% ниацина и 0,5% BCD, получили стабильный 1,0% раствор метронидазола в водном геле.
Данные, приведенные в примерах 1-5 выше, показывают, что BCD, растворенный в воде в максимальной концентрации, увеличивает при 5°С, стабильную растворимость MTZ в водном растворе, таком как гель, на 0,1%, то есть с 0,7% до 0,8%. Для увеличения растворимости MTZ в воде на величину от 0,3% до 1% требуется 3% концентрация ниацинамида. Таким образом, ниацинамид при концентрации около 3% увеличивает физически стабильную растворимость MTZ в водном геле на величину, которая приблизительно в три раза превышает увеличение, обусловленное BCD, растворенным в максимальной концентрации.
Когда и BCD, и ниацинамид используют в растворе, эти два соединения синергически повышают растворимость MTZ в воде. Данные, приведенные в примерах 1-5, показывают, что, когда BCD добавляют к водному раствору в количестве, которое предполагает увеличение растворимости на 0,1%, а ниацинамид добавляют в количестве, которое составляет одну треть того количества ниацинамида, которое способно поднять растворимость MTZ на 0,3%, такая комбинация приводит к растворимости MTZ, которая на 0,3% выше, чем его растворимость, наблюдаемая в отсутствие вспомогательных средств.
Схожие результаты были получены при использовании 0,5% концентрации ниацина, которая ниже его концентрации, приводящей к стабильному 1% раствору метронидазола. Когда такую концентрацию ниацина комбинировали с 0,5% BCD, концентрацией, которая обеспечивает только 0,1% увеличение растворимости MTZ в воде, то есть до 0,8%, растворимость MTZ синергически возросла до 1% при значении рH, приблизительно равном 5.
Специалистам в данной области очевидны различные модификации описанного выше изобретения. Например, может быть использовано более одного циклодекстрина, например, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Аналогично, вторым агентом, повышающим растворимость, может быть множество повышающих растворимрсть агентов, таких как ниацин и ниацинамид. Подразумевается, что такие модификации входят в объем прилагаемой ниже формулы изобретения.

Claims (10)

1. Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас., включающий комбинирование в водной жидкости бета-циклодекстрина и ниацинамида или ниацина, где количество ниацинамида или ниацина, которое комбинируют в водной жидкости, достаточно для того, чтобы обеспечить концентрацию растворенного бета-циклодекстрина более 0,5% мас./мас. при температуре 5°С.
2. Способ по п.1, в котором водный раствор, содержащий бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас. и ниацинамид или ниацин, является физически стабильным в течение одной недели при 5°С.
3. Способ по п.1, в котором водный раствор представляет собой водный гель.
4. Способ по п.1, в котором концентрация ниацина или ниацинамида в водном растворе составляет 0,5% мас./мас. или более.
5. Способ по п.1, в котором концентрация ниацина или ниацинамида в водном растворе составляет 1,0% мас./мас. или более.
6. Водный раствор для получения фармацевтического препарата, включающего амфифильное или липофильное лекарственное средство, содержащий бета-циклодекстрин и ниацин или ниацинамид, в котором концентрация бета-циклодекстрина, растворенного в водной жидкости, превышает насыщенную концентрацию бета-циклодекстрина, растворенного в водной жидкости в отсутствие ниацина или ниацинамида, причем, когда раствор находится при температуре 5°С, раствор содержит концентрацию растворенного бета-циклодекстрина более 0,5% мас./мас.
7. Водный раствор по п.6, который является физически стабильным в течение одной недели при 5°С.
8. Водный раствор по п.7, в котором концентрация ниацина или ниацинамида в растворе составляет 0,5% мас./мас. или более.
9. Водный раствор по п.8, в котором концентрация ниацина или ниацинамида в растворе составляет 1,0% мас./мас. или более.
10. Водный раствор по п.6, который представляет собой водный гель.
RU2006116252/15A 2001-12-24 2006-05-11 Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин RU2413501C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006116252/15A RU2413501C2 (ru) 2001-12-24 2006-05-11 Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/033,835 US6881726B2 (en) 2001-12-24 2001-12-24 Aqueous compositions containing metronidazole
US10/033,835 2001-12-24
RU2006116252/15A RU2413501C2 (ru) 2001-12-24 2006-05-11 Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122696/15A Division RU2284810C2 (ru) 2001-12-24 2002-11-07 Водные композиции, содержащие метронидазол

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006116252A RU2006116252A (ru) 2007-12-10
RU2413501C2 true RU2413501C2 (ru) 2011-03-10

Family

ID=21872727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122696/15A RU2284810C2 (ru) 2001-12-24 2002-11-07 Водные композиции, содержащие метронидазол
RU2006116252/15A RU2413501C2 (ru) 2001-12-24 2006-05-11 Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122696/15A RU2284810C2 (ru) 2001-12-24 2002-11-07 Водные композиции, содержащие метронидазол

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6881726B2 (ru)
EP (3) EP1467744B1 (ru)
JP (1) JP4611632B2 (ru)
KR (1) KR100718858B1 (ru)
CN (1) CN100411624C (ru)
AR (1) AR037755A1 (ru)
AT (1) ATE481105T1 (ru)
AU (1) AU2002340458B2 (ru)
BR (1) BRPI0215331B8 (ru)
CA (1) CA2470492C (ru)
CY (1) CY1111095T1 (ru)
DE (1) DE60237710D1 (ru)
DK (1) DK1467744T3 (ru)
ES (1) ES2352656T3 (ru)
HK (1) HK1071514A1 (ru)
MX (1) MXPA04006210A (ru)
PT (1) PT1467744E (ru)
RU (2) RU2284810C2 (ru)
WO (1) WO2003057135A2 (ru)
ZA (1) ZA200405059B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6468989B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
DE10306453A1 (de) * 2003-02-17 2004-08-26 Deutsche Telekom Ag Administrator
US7456207B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-25 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Vaginal pharmaceutical compositions and methods for preparing them
FR2866566A1 (fr) * 2004-02-20 2005-08-26 Galderma Res & Dev Utilisation d'un inhibiteur de la secretion d'il-5,il-6 et/ou il-10 pour le traitement de la rosacee
FR2887149B1 (fr) 2005-06-17 2007-08-03 Galderma Sa Procede de solubilisation du metronidazole
US20060093675A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Mathew Ebmeier Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions
EP1957695B1 (en) * 2005-12-07 2011-02-09 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Drug-delivering composite structures
US20100105638A1 (en) * 2007-03-12 2010-04-29 Kerstin Den-Braven Cosmetic compositions
US20080287514A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Jerry Zhang Topical compositions containing metronidazole
US20080287513A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Jerry Zhang Topical compositions containing metronidazole
US20080312304A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Jerry Zhang Topical compositions containing metronidazole
US8227430B2 (en) * 2007-09-04 2012-07-24 Meiji Seika Pharma Co., Ltd Injectable, injection solution, and injection kit preparation
AR061947A1 (es) * 2008-01-08 2008-08-10 Oscar Belluscio Daniel Metodo para la obtencion del complejo gonadotrofina corionica humana (gch) / ciclodextrina administrable por via oral, producto obtenido con dicho metodo y uso clinico-terapeutico del complejo gonadotrofina corionica humana (gch) / ciclodextrina
US7893097B2 (en) 2008-02-02 2011-02-22 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Methods and compositions for increasing solubility of azole drug compounds that are poorly soluble in water
EP2303353B1 (en) * 2008-06-12 2018-01-10 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Drug-eluting medical devices
US8729108B2 (en) * 2008-06-17 2014-05-20 Christopher J Dannaker Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid
WO2010047831A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
EP2201930A1 (en) 2008-12-23 2010-06-30 Intendis GmbH Hydrogel composition for the treatment of dermatological disorders
US20120129819A1 (en) * 2009-04-14 2012-05-24 Medortus (Uk) Ltd Gel compositions for administration of pharmaceutically active compounds
CN105903028B (zh) * 2010-12-31 2020-10-16 东塘实验室有限公司 含有环糊精的细胞水合组合物
BR112013016809A2 (pt) * 2010-12-31 2016-09-27 Eastpond Lab Ltd composições de hidratação celular
US20120171184A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Lajos Szente Cellular hydration compositions
CA2825417A1 (en) 2011-01-25 2012-08-02 The Procter And Gamble Company Liposome and personal care composition comprising thereof
WO2013003646A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Medicis Pharmaceutical Corporation High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations their use to treat bacterial vaginosis
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
EP2952208A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-09 Universidade de Santiago de Compostela Hydroalcoholic system for nail treatment
JP2015044850A (ja) * 2014-11-07 2015-03-12 イーストポンド・ラボラトリーズ・リミテッド シクロデキストリンを含有する細胞水和組成物
US9492374B2 (en) * 2015-03-25 2016-11-15 Jose Rafael Salinas Andrade Composition and method for treatment of ulcers
RU2020122841A (ru) 2017-12-15 2022-01-18 Тарсус Фармасьютикалс, Инк. Изоксазолиновые паразитицидные составы и способы лечения блефарита
US11198831B2 (en) 2019-01-31 2021-12-14 Kvi Llc Lubricant for a device
CN111840632A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 广东泰宝医疗科技股份有限公司 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032645A (en) * 1975-06-19 1977-06-28 G. D. Searle & Co. Injectable metronidazole composition
US4267169A (en) * 1978-07-22 1981-05-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Novel preparation of clotrimazole
GB8330969D0 (en) * 1983-11-21 1983-12-29 Wellcome Found Promoting healing
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4837378A (en) * 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
DE68906942T3 (de) 1988-03-29 1999-05-12 Univ Florida Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Anwendung.
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
TW200402B (ru) 1990-08-13 1993-02-21 Senju Pharma Co
WO1993000441A1 (en) 1991-06-24 1993-01-07 Pacific Biomedical Research, Inc. Hormone-secreting cells maintained in long-term culture
US5747341A (en) 1991-06-24 1998-05-05 Pacific Biomedical Research, Inc. Culture media having low osmolarity for establishing and maintaining hormone-secreting cells in long-term culture
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
CA2184828C (en) * 1994-03-28 2008-08-12 Shanta M. Modak Composition for inactivating irritants in fluids
FR2722098B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Cird Galderma Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
KR20010023256A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 헥살 아게 용해도와 생체 이용성이 개선된 신규의 멜록시캄 의약조성물
US6017516A (en) * 1997-10-31 2000-01-25 Lekar Pharma Limited Pharmaceutical dental formulation for topical application of metronidazole benzoate and chlorhexidine gluconate
US6183766B1 (en) 1999-02-12 2001-02-06 The Procter & Gamble Company Skin sanitizing compositions
US6468989B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
CN1116038C (zh) * 2000-11-18 2003-07-30 雷文彬 一种治疗痤疮的外用药液

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
КАТА М. et al "Preparation and investigation of products containing metronidazole and beta-cyclodextrin", Acta Pharmaceutica Hungarica, 05.1984; 54(3): p.116-122. CHIEN Y.W. "Solubilization of metronidazole by water-miscible multisolvents and water-soluble vitamins", Journal of Parenteral Science and Technology, 1984 Jan-Feb; 38(1):32-36. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2352656T3 (es) 2011-02-22
DK1467744T3 (da) 2010-12-20
JP4611632B2 (ja) 2011-01-12
DE60237710D1 (de) 2010-10-28
RU2284810C2 (ru) 2006-10-10
ZA200405059B (en) 2005-09-28
ATE481105T1 (de) 2010-10-15
RU2006116252A (ru) 2007-12-10
EP1467744B1 (en) 2010-09-15
PT1467744E (pt) 2010-11-30
US6881726B2 (en) 2005-04-19
US7348317B2 (en) 2008-03-25
CN100411624C (zh) 2008-08-20
MXPA04006210A (es) 2005-05-17
WO2003057135A3 (en) 2003-12-18
AU2002340458A1 (en) 2003-07-24
RU2004122696A (ru) 2005-03-20
KR100718858B1 (ko) 2007-05-16
WO2003057135A2 (en) 2003-07-17
US20080154030A1 (en) 2008-06-26
EP2238980A1 (en) 2010-10-13
CA2470492C (en) 2010-02-23
US20030119783A1 (en) 2003-06-26
JP2005532990A (ja) 2005-11-04
CN1649603A (zh) 2005-08-03
KR20040075911A (ko) 2004-08-30
AR037755A1 (es) 2004-12-01
EP1467744A2 (en) 2004-10-20
EP1467744A4 (en) 2006-07-05
EP2241320A1 (en) 2010-10-20
BRPI0215331B8 (pt) 2021-05-25
BR0215331A (pt) 2005-05-10
CA2470492A1 (en) 2003-07-17
US20100048659A1 (en) 2010-02-25
AU2002340458B2 (en) 2007-01-04
CY1111095T1 (el) 2015-06-11
HK1071514A1 (en) 2005-07-22
BRPI0215331B1 (pt) 2015-07-28
US20050124578A1 (en) 2005-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2413501C2 (ru) Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин
ES2365322T3 (es) Composiciones que comprenden metrtonidazol.
KR950008305B1 (ko) 2상 용매 담체 조성물
US20100105750A1 (en) Stable metronidazole gel formulations
US8859603B2 (en) Method for solubilizing metronidazole
EP3236938B1 (en) Oral topical aqueous pharmaceutical compositions of flurbiprofen and dexpanthenol
US20080312304A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
EP1309352B1 (en) Antifungal ketoconazole composition for topical use
US20080287515A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
US20080287514A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
US20080287513A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
CA1297028C (en) Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof