JP4611632B2 - メトロニダゾールを含む水性組成物 - Google Patents

メトロニダゾールを含む水性組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4611632B2
JP4611632B2 JP2003557494A JP2003557494A JP4611632B2 JP 4611632 B2 JP4611632 B2 JP 4611632B2 JP 2003557494 A JP2003557494 A JP 2003557494A JP 2003557494 A JP2003557494 A JP 2003557494A JP 4611632 B2 JP4611632 B2 JP 4611632B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
concentration
metronidazole
cyclodextrin
aqueous solution
niacin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2003557494A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005532990A (ja
JP2005532990A5 (ja
Inventor
チャン，ユニック
ダウ，ゴードン，ジェー．
Original Assignee
ダウ ファーマシューティカル サイエンセス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21872727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4611632(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ダウ ファーマシューティカル サイエンセス filed Critical ダウ ファーマシューティカル サイエンセス
Publication of JP2005532990A publication Critical patent/JP2005532990A/ja
Publication of JP2005532990A5 publication Critical patent/JP2005532990A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4611632B2 publication Critical patent/JP4611632B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08J2301/02—Cellulose; Modified cellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、皮膚及び粘膜疾患の処置を目的として局所適用される薬物療法の分野に関するものである。特に、本発明は、メトロニダゾールを活性成分として含む水性組成物に関するものである。
発明の背景
メトロニダゾール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾールは、長い間、様々な疾患を処置するのに有効な薬剤として知られており、特に様々な原虫症の処置で良く知られている。局所療法としては、メトロニダゾールはまた、酒さ、細菌性潰瘍、及び口周囲皮膚炎などの、様々な皮膚疾患を処置するのに有用であることが示された。Borgman、米国特許第４，８３７，３７８号を参照。メトロニダゾールは、皮膚疾患を処置するのに局所的に使用されると、抗炎症活性を有することが分かっている。Czernielewskiら、米国特許第５，８４９，７７６号を参照。メトロニダゾールはまた、細菌性膣症の処置のための膣内の治療剤として使用される可能性がある。Borgman、米国特許第５，５３６，７４３号を参照。
皮膚疾患の処置を目的としてメトロニダゾールを含む組成物は、クリーム、ローション及びゲル形態で使用される。一つの市販のメトロニダゾールクリーム製品である、ＮＯＲＩＴＡＴＥＴＭ(Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, PA 19426 USA)は、１％メトロニダゾールを含み、不溶性の薬剤が不透明なクリームに懸濁する。市販のメトロニダゾールゲル製品である、ＭＥＴＲＯＧＥＬＲ(Galderma Laboratories, Inc. Fort Worth, Texas, 76133 USA)は、０．７５％メトロニダゾールを含み、メトロニダゾールが可溶化されて、透明なゲルを形成する。
多くの皮膚及び粘膜疾患の処置では、クリーム、ローションまたは軟膏ではなく、ゲル等の、可溶化水系(water-based)配合物を使用することが好ましいことが多い。クリーム、ローション（具体的には、水中油形エマルジョン）及び軟膏（具体的には、ワセリンを用いた組成物）は、しばしば、にきびを形成し、ざ瘡形成性であり、または患者には外観が魅力的ではない。可溶化局所製品は、通常、活性成分が不溶性である製品にくらべて生物学的利用能が高い。
油系クリーム及び軟膏メトロニダゾール製剤は、油系製剤が１％のメトロニダゾール濃度を有するという点で、現在利用されているゲルを用いる製剤に比べて好ましい。水系のゲル組成物は、メトロニダゾールが水にあまり溶けないため、０．７５％のメトロニダゾール濃度に限定される。
シクロデキストリンは、水溶液での様々な薬剤の溶解性を促進することが示されている。メトロニダゾール等の、両親媒性または親油性薬剤は、部分的にまたは完全にこのかご構造中に封入され、これにより薬剤の水性媒体での溶解性を向上する。しかしながら、シクロデキストリンには、高価である、シクロデキストリン溶解性に限界がある、特定のベヒクルには適合しない、ならびに局所及び全身的な毒性がある可能性があるなどの、欠点がある。
様々な著者らが、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）をメトロニダゾールと組み合わせて使用することを記載している。Kata and Antal, Acta Pharmaceutica Hungarica, 54:116-122 (1984)は、３７℃でＢＣＤを含む溶液中に溶かすと、メトロニダゾールの溶解速度が顕著に増加することを開示している。ＢＣＤ／メトロニダゾール溶液の安定性は記載されていない。ＢＣＤをメトロニダゾール等の薬剤を可溶化するのに使用することの主な問題点は、ＢＣＤが水への溶解性が比較的低く、特にメトロニダゾール等の両親媒性または親油性薬剤では、比較的有効でない可溶化剤であるということである。加えて、ＢＣＤ及びその誘導体等の、シクロデキストリンは、高価であり、可溶化剤としてＢＣＤを含む薬剤配合物は同様にして高価になってしまう。ＢＣＤの濃度を抑えて薬剤の溶解性を上げる方法に対する必要性が存在する。
シクロデキストリン以外の溶解促進剤が記載されている。Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38(1):32-36 (Jan. 1984)には、ニコチン酸アミドがＭＴＺの水溶性を向上できる溶解促進剤であることが開示される。Chienはさらに、水溶性ビタミンであるアスコルビン酸、及びピリドキシンが水溶液の溶解促進剤であることを開示する。Chienは、水へのメトロニダゾールの溶解性が溶液中のこれらの水溶性ビタミンの濃度に比例して直線的に増加することを開示する。上記Chienの文献は、参考によって本明細書中に引用される。従来技術には、ＢＣＤ等のシクロデキストリンと、ニコチン酸アミドまたは他の水溶性ビタミン等の、他の溶解促進剤との組み合わせは記載されていない。
発明の要約
驚くべきことに、シクロデキストリン及びニコチン酸アミドまたはナイアシン等の、第２の溶解促進剤との組み合わせが、メトロニダゾール等の両親媒性または親油性化合物(chemical compound)の水溶性に相乗効果を有することが発見された。第２の溶解促進剤はニコチン酸アミドまたはナイアシン以外であってもよい。シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤の組み合わせによって提供される相乗効果によって、第２の溶解促進剤を使用しない場合に化合物の所望のレベルの溶解性を得るのに必要である濃度より低い濃度でのシクロデキストリンの使用が可能である。シクロデキストリンは高価であり、水溶性が限られており、完全に毒性がないわけではないため、本発明は、薬剤調製物の配合及び調製のコストをかなり下げる、さらにはＢＣＤ等のシクロデキストリンの可溶化能を向上し、さらにシクロデキストリンの使用量は最小限にしたままで所望の濃度の薬理化合物を得るための重要な方法を提供するものである。
本明細書中で使用される、「溶解促進剤(solubility enhancing agent)」または「溶解エンハンサー(solubility enhancer)」ということばは、溶剤における溶液中に存在すると、溶剤における、活性成分等の、第２の化合物の溶解性を上げるが、その化合物自体は第２の化合物の溶剤ではないような化合物を意味する。
本明細書中で称される濃度はすべて、特記しない限り、％ ｗ／ｗである。
本発明を、特定のシクロデキストリン、ＢＣＤ、及び特定の化合物、メトロニダゾールを参照しながら以下に説明する。しかしながら、本発明は、α及びγ−シクロデキストリン等の、結晶性及び非結晶性双方の、他のシクロデキストリン、ならびにこれらの結晶性及び非結晶性誘導体、ならびにメトロニダゾール以外の他の両親媒性及び親油性化合物に適用できると考えられる。
０．７５％を超えるメトロニダゾール（ＭＴＺ）の物理的に安定した水溶液が、溶液中で、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）等の、シクロデキストリンである第１の溶解促進剤、及びニコチン酸アミドまたはナイアシン等の、第２の溶解促進剤を混合することによって得られる。シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤を組み合わせることによって、水中でのＭＴＺの溶解性の向上において相乗効果が得られる。これらの知見によって、１％以上のＭＴＺのレベルの、ゲルである溶液などの、ＭＴＺ水溶液が製造できる。このようなレベルでは、ＭＴＺは、局所用薬剤として効果的に使用される。
一実施態様では、本発明は、０．７５％ ｗ／ｗより高い、好ましくは約１％以上の、ＭＴＺ濃度を有する水溶液である。当該水溶液は、第１の溶解促進剤として、ＢＣＤ等の、シクロデキストリンおよびナイアシンまたはニコチン酸アミド等の、第２の溶解促進剤を含む。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、当該溶液は、過剰の第２の溶解促進剤を含んでもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、当該溶液は、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤以外の水溶性促進剤を実質的に含まない。好ましくは、当該溶液は、水性ゲルである。
他の実施態様では、本発明は、０．７５％ ｗ／ｗより高い、好ましくは約１．０％以上の、ＭＴＺ濃度を有する水溶液の製造方法である。当該方法は、ＭＴＺの最終水溶液の濃度が０．７５％ ｗ／ｗより高い水系溶液において、ＭＴＺおよび一方がＢＣＤ等のシクロデキストリンである、２種の溶解促進剤を混合することを含む。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、過剰の第２の溶解促進剤が使用されてもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、ゲル化剤が、好ましくはＭＴＺ及び溶解促進剤を添加した後に、溶液にさらに混合される。
他の実施態様では、本発明は、皮膚または粘膜疾患の処置方法である。当該方法は、ＭＴＺの濃度が０．７５％ ｗ／ｗより高い、好ましくは約１．０％以上である、ＭＴＺ及びＢＣＤ等の、シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミド等の、第２の溶解促進剤の水溶液を罹患領域に局所適用することを有する。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、当該溶液は、過剰の第２の溶解促進剤を含んでもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、当該水溶液は、ゲルである。
他の実施態様では、本発明は、皮膚または粘膜疾患の処置用のキットである。本発明のキットは、ＭＴＺの水溶液を含み、当該水溶液はＢＣＤ等のシクロデキストリンである第１の溶解促進剤及びナイアシンまたはニコチン酸アミド等の第２の溶解促進剤を含む容器を有する。好ましくは、シクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のそれぞれのレベルは、他の溶解促進剤の不存在下で、ＭＴＺの溶解濃度が水溶液中に存在するＭＴＺのレベルにまでなるレベルより低い。しかしながら、必要であれば、当該溶液は、過剰の第２の溶解促進剤を含んでもよい。最も好ましくは、混合溶液中でのＭＴＺの促進された溶解性は、各々が、混合溶液中に存在する濃度で単一の溶解促進剤を含む、２種の溶液におけるＭＴＺの促進された溶解性の合計よりも高い。好ましくは、当該水溶液は、ゲルである。
図面の簡単な説明
図１は、本発明のキットの好ましい実施態様の代表的な図を示す。
発明の詳細な説明
予想できなかったことに、０．７５％ ｗ／ｗを超えるおよび約１％以上でさえあるメトロニダゾール（ＭＴＺ）の安定した水溶液が、一方の溶解促進剤がＢＣＤ等のシクロデキストリンであり、第２の溶解促進剤がシクロデキストリン以外である、溶解促進剤の組み合わせを用いることによって得られることを発見した。適当な第２の促進剤の例としては、ナイアシン及びニコチン酸アミドが挙げられる。
本明細書中で使用される、「安定した」ということばは、化学的ではなく、物理的な安定性を意味する。本発明によると、本発明のメトロニダゾール溶液は、物理的に安定である、即ち、少なくとも７日間、５℃の冷蔵温度で貯蔵される際に、溶液に結晶または沈殿物を実質的に生じない。
０．７５％を超える濃度のメトロニダゾールの物理的に安定した水溶液は、無傷のあるいは損傷を受けた皮膚または粘膜表面を刺激する、エチルアルコールまたはプロピレングリコール等の、水混和性有機溶剤を実質的に存在させずに得られる。これらの有機溶剤を除くことによって、刺激の可能性を抑制した治療溶液が提供でき、また、これにより、当該溶液は、治療用配合物中に存在する刺激性の化学物質によって悪化する、酒さ等の、局所的な皮膚状態を処置するのに特に適する。しかしながら、必要であれば、このような有機溶剤を、約１０％の濃度まで、溶液中に含ませてもよい。最も好ましい実施態様では、当該水溶液は、ＭＴＺに対して実質的に有機溶剤を含まない。
本発明の安定したＭＴＺ水溶液は、０．７５％ ｗ／ｗを超えるＭＴＺ濃度を有する。好ましくは、本発明の溶液におけるＭＴＺの濃度は約１．０％である。本発明によると、水溶液におけるＭＴＺの濃度は、１．２５％、１．５％、２．０％、若しくは２．５％、またはそれ以上など、より高くてもよい。１％以上のＭＴＺレベルでは、当該水溶液は、局所用配合物として治療のために効果的に使用される。
当該溶液は、好ましくはゲル状である。したがって、ＭＴＺ水溶液は、好ましくはゲル化剤を含む。水分散性であり、実質的に均一な硬度を有する水性ゲルを形成するゲル化剤が、当該ゲル化剤がＭＴＺの水溶性または溶液の治療効果を実質的に妨げない限り、本発明の溶液に使用するのに適する。「実質的に妨げる」とは、ゲル化剤を含ませることによって、水溶液においてＭＴＺの溶解度が０．７５％ ｗ／ｗ以下に減少することを意味する。好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOLTM, Hercules Inc., Wilmington, DE, USA)である。他の適当なゲル化剤の例としては、CARBOPOLR934、940、及び941(Noveon, Inc., Akron, OH, USA)等の、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。
溶液中のシクロデキストリンのレベルは、ＭＴＺの所望の溶解濃度によって異なる。通常、シクロデキストリンは高価であり、水溶性が限られており、毒性が完全にないわけではなく、さらにシクロデキストリンの存在が特定の無傷の及び病気の皮膚や粘膜の表面に刺激を与えうるため、ＭＴＺの所望の濃度を得るのに可能な限り低い濃度のシクロデキストリンを用いることが好ましい。本発明によると、水溶液中のシクロデキストリンの濃度は、０．１％〜２０％の間、またはそれ以上であってもよい。好ましくは、溶液中のシクロデキストリンの濃度は約５％ ｗ／ｗ以下である。β−シクロデキストリンの場合には、水溶液中の濃度は、水中での溶解度によって限定される。β−シクロデキストリンの、ゲル等の、水溶液は、５℃（冷蔵温度）で約０．５％の濃度で飽和する。
特にゲル配合物における、溶液は、べとべとせず、速乾性であり、さらに外観がすばらしいものである。ゲル配合物を含む、溶液は、少なくとも７日間、５℃（冷蔵温度）または室温条件で物理的に安定である。結晶の形成または沈殿は、５℃で１週間後には観察されない。
本発明の水溶液は、シクロデキストリンの存在によって増加する水溶性を有するＭＴＺ以外の薬理上活性のある活性化合物を実質的に含まないことが好ましい。これらの他の化合物は、シクロデキストリンのかご構造内で捕捉部位の競合相手として作用して、シクロデキストリンによるＭＴＺ溶解促進を抑制する可能性がある。シクロデキストリンによって溶解性を増加させる複数の溶質を、溶液中のシクロデキストリン及び第２の溶解促進剤のレベルが、競合相手の溶質が存在していても、所望の溶解濃度のＭＴＺを得るのに十分高いものである限り、溶液中に使用してもよい。
本発明の好ましい実施態様では、溶液中のシクロデキストリンの量は、ＭＴＺの可溶化を所望のレベルにまで促進する値より低いレベルであり、また、ニコチン酸アミドまたはナイアシン等の、第２の溶解促進剤は、水溶液中でＭＴＺの所望の濃度が達成できるレベルで溶液中に含まれる。例えば、安定した１％ＭＴＺ水溶液が望ましい場合には、０．１％〜１．０％のＢＣＤが使用され、一定量のニコチン酸アミドまたはナイアシンがＭＴＺの溶解度を１％にするように溶液中に混合されてもよい。溶液中に混合されるニコチン酸アミドの量は、溶液中にＢＣＤが存在しない場合に、１％、またはＭＴＺのレベルが望む濃度のＭＴＺ溶液を得るのに十分ＭＴＺの溶解度を促進できる量より少ない。１％ＭＴＺ水溶液に関する本発明のこの実施態様によると、溶液中のＢＣＤの濃度（％ ｗ／ｗ）は、好ましくは１．０％以下のレベルであり、ニコチン酸アミドまたはナイアシンの濃度はＢＣＤの濃度以上である。
本発明の、水性ゲルを含む、水溶液は、０．７５％超の、好ましくは１．０％以上の安定したＭＴＺ濃度を得るいずれの方法で作製されてもよい。好ましくは、溶解促進剤及びＭＴＺを、ゲル化剤を添加する前に、または少なくとも溶液のゲル化が生じる前に、水、または水系溶液(water-based solution)中で混合する。好ましくは、溶解促進剤を、ＭＴＺを添加する前に水中に溶解する。
本発明の水溶液の好ましい製造方法では、ＢＣＤ及びニコチン酸アミドまたはナイアシンの水溶液を調製し、この際、ＢＣＤ及びニコチン酸アミドまたはナイアシンのレベルは上記と同様である。次に、メトロニダゾールを溶液に添加する。溶液へのメトロニダゾールの添加量は、所望の濃度のＭＴＺが得られるように算出された量であってもよい、または過剰量のＭＴＺであってもよい。当該溶液は、好ましくは、高温で攪拌する(stir)またはかき混ぜた(agitate)後、室温または冷蔵温度まで冷却する。必要であれば、ゲル化剤を、ＭＴＺを溶液に添加した後のいずれかの時期に添加することが好ましい。最も好ましくは、ゲル化剤は、溶液の攪拌後に、溶液の冷却中に、または溶液の冷却後に、溶液に添加される。
ゲルを含む、本発明の溶液は、メトロニダゾールによる治療に応答する皮膚または粘膜の疾患の局所的な処置に使用されてもよい。本発明の処置方法によると、０．７５％ ｗ／ｗより高い、好ましくは約１％以上の濃度でメトロニダゾールを含む安定した水溶液を、このような治療が必要な皮膚または粘膜の表面に局所適用する。適用される溶液は、好ましくは、上記したような、ＢＣＤのようなシクロデキストリンを、上記したような、ナイアシンまたはニコチン酸アミドと組み合わせて含む。
本発明の治療方法は、メトロニダゾール療法に応答する、または応答する可能性がある疾患を処置するのに使用されてもよい。本発明に従って適切に処置される疾患の例としては、皮膚、口腔粘膜、または膣粘膜の炎症性の病変、糖尿病による足部潰瘍(diabetic foot ulcers)、及び局所的に処置される特定の感染性の病気がある。好ましい実施態様では、本発明の方法は、酒さを処置するのに使用される。
約１％以上の濃度では、メトロニダゾール溶液の適用は、一日に１回のみが好ましい。当該溶液は、疾患の改善または治癒が生じるのに十分な時間、毎日を基礎として、１日に１回以上、適用する。特定の慢性疾患では、溶液を、疾患の悪化を防止するために長期間、１日に１回以上適用してもよい。
本発明の他の実施態様では、キット（図１）が、皮膚または粘膜の疾患の局所的な処置のために提供される。当該キットは、ジャー１０１または本明細書に記載されるメトロニダゾール水溶液を保持するのに適する他の容器、および皮膚または粘膜表面の罹患領域に溶液を局所適用するための指示書（図示せず）を有する。好ましくは、メトロニダゾール溶液は、約１％以上のメトロニダゾール濃度を有し、指示書は、１日に１回、罹患領域にメトロニダゾール溶液を適用するのに必要である。ジャー１０１は、好ましくは、箱１０２内にパッケージされ、この箱上には、指示書等の、さらなる情報が記載されてもよい。
本発明を、制限するものではない下記実施例により、さらに説明する。
実施例１
下記実施例のすべての溶液は、一般式として列挙される成分または表１に示されるゲルベヒクルを含む。
Figure 0004611632
表１による異なる溶液は、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）の濃度を変えて作製した。ＢＣＤの溶液を、５℃に維持して、結晶または沈殿物の形成の兆候を見るために２週間、週毎にモニターした。結果を表２に示す。データから、５℃の水溶液における飽和ＢＣＤ溶解度は約０．５％であることが示される。
Figure 0004611632
実施例２
メトロニダゾールの様々な濃度を、０．５％ ＢＣＤを含む実施例１のゲルベヒクルを用いて調製した。メトロニダゾール（ＭＴＺ）／ＢＣＤ溶液を５℃で１週間、維持した。結果を表３に示す。
Figure 0004611632
この研究から、５℃で０．５％ ＢＣＤを含むゲルベヒクル中でメトロニダゾールの安定した溶解性を測定したところ、約０．８％ ｗ／ｗであった。
実施例３
様々な濃度のニコチン酸アミドを用いた同様の研究から、１．０％メトロニダゾールの安定した水性ゲル溶液を得るのに必要なニコチン酸アミドの濃度は約３％であることが示された。表１の様々なゲル溶液を、１．０％メトロニダゾールの濃度を用い、０．５％または１．０％ ＢＣＤを含み、ニコチン酸アミドの濃度を変えて、調製した。ゲルを、５℃で１週間、維持して、沈殿物または結晶の形成を観察した。結果を表４に示す。
Figure 0004611632
表４の結果から、それぞれ、０．５％及び１．０％という低い濃度のＢＣＤ及びニコチン酸アミドを一緒に使用することによって、１．０％メトロニダゾールの物理的に安定した水性ゲル溶液が得られることが示される。
実施例４
表１の様々なゲル溶液を、１．０％メトロニダゾールの濃度及び様々なナイアシン濃度を用いて調製した。ｐＨを、トロラミンで５．０±０．１５に調節した。溶液を５℃で１週間、維持して、沈殿物または結晶の形成の形跡を観察した。結果を表５に示す。
Figure 0004611632
表５の結果から、安定した１．０％メトロニダゾールゲル溶液を得るのに必要なナイアシンの最小濃度は０．５％超であり、好ましくは約０．７５％であることが示される。
実施例５
１％メトロニダゾール、０．５％ナイアシンを有し、ｐＨを５．０±０．１５に調節し、さらにＢＣＤの濃度を変えた、表１による様々な溶液。溶液を５℃で１週間、維持して、結晶または沈殿物の形成を観察した。結果を表６に示す。
Figure 0004611632
表６に示されるように、０．５％ナイアシン及び０．５％ ＢＣＤの組み合わせを用いると、メトロニダゾールの安定した１．０％水性ゲル溶液が製造された。
実施例１〜５の上記データから、最大可溶化水溶液濃度(maximum soluble aqueous concentration)でのＢＣＤによって、０．１％ほど、５℃で、ゲル等の、水溶液におけるＭＴＺの安定した溶解性が上がる、即ち、０．７％から０．８％まで上がることが示される。３％濃度のニコチン酸アミドが、ＭＴＺの水溶解性を０．３％ほど、１％にまで上げるのに必要である。ゆえに、約３％のニコチン酸アミドによって、ＢＣＤの最大可溶化濃度で提供される増加の約３倍である量、水性ゲル中で物理的に安定したＭＴＺの溶解度が上昇する。
ＢＣＤ及びニコチン酸アミドを双方とも溶液中に用いると、これらの２化合物は、相乗的に作用して、水中でのＭＴＺの溶解度を上げる。実施例１〜５のデータから、ＢＣＤを０．１％増加すると予想される量で水溶液中に添加し、さらにニコチン酸アミドを０．３％、ＭＴＺの溶解度を上げることができるニコチン酸アミド量の１／３の量で添加すると、この組み合わせによって、補助なしの溶解度より０．３％高いＭＴＺの溶解度が得られることが示される。
メトロニダゾールの安定した１％溶液を生産する濃度より低い濃度である、０．５％濃度のナイアシンを用いても、同様の結果が得られた。この濃度のナイアシンを、ＭＴＺ水溶解度を０．１％だけ増加して０．８％にする濃度である、０．５％のＢＣＤと組み合わせると、ＭＴＺの溶解度が約５のｐＨで１％にまで相乗的に増加した。
上記発明の様々な修飾が当業者に明らかであろう。例えば、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど、一超のシクロデキストリンを使用してもよい。同様にして、ナイアシン及びニコチン酸アミドを双方ともなど、第２の溶解促進剤が複数の溶解促進剤であってもよい。このような修飾は下記クレームの範囲に包含されると解される。
本発明のキットの好ましい実施態様の代表的な図である。

Claims (30)

  1. メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）である第１の溶解促進剤、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドである第２の溶解促進剤を含み、該β−シクロデキストリンの濃度が０．５〜１．０％ ｗ／ｗであり、及び該ナイアシンの濃度が０．５〜２．０％ ｗ／ｗでありまたは該ニコチン酸アミドの濃度が１．０〜３．０％ ｗ／ｗであり、水溶液におけるメトロニダゾールの濃度が１．０〜１．２５％ ｗ／ｗである、少なくとも７日間、５℃の冷蔵温度で貯蔵される際に、溶液に結晶または沈殿物を生じない水溶液。
  2. 該第２の溶解促進剤はニコチン酸アミドである、請求項１に記載の水溶液。
  3. 該第２の溶解促進剤はナイアシンである、請求項１に記載の水溶液。
  4. ナイアシンの濃度が１．０〜２．０％ ｗ／ｗである、請求項１または３に記載の水溶液。
  5. ゲル状である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水溶液。
  6. メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水性液体中で混合することを有し、この際、水性液体中で混合されるβ−シクロデキストリンの量は、水溶液中のβ−シクロデキストリンの濃度を０．５〜１．０％ ｗ／ｗにするのに十分な量であり、水性液体中で混合されるナイアシンの量は、水溶液中のナイアシンの濃度を０．５〜２．０％ ｗ／ｗにするのに十分な量である、または水性液体中で混合されるニコチン酸アミドの量は、水溶液中のニコチン酸アミドの濃度を１．０〜３．０％ ｗ／ｗにするのに十分な量である、５℃で１週間貯蔵しても溶液に結晶または沈殿物を生じない０．７５％ ｗ／ｗを超えかつ１．２５％ ｗ／ｗ以下である濃度のメトロニダゾールの水溶液の製造方法。
  7. メトロニダゾールは、ＢＣＤ及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水性液体中に溶解した後に水性液体に添加される、請求項６に記載の方法。
  8. メトロニダゾール、ＢＣＤ、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを混合した後に、ゲル化剤を添加することをさらに有する、請求項６または７に記載の方法。
  9. ニコチン酸アミドを混合する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ナイアシンを混合する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
  11. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法によって作製される水溶液。
  12. メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを水性液体中に混合することを有する水溶液中のメトロニダゾールの溶解性の向上方法。
  13. 水性液体中のβ−シクロデキストリンの濃度が０．５〜１．０％ ｗ／ｗであり、及び水性液体中のナイアシンの濃度が０．５〜２．０％ ｗ／ｗであるまたは水性液体中のニコチン酸アミドの濃度が１．０〜３．０％ ｗ／ｗである、請求項１２に記載の方法。
  14. 該水溶液はゲル状である、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. 水性液体中にニコチン酸アミドを混合することを有する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 水性液体中にナイアシンを混合することを有する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. メトロニダゾールの溶解度が０．７５〜１．２５％ ｗ／ｗにまで増加する、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. メトロニダゾールの溶解度が１．０〜１．２５％ ｗ／ｗにまで増加する、請求項１７に記載の方法。
  19. 水性液体中でナイアシンまたはニコチン酸アミドをβ−シクロデキストリンと混合することを有する、β−シクロデキストリンによる該水性液体におけるメトロニダゾールの溶解性の促進効果を向上する方法。
  20. 水性液体中のβ−シクロデキストリンの濃度が０．５〜１．０％ ｗ／ｗであり、及び水性液体中のナイアシンの濃度が０．５〜２．０％ ｗ／ｗであるまたは水性液体中のニコチン酸アミドの濃度が１．０〜３．０％ ｗ／ｗである、請求項１９に記載の方法。
  21. ナイアシンを水性液体中でβ−シクロデキストリンと混合する、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. ニコチン酸アミドを水性液体中でβ−シクロデキストリンと混合する、請求項１９または２０に記載の方法。
  23. メトロニダゾール、β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドを含む水溶液であって、該水溶液は、７日間、５℃で貯蔵した際に、結晶または沈殿物を生じない、水溶液。
  24. 水溶液におけるβ−シクロデキストリンの濃度が０．５〜１．０％ ｗ／ｗである、請求項２３に記載の水溶液。
  25. 水溶液におけるβ−シクロデキストリンの濃度が１．０％ ｗ／ｗである、請求項２３または２４に記載の水溶液。
  26. 水性ゲルを含む水溶液である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の水溶液。
  27. 容器および該容器内にメトロニダゾール、β−シクロデキストリン、及びナイアシンまたはニコチン酸アミドの水溶液を含み、該水溶液におけるメトロニダゾールの濃度が０．７５％ ｗ／ｗより高くかつ１．２５％ ｗ／ｗ以下である、皮膚または粘膜疾患の局所処置のためのキット。
  28. β−シクロデキストリンの濃度が０．５〜１．０％ ｗ／ｗであり、及びナイアシンの濃度が０．５〜２．０％ ｗ／ｗであるまたはニコチン酸アミドの濃度が１．０〜３．０％ ｗ／ｗである、請求項２７に記載のキット。
  29. メトロニダゾールの濃度が１〜１．２５％ ｗ／ｗである、請求項２７または２８に記載のキット。
  30. 該水溶液はゲル状である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のキット。
JP2003557494A 2001-12-24 2002-11-07 メトロニダゾールを含む水性組成物 Expired - Lifetime JP4611632B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/033,835 US6881726B2 (en) 2001-12-24 2001-12-24 Aqueous compositions containing metronidazole
PCT/US2002/036063 WO2003057135A2 (en) 2001-12-24 2002-11-07 Aqueous compositions containing metronidazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005532990A JP2005532990A (ja) 2005-11-04
JP2005532990A5 JP2005532990A5 (ja) 2006-01-05
JP4611632B2 true JP4611632B2 (ja) 2011-01-12

Family

ID=21872727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003557494A Expired - Lifetime JP4611632B2 (ja) 2001-12-24 2002-11-07 メトロニダゾールを含む水性組成物

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6881726B2 (ja)
EP (3) EP2241320A1 (ja)
JP (1) JP4611632B2 (ja)
KR (1) KR100718858B1 (ja)
CN (1) CN100411624C (ja)
AR (1) AR037755A1 (ja)
AT (1) ATE481105T1 (ja)
AU (1) AU2002340458B2 (ja)
BR (1) BRPI0215331B8 (ja)
CA (1) CA2470492C (ja)
CY (1) CY1111095T1 (ja)
DE (1) DE60237710D1 (ja)
DK (1) DK1467744T3 (ja)
ES (1) ES2352656T3 (ja)
HK (1) HK1071514A1 (ja)
MX (1) MXPA04006210A (ja)
PT (1) PT1467744E (ja)
RU (2) RU2284810C2 (ja)
WO (1) WO2003057135A2 (ja)
ZA (1) ZA200405059B (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6468989B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
DE10306453A1 (de) * 2003-02-17 2004-08-26 Deutsche Telekom Ag Administrator
US7456207B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-25 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Vaginal pharmaceutical compositions and methods for preparing them
FR2866566A1 (fr) * 2004-02-20 2005-08-26 Galderma Res & Dev Utilisation d'un inhibiteur de la secretion d'il-5,il-6 et/ou il-10 pour le traitement de la rosacee
FR2887149B1 (fr) 2005-06-17 2007-08-03 Galderma Sa Procede de solubilisation du metronidazole
US20060093675A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Mathew Ebmeier Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions
ATE498027T1 (de) * 2005-12-07 2011-02-15 Univ Ramot Wirkstoffabgebende verbundkörper
KR101500020B1 (ko) * 2007-03-12 2015-03-06 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 미용 조성물
US20080287513A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Jerry Zhang Topical compositions containing metronidazole
US20080287514A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Jerry Zhang Topical compositions containing metronidazole
US20080312304A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Jerry Zhang Topical compositions containing metronidazole
ES2439497T3 (es) * 2007-09-04 2014-01-23 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección
AR061947A1 (es) * 2008-01-08 2008-08-10 Oscar Belluscio Daniel Metodo para la obtencion del complejo gonadotrofina corionica humana (gch) / ciclodextrina administrable por via oral, producto obtenido con dicho metodo y uso clinico-terapeutico del complejo gonadotrofina corionica humana (gch) / ciclodextrina
US7893097B2 (en) 2008-02-02 2011-02-22 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Methods and compositions for increasing solubility of azole drug compounds that are poorly soluble in water
US20110091515A1 (en) * 2008-06-12 2011-04-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Drug-eluting medical devices
US8729108B2 (en) * 2008-06-17 2014-05-20 Christopher J Dannaker Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid
WO2010047831A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
EP2201930A1 (en) 2008-12-23 2010-06-30 Intendis GmbH Hydrogel composition for the treatment of dermatological disorders
AU2010237599A1 (en) * 2009-04-14 2011-12-08 Medortus (Uk) Ltd Gel compositions for administration of pharmaceutically active compounds
CN105903028B (zh) * 2010-12-31 2020-10-16 东塘实验室有限公司 含有环糊精的细胞水合组合物
US20120171184A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Lajos Szente Cellular hydration compositions
BR112013016809A2 (pt) * 2010-12-31 2016-09-27 Eastpond Lab Ltd composições de hidratação celular
CA2825417A1 (en) 2011-01-25 2012-08-02 The Procter And Gamble Company Liposome and personal care composition comprising thereof
CA2840571C (en) 2011-06-28 2020-03-24 Medicis Pharmaceutical Corporation High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations and their use to treat bacterial vaginosis
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
EP2952208A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-09 Universidade de Santiago de Compostela Hydroalcoholic system for nail treatment
JP2015044850A (ja) * 2014-11-07 2015-03-12 イーストポンド・ラボラトリーズ・リミテッド シクロデキストリンを含有する細胞水和組成物
US9492374B2 (en) * 2015-03-25 2016-11-15 Jose Rafael Salinas Andrade Composition and method for treatment of ulcers
IL275339B2 (en) 2017-12-15 2024-03-01 Tarsus Pharmaceuticals Inc Parasitic formulations containing isoxazoline and methods for treating blepharitis
US11198831B2 (en) 2019-01-31 2021-12-14 Kvi Llc Lubricant for a device
CN111840632A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 广东泰宝医疗科技股份有限公司 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法
US20230218657A1 (en) * 2020-06-02 2023-07-13 National University Of Singapore Compositions, their uses in therapy and methods thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032645A (en) * 1975-06-19 1977-06-28 G. D. Searle & Co. Injectable metronidazole composition
US4267169A (en) * 1978-07-22 1981-05-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Novel preparation of clotrimazole
GB8330969D0 (en) * 1983-11-21 1983-12-29 Wellcome Found Promoting healing
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4837378A (en) * 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
ES2058503T5 (es) 1988-03-29 1999-04-16 Univ Florida Formulaciones farmaceuticas para uso parenteral.
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
TW200402B (ja) 1990-08-13 1993-02-21 Senju Pharma Co
EP0605428B9 (en) 1991-06-24 2003-01-02 hCell Technology, Inc. Hormone-secreting pancreatic cells maintained in long-term culture
US5747341A (en) 1991-06-24 1998-05-05 Pacific Biomedical Research, Inc. Culture media having low osmolarity for establishing and maintaining hormone-secreting cells in long-term culture
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
EP0788305B1 (en) * 1994-03-28 2004-11-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York Composition for inactivating irritants in fluids
FR2722098B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Cird Galderma Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
KR20010023256A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 헥살 아게 용해도와 생체 이용성이 개선된 신규의 멜록시캄 의약조성물
US6017516A (en) * 1997-10-31 2000-01-25 Lekar Pharma Limited Pharmaceutical dental formulation for topical application of metronidazole benzoate and chlorhexidine gluconate
US6183766B1 (en) 1999-02-12 2001-02-06 The Procter & Gamble Company Skin sanitizing compositions
US6468989B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
CN1116038C (zh) * 2000-11-18 2003-07-30 雷文彬 一种治疗痤疮的外用药液

Also Published As

Publication number Publication date
US20030119783A1 (en) 2003-06-26
RU2006116252A (ru) 2007-12-10
EP1467744A4 (en) 2006-07-05
US20080154030A1 (en) 2008-06-26
CN100411624C (zh) 2008-08-20
CY1111095T1 (el) 2015-06-11
CN1649603A (zh) 2005-08-03
US20100048659A1 (en) 2010-02-25
CA2470492A1 (en) 2003-07-17
RU2284810C2 (ru) 2006-10-10
US20050124578A1 (en) 2005-06-09
BR0215331A (pt) 2005-05-10
EP1467744B1 (en) 2010-09-15
EP2238980A1 (en) 2010-10-13
ES2352656T3 (es) 2011-02-22
AU2002340458A1 (en) 2003-07-24
EP2241320A1 (en) 2010-10-20
EP1467744A2 (en) 2004-10-20
US6881726B2 (en) 2005-04-19
DK1467744T3 (da) 2010-12-20
CA2470492C (en) 2010-02-23
JP2005532990A (ja) 2005-11-04
AR037755A1 (es) 2004-12-01
RU2413501C2 (ru) 2011-03-10
BRPI0215331B1 (pt) 2015-07-28
RU2004122696A (ru) 2005-03-20
ZA200405059B (en) 2005-09-28
KR100718858B1 (ko) 2007-05-16
PT1467744E (pt) 2010-11-30
ATE481105T1 (de) 2010-10-15
WO2003057135A2 (en) 2003-07-17
DE60237710D1 (de) 2010-10-28
AU2002340458B2 (en) 2007-01-04
HK1071514A1 (en) 2005-07-22
KR20040075911A (ko) 2004-08-30
WO2003057135A3 (en) 2003-12-18
MXPA04006210A (es) 2005-05-17
US7348317B2 (en) 2008-03-25
BRPI0215331B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4611632B2 (ja) メトロニダゾールを含む水性組成物
JP4130358B2 (ja) メトロニダゾール含有ゲル組成物
US20100105750A1 (en) Stable metronidazole gel formulations
AU610495B2 (en) Novel topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
PT2204174E (pt) Processo de solubilização do metronidazol com o auxílio de niacinamida e de dois glicóis, a solução assim obtida
US20080312304A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
EP2514409A1 (en) Topical pharmaceutical compositions of nimesulide and methylsulfonylmethane
US20080287515A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
US20080287514A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
EP2505195A1 (en) Topical pharmaceutical compositions of ketoprofen and methylsulfonylmethane
US20080287513A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
JP4485133B2 (ja) 吸収促進組成物
CA1297028C (en) Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050804

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050930

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050930

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090630

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090924

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20090924

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100302

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100608

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100609

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100713

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101012

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101014

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131022

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4611632

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

EXPY Cancellation because of completion of term
S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370