PT1467744E - Composições aquosas contendo metronidazol - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES AQUOSAS CONTENDO METRONIDAZOL A presente invenção pertence ao domínio dos medicamentos aplicados topicamente para o tratamento da pele e distúrbios da mucosa. Em particular, a presente invenção tem por objecto composições aquosas contendo, como princípio activo, metronidazol.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
0 metronidazol, o 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5- nitro-imidazol, tem sido conhecido como fármaco eficaz para tratar uma variedade de distúrbios e são especialmente bem conhecidos para o tratamento de várias doenças causadas por protozoários. Como uma terapia tópica, o metronidazol também tem demonstrado ser útil no tratamento de vários distúrbios da pele, incluindo rosácea do acne, úlceras bacterianas e dermatite perioral. Ver, Borgman, patente U.S. No. 4.837.378. Tem-se verificado que o metronidazole tem uma actividade anti-inflamatória, quando usado topicamente para tratar distúrbios dermatológicos. Ver, Czernielewski, et al., patente U.S. No. 5.849.776. O metronidazol também pode ser usado como um agente terapêutico intravaginal para o tratamento de vaginose bacteriana. Ver Borgman, patente U.S. No. 5.536.743.
As composições contendo metronidazol para o tratamento de doenças dermatológicas estão disponíveis sob a forma de creme, loção e gel. Um produto de metronidazol, comercialmente disponível, sob a forma de creme, NORITATE™ (Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, PA 19426 EUA), contém 1 % de metronidazol no qual o fármaco insolúvel está 1 em suspensão no creme opaco. Um produto de metronidazol, comercialmente disponível, sob a forma de gel, o METROGEL® (Galderma Laboratories, Inc. Fort Worth, Texas, 76133 EUA), contém metronidazol a 0,75 % que está solubilizado para produzir um gel transparente.
Para o tratamento de muitos distúrbios dermatológicos e das mucosas, muitas vezes é preferível utilizar uma formulação solubilizada à base de água, tal como um gel, em vez de um creme, loção ou pomada. Os cremes, loções (normalmente emulsões de óleo em água) e pomadas (normalmente composições à base de vaselina) são muitas vezes comedogénicas, acnegénicas ou não são esteticamente atraentes para os pacientes. Os produtos tópicos solubilizados são geralmente mais biodisponíveis do que os produtos em que o ingrediente activo está insolúvel. 0 creme à base de óleo e as formulações de metronidazol em pomada têm uma vantagem sobre as formulações à base de gel actualmente disponíveis, em que as formulações à base de óleo podem conter uma concentração de metronidazol de 1 %. As composições de gel, de base aquosa, estão limitadas a uma concentração de metronidazol de 0,75 % devido à baixa solubilidade do metronidazol na água.
As ciclodextrinas têm mostrado que aumentam a solubilidade de vários fármacos em soluções aquosas. Um fármaco lipofílico ou anfifílico, tal como o metronidazol, está parcial ou completamente fechado dentro desta estrutura em gaiola, aumentando assim a solubilidade do fármaco em meio aquoso. As ciclodextrinas têm contudo algumas desvantagens, incluindo o preço, as limitações da solubilidade da ciclodextrina, a incompatibilidade em 2 determinados veículos e um potencial de toxicidade local e sistémica. Vários autores descreveram o uso de beta-ciclodextrina (BCD), em combinação com metronidazol. Kata e Antal, Acta Pharmaceutica Hungarica, 54: 116-122 (1984), descrevem um aumento significativo na taxa de dissolução do metronidazol, quando dissolvido numa solução contendo BCD, a 37 °C. A estabilidade das soluções de BCD/metronidazol não é abordada. Os problemas mais graves do uso de BCD para solubilizar fármacos como o metronidazol residem no facto de BCD ter uma solubilidade relativamente baixa na água e ser um solubilizante relativamente ineficiente, particularmente para fármacos lipofílicos ou anfifílicos, como o metronidazol. Além disso, as ciclodextrinas, tal como BCD e os seus derivados, são caras e as formulações de fármacos contendo BCD como agente solubilizante tornam-se igualmente caras. Existe uma necessidade de encontrar uma maneira de aumentar a solubilidade de fármacos que exigem uma concentração reduzida de BCD. Já foram descritos agentes, diferentes das ciclodextrinas, para aumentar a solubilidade. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38 (1): 32-36 (Jan. 1984), descreve que a niacinamida é um agente para aumentar a solubilidade que pode aumentar a solubilidade de MTZ em água. Chien revela ainda que as vitaminas solúveis em água, ácido ascórbico e piridoxina são agentes para aumentar a solubilidade em soluções aquosas. Chien revela que a solubilidade do metronidazol na água aumenta linearmente em relação à concentração, na solução, destas vitaminas solúveis em água. A técnica anterior não aborda a combinação de ciclodextrinas, tal como BCD, com outros 3 agentes de para o aumento da solubilidade, tal como niacinamida ou outras vitaminas solúveis em água.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se, surpreendentemente, que a combinação de uma ciclodextrina e um segundo agente para o aumento da solubilidade, tal como niacinamida ou niacina, tem um efeito sinérgico na solubilidade em água de compostos químicos anfifílicas ou lipofílicos, como o metronidazol. O segundo agente para aumentar a solubilidade pode ser diferente de niacinamida ou de niacina. 0 efeito sinérgico providenciado pela combinação da ciclodextrina e do segundo agente para aumentar a solubilidade permite a utilização de menores concentrações de ciclodextrinas do que seria necessário para obter um nível desejado de solubilidade do composto químico, na ausência do segundo agente, para aumentar a solubilidade. Porque as ciclodextrinas são caras, têm uma solubilidade em água limitada e não são totalmente isentas de toxicidade, a presente invenção providencia uma maneira importante de reduzir consideravelmente os custos na formulação e na preparação de preparações farmacêuticos, bem como de aumentar a capacidade de solubilização de ciclodextrinas, tal como BCD e para obter as concentrações desejadas dos compostos farmacológicos, ao mesmo tempo que se minimiza a quantidade de ciclodextrina usada.
Tal como se utiliza aqui, a expressão "agente para aumentar a solubilidade" ou "intensificador da solubilidade", significa um composto químico que, quando presente em solução num dissolvente, aumenta a solubilidade de um segundo composto químico, tal como um ingrediente activo, 4 no dissolvente, mas esse composto químico não é ele próprio um dissolvente para o segundo composto químico.
Todas as concentrações referidas na presente memória descritiva são % p/p, salvo indicação em contrário. A presente invenção está descrita a seguir com referência a uma ciclodextrina em particular, BCD e um composto químico particular, metronidazol. Considera-se, no entanto, que a presente invenção é aplicável a outras ciclodextrinas, tanto cristalinas como não cristalinas, incluindo alfa e gama ciclodextrinas e os seus derivados cristalinos e não cristalinos e outros compostos químicos anfifílicos e lipofílicos para além do metronidazol.
Podem obter-se soluções aquosas fisicamente estáveis com 0,75 % ou mais de metronidazol (MTZ), pela combinação, na solução, de um primeiro agente para aumentar a solubilidade, que é uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina (BCD) e um segundo agente para aumentar a solubilidade, tal como niacinamida ou niacina. A combinação da ciclodextrina e o segundo agente para aumentar a solubilidade origina um efeito sinérgico no aumento da solubilidade do MTZ em água. Estas verificações permitem a produção de soluções aquosas de MTZ, incluindo soluções que são géis, com níveis de MTZ de 1 % ou superiores. A esses níveis, o MTZ pode ser efectivamente usado como um medicamento tópico.
Num enquadramento, a presente invenção é uma solução aquosa com uma concentração de MTZ superior a 0,75 % p/p, de preferência cerca de 1 % ou superior. A solução aquosa contém uma ciclodextrina, tal como BCD, como um primeiro agente para aumentar a solubilidade e um segundo agente 5 para aumentar a solubilidade, como a niacina ou a niacinamida. Preferencialmente, o nivel de cada uma das ciclodextrinas e o segundo agente para aumentar a solubilidade é inferior aquele que, na ausência de outro agente para aumentar a solubilidade, poderia providenciar uma concentração do MTZ em solução ao nivel da presente na solução aquosa. Se desejado, contudo, a solução pode conter um excesso do segundo agente para aumentar a solubilidade. Mais preferencialmente, a solubilidade aumentada do MTZ na solução combinada é superior à soma das solubilidades aumentadas do MTZ nas duas soluções, cada uma das quais contém um único potenciador da solubilidade na presente concentração na solução combinada. De preferência, a solução está praticamente isenta de agentes para aumentar a solubilidade, para além da ciclodextrina e do segundo agente para aumentar a solubilidade. De preferência, a solução é um gel aquoso.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um processo para o fabrico de uma solução aquosa de MTZ com uma concentração superior a 0,75 %, de preferência cerca de 1,0 % ou superior. O processo inclui a combinação de MTZ e dois agentes para aumentar a solubilidade, um dos quais é uma ciclodextrina, tal como BCD, numa solução à base de água em que a concentração da solução aquosa final de MTZ é maior do que 0,75 %. Preferencialmente, o nível de cada uma das ciclodextrinas e do segundo agente para aumentar a solubilidade é inferior aquele que, na ausência de outro agente para aumentar a solubilidade, poderia providenciar uma concentração do MTZ em solução ao nível da presente na solução aquosa. Se desejado, contudo, pode-se utilizar um excesso do segundo agente para melhorar a solubilidade. Mais preferencialmente, a solubilidade aumentada do MTZ na solução combinada é superior à soma das 6 solubilidades aumentadas do MTZ nas duas soluções, cada uma das quais contém um único potenciador da solubilidade na presente concentração na solução combinada. De preferência, combina-se ainda um agente gelificante com a solução, de preferência após a adição de MTZ e dos agentes que aumentam a solubilidade.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um processo para o tratamento de um distúrbio dermatológico ou da mucosa. 0 processo inclui a aplicação tópica, nas áreas afectadas, de uma solução aquosa de MTZ e uma ciclodextrina, tal como BCD e um segundo agente para aumentar a solubilidade, tal como niacina ou niacinamida, solução essa que tem uma concentração de MTZ superior a 0,75 %, de preferência cerca de 1,0 % ou superior. Preferencialmente, o nível de cada uma das ciclodextrinas e do segundo agente para aumentar a solubilidade é inferior aquele que, na ausência de outro agente para aumentar a solubilidade, poderia providenciar uma concentração do MTZ em solução ao nível da presente na solução aquosa. Se desejado, contudo, a solução pode conter um excesso do segundo agente para aumentar a solubilidade. Mais preferencialmente, a solubilidade aumentada do MTZ na solução combinada é superior à soma das solubilidades aumentadas do MTZ nas duas soluções, cada uma das quais contém um único potenciador da solubilidade na presente concentração na solução combinada. De preferência, a solução aquosa é um gel.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um estojo para o tratamento de um distúrbio dermatológico ou da mucosa. O estojo da presente invenção inclui um recipiente que contém uma solução aquosa de MTZ e essa solução aquosa contém um primeiro agente para aumentar 7 a solubilidade, que é uma ciclodextrina, tal como BCD e um segundo agente para aumentar a solubilidade, tal como niacina ou niacinamida. Preferencialmente, o nível de cada uma das ciclodextrinas e o segundo agente para aumentar a solubilidade é inferior aquele que, na ausência de outro agente para aumentar a solubilidade, poderia providenciar uma concentração do MTZ em solução ao nível da presente na solução aquosa. Se desejado, contudo, a solução pode conter um excesso do segundo agente para aumentar a solubilidade. Mais preferencialmente, a solubilidade aumentada do MTZ na solução combinada é superior à soma das solubilidades aumentadas do MTZ nas duas soluções, cada uma das quais contém um único potenciador da solubilidade na presente concentração na solução combinada. De preferência, a solução aquosa é um gel.
DESCRIÇÃO SUMÁRIA DOS DESENHOS A figura 1 mostra uma representação esquemática de um enquadramento preferido do estojo da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Verificou-se, inesperadamente, que é possível obter soluções aquosas estáveis de metronidazol (MTZ) com mais do que 0,75 % p/p e até mesmo cerca de 1,0 % ou mais, através de uma combinação dos agentes para aumentar a solubilidade, em que um agente para aumentar a solubilidade dos agentes é uma ciclodextrina, tal como BCD e o segundo agente para aumentar a solubilidade é diferente de uma ciclodextrina. Exemplos do segundo agente, adequados para aumentar a solubilidade, incluem niacina e niacinamida.
Tal como se utiliza na presente memória descritiva, o termo "estável" refere-se à estabilidade física, em vez da estabilidade química. De acordo com a presente invenção, as soluções de metronidazol da presente invenção são fisicamente estáveis, isto é, não há praticamente nenhum cristal nem precipitado da solução, quando conservados a temperaturas de refrigeração de 5 °C durante pelo menos 7 dias.
As soluções aquosas, fisicamente estáveis, de metronidazol em concentrações superiores a 0,75 % obtêm-se sem a presença significativa de dissolventes orgânicos miscíveis com água, tal como o álcool etílico ou propileno-glicol, que pode ser irritante para a pele intacta ou danificada ou para as superfícies das mucosas. A eliminação destes dissolventes orgânicos origina uma solução terapêutica que tem um potencial de irritação diminuído e faz com que as soluções sejam especialmente boas para o tratamento de estados clínicos dermatológicas tópicos, tal como rosácea, que pode ser agravada por irritantes químicos presentes numa formulação terapêutica. No entanto, se se desejar, esses dissolventes orgânicos podem ser incluídos na solução, até a uma concentração de cerca de 10 %. No enquadramento mais preferido, as soluções são praticamente isentas de dissolventes orgânicos para mtz.
As soluções aquosas estáveis de MTZ da presente invenção têm uma concentração de MTZ maior do que 0,75 % p/p. De preferência, a concentração do mtz na solução da presente invenção é de cerca de 1,0 %. De acordo com a presente invenção, a concentração de MTZ na solução aquosa pode ser ainda maior, tal como 1,25 %, 1,5 %, 2,0 % ou 2,5 % ou mais. A um nível de 1% ou mais de MTZ, a solução 9 aquosa pode ser eficazmente utilizada terapeuticamente como uma formulação tópica. A solução está, de preferência, sob a forma de um gel. Por isso, a solução aquosa de MTZ contém, preferencialmente, um agente de gelificação. Qualquer agente de gelificação, que seja dispersivel em água e forme um gel aquoso com uma consistência praticamente uniforme, é adequado para ser utilizado na solução da presente invenção, desde que o agente gelificante não interfira significativamente com a solubilidade em água de MTZ ou com a eficácia terapêutica da solução. "Não interfira significativamente", significa que a inclusão do agente de gelificação diminui a solubilidade do MTZ para 0,75 % p/p ou menos, em solução aquosa. Um agente de gelificação preferido é a hidroxietilcelulose (NATROSOL™, Hercules Inc., Wilmington, DE, EUA). Exemplos de outros agentes de gelificação apropriados incluem polímeros de carboxivinilo, tais como CARBOPOL® 934, 940 e 941 (Noveon, Inc., Akron, OH, EUA). O nivel de ciclodextrina na solução pode variar, consoante a concentração desejada de MTZ dissolvido. Em geral, é preferível usá-la como uma concentração tão baixa de ciclodextrina quanto possível para se obter a concentração desejada de MTZ porque as ciclodextrinas são caras, de solubilidade aquosa limitada, não totalmente isentas de toxicidade e a presença de ciclodextrina pode ser irritante para a pele intacta ou para a pele lesada e para as superfícies das mucosas. De acordo com a presente invenção, a concentração de ciclodextrina na solução aquosa pode estar entre 0,1 % e 20 % ou pode ser superior. De preferência, a concentração de ciclodextrina na solução não deve ultrapassar cerca de 5 % p/p. No caso da beta- 10 ciclodextrina, a concentração em solução aquosa está limitada pela sua solubilidade na água. Uma solução aquosa, tal como um gel de beta-ciclodextrina, está saturada a uma concentração de cerca de 0,5 %, a 5 °C (temperatura do frigorifico).
As soluções, especialmente em formulação em gel, não são pegajosas, são de secagem rápida e são esteticamente elegantes. As soluções, incluindo as formulações em gel, são fisicamente estáveis a 5 °C (temperatura do frigorifico) ou em condições de temperatura ambiente durante pelo menos 7 dias. Não se observou a formação de cristais nem precipitação após uma semana a 5 °C. É preferível que a solução aquosa da presente invenção seja praticamente isenta de compostos activos sob o ponto de vista farmacológico, diferentes de MTZ, com uma solubilidade em água que aumenta com a presença de ciclodextrinas. Estes outros compostos podem actuar como concorrentes para sequestrar sítios dentro da estrutura em gaiola da ciclodextrina e reduzir o aumento da solubilidade de MTZ pela ciclodextrina. Vários solutos que aumentam a solubilidade, por via das ciclodextrinas, podem ser utilizados nas soluções, desde que o nível de ciclodextrina e o segundo potenciador da solubilidade na solução seja suficientemente elevado para resultar na desejada concentração de MTZ dissolvido, mesmo na presença do soluto concorrente.
Num enquadramento preferido da presente invenção, a quantidade de ciclodextrina na solução está a um nível abaixo daquele que aumenta a solubilização de MTZ para o nível desejado e um segundo intensificador de solubilidade, tal como niacinamida ou niacina, está incluído na solução a 11 um nível que permite alcançar a concentração desejada de mtz na solução aquosa. Por exemplo, se se deseja uma solução aquosa de MTZ a 1 % que seja estável, pode-se utilizar 0,1 % a 1,0 % de BCD e pode-se combinar uma quantidade de niacinamida ou de niacina com a solução para levar a solubilidade de MTZ para 1 %. A quantidade de niacinamida a ser combinado na solução é menor do que aquela que, sem a presença de BCD na solução, pode aumentar a solubilidade de MTZ de forma suficiente para se obter uma solução a 1 % de MTZ ou a outro nível qualquer desejado para o MTZ. De acordo com este enquadramento da presente invenção, para uma solução aquosa a 1 % de MTZ, a concentração de BCD, em % p/p na solução, está, de preferência, a um nível de 1,0 % ou menos e a concentração de niacinamida ou de niacina é igual ou superior à de BCD.
As soluções aquosas, incluindo os géis aquosos, da presente invenção, podem ser preparadas de qualquer maneira que resulte numa concentração de MTZ estável superior a 0,75 %, de preferência de 1,0 % ou superior. Preferencialmente, os melhoradores de solubilidade e o MTZ combinam-se em água ou numa solução à base de água, antes da adição de um agente de gelificação ou pelo menos antes que ocorra a gelificação da solução. De preferência, os melhoradores de solubilidade são dissolvidos em água antes da adição do MTZ .
Num processo preferido de fabrico de uma solução aquosa da presente invenção, prepara-se uma solução aquosa de BCD e niacinamida ou niacina, em que os níveis de BCD e de niacinamida ou de niacina são os descritos antes. O metronidazol é então adicionado à solução. A quantidade de metronidazol adicionada à solução pode ser uma quantidade calculada para providenciar a concentração desejada de MTZ 12 ou pode ser uma quantidade em excesso de MTZ. A solução é preferencialmente mexida ou agitada a uma temperatura elevada e em seguida deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente ou a temperatura do frigorifico. Preferencialmente, se desejado, adiciona-se um agente de gelificação em qualquer momento após a adição do MTZ à solução. Mais preferencialmente, adiciona-se o agente gelificante à solução após a agitação da solução, durante o arrefecimento da solução ou após o arrefecimento da solução.
As soluções da presente invenção, incluindo os géis, podem ser utilizadas para o tratamento tópico de doenças dermatológicas ou da mucosa que respondem à terapia com metronidazol. De acordo com a presente invenção, aplica-se topicamente uma solução aquosa estável contendo metronidazol numa concentração superior a 0,75 % p/p, de preferência cerca de 1 % ou mais, à pele ou às superfícies da mucosa, a quem necessite de tal terapia. A solução aplicada contém, preferencialmente, uma ciclodextrina como BCD, conforme descrito antes, em combinação com niacina ou niacinamida, como descrito antes. O processo terapêutico da presente invenção pode ser usado para tratar qualquer distúrbio que seja sensível ou potencialmente sensível à terapia com metronidazol. Exemplos de distúrbios que são apropriados para serem tratados em conformidade com a presente invenção incluem lesões inflamatórias na pele, mucosa oral ou mucosa vaginal, úlceras do pé diabético e certas doenças infecciosas que podem ser tratados por via tópica. Num enquadramento preferido, o processo da presente invenção é usado para tratar rosácea. 13
Em concentrações de aproximadamente 1 % ou mais a aplicação da solução de metronidazol é preparada, de preferência, apenas uma vez por dia. A solução é aplicada numa base diária, uma ou mais vezes por dia, durante o tempo suficiente para produzir uma melhoria ou uma cura da doença. Em certas doenças crónicas, a solução pode ser aplicada uma ou mais vezes por dia durante um período prolongado para evitar o agravamento do distúrbio.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um estojo (figura 1) para o tratamento tópico de pele ou de distúrbios da mucosa. 0 estojo contém um frasco 101 ou outro recipiente adequado para a realização de uma solução aquosa de metronidazol como descrito aqui e as instruções (não ilustrado) para a aplicação da solução tópica nas áreas afectadas da pele ou da superfície da mucosa. De preferência, a solução de metronidazol tem uma concentração de metronidazol de cerca de 1 % ou mais e as instruções recomendam a forma de aplicação da solução de metronidazol nas áreas afectadas, uma vez por dia. O frasco 101 está embalado, de preferência, numa caixa 102, na qual se podem escrever informações adicionais, tal como instruções.
Exemplo 1
Todas as soluções, nos exemplos a seguir, contêm os componentes listados como a fórmula genérica ou o veículo de gel ilustrado no quadro 1.
Quadro 1 14 COMPONENTE % p/p Metilparabeno 0, 15 Propilparabeno 0, 05 Fenoxetanol 0,7 Edetato de sódio 0, 05 Celulose hidroxietílica (CHE) 1,25 Beta-ciclodextrina (BCD) Como mostrado nos quadros 2 a 6 Niacinamida ou niacina Como mostrado nos quadros 2 a 6 Água Purificada QS 100,00
Prepararam-se diferentes soluções, de acordo com o quadro 1 com diferentes concentrações de beta-ciclodextrina (BCD) . As soluções de BCD foram mantidas a 5 °C, monitorizadas semanalmente durante duas semanas para pesquisar sinais de cristais ou a formação de precipitados. Os resultados estão ilustrados no quadro 2. Os dados mostram que a solubilidade de BCD saturada na solução nas aquosa a 5 °C é de cerca de 0,5 %.
Quadro 2 BCD % p/p Resultados após a armazenagem a 5 0 C 0, 5 Limpa após 2 semanas 0, 6 Cristais formados após 2 semanas 0,7 Cristais numa semana 0, 9 Cristais numa semana 1,0 Cristais numa semana 1,2 Cristais numa semana 1,4 Cristais numa semana 1,5 Cristais numa semana
Exemplo 2
Diferentes concentrações de metronidazol foram preparadas com o veiculo de gel do exemplo 1 contendo 0,5 % 15 de BCD. As soluções de metronidazol (MTZ)/BCD foram mantidas a 5 °C durante uma semana. Os resultados estão apresentados no quadro 3.
Quadro 3 BCD % p/p MTZ % p/p Resultado a 5 °C, 1 semana 0, 5 0, 9 Cristais formados 0,5 0, 8 Claro 0,5 0,7 Claro A partir deste estudo, determinou-se que a solubilidade estável de metronidazol no veiculo de gel contendo 0,5 % de BCD, a 5 °C, era de cerca de 0,8 % p/p.
Exemplo 3
Um estudo semelhante, usando várias concentrações de niacinamida mostrou que a concentração necessária de niacinamida para se obter uma solução aquosa estável de metronidazol a 1,0 % em gel era de cerca de 3 %. Várias soluções em gel do quadro 1 foram preparadas com uma concentração de metronidazol de 1,0% e contendo ou 0,5 % ou 1,0 % de BCD e diferindo nas concentrações de niacinamida. Os géis foram mantidos a 5 °C durante uma semana para se observar a formação de precipitado ou a formação de cristais. Os resultados estão apresentados no quadro 4.
Quadro 4 BCD % p/p Niacinamida % p/p Metronidazol % p/p Resultados a 5 °C, 1 semana 0,5 0,5 1, 0 Cristais formados 0,5 1,0 1, 0 Claro 0,5 2,0 1, 0 Claro 16 1,0 0,5 1,0 Precipitado formado 1,0 1,0 1,0 Claro 1,0 2,0 1,0 Claro
Os resultados do quadro 4 mostram que se podem utilizar concentrações de BCD e de niacinamida tão baixas quanto 0,5 % e 1,0 %, respectivamente, para se obter uma solução aquosa em gel fisicamente estável de metronidazol a 1,0 %.
Exemplo 4
Preparam-se várias soluções em gel, do quadro 1, com uma concentração de 1,0 % de metronidazol e várias concentrações de niacina. O pH foi ajustado para 5,0 +/-0,15, com trolamina. Mantiveram-se as soluções a 5 °C durante uma semana para se observar evidências de precipitação ou de formação de cristais. Os resultados estão apresentados no quadro 5.
Quadro 5
Niacina % p/p MTZ % p/p Resultados, 5 °C, 1 semana 2, 0 1,0 Límpido 1,8 1,0 Límpido 1,5 1,0 Límpido 1,2 1,0 Límpido 1,0 1,0 Límpido 0, 75 1,0 Límpido 0,5 1,0 Límpido/Cristais formados* 0,25 1,0 Cristais formados 0, 25 1,0 Cristais formados 0,15 1,0 Cristais formados 0,10 1,0 Cristais formados 17
Niacina % p/p MTZ % p/p Resultados, 5 °C, 1 semana *- sete das oito amostras cristais apresentaram a formação de
Os resultados do quadro 5 mostram que a concentração mínima de niacina necessária para obter uma solução em gel estável, com 1,0 % de metronidazol, é maior do que 0,5 % e de preferência cerca de 0,75 %.
Exemplo 5 Várias soluções, de acordo com o quadro 1, com metronidazol a 1 %, niacina a 0,5 %, o pH ajustado para 5,0+/-0,15 e concentrações variáveis de BCD. Mantiveram-se as soluções a 5 °C, durante uma semana, para se observar a formação de precipitados ou a formação de cristais. Os resultados estão apresentados no quadro 6.
Quadro 6 BCD % p/p Niacina % p/p MTZ % p/p Resultados, 5 °C, 1 semana 0,2 LO O 1,0 Cristais formados 0,3 LO O 1,0 Cristais formados 0,5 0,5 1,0 Límpido
Como se mostra no quadro 6, utilizando uma combinação de niacina a 0,5 % e BCD a 0,5 %, produziu-se uma solução de gel aquoso estável com 1,0 % de metronidazol.
Os dados anteriores, nos exemplos 1 a 5, mostram que BCD, na sua concentração aquosa máxima solúvel aumenta a solubilidade estável de MTZ em solução aquosa, tal como um gel, a 5 °C, de 0,1 %, isto é, desde 0,7 % a 0,8 %. A concentração de 3 % de niacinamida é necessária para 18 aumentar a solubilidade aquosa de MTZ de 0,3 % para 1 %. Assim, a niacinamida a cerca de 3 % aumenta a solubilidade fisicamente estável de MTZ em gel aquoso, de uma quantidade que é cerca de 3 vezes o aumento providenciado pela concentração máxima solúvel de BCD.
Quando a BCD e a niacinamida são ambas utilizadas na solução, os dois compostos actuam sinergicamente para aumentar a solubilidade do MTZ em água. Os dados nos exemplos 1 a 5 mostram que, quando se adiciona BCD a uma solução aquosa numa quantidade que se espera que aumente de 0,1 % e se adiciona niacinamida a um nivel que corresponde a um terço da quantidade de niacinamida que é capaz de aumentar a solubilidade de MTZ de 0,3%, esta combinação resulta numa solubilidade de MTZ que está 0,3 % acima da sua solubilidade quando não se adiciona nada.
Obtiveram-se resultados semelhantes utilizando uma concentração de 0,5 % de niacina, uma concentração que é inferior à que produz uma solução estável de 1% de metronidazol. Quando se combinou esta concentração de niacina com BCD a 0,5 %, uma concentração que proporciona um aumento de apenas 0,1 % até 0,8 % na solubilidade de MTZ em água, a solubilidade do MTZ foi sinergicamente aumentada para 1 % a um pH de cerca de 5. Várias modificações da presente invenção, descrita antes, serão evidentes para os especialistas na matéria. Por exemplo, pode-se utilizar mais do que uma ciclo-dextrina, tal como beta-ciclodextrina e hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Da mesma forma, o segundo agente potenciador da solubilidade pode ser uma multiplicidade de agentes potenciadores da solubilidade, tal como tanto niacina como niacinamida. Entende-se que essas modificações estão incluídas no âmbito das reivindicações que se seguem. 19
Lisboa, 22 de Novembro de 2010.
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES 1. Solução aquosa de metronidazol caracterizada pelo facto de ter uma concentração superior a 0,75 % compreendendo metronidazol, beta-ciclodextrina (BCD) e niacina ou niacinamida, solução essa que é fisicamente estável durante pelo menos uma semana a 5 °C.
- 2. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a concentração de metronidazol ser de 1,0 % ou superior.
- 3. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizada pelo facto de BCD ser BCD cristalina.
- 4. Solução aquosa, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de compreender niacinamida e estar praticamente isenta de niacina.
- 5. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de a solução compreender niacinamida e de a concentração de BCD na solução ser de 1,0 % ou inferior e de a concentração de niacinamida ser de 1,0 % ou superior.
- 6. Solução aquosa, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 3 3, caracterizada pelo facto de compreender niacina e estar praticamente isenta de niacinamida.
- 7. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo facto de a solução compreender niacina e a concentração de BCD na solução ser de 1,0 % 1 ou menos e a concentração de niacina ser de 0,5 % ou mais .
- 8. Solução aquosa, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de ser um gel.
- 9. Processo para a preparação de uma solução aquosa, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de compreender a combinação de metronidazol, beta-ciclodextrina (BCD) e niacina ou niacinamida em solução aquosa.
- 10. Processo para aumentar a solubilidade do metronidazol no liquido aquoso para uma concentração superior a 0,75 % p/p caracterizada pelo facto de compreender a combinação metronidazol, betaciclodextrina e niacinamida ou niacina num fluido aquoso.
- 11. Processo para aumentar o efeito potenciador da betaciclodextrina na solubilidade de metronidazol a uma concentração superior a 0,75% p/p no fluido aquoso, caracterizada pelo facto de compreendendo a combinação de niacina ou niacinamida com a betaciclodextrina no fluido aquoso.
- 12. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de se adicionar o metronidazol à água depois da BCD e da niacina ou da niacinamida estarem dissolvidas na água.
- 13. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de compreender ainda, 2 depois da combinação de metronidazol, BCD, niacina ou niacinamida, a adição de um agente gelificante.
- 14. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de se combinar niacinamida, mas não se combinar niacina.
- 15. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de se combinar niacina, mas não se combinar niacinamida.
- 16. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 10 a 11, caracterizado pelo facto de a concentração de metronidazol ser de 1,0 % ou superior.
- 17. Solução, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo facto de ser utilizada num processo para o tratamento de um distúrbio dermatológico ou da mucosa que compreende a aplicação tópica de uma quantidade eficaz da referida solução no referido sitio do distúrbio e permitindo que o metronidazol trate o distúrbio.
- 18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se aplicar uma vez por dia.
- 19. Solução, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo facto de o distúrbio ser rosácea.
- 20. Estojo, para o tratamento tópico de doenças dermatológicas ou da mucosa, caracterizado pelo facto de compreender um recipiente e uma solução aquosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8. Lisboa, 22 de Novembro de 2010. 3
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