JPH07252144A - 薬学組成物 - Google Patents
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- JPH07252144A JPH07252144A JP6299788A JP29978894A JPH07252144A JP H07252144 A JPH07252144 A JP H07252144A JP 6299788 A JP6299788 A JP 6299788A JP 29978894 A JP29978894 A JP 29978894A JP H07252144 A JPH07252144 A JP H07252144A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 良好な貯蔵安定性を有するジクロフェナック
またはその塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリン、あるいはそれらの包接錯体からなる、
注射可能な薬学または獣医学組成物。 【構成】 ジクロフェナックまたはその塩、および２−
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、あるいは
ジクロフェナックまたはその塩と２−ヒドロキシプロピ
ルβ−シクロデキストリンとの包接錯体を、生成溶液の
ｐＨが６．０から８．５となるようなｐＨにリン酸塩緩
衝剤の不在下で酸性化した水に溶解して溶液を形成する
工程を含む、ジクロフェナックまたはその塩、および２
−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、あるい
はそれらの包接錯体からなる、注射可能な薬学または獣
医学組成物を製造する方法。
またはその塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリン、あるいはそれらの包接錯体からなる、
注射可能な薬学または獣医学組成物。 【構成】 ジクロフェナックまたはその塩、および２−
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、あるいは
ジクロフェナックまたはその塩と２−ヒドロキシプロピ
ルβ−シクロデキストリンとの包接錯体を、生成溶液の
ｐＨが６．０から８．５となるようなｐＨにリン酸塩緩
衝剤の不在下で酸性化した水に溶解して溶液を形成する
工程を含む、ジクロフェナックまたはその塩、および２
−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、あるい
はそれらの包接錯体からなる、注射可能な薬学または獣
医学組成物を製造する方法。
Description
【０００１】発明の背景 本発明は、ジクロフェナックまたはその薬学的に許容さ
れる塩および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキス
トリン、あるいはジクロフェナックまたはジクロフェナ
ックの薬学的に許容される塩と２−ヒドロキシプロピル
β−シクロデキストリンとの包接錯体のいずれを含んで
なる、注射可能な薬学または獣医学組成物の製造法、お
よびそのように形成される注射可能な組成物に関する。
れる塩および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキス
トリン、あるいはジクロフェナックまたはジクロフェナ
ックの薬学的に許容される塩と２−ヒドロキシプロピル
β−シクロデキストリンとの包接錯体のいずれを含んで
なる、注射可能な薬学または獣医学組成物の製造法、お
よびそのように形成される注射可能な組成物に関する。
【０００２】ジクロフェナックは、シクロオキシゲナー
ゼ酵素のアセチル化によるプロスタグランジンの合成を
阻止する、非ステロイド系の抗炎症剤である。外傷やさ
まざまなその他の刺激により放出されるプロスタグラン
ジンは、直接的には痛みの原因にはならないが、発痛物
質の影響に対する神経末端の感受性を増して痛覚過敏を
引き起こす。
ゼ酵素のアセチル化によるプロスタグランジンの合成を
阻止する、非ステロイド系の抗炎症剤である。外傷やさ
まざまなその他の刺激により放出されるプロスタグラン
ジンは、直接的には痛みの原因にはならないが、発痛物
質の影響に対する神経末端の感受性を増して痛覚過敏を
引き起こす。
【０００３】急性の痛みを最大限に軽減したり、術後の
痛みを予防するには、薬剤は、投与後、できるだけすぐ
に全身に行き渡らなければならない。これは、静脈内投
与により達成される。
痛みを予防するには、薬剤は、投与後、できるだけすぐ
に全身に行き渡らなければならない。これは、静脈内投
与により達成される。
【０００４】さらに或る場合には、薬剤の経口投与が不
可能であるか、または望ましくない。例えば、急性の痛
みの症状、例えば偏頭痛、外傷、月経困難症状、腎仙痛
および胆石仙痛はしばしば吐き気や嘔吐を伴うので、経
口投与は有効ではなくなる。このような症状下では、胃
内容排出も手間取る。さらに、手術を受ける患者は、普
通、手術前に絶食させられるが、この時の鎮痛剤の投与
には非経口経路が望ましい。
可能であるか、または望ましくない。例えば、急性の痛
みの症状、例えば偏頭痛、外傷、月経困難症状、腎仙痛
および胆石仙痛はしばしば吐き気や嘔吐を伴うので、経
口投与は有効ではなくなる。このような症状下では、胃
内容排出も手間取る。さらに、手術を受ける患者は、普
通、手術前に絶食させられるが、この時の鎮痛剤の投与
には非経口経路が望ましい。
【０００５】したがって、急性の痛みの症状、および術
後の患者の両方を治療するための、ジクロフェナックま
たはその薬学的に許容される塩を含有する、注射可能な
組成物が必要である。
後の患者の両方を治療するための、ジクロフェナックま
たはその薬学的に許容される塩を含有する、注射可能な
組成物が必要である。
【０００６】しかしながら、ジクロフェナック、および
そのナトリウム塩の溶解性は、生理学的ｐＨ付近の水溶
液においては非常に小さい。したがって、ジクロフェナ
ック、またはジクロフェナックナトリウムの非経口用
の、または注射可能な製剤は可溶化剤、例えばプロピレ
ングリコール、の使用を必要とする。市販の製剤は、深
筋肉注射に対して厳しい制限をこうむっている。
そのナトリウム塩の溶解性は、生理学的ｐＨ付近の水溶
液においては非常に小さい。したがって、ジクロフェナ
ック、またはジクロフェナックナトリウムの非経口用
の、または注射可能な製剤は可溶化剤、例えばプロピレ
ングリコール、の使用を必要とする。市販の製剤は、深
筋肉注射に対して厳しい制限をこうむっている。
【０００７】「ＮＳＡとシクロデキストリンおよびヒド
ロキシプロピルシクロデキストリン誘導体との相互作用
（Interaction of NSA with cyclodextrins and hydrox
ypropyl cyclodextrin derivatives）」と題された、In
ternational Journal of Pharmaceutics, 74 (1991), 8
5-93中のバッケンスフェルト（Backensfeld)、ミューラ
ー（Muller) およびコルター（Kolter) による論文に
は、ヒロドキシアルキル化シクロデキストリン誘導体を
用いて、ＮＳＡインドメタシン、ジクロフェナックおよ
びピロキシカムの水溶性、および安定性を高める研究が
開示されている。酸素を含む、および含まないジクロフ
ェナック溶液が、ジクロフェナックの安定性試験用に調
製された。これらの溶液は、ジクロフェナックナトリウ
ム（６．３ｘ１０-3Ｍ、１ミリリットルにつきジクロフ
ェナックナトリウム２．０ｍｇに相当）とｐＨ７．４の
リン酸塩緩衝剤を混合することにより調製され、二倍量
（１２．６ｘ１０-3Ｍ）のβ−シクロデキストリン（β
−ＣＤ）、またはＭＳが０．３９（シクロデキストリン
１分子につきヒドロキシプロピル基が２．７３個である
平均置換度（Ｄ．Ｓ．）に相当）であるヒドロキシプロ
ピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）に溶か
された。それぞれのバッチは０．２２μｍの膜状フィル
ターを通してろ過され、殺菌した５ｍｌのガラスアンプ
ルに充填された。この研究では、ＣＤ誘導体がジクロフ
ェナック溶液に対してもっとも安定化効果を有すると結
論づけているが、短期間の貯蔵中に結晶性のジクロフェ
ナックの沈殿が観察されることから、添加剤の不足して
いる溶液が物理的に不安定であることも見いだされた。
このことは、これらの溶液を、注射可能な組成物の調製
に不適当なものとする。
ロキシプロピルシクロデキストリン誘導体との相互作用
（Interaction of NSA with cyclodextrins and hydrox
ypropyl cyclodextrin derivatives）」と題された、In
ternational Journal of Pharmaceutics, 74 (1991), 8
5-93中のバッケンスフェルト（Backensfeld)、ミューラ
ー（Muller) およびコルター（Kolter) による論文に
は、ヒロドキシアルキル化シクロデキストリン誘導体を
用いて、ＮＳＡインドメタシン、ジクロフェナックおよ
びピロキシカムの水溶性、および安定性を高める研究が
開示されている。酸素を含む、および含まないジクロフ
ェナック溶液が、ジクロフェナックの安定性試験用に調
製された。これらの溶液は、ジクロフェナックナトリウ
ム（６．３ｘ１０-3Ｍ、１ミリリットルにつきジクロフ
ェナックナトリウム２．０ｍｇに相当）とｐＨ７．４の
リン酸塩緩衝剤を混合することにより調製され、二倍量
（１２．６ｘ１０-3Ｍ）のβ−シクロデキストリン（β
−ＣＤ）、またはＭＳが０．３９（シクロデキストリン
１分子につきヒドロキシプロピル基が２．７３個である
平均置換度（Ｄ．Ｓ．）に相当）であるヒドロキシプロ
ピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）に溶か
された。それぞれのバッチは０．２２μｍの膜状フィル
ターを通してろ過され、殺菌した５ｍｌのガラスアンプ
ルに充填された。この研究では、ＣＤ誘導体がジクロフ
ェナック溶液に対してもっとも安定化効果を有すると結
論づけているが、短期間の貯蔵中に結晶性のジクロフェ
ナックの沈殿が観察されることから、添加剤の不足して
いる溶液が物理的に不安定であることも見いだされた。
このことは、これらの溶液を、注射可能な組成物の調製
に不適当なものとする。
【０００８】シクロデキストリンとジクロフェナックと
の包接錯体に関連して、以下のさらなる先行技術が知ら
れている。
の包接錯体に関連して、以下のさらなる先行技術が知ら
れている。
【０００９】（１）β−シクロデキストリン、および特
にヒドロキシアルキルエーテル誘導体が、ジクロフェナ
ックの水溶性を増すと報告されている〔シクロデキスト
リンおよびシクロデキストリンエーテルによる非ステロ
イド系リウマチ治療薬の可溶化および安定化（Solubili
zation and Stabilization of Non-Steroidal Antirheu
matics with Cyclodextrins and Cyclodextrin Ether
s)、 Backensfeld, T.および Mueller, B.W., Arch. Ph
arm., 1990, 323, 690〕。
にヒドロキシアルキルエーテル誘導体が、ジクロフェナ
ックの水溶性を増すと報告されている〔シクロデキスト
リンおよびシクロデキストリンエーテルによる非ステロ
イド系リウマチ治療薬の可溶化および安定化（Solubili
zation and Stabilization of Non-Steroidal Antirheu
matics with Cyclodextrins and Cyclodextrin Ether
s)、 Backensfeld, T.および Mueller, B.W., Arch. Ph
arm., 1990, 323, 690〕。
【００１０】（２）温度とｐＨの関数としての、ジクロ
フェナックとβ−シクロデキストリンとの相互作用が報
告されている〔非ステロイド系抗炎症剤とβ−シクロデ
キストリンとの包接錯体（Inclusion Complexes betwee
n Non Steroidal Antiinflammatory Drugs and β-Cyc
lodextrin)、Orienti, I., Fini, A., Bertasi, V.およ
び Zecchi, V., Eur. J. Pharm. Biopharm., 1991, 37,
110-112〕。
フェナックとβ−シクロデキストリンとの相互作用が報
告されている〔非ステロイド系抗炎症剤とβ−シクロデ
キストリンとの包接錯体（Inclusion Complexes betwee
n Non Steroidal Antiinflammatory Drugs and β-Cyc
lodextrin)、Orienti, I., Fini, A., Bertasi, V.およ
び Zecchi, V., Eur. J. Pharm. Biopharm., 1991, 37,
110-112〕。
【００１１】上記の研究（１および２）は、さまざまな
条件下における、過剰のジクロフェナックナトリウムの
溶解性に対するシクロデキストリンの濃度増加効果の測
定を含む、相溶解度分析にたよっている。固体の包接錯
体の調製、または単離についての記述はない。
条件下における、過剰のジクロフェナックナトリウムの
溶解性に対するシクロデキストリンの濃度増加効果の測
定を含む、相溶解度分析にたよっている。固体の包接錯
体の調製、または単離についての記述はない。
【００１２】（３）β−シクロデキストリンを有するジ
クロフェナック（酸）錯体の拡散性が報告されている
〔ＮＳＡＩＤＨβ−シクロデキストリン包接錯体の利用
可能性（Availability of NSAIDH β-Cyclodextrin In
clusion Complexes)、Orienti,I.,Cavallari, C. およ
び Zecchi, V., Arch. Pharm. (Weinhein) 1989, 322,2
07-211 〕。エチルエーテルに溶解した薬剤をシクロデ
キストリンの水溶液に添加し、２４時間攪拌し、冷却
し、生成物を単離し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥さ
せることを含む前述の共沈殿法により、錯体を調製し
た。錯体の特性は明らかにされておらず、また化学量論
比は１：１であると仮定しているにすぎない。
クロフェナック（酸）錯体の拡散性が報告されている
〔ＮＳＡＩＤＨβ−シクロデキストリン包接錯体の利用
可能性（Availability of NSAIDH β-Cyclodextrin In
clusion Complexes)、Orienti,I.,Cavallari, C. およ
び Zecchi, V., Arch. Pharm. (Weinhein) 1989, 322,2
07-211 〕。エチルエーテルに溶解した薬剤をシクロデ
キストリンの水溶液に添加し、２４時間攪拌し、冷却
し、生成物を単離し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥さ
せることを含む前述の共沈殿法により、錯体を調製し
た。錯体の特性は明らかにされておらず、また化学量論
比は１：１であると仮定しているにすぎない。
【００１３】（４）ジクロフェナックナトリウムとβ−
シクロデキストリンとの包接錯体が、水−有機系からの
同時結晶化により調製されている〔オルトフェンおよび
インドメタシンと、β−シクロデキストリンとの包接化
合物の調製、およびそれらの微分熱重量分析（Preparin
g the inclusion compounds orthophen and indomethac
in with β-cyclodextrin and their derivatographic
analysis）、Nekroshus, E.S. および Reshetnyak, V.
Y., Farmatsiya Moscow, 1989, 38, 29-34)。微分熱重
量分析と薄層クロマトグラフィーの結果から、薬剤とシ
クロデキストリンとの包接が１：２のモル比であること
の証拠が得られる。
シクロデキストリンとの包接錯体が、水−有機系からの
同時結晶化により調製されている〔オルトフェンおよび
インドメタシンと、β−シクロデキストリンとの包接化
合物の調製、およびそれらの微分熱重量分析（Preparin
g the inclusion compounds orthophen and indomethac
in with β-cyclodextrin and their derivatographic
analysis）、Nekroshus, E.S. および Reshetnyak, V.
Y., Farmatsiya Moscow, 1989, 38, 29-34)。微分熱重
量分析と薄層クロマトグラフィーの結果から、薬剤とシ
クロデキストリンとの包接が１：２のモル比であること
の証拠が得られる。
【００１４】（５）ジクロフェナックナトリウムとβ−
シクロデキストリンとの包接錯体が、架橋した卵白とヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、ミクロス
フェアとして製剤化された〔アルブミンミクロスフェ
ア、およびジクロフェナックナトリウムを含有するβ−
シクロデキストリン包接錯体（Albumin Microspheres a
nd β-cyclodextrin Inclusion Complex Containing D
iclofenac Sodium) 、Devi, S.G.等、Ind. J. Pharm. S
ci., 1992, 54, 259-261〕。透析膜を通る薬剤の拡散に
より測定されるように、この錯体の遊離ジクロフェナッ
クナトリウムの全体的な放出は不良であった。錯体の調
製の詳細は記載されておらず、また錯体化したことの証
拠をもたらす分析方法も記載されていない。
シクロデキストリンとの包接錯体が、架橋した卵白とヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、ミクロス
フェアとして製剤化された〔アルブミンミクロスフェ
ア、およびジクロフェナックナトリウムを含有するβ−
シクロデキストリン包接錯体（Albumin Microspheres a
nd β-cyclodextrin Inclusion Complex Containing D
iclofenac Sodium) 、Devi, S.G.等、Ind. J. Pharm. S
ci., 1992, 54, 259-261〕。透析膜を通る薬剤の拡散に
より測定されるように、この錯体の遊離ジクロフェナッ
クナトリウムの全体的な放出は不良であった。錯体の調
製の詳細は記載されておらず、また錯体化したことの証
拠をもたらす分析方法も記載されていない。
【００１５】上記の研究（３および４）では、錯体形成
のためのいわゆる共沈殿法が記載されている。共沈殿法
は、一般的に錯体の収率が低いことが知られている。
〔非ステロイド系抗炎症剤およびその他の水にわずかに
可溶な薬剤と、α−およびβ−シクロデキストリンとの
粉末状の包接化合物（Inclusion Compounds of Non-Ste
roidal Antiinflammatory and Other Slightly Water S
oluble Drugs with α-and β-Cyclodextrins in Powde
red Form)、Kurozumi, M.等, Chem. Pharm. Bull., 197
5, 23, 3062-3068) 。
のためのいわゆる共沈殿法が記載されている。共沈殿法
は、一般的に錯体の収率が低いことが知られている。
〔非ステロイド系抗炎症剤およびその他の水にわずかに
可溶な薬剤と、α−およびβ−シクロデキストリンとの
粉末状の包接化合物（Inclusion Compounds of Non-Ste
roidal Antiinflammatory and Other Slightly Water S
oluble Drugs with α-and β-Cyclodextrins in Powde
red Form)、Kurozumi, M.等, Chem. Pharm. Bull., 197
5, 23, 3062-3068) 。
【００１６】（６）Australian Commercial Research a
nd Development LimitedのＰＣＴＷＯ９０／０２１４１
は、少なくとも一つのＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシ
ルがＮＨ2 で置換されているアミノシクロデキストリン
誘導体からなる包接錯体、およびＣ２、Ｃ３またはＣ６
ヒドロキシルが特定のリストから選ばれる基により置換
されている少なくとも一つの置換を有するシクロデキス
トリンからなり、錯体の有効成分が例えばジクロフェナ
ックである包接錯体を教示している。さらにこの文献
は、このような包接錯体を含有する経口投与用の薬剤組
成物にも言及している。
nd Development LimitedのＰＣＴＷＯ９０／０２１４１
は、少なくとも一つのＣ２、Ｃ３またはＣ６ヒドロキシ
ルがＮＨ2 で置換されているアミノシクロデキストリン
誘導体からなる包接錯体、およびＣ２、Ｃ３またはＣ６
ヒドロキシルが特定のリストから選ばれる基により置換
されている少なくとも一つの置換を有するシクロデキス
トリンからなり、錯体の有効成分が例えばジクロフェナ
ックである包接錯体を教示している。さらにこの文献
は、このような包接錯体を含有する経口投与用の薬剤組
成物にも言及している。
【００１７】（７）武田薬品株式会社のヨーロッパ特許
出願第５１９４２８号は、例えばジクロフェナックのよ
うな水にわずかに可溶な薬剤とシクロデキストリンと水
溶性の有機溶剤とを含んでなる、特に注射用の薬剤組成
物を教示している。多くの場合、この組成物はシクロデ
キストリンと包接化合物を形成すると述べられている。
シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンであっ
てよいとも述べられている。
出願第５１９４２８号は、例えばジクロフェナックのよ
うな水にわずかに可溶な薬剤とシクロデキストリンと水
溶性の有機溶剤とを含んでなる、特に注射用の薬剤組成
物を教示している。多くの場合、この組成物はシクロデ
キストリンと包接化合物を形成すると述べられている。
シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンであっ
てよいとも述べられている。
【００１８】（８）帝国化学工業株式会社の日本特許出
願第５９０８４８２１号は、シクロデキストリンを含有
するジクロフェナックの持続放出性製剤を教示してい
る。ジクロフェナックに対するシクロデキストリンのモ
ル比は０．０５〜１．０である。α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキス
トリンを用いることができる。この生成物を調製する際
には、ジクロフェナックをシクロデキストリンと混合す
る。水を添加した後、混合物を混練し、乾燥させる。あ
るいは、ジクロフェナックとシクロデキストリンを水に
添加し、良く攪拌する。ろ過した後、ろ液を粉霧乾燥さ
せるか、凍結乾燥させる。
願第５９０８４８２１号は、シクロデキストリンを含有
するジクロフェナックの持続放出性製剤を教示してい
る。ジクロフェナックに対するシクロデキストリンのモ
ル比は０．０５〜１．０である。α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキス
トリンを用いることができる。この生成物を調製する際
には、ジクロフェナックをシクロデキストリンと混合す
る。水を添加した後、混合物を混練し、乾燥させる。あ
るいは、ジクロフェナックとシクロデキストリンを水に
添加し、良く攪拌する。ろ過した後、ろ液を粉霧乾燥さ
せるか、凍結乾燥させる。
【００１９】（９）わかもと製薬株式会社の日本特許出
願第６０１６５４７号は、ジクロフェナックナトリウム
塩と、少なくとも一種の、置換シクロデキストリンであ
る水溶性シクロデキストリンとを含んでなる消炎性目薬
を教示している。
願第６０１６５４７号は、ジクロフェナックナトリウム
塩と、少なくとも一種の、置換シクロデキストリンであ
る水溶性シクロデキストリンとを含んでなる消炎性目薬
を教示している。
【００２０】（１０）Pharmatech GmbH のドイツ特許出
願第４２０７９２２号は、ジクロフェナックナトリウム
と、置換度がグルコース１単位につき０．４のメチルβ
−シクロデキストリン、置換度が０．６のメチルβ−シ
クロデキストリン、置換度が０．４２（シクロデキスト
リン１分子につきヒドロキシプロピル基が２．９４個で
ある平均置換度に相当）のヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリンのいずれかとの水溶性包接錯体を教示し
ている。
願第４２０７９２２号は、ジクロフェナックナトリウム
と、置換度がグルコース１単位につき０．４のメチルβ
−シクロデキストリン、置換度が０．６のメチルβ−シ
クロデキストリン、置換度が０．４２（シクロデキスト
リン１分子につきヒドロキシプロピル基が２．９４個で
ある平均置換度に相当）のヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリンのいずれかとの水溶性包接錯体を教示し
ている。
【００２１】発明の要約 したがって、本発明の第一の態様によれば、下記の工程
を含む（ａ）ジクロフェナックまたはその薬学的に許容
される塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン、あるいは（ｂ）ジクロフェナックまたはジ
クロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体、あ
るいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれを含んでなる、
注射可能な薬学または獣医学組成物の製造法が提供され
る。 （ｉ）（ａ）ジクロフェナックまたはその薬学的に許容
される塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン、あるいは（ｂ）ジクロフェナックまたはジ
クロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体、あ
るいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれかを、後で得ら
れる溶液のｐＨが６．０から８．５となるようなｐＨに
リン酸塩緩衝剤の不在下で酸性化した水に溶解して溶液
を形成する工程。
を含む（ａ）ジクロフェナックまたはその薬学的に許容
される塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン、あるいは（ｂ）ジクロフェナックまたはジ
クロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体、あ
るいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれを含んでなる、
注射可能な薬学または獣医学組成物の製造法が提供され
る。 （ｉ）（ａ）ジクロフェナックまたはその薬学的に許容
される塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン、あるいは（ｂ）ジクロフェナックまたはジ
クロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体、あ
るいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれかを、後で得ら
れる溶液のｐＨが６．０から８．５となるようなｐＨに
リン酸塩緩衝剤の不在下で酸性化した水に溶解して溶液
を形成する工程。
【００２２】「薬学的に許容される」塩または薬剤は、
ヒトへの、または獣医学的使用が可能な塩または薬剤を
意味する。
ヒトへの、または獣医学的使用が可能な塩または薬剤を
意味する。
【００２３】リン酸塩緩衝剤の不在下で、好ましくはナ
トリウムイオンをほんの少量か、またはまったく存在さ
せずに溶液を調製することにより、ジクロフェナックま
たはその塩が結晶として析出しない溶液が得られる。し
たがって、この溶液は注射可能な組成物としての使用に
適する。
トリウムイオンをほんの少量か、またはまったく存在さ
せずに溶液を調製することにより、ジクロフェナックま
たはその塩が結晶として析出しない溶液が得られる。し
たがって、この溶液は注射可能な組成物としての使用に
適する。
【００２４】本発明の方法は、以下の付加的な工程をい
ずれか一つ、またはそれより多く含んでよい。 （ｉｉ）例えばマンニトール、デキストロース、または
ソルビトールのような薬学的に許容される有機性の重量
オスモル濃度（osmolality）調節剤を添加して、溶液の
重量モル濃度を調整する。 （ｉｉｉ）溶液を、窒素を用いて脱気する。 （ｉｖ）ろ過により、溶液を殺菌する。 （ｖ）溶液をアンプル、または小瓶に充填する。 （ｖｉ）溶液を凍結乾燥させて、再形成用の凍結乾燥製
剤を得る。
ずれか一つ、またはそれより多く含んでよい。 （ｉｉ）例えばマンニトール、デキストロース、または
ソルビトールのような薬学的に許容される有機性の重量
オスモル濃度（osmolality）調節剤を添加して、溶液の
重量モル濃度を調整する。 （ｉｉｉ）溶液を、窒素を用いて脱気する。 （ｉｖ）ろ過により、溶液を殺菌する。 （ｖ）溶液をアンプル、または小瓶に充填する。 （ｖｉ）溶液を凍結乾燥させて、再形成用の凍結乾燥製
剤を得る。
【００２５】組成物が、ジクロフェナックまたはその薬
学的に許容される塩と、２−ヒドロキシプロピルβ−シ
クロデキストリンとの混合物を含有する場合（オプショ
ン（ａ））は、これら二つのモル比は、好ましくは１：
１から１：１０、より好ましくは１：１．５から１：
２．５、である。
学的に許容される塩と、２−ヒドロキシプロピルβ−シ
クロデキストリンとの混合物を含有する場合（オプショ
ン（ａ））は、これら二つのモル比は、好ましくは１：
１から１：１０、より好ましくは１：１．５から１：
２．５、である。
【００２６】ジクロフェナックまたはその薬学的に許容
される塩とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
との包接錯体は、ジクロフェナックまたはその薬学的に
許容される塩と２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキ
ストリンを、モル比１：１から１：１０、好ましくは
１：１．５から１：２．５で、混練、または粉砕等によ
り混合することにより調製できる。
される塩とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
との包接錯体は、ジクロフェナックまたはその薬学的に
許容される塩と２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキ
ストリンを、モル比１：１から１：１０、好ましくは
１：１．５から１：２．５で、混練、または粉砕等によ
り混合することにより調製できる。
【００２７】この混合は、少量の水またはアルコール水
溶液の存在下でおこなうのが好ましい。
溶液の存在下でおこなうのが好ましい。
【００２８】２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキス
トリンの平均置換度は、シクロデキストリン１分子につ
き２−ヒドロキシプロピル基が３．９個から５．１個で
あるのが好ましい。
トリンの平均置換度は、シクロデキストリン１分子につ
き２−ヒドロキシプロピル基が３．９個から５．１個で
あるのが好ましい。
【００２９】本発明の第二の態様によれば、（ａ）ジク
ロフェナックまたはその薬学的に許容される塩、および
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ある
いは（ｂ）ジクロフェナックまたはジクロフェナックの
薬学的に許容される塩と、２−ヒドロキシプロピルβ−
シクロデキストリンとの包接錯体、あるいは（ａ）と
（ｂ）の混合物のいずれかを水性ビヒクル中に含有して
いて、溶液の形態、または水性ビヒクルを用いて再形成
して溶液を得るのに適当な形態であり、溶液が６．０か
ら８．５のｐＨをもち、いかなるリン酸塩緩衝剤も含ん
でいない、注射可能な薬学または獣医学組成物が提供さ
れる。
ロフェナックまたはその薬学的に許容される塩、および
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ある
いは（ｂ）ジクロフェナックまたはジクロフェナックの
薬学的に許容される塩と、２−ヒドロキシプロピルβ−
シクロデキストリンとの包接錯体、あるいは（ａ）と
（ｂ）の混合物のいずれかを水性ビヒクル中に含有して
いて、溶液の形態、または水性ビヒクルを用いて再形成
して溶液を得るのに適当な形態であり、溶液が６．０か
ら８．５のｐＨをもち、いかなるリン酸塩緩衝剤も含ん
でいない、注射可能な薬学または獣医学組成物が提供さ
れる。
【００３０】組成物は、好ましくは１ミリリットルにつ
き１０ｍｇ以上、より好ましくは１ミリリットルにつき
約２５ｍｇ、のジクロフェナック濃度をもつ。
き１０ｍｇ以上、より好ましくは１ミリリットルにつき
約２５ｍｇ、のジクロフェナック濃度をもつ。
【００３１】組成物は、それぞれの単位服用量がジクロ
フェナックを１０ｍｇから１５０ｍｇ含む、単位服用量
の形態に製剤化することができる。
フェナックを１０ｍｇから１５０ｍｇ含む、単位服用量
の形態に製剤化することができる。
【００３２】＜実施態様の説明＞本発明は、（ａ）ジク
ロフェナック（Ｉ）、またはジクロフェナックナトリウ
ム（ＩＩ）のようなその薬学的に許容される塩、および
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＩＩ
Ｉ）、あるいは（ｂ）（Ｉ）、または（ＩＩ）のような
（Ｉ）の薬学的に許容される塩と（ＩＩＩ）との包接錯
体、あるいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれかからな
る、注射可能な薬学的、または獣医学的組成物の製造法
に関する。
ロフェナック（Ｉ）、またはジクロフェナックナトリウ
ム（ＩＩ）のようなその薬学的に許容される塩、および
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＩＩ
Ｉ）、あるいは（ｂ）（Ｉ）、または（ＩＩ）のような
（Ｉ）の薬学的に許容される塩と（ＩＩＩ）との包接錯
体、あるいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれかからな
る、注射可能な薬学的、または獣医学的組成物の製造法
に関する。
【００３３】この方法の主要な工程は、Ｉ、またはＩＩ
のようなその塩とＩＩＩ、あるいはＩ、またはＩＩのよ
うなその塩とＩＩＩとの包接錯体、あるいはそれらの混
合物のいずれかを水に溶解して溶液を形成する工程であ
る。この水は、溶液のｐＨが６．０から８．５となるよ
うに、リン酸塩緩衝剤の不在下で予め酸性化しておいた
ものである。
のようなその塩とＩＩＩ、あるいはＩ、またはＩＩのよ
うなその塩とＩＩＩとの包接錯体、あるいはそれらの混
合物のいずれかを水に溶解して溶液を形成する工程であ
る。この水は、溶液のｐＨが６．０から８．５となるよ
うに、リン酸塩緩衝剤の不在下で予め酸性化しておいた
ものである。
【００３４】組成物がＩまたはＩＩとＩＩＩとの混合物
を含有する場合は、ＩまたはＩＩ対ＩＩＩのモル比は好
ましくは１：１から１：１０であり、より好ましくは
１：１．５から１：２．５である。
を含有する場合は、ＩまたはＩＩ対ＩＩＩのモル比は好
ましくは１：１から１：１０であり、より好ましくは
１：１．５から１：２．５である。
【００３５】ＩＩＩのモル質量は、平均置換度（Ｄ．
Ｓ．）から、式 ＭＷ ＝ （１１３５ − Ｄ．Ｓ．） ＋ （Ｄ．
Ｓ．ｘ ５９） により計算される。
Ｓ．）から、式 ＭＷ ＝ （１１３５ − Ｄ．Ｓ．） ＋ （Ｄ．
Ｓ．ｘ ５９） により計算される。
【００３６】Ｉ、またはＩＩのようなその塩がＩＩＩの
中に入っている固体の包接錯体は、少量の水またはアル
コール水溶液の存在下で、固体を激しく混練または粉砕
することにより調製できる。ＩまたはＩＩ対ＩＩＩのモ
ル比は、１：１から１：１０の間で変えることができ
る。好ましい比は１：１．５から１：２．５である。こ
の混合工程は約３０分から６０分間実施するのが好まし
く、その後、生成物を約４０℃の加熱炉中で乾燥させる
のが好ましい。得られた生成物を再粉砕し、６０メッシ
ュの篩を通して均質化する。生成物は、粒径が細かく、
また水溶性が良好であることを特徴とする。この生成物
は、赤外分光分析、およびＤＳＣ分析（差動走査熱量分
析）により証明されるように、Ｉ／ＩＩＩまたはＩＩ／
ＩＩＩの分子包接錯体からなる。
中に入っている固体の包接錯体は、少量の水またはアル
コール水溶液の存在下で、固体を激しく混練または粉砕
することにより調製できる。ＩまたはＩＩ対ＩＩＩのモ
ル比は、１：１から１：１０の間で変えることができ
る。好ましい比は１：１．５から１：２．５である。こ
の混合工程は約３０分から６０分間実施するのが好まし
く、その後、生成物を約４０℃の加熱炉中で乾燥させる
のが好ましい。得られた生成物を再粉砕し、６０メッシ
ュの篩を通して均質化する。生成物は、粒径が細かく、
また水溶性が良好であることを特徴とする。この生成物
は、赤外分光分析、およびＤＳＣ分析（差動走査熱量分
析）により証明されるように、Ｉ／ＩＩＩまたはＩＩ／
ＩＩＩの分子包接錯体からなる。
【００３７】ＩまたはＩＩとＩＩＩ、あるいはＩ／ＩＩ
ＩまたはＩＩ／ＩＩＩの固体包接錯体、あるいはそれら
の混合物を、得られる溶液のｐＨが６．０から８．５と
なるように実験的に決めたｐＨに０．１Ｎの塩酸で予め
酸性化した温水に溶解するのが好ましい。これは、リン
酸塩緩衝剤の不在下でおこなわなければならず、またナ
トリウムイオンまたはカリウムイオンをほんの少量か、
またはまったく含まない溶液中でおこなうのが好まし
い。
ＩまたはＩＩ／ＩＩＩの固体包接錯体、あるいはそれら
の混合物を、得られる溶液のｐＨが６．０から８．５と
なるように実験的に決めたｐＨに０．１Ｎの塩酸で予め
酸性化した温水に溶解するのが好ましい。これは、リン
酸塩緩衝剤の不在下でおこなわなければならず、またナ
トリウムイオンまたはカリウムイオンをほんの少量か、
またはまったく含まない溶液中でおこなうのが好まし
い。
【００３８】所望ならば、溶液の重量オスモル濃度を、
マンニトール、デキストローズ、またはソルビトールの
ような薬学的に許容される有機性の重量オスモル濃度調
節剤を添加することにより、調整することができる。
マンニトール、デキストローズ、またはソルビトールの
ような薬学的に許容される有機性の重量オスモル濃度調
節剤を添加することにより、調整することができる。
【００３９】この溶液は、硝酸カリウム、メタ重亜硫酸
ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノー
ル、キシリトール、またはグルコースのような他の生理
学的に相容性のある化合物を含有してもよい。
ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノー
ル、キシリトール、またはグルコースのような他の生理
学的に相容性のある化合物を含有してもよい。
【００４０】完成した溶液は窒素を用いて脱気し、また
ろ過により殺菌するのが好ましい。その後、溶液を、窒
素雰囲気下で小瓶やアンプルに無菌状態で移すことがで
きる。あるいは、溶液を凍結乾燥させて、再形成用の凍
結乾燥製剤としてもよい。
ろ過により殺菌するのが好ましい。その後、溶液を、窒
素雰囲気下で小瓶やアンプルに無菌状態で移すことがで
きる。あるいは、溶液を凍結乾燥させて、再形成用の凍
結乾燥製剤としてもよい。
【００４１】本発明の注射可能な組成物は、好ましくは
１ミリリットルにつき１０ｍｇ以上、より好ましくは１
ミリリットルにつき約２５ｍｇのＩ濃度を有する。
１ミリリットルにつき１０ｍｇ以上、より好ましくは１
ミリリットルにつき約２５ｍｇのＩ濃度を有する。
【００４２】本発明の注射可能な組成物は、それぞれの
単位投与量がＩを１０ｍｇから１５０ｍｇ含有する、単
位投与量の形態に製剤化することができる。
単位投与量がＩを１０ｍｇから１５０ｍｇ含有する、単
位投与量の形態に製剤化することができる。
【００４３】本発明の方法により製造される注射可能な
組成物は、偏頭痛、外傷、月経困難症、腎仙痛、胆石仙
痛、術後痛、痛風、および関節炎のような、ヒトおよび
動物における炎症性の急性の痛みの症状の治療に用いる
ことができる。それに加え、本発明の注射可能な組成物
は、手術中、または手術後におけるプロスタグランジン
の形成を防いで、手術直後の痛みを軽減するために、予
防的に使用することができる。
組成物は、偏頭痛、外傷、月経困難症、腎仙痛、胆石仙
痛、術後痛、痛風、および関節炎のような、ヒトおよび
動物における炎症性の急性の痛みの症状の治療に用いる
ことができる。それに加え、本発明の注射可能な組成物
は、手術中、または手術後におけるプロスタグランジン
の形成を防いで、手術直後の痛みを軽減するために、予
防的に使用することができる。
【００４４】この注射可能な組成物は、獣医学的目的に
も使用することができる。
も使用することができる。
【００４５】注射可能な組成物は、静脈注射、または筋
肉注射に適している。注射可能な組成物は、Ｙ部投与に
も適している。
肉注射に適している。注射可能な組成物は、Ｙ部投与に
も適している。
【００４６】以下の諸例は、ＩまたはＩＩとＩＩＩとの
包接錯体の調製、それらの特性づけ、およびそれらを含
有する薬剤組成物に関する。
包接錯体の調製、それらの特性づけ、およびそれらを含
有する薬剤組成物に関する。
【００４７】例中で述べられている緩衝剤は、ソレンソ
ンのリン酸ナトリウム緩衝剤（Flynn, G.L. (1980) J.
Parent. Drug Ass. 34 (2), 139-162)、およびヨーロッ
パ薬局方リン酸カリウム緩衝剤に相当する。
ンのリン酸ナトリウム緩衝剤（Flynn, G.L. (1980) J.
Parent. Drug Ass. 34 (2), 139-162)、およびヨーロッ
パ薬局方リン酸カリウム緩衝剤に相当する。
【００４８】
【実施例】例１ ＩＩに対するＩＩＩの可溶化効果は、図１に示されてい
る等溶解度線（Higuchi, T. および Connors, K.A. (19
65) Adv. Anal. Chem. Instr. 4, 117にしたがって作
成）により、直接説明することができる。簡単にいえ
ば、濃度をさまざまに変えたＩＩＩの、ｐＨ６．０のＮ
ａＨ2 ＰＯ4 の溶液、または０．１ＮのＨＣｌでｐＨ
５．０に酸性化した脱イオン水の溶液を、過剰のＩＩに
添加した。この混合物を室温で２４時間振盪し、さらに
２４時間平衡化した。サンプルを０．２２μｍのフィル
ターを通してろ過し、紫外分光測光法でＩＩについて分
析した。水溶性増加の根拠は、ホスト（ＩＩＩ）とゲス
ト（ＩまたはＩＩ）との間の包接錯体の形成である。等
溶解度線の初期の勾配から、１：１の化学量論比が仮定
されるであろう。錯体の溶解性はｐＨ６．０以上で、特
に緩衝剤不在下、ｐＨ７．７で高くできるが、包接錯体
の溶液中での安定性は、非イオン化形態（すなわちＩ）
を多くすることにより改良できる。括弧中の値は平衡時
の最終ｐＨである。
る等溶解度線（Higuchi, T. および Connors, K.A. (19
65) Adv. Anal. Chem. Instr. 4, 117にしたがって作
成）により、直接説明することができる。簡単にいえ
ば、濃度をさまざまに変えたＩＩＩの、ｐＨ６．０のＮ
ａＨ2 ＰＯ4 の溶液、または０．１ＮのＨＣｌでｐＨ
５．０に酸性化した脱イオン水の溶液を、過剰のＩＩに
添加した。この混合物を室温で２４時間振盪し、さらに
２４時間平衡化した。サンプルを０．２２μｍのフィル
ターを通してろ過し、紫外分光測光法でＩＩについて分
析した。水溶性増加の根拠は、ホスト（ＩＩＩ）とゲス
ト（ＩまたはＩＩ）との間の包接錯体の形成である。等
溶解度線の初期の勾配から、１：１の化学量論比が仮定
されるであろう。錯体の溶解性はｐＨ６．０以上で、特
に緩衝剤不在下、ｐＨ７．７で高くできるが、包接錯体
の溶液中での安定性は、非イオン化形態（すなわちＩ）
を多くすることにより改良できる。括弧中の値は平衡時
の最終ｐＨである。
【００４９】例２ ＩＩ／ＩＩＩ（１：１）の固体錯体を、初めにＩＩＩを
７．５０ｇ、３５℃の脱イオン水１０ｍｌに溶解するこ
とにより調製する。この溶液に、激しく攪拌しながらＩ
Ｉを１．６８ｇ、バッチ方式で添加する。この溶液をさ
らに１０〜１５分間攪拌し、冷却する。この溶液は透明
なままである。凍結乾燥させると、ＨＰＬＣで測定され
るように、錯体１グラムにつきＩＩを約１８０ｍｇ含有
する非晶質の白色の固体が得られる。この錯体は水に溶
解しやすい。
７．５０ｇ、３５℃の脱イオン水１０ｍｌに溶解するこ
とにより調製する。この溶液に、激しく攪拌しながらＩ
Ｉを１．６８ｇ、バッチ方式で添加する。この溶液をさ
らに１０〜１５分間攪拌し、冷却する。この溶液は透明
なままである。凍結乾燥させると、ＨＰＬＣで測定され
るように、錯体１グラムにつきＩＩを約１８０ｍｇ含有
する非晶質の白色の固体が得られる。この錯体は水に溶
解しやすい。
【００５０】ＤＳＣ分析で、図２に示されているよう
に、ＩＩ、およびＩＩとＩＩＩとの物理的混合物の特徴
である２６０℃から２９０℃の間の熱移動がないことか
ら、固体状態の錯体が形成されたことの証拠が得られ
る。図中、ａ）はジクロフェナックナトリウムであり、
ｂ）は２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
であり、ｃ）はａ）とｂ）の物理的混合物であり、また
ｄ）は溶液中で形成し、凍結乾燥させたａ）とｂ）との
包接錯体である。曲線は、パーキン−エルマーＤＳＣ７
型器で、毎分１０℃づつ加熱して記録した。
に、ＩＩ、およびＩＩとＩＩＩとの物理的混合物の特徴
である２６０℃から２９０℃の間の熱移動がないことか
ら、固体状態の錯体が形成されたことの証拠が得られ
る。図中、ａ）はジクロフェナックナトリウムであり、
ｂ）は２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
であり、ｃ）はａ）とｂ）の物理的混合物であり、また
ｄ）は溶液中で形成し、凍結乾燥させたａ）とｂ）との
包接錯体である。曲線は、パーキン−エルマーＤＳＣ７
型器で、毎分１０℃づつ加熱して記録した。
【００５１】この固体の錯体を、臭化カリウム円板を用
いて記録したＩＲスペクトルによりさらに特徴づける。
図３に示されているスペクトルは、ＩＩ、およびＩＩと
ＩＩＩの物理的混合物のスペクトルと相関して、錯体の
１５５８ｃｍ-1と１５７６ｃｍ-1におけるカルボキシレ
ートのＣ＝Ｏバンドの強度が減少していることを示す。
このパターンは、錯体化の結果として生じる、ＩＩのカ
ルボキシル基とシクロデキストリンのヒドロキシル官能
基との間の分子間相互作用によるものであろう（Lin,
S.Z., Wouessidjewe, D., Poelman, M.C., Duchene,
D., 1991, Int. J.Pharm., 69, 211-219) 。
いて記録したＩＲスペクトルによりさらに特徴づける。
図３に示されているスペクトルは、ＩＩ、およびＩＩと
ＩＩＩの物理的混合物のスペクトルと相関して、錯体の
１５５８ｃｍ-1と１５７６ｃｍ-1におけるカルボキシレ
ートのＣ＝Ｏバンドの強度が減少していることを示す。
このパターンは、錯体化の結果として生じる、ＩＩのカ
ルボキシル基とシクロデキストリンのヒドロキシル官能
基との間の分子間相互作用によるものであろう（Lin,
S.Z., Wouessidjewe, D., Poelman, M.C., Duchene,
D., 1991, Int. J.Pharm., 69, 211-219) 。
【００５２】水溶液中でＩＩとＩＩＩとの間で形成され
た包接錯体は、以下に記すプロトン磁気共鳴スペクトル
から直接証明できる。
た包接錯体は、以下に記すプロトン磁気共鳴スペクトル
から直接証明できる。
【００５３】プロトン磁気共鳴による水溶液中での包接
錯体化の特性づけ ＩＩ、ＩＩＩ、および例２に記載したように調製した凍
結乾燥錯体の純粋なサンプル２０ｍｇを、それぞれＤ2
Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解した。ブルカーＡＭＸ５００Ｎ
ＭＲ分光器を用い、プローブ温度を３０３Ｋにコントロ
ールして、プロトン磁気共鳴実験をおこなった。ＩＩと
ＩＩＩの構造、およびプロトン表示は図４に示す通りで
ある。
錯体化の特性づけ ＩＩ、ＩＩＩ、および例２に記載したように調製した凍
結乾燥錯体の純粋なサンプル２０ｍｇを、それぞれＤ2
Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解した。ブルカーＡＭＸ５００Ｎ
ＭＲ分光器を用い、プローブ温度を３０３Ｋにコントロ
ールして、プロトン磁気共鳴実験をおこなった。ＩＩと
ＩＩＩの構造、およびプロトン表示は図４に示す通りで
ある。
【００５４】シグナルの多重度、および二次元相関分光
法から、ＩＩの共鳴の明瞭な帰属を行うことができた。
ＩＩＩは不均質組成物であるために、すべてのプロトン
についての明瞭な帰属は不可能であった。それにもかか
わらず、アノマー（Ｃ1 ）プロトン、および２−ヒドロ
キシプロピルプロトンは、ケミカルシフト、およびシグ
ナルの強度を基に帰属がなされた。その他のプロトンの
共鳴は、未置換β−シクロデキストリンについての実験
値に対応して帰属がなされた。
法から、ＩＩの共鳴の明瞭な帰属を行うことができた。
ＩＩＩは不均質組成物であるために、すべてのプロトン
についての明瞭な帰属は不可能であった。それにもかか
わらず、アノマー（Ｃ1 ）プロトン、および２−ヒドロ
キシプロピルプロトンは、ケミカルシフト、およびシグ
ナルの強度を基に帰属がなされた。その他のプロトンの
共鳴は、未置換β−シクロデキストリンについての実験
値に対応して帰属がなされた。
【００５５】β−シクロデキストリンの３プロトンと５
プロトンは空洞の中心に向かって配向しており、一方、
１、２、４および６プロトンは空洞の外側に配向してい
るということは良く知られている。分子の包接は、ゲス
トプロトンとシクロデキストリンの３および５プロトン
との間の、距離に依存した磁化伝達により直接証明でき
るであろう。錯体の二次元回転フレームオーバーハウザ
ー強化分光（ＲＯＥＳＹ）スペクトルは、図５に示され
ているように、ＩＩのｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈプロ
トンと、ＩＩＩの３および５プロトンとの間の空間での
カップリングを示す。同じ実験を、ＩＩと未置換β−シ
クロデキストリンの１：１．５モル／モル凍結乾燥錯体
を用いておこなったところ、似たような結果が得られ、
また３および５プロトンに帰属される交差ピークが確認
された。この場合、このピークは、よりはっきりと分解
された多重線であった。交差ピークの強度は分子間のプ
ロトン間の距離と関係があり、したがって包接相互作用
の特性は、図６ａおよび６ｂに示されているようにモデ
ル化することができる。モル比１：１のＩＩとＩＩＩが
存在するにもかかわらず、両方の芳香族環が包接をおこ
なえることは明らかである。
プロトンは空洞の中心に向かって配向しており、一方、
１、２、４および６プロトンは空洞の外側に配向してい
るということは良く知られている。分子の包接は、ゲス
トプロトンとシクロデキストリンの３および５プロトン
との間の、距離に依存した磁化伝達により直接証明でき
るであろう。錯体の二次元回転フレームオーバーハウザ
ー強化分光（ＲＯＥＳＹ）スペクトルは、図５に示され
ているように、ＩＩのｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈプロ
トンと、ＩＩＩの３および５プロトンとの間の空間での
カップリングを示す。同じ実験を、ＩＩと未置換β−シ
クロデキストリンの１：１．５モル／モル凍結乾燥錯体
を用いておこなったところ、似たような結果が得られ、
また３および５プロトンに帰属される交差ピークが確認
された。この場合、このピークは、よりはっきりと分解
された多重線であった。交差ピークの強度は分子間のプ
ロトン間の距離と関係があり、したがって包接相互作用
の特性は、図６ａおよび６ｂに示されているようにモデ
ル化することができる。モル比１：１のＩＩとＩＩＩが
存在するにもかかわらず、両方の芳香族環が包接をおこ
なえることは明らかである。
【００５６】結果から、モル比１：２のＩＩとＩＩＩ
は、水溶液中での両方の芳香族環の同時包接に有利であ
ることが示唆される。純粋なＩＩの値に対するプロトン
ｅ、ｆおよびｈの有意なシフトが０．０２７から０．０
５２ｐｐｍの範囲にあり、一方他の芳香族プロトンのシ
フトが０．０１０ｐｐｍ未満であることから、ＩＩの両
方の芳香族環と、内部に配向しているＩＩＩの３および
５プロトンとの相互作用についてのさらなる証拠が得ら
れた。
は、水溶液中での両方の芳香族環の同時包接に有利であ
ることが示唆される。純粋なＩＩの値に対するプロトン
ｅ、ｆおよびｈの有意なシフトが０．０２７から０．０
５２ｐｐｍの範囲にあり、一方他の芳香族プロトンのシ
フトが０．０１０ｐｐｍ未満であることから、ＩＩの両
方の芳香族環と、内部に配向しているＩＩＩの３および
５プロトンとの相互作用についてのさらなる証拠が得ら
れた。
【００５７】例３ 逆浸透により精製した水（３５０ｍｌ）を、０．１Ｎの
ＨＣｌでｐＨ５に調整し、３５℃に加熱する。置換度
（Ｄ．Ｓ．）が４．７の２−ヒドロキシプロピルβ−シ
クロデキストリン（７５．００ｇ）を、攪拌しながら添
加する。この溶液を５分間攪拌し、激しく攪拌しなが
ら、ジクロフェナックナトリウム（１２．５０ｇ）をゆ
っくり添加する。溶液を３５℃で３０分間攪拌する。サ
ンプルをとって冷却し、重量オスモル濃度を測定する。
必要ならば、激しく攪拌しながら、ソルビトール（最終
体積５００ｍｌでの溶液のオスモル濃度を２８０〜３０
０ｍＯｓｍ／ｌとする、計算により得られた量）をゆっ
くり添加する。加熱を止め、室温に達するまで攪拌を続
ける。最終体積を水で調節し、１５分間攪拌する。平衡
状態でのｐＨは７．４±０．４である。この溶液を、初
めに任意の工程として０．４５ミクロンのフィルターを
通してろ過し、窒素で脱酸素するか、あるいは脱酸素し
て、最後に、窒素雰囲気下かつ無菌状態で、予め殺菌し
た琥珀のアンプル中に０．２２ミクロンの膜状フィルタ
ーを通して入れる。このアンプルを窒素下で密封する。
溶液は、有効なＨＰＬＣでの測定によれば、ジクロフェ
ナックナトリウムを２５．０±０．８ｍｇ／ｍｌ含有し
ている。
ＨＣｌでｐＨ５に調整し、３５℃に加熱する。置換度
（Ｄ．Ｓ．）が４．７の２−ヒドロキシプロピルβ−シ
クロデキストリン（７５．００ｇ）を、攪拌しながら添
加する。この溶液を５分間攪拌し、激しく攪拌しなが
ら、ジクロフェナックナトリウム（１２．５０ｇ）をゆ
っくり添加する。溶液を３５℃で３０分間攪拌する。サ
ンプルをとって冷却し、重量オスモル濃度を測定する。
必要ならば、激しく攪拌しながら、ソルビトール（最終
体積５００ｍｌでの溶液のオスモル濃度を２８０〜３０
０ｍＯｓｍ／ｌとする、計算により得られた量）をゆっ
くり添加する。加熱を止め、室温に達するまで攪拌を続
ける。最終体積を水で調節し、１５分間攪拌する。平衡
状態でのｐＨは７．４±０．４である。この溶液を、初
めに任意の工程として０．４５ミクロンのフィルターを
通してろ過し、窒素で脱酸素するか、あるいは脱酸素し
て、最後に、窒素雰囲気下かつ無菌状態で、予め殺菌し
た琥珀のアンプル中に０．２２ミクロンの膜状フィルタ
ーを通して入れる。このアンプルを窒素下で密封する。
溶液は、有効なＨＰＬＣでの測定によれば、ジクロフェ
ナックナトリウムを２５．０±０．８ｍｇ／ｍｌ含有し
ている。
【００５８】例４ 逆浸透により精製した水（５００ｍｌ）を、０．１Ｎの
ＨＣｌでｐＨ４．５に調整する。酸性化した水のうち３
５０ｍｌを３５℃に加熱し、Ｄ．Ｓ．が４．６９の２−
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（１０２
ｇ）を、攪拌しながら添加する。この溶液を５分間攪拌
し、激しく攪拌しながら、ジクロフェナックナトリウム
（１２．５０ｇ）をゆっくり添加する。溶液を３５℃で
３０分間攪拌する。加熱を止め、室温に達するまで攪拌
を続ける。酸性化した水の残りで体積を５００ｍｌと
し、１５分間攪拌する。平衡状態でのｐＨは７．４±
０．６である。この溶液を窒素で脱酸素して、窒素雰囲
気下かつ無菌状態で、予め殺菌したアンバーのアンプル
中に０．２２ミクロンの膜状フィルターを通して入れ
る。このアンプルの充填体積は３．３ｍｌである。アン
プルを窒素下で密封する。溶液は、有効なＨＰＬＣでの
測定によれば、ジクロフェナックナトリウムを２５．０
±０．７ｍｇ／ｍｌ含有している。溶液の重量オスモル
濃度は２８０から３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに相当する。４
５℃で１２週間貯蔵したアンプル、および室温（２０〜
２５℃）で１２ヵ月貯蔵したアンプルはそれぞれ、結晶
化の目に見える徴候、またはｐＨや容量モル濃度の有意
な逸脱を示さず、また安定性を示すＨＰＬＣで測定され
るように、元の含有量の１００％±５％のジクロフェナ
ックナトリウムを含有しており、ダイオード配列検出に
より証明されるように、いかなる分解化合物も存在して
いない。
ＨＣｌでｐＨ４．５に調整する。酸性化した水のうち３
５０ｍｌを３５℃に加熱し、Ｄ．Ｓ．が４．６９の２−
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（１０２
ｇ）を、攪拌しながら添加する。この溶液を５分間攪拌
し、激しく攪拌しながら、ジクロフェナックナトリウム
（１２．５０ｇ）をゆっくり添加する。溶液を３５℃で
３０分間攪拌する。加熱を止め、室温に達するまで攪拌
を続ける。酸性化した水の残りで体積を５００ｍｌと
し、１５分間攪拌する。平衡状態でのｐＨは７．４±
０．６である。この溶液を窒素で脱酸素して、窒素雰囲
気下かつ無菌状態で、予め殺菌したアンバーのアンプル
中に０．２２ミクロンの膜状フィルターを通して入れ
る。このアンプルの充填体積は３．３ｍｌである。アン
プルを窒素下で密封する。溶液は、有効なＨＰＬＣでの
測定によれば、ジクロフェナックナトリウムを２５．０
±０．７ｍｇ／ｍｌ含有している。溶液の重量オスモル
濃度は２８０から３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに相当する。４
５℃で１２週間貯蔵したアンプル、および室温（２０〜
２５℃）で１２ヵ月貯蔵したアンプルはそれぞれ、結晶
化の目に見える徴候、またはｐＨや容量モル濃度の有意
な逸脱を示さず、また安定性を示すＨＰＬＣで測定され
るように、元の含有量の１００％±５％のジクロフェナ
ックナトリウムを含有しており、ダイオード配列検出に
より証明されるように、いかなる分解化合物も存在して
いない。
【００５９】例５ 例３にしたがって２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン（ＨＰＢ）を用いて製剤化したジクロフェナ
ックナトリウム７５ｍｇ／３ｍｌを筋肉内（ｉ．ｍ．）
および静脈内（ｉ．ｖ．）に投与した場合の相対的な生
物学的利用性を、参照製剤である市販のジクロフェナッ
クナトリウム注射液７５ｍｇ／３ｍｌをｉ．ｍ．投与し
た場合と比較するために、６名のボランティア〔ＦＡＲ
ＭＯＶＳ１９／９４、Institute for Clinical Pharmac
ology and Drug Development、オレンジ自由州立大学、
ブロエンフォンテイン、南アフリカ] について二重盲検
交差任意試験をおこなった。この試験で得られた主な薬
物動力学的データは表１に示す通りである。ジクロフェ
ナックナトリウム−ＨＰＢ（ｉ．ｖ．およびｉ．
ｍ．）、および市販のジクロフェナックナトリウム
（ｉ．ｍ．）についての、血漿ジクロフェナック濃度対
時間の曲線を図７に示す。
キストリン（ＨＰＢ）を用いて製剤化したジクロフェナ
ックナトリウム７５ｍｇ／３ｍｌを筋肉内（ｉ．ｍ．）
および静脈内（ｉ．ｖ．）に投与した場合の相対的な生
物学的利用性を、参照製剤である市販のジクロフェナッ
クナトリウム注射液７５ｍｇ／３ｍｌをｉ．ｍ．投与し
た場合と比較するために、６名のボランティア〔ＦＡＲ
ＭＯＶＳ１９／９４、Institute for Clinical Pharmac
ology and Drug Development、オレンジ自由州立大学、
ブロエンフォンテイン、南アフリカ] について二重盲検
交差任意試験をおこなった。この試験で得られた主な薬
物動力学的データは表１に示す通りである。ジクロフェ
ナックナトリウム−ＨＰＢ（ｉ．ｖ．およびｉ．
ｍ．）、および市販のジクロフェナックナトリウム
（ｉ．ｍ．）についての、血漿ジクロフェナック濃度対
時間の曲線を図７に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】薬物動力学的結果は、ｉ．ｍ．投与した後
に吸収されるジクロフェナックに関しては、二つの製剤
は生物学的に同等であることを示す。しかしながら、ジ
クロフェナックナトリウム−ＨＰＢは、ｉ．ｍ．投与し
た市販のジクロフェナックナトリウムよりも短い時間
（ｔ1/2 2 ）で、より高い最高濃度（Ｃmax ）に達し
た。ｉ．ｖ．投与したジクロフェナックナトリウム−Ｈ
ＰＢと比較した場合、ｉ．ｍ．投与したジクロフェナッ
クナトリウム−ＨＰＢの絶対的な生物学的利用率は１０
０％に近い。処置期間の終わりに被験者６名のうち２名
にみられた、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラ
ーゼ作用の僅かだが可逆的な増加以外は、臨床的に有意
な悪影響、または臨床化学的変化は、試験中観察されな
かった。両被験者には、市販のジクロフェナックナトリ
ウムを最後にｉ．ｖ．投与した。したがって、この知見
は、ジクロフェナックナトリウム−ＨＰＢの効果という
よりは、交差目的でなされた筋肉内注射により生じた局
所的な反応に関係していたという可能性が大きい。この
ように、本発明によるジクロフェナックの調製剤は、
ｉ．ｍ．かｉ．ｖ．のいずれかの経路の投与により、効
果的に使用することができる。
に吸収されるジクロフェナックに関しては、二つの製剤
は生物学的に同等であることを示す。しかしながら、ジ
クロフェナックナトリウム−ＨＰＢは、ｉ．ｍ．投与し
た市販のジクロフェナックナトリウムよりも短い時間
（ｔ1/2 2 ）で、より高い最高濃度（Ｃmax ）に達し
た。ｉ．ｖ．投与したジクロフェナックナトリウム−Ｈ
ＰＢと比較した場合、ｉ．ｍ．投与したジクロフェナッ
クナトリウム−ＨＰＢの絶対的な生物学的利用率は１０
０％に近い。処置期間の終わりに被験者６名のうち２名
にみられた、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラ
ーゼ作用の僅かだが可逆的な増加以外は、臨床的に有意
な悪影響、または臨床化学的変化は、試験中観察されな
かった。両被験者には、市販のジクロフェナックナトリ
ウムを最後にｉ．ｖ．投与した。したがって、この知見
は、ジクロフェナックナトリウム−ＨＰＢの効果という
よりは、交差目的でなされた筋肉内注射により生じた局
所的な反応に関係していたという可能性が大きい。この
ように、本発明によるジクロフェナックの調製剤は、
ｉ．ｍ．かｉ．ｖ．のいずれかの経路の投与により、効
果的に使用することができる。
【図１】さまざまなｐＨ値の２５℃の水溶液中における
ジクロフェナックナトリウムの溶解性に対する、２−ヒ
ドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの濃度の増加
効果を示すグラフである。
ジクロフェナックナトリウムの溶解性に対する、２−ヒ
ドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの濃度の増加
効果を示すグラフである。
【図２】ジクロフェナックナトリウム、および２−ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリンのＤＳＣ熱分析
の結果を示すチャートである。
ロキシプロピルβ−シクロデキストリンのＤＳＣ熱分析
の結果を示すチャートである。
【図３】ジクロフェナックナトリウム、およびヒドロキ
シプロピルβ−シクロデキストリンのＦＴＩＲ分析の結
果を示すチャートである。
シプロピルβ−シクロデキストリンのＦＴＩＲ分析の結
果を示すチャートである。
【図４】ＮＭＲデータの説明に用いた構造、および表示
を示す図である。
を示す図である。
【図５】ジクロフェナックナトリウムと２−ヒドロキシ
プロピルβ−シクロデキストリンのプロトンの間の空間
相関関係を示す、ジクロフェナックナトリウムと２−ヒ
ドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの錯体のＤ2
Ｏ溶液の２−Ｄ ＲＯＥＳＹスペクトルの一部分であ
る。
プロピルβ−シクロデキストリンのプロトンの間の空間
相関関係を示す、ジクロフェナックナトリウムと２−ヒ
ドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの錯体のＤ2
Ｏ溶液の２−Ｄ ＲＯＥＳＹスペクトルの一部分であ
る。
【図６】（ａ）ジクロフェナックとヒドロキシプロピル
β−シクロデキストリンとの間で形成された水性包接錯
体の、プロトン磁気共鳴に基づく分子モデルを示す図で
ある。二つの斜視図が示されているが、ジクロフェナッ
クを太線で示し、また簡潔にするためにヒドロキシプロ
ピル基は省略してある。 （ｂ） ジクロフェナックの芳香族環と疎水性シクロデ
キストリンの空洞との間の相互作用を表すためにＺ軸を
一部切り欠いた、図６ａの空間充填モデルを示す図であ
る。
β−シクロデキストリンとの間で形成された水性包接錯
体の、プロトン磁気共鳴に基づく分子モデルを示す図で
ある。二つの斜視図が示されているが、ジクロフェナッ
クを太線で示し、また簡潔にするためにヒドロキシプロ
ピル基は省略してある。 （ｂ） ジクロフェナックの芳香族環と疎水性シクロデ
キストリンの空洞との間の相互作用を表すためにＺ軸を
一部切り欠いた、図６ａの空間充填モデルを示す図であ
る。
【図７】６名の正常なボランティアに交差投与した後
の、市販のジクロフェナックナトリウム（ｉ．ｍ．）と
ジクロフェナックナトリウム−ＨＰＢ（ｉ．ｍ．および
ｉ．ｖ．）の、平均血漿ジクロフェナック濃度対時間の
曲線のグラフである。
の、市販のジクロフェナックナトリウム（ｉ．ｍ．）と
ジクロフェナックナトリウム−ＨＰＢ（ｉ．ｍ．および
ｉ．ｖ．）の、平均血漿ジクロフェナック濃度対時間の
曲線のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルエタ、アン、グリンテンカンプ 南アフリカ国ポート、エリザベス、クラッ ガ、カンマ、ロード、ザ、バーン（番地な し) (72)発明者 ローレンス、ジョン、ペンクラー 南アフリカ国ポート、エリザベス、ローレ イン、バーダン、ロード、４ (72)発明者 マイクル、コーンラード、ボシュ、バン、 オーツホーン 南アフリカ国プレトリア、モニュメント、 パーク、カルコーン、ストリート、33
Claims (14)
- 【請求項１】下記の工程（ｉ）を含む（ａ）ジクロフェ
ナックまたはその薬学的に許容される塩、および２−ヒ
ドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、あるいは
（ｂ）ジクロフェナックまたはジクロフェナックの薬学
的に許容される塩と、２−ヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリンとの包接錯体、あるいは（ａ）と（ｂ）
の混合物のいずれかからなる、注射可能な薬学または獣
医学組成物の製造法。 （ｉ）（ａ）ジクロフェナックまたはその薬学的に許容
される塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン、あるいは（ｂ）ジクロフェナックまたはジ
クロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体、あ
るいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれかを、生成溶液
のｐＨが６．０から８．５となるようなｐＨにリン酸塩
緩衝剤の不在下で酸性化した水に溶解して溶液を形成す
る工程。 - 【請求項２】組成物が、（ａ）ジクロフェナックまたは
その薬学的に許容される塩、および２−ヒドロキシプロ
ピルβ−シクロデキストリンからなり、ジクロフェナッ
クまたはその薬学的に許容される塩対２−ヒドロキシプ
ロピルβ−シクロデキストリンのモル比が１：１から
１：１０である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】組成物が、（ｂ）ジクロフェナックまたは
ジクロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体か
らなり、ジクロフェナックまたはその薬学的に許容され
る塩対２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
のモル比が１：１から１：１０である、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項４】組成物が、（ｂ）ジクロフェナックまたは
ジクロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体か
らなり、この錯体が、ジクロフェナックまたはその薬学
的に許容される塩と、２−ヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリンとを混練または粉砕して混合することに
より調製されたものである、請求項１から３のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項５】２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキス
トリンの平均置換度が、シクロデキストリン１分子につ
き２−ヒドロキシプロピル基が３．９個から５．１個で
ある、請求項１から４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】溶液が、１ミリリットルにつき１０ｍｇ以
上のジクロフェナック濃度を有する、請求項１から５の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項７】（ａ）ジクロフェナックまたはその薬学的
に許容される塩、および２−ヒドロキシプロピルβ−シ
クロデキストリン、あるいは（ｂ）ジクロフェナックま
たはジクロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯
体、あるいは（ａ）と（ｂ）の混合物のいずれかを水性
ビヒクル中に含有していて、溶液の形態、または水性ビ
ヒクルを用いて再形成して溶液を得るのに適当な形態で
あり、溶液が６．０から８．５のｐＨをもち、いかなる
リン酸塩緩衝剤も含んでいない、注射可能な薬学または
獣医学組成物。 - 【請求項８】組成物が、（ａ）ジクロフェナックまたは
その薬学的に許容される塩、および２−ヒドロキシプロ
ピルβ−シクロデキストリンからなり、ジクロフェナッ
クまたはその薬学的に許容される塩対２−ヒドロキシプ
ロピルβ−シクロデキストリンのモル比が１：１から
１：１０である、請求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】組成物が、（ｂ）ジクロフェナックまたは
ジクロフェナックの薬学的に許容される塩と、２−ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの包接錯体か
らなり、ジクロフェナックまたはその薬学的に許容され
る塩対２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
のモル比が１：１から１：１０である、請求項７に記載
の組成物。 - 【請求項１０】モル比が１：１．５から１：２．５であ
る、請求項８または請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１１】２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキ
ストリンの平均置換度が、シクロデキストリン１分子に
つき２−ヒドロキシプロピル基が３．９個から５．１個
である、請求項７から１０のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１２】組成物が、１ミリリットルにつき１０ｍ
ｇ以上のジクロフェナック濃度を有する、請求項７から
１１のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１３】組成物が、１ミリリットルにつき約２５
ｍｇのジクロフェナック濃度を有する、請求項１２に記
載の組成物。 - 【請求項１４】単位投与量の形態に製剤化され、それぞ
れの単位投与量がジクロフェナックを１０ｍｇから１５
０ｍｇ含む、請求項７から１３のいずれかに記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA939031 | 1993-12-02 | ||
| ZA939031 | 1993-12-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07252144A true JPH07252144A (ja) | 1995-10-03 |
| JP3877787B2 JP3877787B2 (ja) | 2007-02-07 |
Family
ID=66648427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29978894A Expired - Fee Related JP3877787B2 (ja) | 1993-12-02 | 1994-12-02 | 薬学組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0658347B1 (ja) |
| JP (1) | JP3877787B2 (ja) |
| KR (1) | KR100349754B1 (ja) |
| CN (1) | CN1094349C (ja) |
| AT (1) | ATE247486T1 (ja) |
| AU (1) | AU687903B2 (ja) |
| CA (1) | CA2136492C (ja) |
| DE (1) | DE69433052T2 (ja) |
| DK (1) | DK0658347T3 (ja) |
| ES (1) | ES2204909T3 (ja) |
| IL (1) | IL111755A (ja) |
| MY (1) | MY113981A (ja) |
| ZA (1) | ZA949182B (ja) |
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