PT1501496E

PT1501496E - Formulações contendo amiodarona e éter sulfoalquílico de ciclodextrina

Info

Publication number: PT1501496E
Application number: PT03728598T
Authority: PT
Inventors: Gerold L Mosher; Karen T Johnson; Atef A Gayed
Original assignee: Cydex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-05-04
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2012-02-20
Also published as: AU2003234285A1; US20030216353A1; IL165022A0; EP2402008A1; KR100984197B1; JP5656692B2; EP1501496A4; JP4764004B2; ATE535239T1; IL165022A; WO2003092590A2; EP1501496A2; ES2567716T3; ES2378306T3; JP2005530744A; HUE027551T2; DK2402008T3; CA2483774C; AU2003234285B2; DK1501496T3

Description

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES CONTENDO AMIODARONA E ÉTER SULFOALQUÍLICO DE CICLODEXTRINA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formulações antiarrítmicas melhoradas e, em particular, a uma formulação parentérica contendo amiodarona e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina e à sua utilização no tratamento de distúrbios cardíacos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os fármacos antiarrítmicos são geralmente divididos em quatro classes de acordo com o seu modo de acção electrofisiológica (Edvardsson, Current Therapeutic Research, Vol. 28, suplemento N° 1, páginas 113S-118S (Julho de 1980); Keefe et al., Drugs, Vol. 22, páginas 363-400 (1981); Vaughn-

Williams, "Classification of Anti-Arrhythmic Drugs in Symposium of Cardiac Arrhythmias", páginas 449-472 (Sandoe et al., (eds.) A. B. Astra, Soederlalje, Suécia (1970)) . Os fármacos antiarrítmicos são classificados como se segue:

Classe I - efeito anestésico local; Classe II - bloqueio do receptor beta; Classe III - prolongamento da duração do potencial de acção; e Classe IV - antagonista de cálcio.

Embora seja geralmente considerado um fármaco antiarrítmico de Classe III, a amiodarona possui características 1 electrofisiológicas de todas as quatro classes de Vaughn-Williams: bloqueia canais de sódio a frequências rítmicas rápidas (Classe I); exerce uma acção anti-simpática não competitiva (Classe II); prolonga a duração do potencial de acção cardíaca (Classe III); e apresenta efeitos cronotrópicos negativos em tecidos nodais. A amiodarona possui eficácia sustida contra arritmias taquicárdicas ventriculares e supraventriculares. A amiodarona apresenta também acção vasodilatadora, a qual pode diminuir a carga de trabalho cardíaco e, consequentemente, diminuir o consumo miocárdico de oxigénio e pode, assim, ser utilizada para tratar a hipertensão. A amiodarona está aprovada para o tratamento de taquiarritmias ventriculares com risco de vida. A amiodarona é também útil no tratamento de arritmias ventriculares menos graves e muitas arritmias supraventriculares, incluindo fibrilhação auricular e taquiarritmias reentrantes envolvendo vias acessórias. Uma vez que a amiodarona apresenta variações de resposta interindividuais acentuadas, é essencial uma estreita monitorização do indivíduo para ajustar a quantidade de fármaco administrada. Os efeitos adversos mais importantes, resultantes do tratamento são hipotensão, assístole/paragem cardíaca/dissociação electromecânica (DEM), choque cardiogénico, insuficiência cardíaca congestiva, bradicardia, anomalias da função hepática, VT e bloqueio AV (folheto informativo de CORDARONE® Intravenosa da Wyeth-Ayerst). A amiodarona apresenta supostamente características complexas de distribuição após administração intravenosa de uma única dose terapêutica. As concentrações séricas de pico após infusões intravenosas únicas de 5 mg/kg de 15 minutos em indivíduos saudáveis variam entre 5 e 41 mg/L. As concentrações séricas de pico após infusões de 10 minutos de 150 mg de 2 CORDARONE® I.V. em doentes com fibrilhação ventricular (VF) ou taquicardia ventricular (VT) hemodinamicamente instável, variam entre 7 e 26 mg/L. Devido à rápida distribuição, as concentrações séricas diminuem até 10% dos valores de pico no intervalo de 30 a 45 minutos após o final da infusão. A amiodarona HC1 (cloridrato de (2-butil-3-benzofuranil)[4-[2 - (dietilamino) etoxi ] -3,5-diiodof enil ] metanona; C25H29I2NO3 · HC1) é um pó cristalino branco ou ligeiramente amarelo e é muito pouco solúvel em água (0,2 - 0,5 mg/mL) . Existem vários valores de pKa descritos para a amiodarona: 5,6 (Andreasen et al., 1981), 7,4 (Canada et al., 1981) e 6,56 (Bonati et al., 1984). A amiodarona tem carga positiva a valores de pH abaixo do seu pKa. A amiodarona HC1 tem a seguinte estrutura química:

A solubilidade do cloridrato de amiodarona em água é supostamente altamente dependente da temperatura. A solubilidade varia desde 0,3 a 0,5 mg/mL a 20 °C até cerca de 7 mg/mL a 50 °C. A cerca de 60 °C, a solubilidade aumenta a mais de 100 mg/mL. A concentrações de cerca de 50 mg/mL, a amiodarona forma, supostamente, estruturas coloidais com diâmetro de cerca de 100 nm e micelas contendo aproximadamente 150 unidades monoméricas e tendo um peso molecular superior a 100000.

Devido à sua baixa solubilidade intrínseca em água, a amiodarona é difícil de formular numa formulação parentérica com base em água que seja suficientemente concentrada e estável e 3 presente num meio que tem um pH fisiologicamente aceitável. A formulação actualmente comercializada (CORDARONE® Intravenosa; CORDARONE I.V.®) de amiodarona contém 50 mg/mL de amiodarona HC1, 20,2 mg/mL de álcool benzilico e 100 mg/mL de polissorbato 80 (TWEEN® 80; um tensioactivo não iónico, emulsionante, dispersante e/ou estabilizador) em água. A formulação CORDARONE I.V.® é embalada em recipientes de utilização única.

Contudo, o polissorbato 80 e o álcool benzilico são conhecidos por causarem efeitos secundários não desejados. Por exemplo, o polissorbato 80, sozinho ou em combinação com álcool benzilico, actua supostamente como um potente depressor cardíaco e provoca hipotensão, e cancro. Além disso, a administração parentérica de álcool benzilico foi supostamente associada com hemólise, morte e uma variedade de outros efeitos secundários.

Além dos efeitos secundários não desejados, existem problemas adicionais que estão associados com a administração parentérica de um fármaco num veículo com base em tensioactivo. Por exemplo, quando o fármaco é diluído na corrente sanguínea, podem ocorrer duas alterações físicas: 1) o pH e a tonicidade da formulação aproximam-se das do sangue; e 2) as concentrações do tensioactivo e do fármaco diminuem proporcionalmente um ao outro. Em ambos os casos, a composição original da formulação é alterada e pode resultar numa solução fisicamente instável. Especificamente, se o fármaco nesta composição diluída estiver presente a uma concentração que é superior à sua solubilidade, forma-se uma solução sobressaturada com o potencial para precipitar (Ward, G.H and S. H. Yalkowsky em J. Parenter Sei. Technol. Vol. 47; 4:161-5 (1993)).

Uma variedade de patentes e publicações científicas divulgam preparações parentéricas de amiodarona que supostamente 4 reduziram efeitos secundários comparativamente à formulação actualmente comercializada. A Patente U.S. N° 5234949 de Ehrenpreis et al. divulga uma solução parentérica de amiodarona (25-75 mg/mL) numa solução tampão de acetato sem tensioactivo que tem um pH abaixo de 4 e, de um modo mais preferido, dentro da gama de 3,5 - 3,8. Ehrenpreis et al. divulga que a concentração e a escolha do agente tamponante é crítica para a estabilidade fisica de modo a reduzir a precipitação ou a formação de gel. Soluções contendo amiodarona a concentrações de 15 - 50 mg/mL num tampão de acetato com um pH entre 3,2 e 3,8 não podem ser diluídas em água contendo glucose-solução salina para além de 1 mg/mL sem se formarem soluções muito opalescentes ou mesmo leitosas. A Patente U.S. N° 6143778 de Gautier et ai. divulga uma formulação parentérica contendo amiodarona, uma solução tampão e um tensioactivo hidrofílico não iónico. O tensioactivo hidrofílico é requerido de modo a evitar o problema acima mencionado associado com a diluição de uma solução tamponada contendo cloridrato de amiodarona. As soluções contendo 1,5-8,0% em peso de amiodarona foram supostamente preparadas na presença de tensioactivo. As soluções contendo 30-50 mg de amiodarona/mL de solução a pH 2,4-3,8 foram supostamente preparadas na presença de tampões, tais como acetato (0,1-0,3 M) , fosfato (0,1-0,15 M) ou glicina (0,2 M) , em que a força iónica foi mantida entre 0,08-0,3 M. Foram descritas soluções turvas a forças iónicas mais elevadas. O citrato era supostamente não adequado a qualquer concentração. Os tensioactivos adequados incluíram supostamente compostos hidrofílicos não iónicos com valores de HLB na gama de 13-29 e presentes em concentrações de cerca de 0,5-2,0%. Alguns exemplos referidos eram Pluronics®, Cremophors®, Tweens® e Solutols®. A formulação poderia supostamente ser diluída até concentrações aproximadas 5 (-0,5-0,8 mg/mL) e abaixo (0,1-0,15 mg/mL) da concentração micelar de amiodarona.

Ravin et al. (J. Pharm. Sei. (1975), 64(11), 1830-1833) divulgam que o ião cloreto suprime a solubilidade da amiodarona e que o citrato e tartarato de sódio, a concentrações muito baixas que variam desde 0, 002-0, 008 M e a valores de pH de 4,3-5,4, aumentam a solubilidade da amiodarona até 4,8 e 6 mg/mL, respectivamente. Contudo, a concentrações mais elevadas, a solubilidade foi suprimida. Sob as condições testadas, o acetato em qualquer concentração diminuiu a solubilidade da amiodarona a pH 4-4,7. A capacidade para preparar soluções mais concentradas de amiodarona foi demonstrada ser dependente da temperatura. A 25 °C, 40 °C e cerca de 60 °C, puderam ser obtidas concentrações de amiodarona de 0,35 mg/mL, 0,95 mg/mL e >13 mg/mL, respectivamente. A solução aquecida a 60 °C podia ser arrefecida até 25 °C sem precipitação; contudo, não podia ser diluida abaixo da concentração micelar critica sem precipitação.

Ravin et al. (J. Pharm. Sei. (1969), 58(10), 1242-45) descrevem que cloreto do cetildimetilbenzilamónio, laurilsulfato de sódio e tween 80 aumentaram a solubilidade da amiodarona a concentrações de tensioactivo até 0,02% em peso.

As ciclodextrinas e os seus derivados são muito utilizados em formulações liquidas para aumentar a solubilidade aquosa de compostos hidrofóbicos. As ciclodextrinas são hidratos de carbono ciclicos derivados de amido. As ciclodextrinas não modificadas diferem pelo número de unidades de glucopiranose ligadas conjuntamente na estrutura cilíndrica. As ciclodextrinas percursoras contêm 6, 7 ou 8 unidades de glucopiranose e são referidas como α-, β- e γ-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidade de ciclodextrina tem grupos hidroxilo secundários nas 6 posições 2 e 3 e um grupo hidroxilo primário na posição 6. As ciclodextrinas podem ser imaginadas como cones truncados ocos, com superfícies externas hidrofílicas e cavidades interiores hidrofóbicas. Em soluções aquosas, estas cavidades hidrofóbicos proporcionam um refúgio para compostos orgânicos hidrofóbicos que podem adaptar toda, ou parte, da sua estrutura nestas cavidades. Este processo, conhecido como complexação por inclusão, pode resultar em estabilidade e solubilidade aquosa aparente aumentadas, para o fármaco complexado. 0 complexo é estabilizado por interacções hidrofóbicas e não envolve a formação de quaisquer ligações covalentes. A modificação química das ciclodextrinas percursoras (geralmente nas unidades hidroxilo) resultou em derivados com, por vezes, segurança melhorada enquanto retinham ou melhoravam a capacidade de complexação da ciclodextrina. Das numerosas ciclodextrinas derivatizadas preparadas até agora, apenas duas parecem ser comercialmente viáveis; os derivados de 2-hidroxipropilo (ΗΡ-β-CD ou HPCD), moléculas neutras desenvolvidas comercialmente pela Jannsen e outros, e os derivados de éter sulfoalquílico (SAE^-CD ou SAE-CD) , desenvolvidos pela CyDex, Inc.

Os SAE-CD são uma classe de ciclodextrinas negativamente carregadas, as quais variam na natureza do espaçador alquílico, na forma salina, no grau de substituição e na ciclodextrina percursora inicial. 0 sal de sódio do derivado de éter sulfobutílico de beta-ciclodextrina, com uma média de cerca de 7 substituintes por molécula de ciclodextrina (3ΒΕ7-β-Οϋ), está a ser comercializado pela CyDex, Inc. (Kansas) como CAPTISOL® de ciclodextrina. 7

Éter Sulfobutílico de β-Ciclodextrina (Captisol') 0 substituinte éter sulfobutílico aniónico melhora dramaticamente a solubilidade aquosa da ciclodextrina percursora. A complexação reversível e não covalente de fármacos com a ciclodextrina CAPTISOL®, permite, geralmente, solubilidade e estabilidade aumentadas de fármacos em soluções aquosas.

Foi descrito que o aumento relativo na solubilidade de um fármaco pouco solúvel na presença de um SAE-CD é um produto da constante de ligação e da concentração molar do SAE-CD presente (Stela et al. Patentes U.S. N° 6046177 e N° 5874418). Os compostos apresentam geralmente uma curva de ligação de tipo AL ("A" linear) convencional (Higuchi, T. e Connors, K.A. em "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4" (Reilly, Charles N. Ed., John Wiley & Sons., 1965, pp.117-212)) quando ligados a um SAE-CD. Num perfil tipo AL típico, a solubilidade total do fármaco (eixo y) em água aumenta linearmente com concentrações crescentes de ciclodextrina presente (eixo x). Os dados ajustam-se habitualmente a uma linha recta e desviam-se raramente desta relação, a menos que o composto (fármaco) particular a solubilizar possua uma razão de ligação inesperada com o SAE-CD. A ordenada na origem da linha que melhor se ajusta aos dados é igual à solubilidade intrínseca teórica do fármaco em água.

As equações 1 e 2 descrevem geralmente o equilíbrio dinâmico e reversível da ligação, em que a quantidade de fármaco, por exemplo, na forma complexada é uma função das concentrações do fármaco e ciclodextrina, e da constante de equilíbrio ou de ligação, Κχ:ι.

Equação 1 Equação 2 Fármaco + Ciclodextrina «-Km-» Complexo

Km= _ [Complexo]_ [Fármaco][Ciclodextrina] nova e a sua administração A ciclodextrina CAPTISOL® é relativamente utilização combinada com amiodarona para parentérica não foi avaliada. A Patente U.S. N° 6267985 de Chen et al. divulga um método para melhorar a solubilização de triglicéridos e para distribuição melhorada de agentes terapêuticos. As formulações divulgadas compreendem uma combinação de dois tensioactivos, um triglicérido e um agente terapêutico que é capaz de ser solubilizada no triglicérido, no veículo, ou no triglicérido e veículo. A patente '985 sugere a utilização de amiodarona e de um agente solubilizante opcional, tal como uma ciclodextrina, que pode incluir derivados de ciclodextrina, tais como hidroxipropil-ciclodextrina (HPCD), éter sulfobutílico de ciclodextrina e um conjugado de éter sulfobutílico de ciclodextrina. A HPCD é a ciclodextrina preferida. 9 A Patente U.S. N° 6294192 de Patel et al. divulga composições farmacêuticas orais sem triglicéridos capazes de solubilizar quantidades terapeuticamente eficazes de agentes terapêuticos hidrofóbicos. As formulações divulgadas incluem uma combinação de um tensioactivo hidrofilico e de um tensioactivo hidrofóbico. A patente '192 sugere a utilização de amiodarona e de um agente solubilizante opcional, tal como uma ciclodextrina, que pode incluir derivados de ciclodextrina, tais como HPCD e éter sulfobutilico de ciclodextrina. A HPCD é a ciclodextrina preferida. 0 Pedido de Patente U.S. N° 20020012680 de Patel et al. divulga composições farmacêuticas sem triglicéridos compreendendo um agente terapêutico hidrofóbico e um veiculo compreendendo, pelo menos, um tensioactivo hidrofilico e, pelo menos, um tensioactivo hidrofóbico. O pedido reivindica mas não ensina a utilização de amiodarona como um agente terapêutico hidrofóbico adequado. A formulação reivindicada pode ainda compreender um solubilizante que pode ser um éter sulfobutilico de ciclodextrina.

As Patentes U.S. N° 5874418 e N° 6046177 de Stella et al. divulgam composições e formulações farmacêuticas sólidas contendo éter sufoalquilico de ciclodextrina e métodos para a sua preparação para distribuição sustida, retardada ou controlada de agentes terapêuticos. As patentes divulgam formulações contendo uma mistura física de um éter sulfoalquilico de ciclodextrina e um agente terapêutico e, opcionalmente, pelo menos, um modificador da taxa de libertação. Ambas as patentes ensinam que o aumento relativo na solubilidade de um fármaco pouco solúvel na presença de éter sulfoalquilico de ciclodextrina (SAE-CD) é um produto da constante de ligação e da concentração molar do SAE-CD presente. Por outras palavras, 10

Stella et al. divulgam que a ligação de um SBE-CD a um fármaco é governada pela fórmula apresentada acima. A amiodarona é listada como um de um grande número de fármacos que podem ser utilizados.

As Patentes U.S. N° 5134127 e N° 5376645 de Stella et al. divulgam formulações parentéricas contendo um SAE-CD e um fármaco. A amiodarona não está incluída na lista de fármacos que podem ser utilizados. 0 documento WO-A-91/13100 de Coates et al. divulga formulações líquidas contendo amiodarona e 6A-amino-6A-desoxi-N-(3-carboxipropil)-β-ciclodextrina (β-CDNSc) para injecção IV. Num estudo in vivo em cães, foram administradas intravenosamente aos indivíduos, soluções contendo 5 mg/kg de amiodarona com ou sem β-CDNSc. AUC (0 - 24) e Cmáx aumentaram após administração da formulação contendo ciclodextrina, enquanto não se verificaram alterações significativas na AUC (0 - infinito) e semi-vida de eliminação. A β-CDNSc eliminou supostamente os efeitos secundários habituais observados após injecção intravenosa de amiodarona. Os dados relativos à semi-vida da amiodarona foram altamente variáveis (17,646 h + /- 14,04 h (controlo) e 36,264 h +/- 32,332 h). O documento WO-A-91/04026 de Palmer et al. divulga formulações líquidas contendo amiodarona com a-ciclodextrina, β-β-ciclodextrina, λ-ciclodextrina, õ-ciclodextrina, dimetil-β-ciclodextrina ou amino-ciclodextrina. Foi realizado um estudo in vivo em porcos em que foram administrados oralmente amiodarona e amino-ciclodextrina. A segurança das ciclodextrinas é frequentemente comparada através de estudos de hemólise in vitro. Como descrito na FIG. 1 11 (Thompson, D.0., Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104), o comportamento hemolítico da ciclodextrina CAPTISOL® é comparada com a mesma para a β-ciclodextrina percursora, derivados hidroxipropilo comercialmente disponíveis, ENCAPSIN™ (grau de substituição 4; ΗΡ4-β-0ϋ) e MOLECUSOL™ (grau de substituição 8; ΗΡδ-β-CD) e outros dois derivados de éter sulfobutilico, δΒΕΙ-β-Οϋ e SBE4^-CD. Ao contrário dos outros derivados de ciclodextrina, os derivados de SAE-CD, em particular aqueles como a ciclodextrina CAPTISOL® (grau de substituição 7; SBE7^-CD) e SBE4^-CD (grau de substituição 4), essencialmente não mostram qualquer comportamento hemolitico em concentrações tipicamente utilizadas para solubilizar formulações farmacêuticas. Estes SAE-CD apresentam fundamentalmente menor potencial de lesão membranar do que os derivados hidroxipropilo comercialmente disponíveis.

Os derivados de ciclodextrina sulfatados foram também preparados e os seus efeitos no tempo de coagulação sanguínea foram avaliados. Verificou-se que as ciclodextrinas sulfatdas interferem significativamente com o tempo de coagulação sanguínea, especialmente quando comparadas com os éteres sulfoalquílicos de ciclodextrinas (Thompson, D.O., Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104).

Foram preparadas ciclodextrinas metiladas e foi avaliado o seu efeito hemolítico em eritrócitos humanos. Verificou-se que estas ciclodextrinas provocam hemólise moderada a grave (Jodal et al.f Proc. 4th Int. Symp. Cyclodextrins, (1988), 421-425; Yoshida et al., Int. J. Pharm., (1988), 46(3), 217-222) . 12

Em virtude dos seus grupos funcionais respectivos, as ciclodextrinas derivatizadas podem diferir em termos do seu estado de ionização quando presentes em soluções a diferentes valores de pH. 0 grupo funcional das carboxi-p-ciclodextrinas (e. g., succinil^-ciclodextrina, 6A-amino-6A-desoxi-N- (3-carboxipropil)-β-ciclodextrina) tem tipicamente um pKa de aproximadamente 3-5. Assim, as carboxi-ciclodextrinas estão tipicamente carregadas em soluções a pH 3,5 - 14. À medida que o pH diminui abaixo do pKa dos grupos funcionais da carboxi-β-ciclodextrina, a carga negativa total da ciclodextrina diminui. 0 estado de ionização para ciclodextrinas neutras, tal como HPCD, não muda ao longo da gama de pH farmaceuticamente relevante. Contudo, o éter sulfoalquilico de ciclodextrina (SAE-CD), ao contrário da maioria das ciclodextrinas, tem um pKa menor que um, significando que em solução, o SAE-CD permanece totalmente ionizado ao longo de toda a gama de pH utilizável para formulação farmacológica (pH 1-14). Embora não esteja disponível literatura relativamente à variação de ionização em função do pH da solução para a ciclodextrina derivatizada de sulfato, assume-se que as ciclodextrinas derivatizadas de sulfato também estão totalmente ionizadas ao longo da gama de pH de 1-14.

As divulgações acima descritas não descrevem se a amiodarona está num estado ionizado quando administrada ou se a sua ciclodextrina veiculo está ionizada após administração. 0 documento WO-A-91/04026 divulga uma formulação compreendendo amiodarona e α-, β- e γ-ciclodextrinas, substituídas ou não substituídas. As ciclodextrinas podem ter, pelo menos, uma substituição em que um hidroxilo C2, C3 ou C6 está substituído com, por exemplo, sulfonato (S03~). A razão molar preferida de amiodarona para ciclodextrina é desde 1:1 a 10:1. 13

Desta forma, das diferentes ciclodextrinas acima mencionadas, apenas as hidroxipropil-ciclodextrinas e os éteres sulfoalquílicos de ciclodextrinas demonstraram segurança suficiente para serem adequadas para administração parentérica.

Da técnica conhecida, nenhuma foi capaz de superar as desvantagens inerentes à presente formulação CORDARONE® e permanece uma necessidade para formulações parentéricas melhoradas de amiodarona. Permanece uma necessidade para formulações melhoradas que são prontamente diluiveis a partir de uma solução concentrada enquanto mantêm a limpidez, que podem ser administradas a um pH fisiologicamente aceitável ou relevante, que permaneçam quimicamente estáveis sob uma variedade de condições de armazenamento, que são fáceis de manusear e administrar e que reduzem a gravidade ou ocorrência dos efeitos secundários, tais como hipotensão, bradicardia, hemólise e flebite, da formulação presentemente comercializada de amiodarona. Adicionalmente, é necessária uma formulação parentérica melhorada que elimine os efeitos secundários associados com um tensioactivo ou solvente orgânico. Nenhum documento do estado da técnica divulga ou sugere a invenção como aqui reivindicada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção pretende ultrapassar algumas ou todas as desvantagens inerentes a outras formulações conhecidas. A invenção proporciona uma formulação parentérica com base em éter sulfoalquílico de ciclodextrina (SAE-CD) de amiodarona. A invenção proporciona uma formulação comercialmente viável que pode ser preparada e armazenada em líquidos aquosos numa vasta 14 gama de valores de pH e concentrações fisiologicamente aceitáveis de amiodarona, sem precipitação significativa de amiodarona in vitro. A formulação é farmaceuticamente estável com uma vasta gama de tampões, soro fisiológico ou soluções de Ringer com lactato. A formulação também tem uma tensão superficial maior do que a da formulação presentemente comercializada e permite, deste modo, uma dosagem mais exacta quando administrada em conjuntos de infusão com contador de gotas. A formulação contendo SAE-CD e amiodarona tem uma estabilidade e concentração de amiodarona suficientemente elevadas para utilização como um produto comercial. A formulação pode ser preparada como uma solução aquosa límpida que é esterilizável por filtração estéril (por exemplo, um tamanho de poro de filtro menor ou igual a 0,22 pm) e outros métodos convencionais. A formulação líquida é estável sob uma variedade de condições de armazenamento e pode também ser convertida num sólido reconstituível. A formulação pode ser administrada por injecção a uma gama de pH fisiologicamente aceitável. Dependendo do pH do meio, o SAE-CD pode estar presente em quantidades estequiometricamente menores, iguais ou maiores relativamente à quantidade de amiodarona presente e ainda proporciona uma solução límpida. Por exemplo, a pH da solução baixo, i. e., um pH que se aproxima ou está abaixo do pKa da amiodarona, e baixas concentrações de amiodarona e SAE-CD, podem ser utilizadas quantidades menos do que estequiométricas de SAE-CD e podem aumentar a solubilidade da amiodarona predominantemente por ligação iónica não covalente. A pH da solução baixo e elevado, i. e., um pH maior do que o pKa da amiodarona, e concentrações mais elevadas de amiodarona e SAE-CD, podem ser utilizadas quantidades maiores do que estequiométricas de SAE-CD e podem aumentar a solubilidade da amiodarona por ligação iónica não 15 covalente e por complexaçao através da formaçao de complexos de inclusão.

Um aspecto da invenção proporciona uma formulação liquida límpida compreendendo, pelo menos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiarrítmico, tal como amiodarona, e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina presentes numa quantidade suficiente para proporcionar uma solução límpida e evitar precipitação quando diluídos com uma composição de excipiente líquido farmaceuticamente aceitável. A formulação pode ser proporcionada como uma solução stock que é diluída com uma composição de veículo líquido, tais como soro fisiológico, plasma ou solução de Ringer com lactato, antes da administração a um indivíduo. Alternativamente, a formulação pode ser proporcionada a uma concentração de amiodarona que é adequada para administração sem diluição. Após diluição com um veículo líquido aquoso farmaceuticamente aceitável, as presentes formulações não irão precipitar ou irão formar menos precipitado do que uma correspondente formulação de controlo não contendo SAE-CD. A presente formulação não requer um tensioactivo de modo a tornar a formulação adequada para diluição.

Em particular, a presente invenção refere-se a uma formulação líquida límpida diluível em água compreendendo amiodarona e um éter sulfoalquilico de ciclodextrina (SAE-CD), em que a razão molar de SAE-CD para amiodarona é maior ou igual a 1,1±0,01 e a formulação líquida é diluível com água à temperatura ambiente sem precipitação de amiodarona ou com menos ou igual a 3% em peso de precipitação de amiodarona e sem a necessidade de tensioactivo, solvente orgânico, sabão ou detergente e em que o SAE-CD é um composto ou uma mistura de compostos da Fórmula 1 16

Fórmula 1 em que: n é 5 ou 6; Rir ^2r R-3r R4, Rõ? r6, R7, Rs e R9 sao cada, independentemente, -0- ou um grupo -0-(alquileno C2-Cs)-S03 , em que, pelo menos, um de Ri e R2 é independentemente um grupo -0-(alquileno C2· -c6) -S03~; e Si, S2, S3, s4, S5, s6, S7, S8 e S9 são cada, independentemente, um catião farmaceuticamente aceitável.

As formas de realização preferidas da invenção são evidentes a partir das reivindicações dependentes.

Outras caracteristicas, vantagens e formas de realização da invenção tornar-se-ão evidentes aos especialistas na técnica pela seguinte descrição e exemplos acompanhantes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os seguintes desenhos são parte da presente descrição e são incluídos para demonstrar adicionalmente determinados aspectos da invenção. A invenção pode ser melhor entendida com referência a um ou mais destes desenhos em combinação com a descrição detalhada das formas de realização específicas aqui apresentadas. 17 A FIG. 1 representa um gráfico da técnica anterior que compara a actividade hemolítica de diferentes ciclodextrinas. A FIG. 2 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase à temperatura ambiente conduzido com cloridrato de amiodarona e SBE7-p-CD em água ajustada a pH 4,5 (♦), em tampão de citrato 0,5 M a pH 4,5 (Δ). A FIG. 3 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase à temperatura ambiente conduzido com cloridrato de amiodarona e SBE7-p-CD em água ajustada a pH 4,5 (♦), 7,0 () e 8,0 (A) . A FIG. 4 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase à temperatura ambiente conduzido com cloridrato de amiodarona e as ciclodextrinas SBE7^-CD (♦), ΗΡ4-β-0ϋ (□) e ΗΡδ-β-CD (Δ) em água ajustada a pH 4,5. A FIG. 5 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase à temperatura ambiente conduzido com cloridrato de amiodarona e as ciclodextrinas SBE7^-CD (), ΗΡ4-β-0ϋ (□) e ΗΡδ-β-CD (Δ) em água ajustada a pH 7,0. A FIG. 6 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase à temperatura ambiente conduzido com cloridrato de amiodarona e as ciclodextrinas SBE7^-CD (A), ΗΡ4-β-0ϋ (□) e ΗΡδ-β-CD (Δ) em água ajustada a pH 8,0. A FIG. 7 representa os dados obtidos de um estudo de tensão superficial à temperatura ambiente conduzido com SBE7-P-CD (pH 4,5 (♦) e pH 6,0 ()) e a formulação de amiodarona HC1 18 comercializada (Δ) a pH 3,9. Foi utilizada dextrose a 5% em água para diluições das formulações stock. A FIG. 8 representa os dados obtidos de um estudo de tonicidade à temperatura ambiente conduzido com SBE7-p-CD (pH 4,5 (♦) e pH 6,0 (□)) e a formulação de amiodarona HC1 comercializada (Δ) a pH 3,9. Foi utilizada dextrose a 5% em água para diluições das formulações stock. A FIG. 9 representa composições para várias soluções contendo amiodarona HC1 e SBE7-p-CD. Os símbolos pretos representam soluções preparadas à temperatura ambiente e os símbolos brancos representam soluções preparadas a temperaturas >50 °C depois arrefecidas. A linha indica uma divisão aproximada entre soluções que são diluíveis e soluções que não são diluíveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Uma formulação de acordo com a invenção compreendendo amiodarona e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina ultrapassa alguma ou todas as desvantagens conhecidas presentes nas formulações de amiodarona da técnica anterior. A presente formulação exclui, em termos gerais, os excipientes prejudiciais encontrados nas formulações comercializadas de amiodarona. Além disso, a presente formulação tem uma maior tensão superficial comparativamente à formulação de CORDARONE®. A presente formulação é também diluível numa vasta gama de valores de pH sem formação de precipitado.

Como aqui utilizado, o termo amiodarona inclui todas as formas neutras e salinas do mesmo. A N-desetilamiodarona (DEA) é 19 o principal metabolito activo da amiodarona em humanos. 0 termo amiodarona inclui também a DEA e todas as suas formas neutras e salinas.

Como aqui utilizada, a expressão agente ionizável por ácido significa qualquer composto que se torna ou está ionizado na presença de um ácido. Um agente ionizável por ácido compreende, pelo menos, um grupo funcional ionizável por ácido que se torna ionizado quando exposto ao ácido ou quando colocado num meio acidico. Os grupos funcionais ionizáveis por ácido exemplificativos, incluem amina primária, amina secundária, amina terciária, amina quaternária, amina aromática, amina insaturada, tiol primário, tiol secundário, sulfónio, hidroxilo, enol e outros conhecidos daqueles com conhecimentos gerais nas áreas químicas.

Como aqui utilizada, a expressão ligação iónica não covalente refere-se a uma ligação formada entre uma espécie aniónica e uma espécie catiónica. A ligação é não covalente no sentido das duas espécies formarem conjuntamente um sal ou um par iónico. 0 SAE-CD proporciona a espécie aniónica do par iónico e o agente ionizável por ácido proporciona a espécie catiónica do par iónico. Uma vez que o SAE-CD é multivalente, um SAE-CD pode formar um par iónico com um ou mais agentes ionizáveis por ácido. 0 grau com que um agente ionizável por ácido está ligado por ligação iónica não covalente versus complexação por inclusão, pode ser determinado espectrofotometricamente utilizando métodos, tais como RMN de 1H, RMN de 13C ou dicroísmo circular (CD) , por exemplo, e por análise dos dados de solubilidade de fase para o agente ionizável por ácido e o SAE-CD. 0 técnico com conhecimento geral na matéria será capaz de utilizar estes 20 métodos convencionais para aproximar a quantidade de cada tipo de ligação que está a ocorrer em solução para determinar se está a ocorrer ligação ou não entre as espécies, predominantemente por ligação iónica não covalente ou formação do complexo de inclusão. Um agente ionizável por ácido que se liga ao SAE-CD através de ambos os meios irá geralmente apresentar uma curva bifásica de solubilidade de fase. Sob condições em que predomina a ligação iónica não covalente relativamente à formação de complexo de inclusão, a quantidade de formação de complexo de inclusão, medida por RMN ou CD, será reduzida, embora os dados de solubilidade de fase indiquem ligação significativa entre as espécies sob aquelas condições; além disso, a solubilidade intrínseca do agente ionizável por ácido, como determinada a partir dos dados de solubilidade de fase, será geralmente mais alta do que esperado sob aquelas condições.

Como aqui utilizada, a expressão sólido reconstituivel significa um sólido capaz de dissolução num meio liquido aquoso para formar um liquido reconstituído, em que após dissolução, o meio liquido é visivelmente limpido. Uma formulação farmacêutica reconstituivel de acordo com a presente invenção compreende um agente antiarritmico, um SAE-CD e opcionalmente, pelo menos, um outro excipiente farmacêutico. Um sólido reconstituivel pode ser preparado por remoção do meio liquido de uma solução liquida aquosa compreendendo SAE-CD e amiodarona, e opcionalmente outros componentes, para formar o sólido. A composição pode compreender uma mistura de um SAE-CD sólido e de um sólido contendo agente antiarritmico compreendendo um agente antiarritmico e opcionalmente, pelo menos, um outro excipiente farmacêutico sólido, de modo que uma grande porção do agente antiarritmico não esteja complexada com o SAE-CD antes da reconstituição. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida de um SAE-CD e um agente antiarritmico, em que uma grande 21 porção do agente antiarrítmico está complexada com o SAE-CD antes da reconstituição. Um sólido reconstituivel irá geralmente compreender menos de 8% em peso de água. A formulação sólida reconstituivel proporciona estabilidade química equivalente ou melhorada de amiodarona comparativamente à formulação Cordarone® comercializada. Esta composição é reconstituída com uma solução aquosa para formar uma formulação líquida contendo o agente antiarrítmico e outros agentes, a qual é administrada por injecção ou infusão a um indivíduo. A formulação líquida utilizada na preparação de uma formulação reconstituivel pode ser preparada como aqui descrito para as formulações líquidas diluídas ou concentradas. Também pode ser preparada de modo a conter um SAE-CD e o agente antiarrítmico a concentrações maiores do que tipicamente utilizadas na formulação líquida da invenção, enquanto mantém a mesma razão molar de SAE-CD para o agente de amiodarona. Um sólido reconstituivel pode ser preparado para formar uma formulação líquida reconstituída que seja ou não diluível após o sólido ter sido reconstituído com uma quantidade predeterminada de um líquido aquoso e a uma temperatura predeterminada. Uma formulação líquida reconstituída que não seja diluível com água pode ser preparada por adição de uma quantidade suficiente de um líquido aquoso num sólido reconstituivel que tem uma razão molar de SAE-CD para amiodarona menor que 1,09 enquanto é aquecida. Uma formulação líquida reconstituída que seja diluível pode ser preparada por dissolução em água de um sólido reconstituivel compreendendo uma mistura de SAE-CD e amiodarona que tem uma razão molar maior ou igual a 1,1±0,01. A requerente refere que qualquer composição de acordo com a invenção pode ser dissolvida ou diluída com outro líquido contendo SAE-CD. A composição reconstituivel é preparada de acordo com qualquer dos seguintes processos. Uma formulação líquida da 22 invenção é primeiro preparada, depois um sólido é formado por liofilização (crio-secagem), secagem por pulverização, liofilização por pulverização, secagem a vácuo, precipitação com anti-solvente, vários processos utilizando líquidos supercríticos ou quase supercríticos, ou outros métodos conhecidos daqueles com conhecimentos gerais na matéria para fazer um pó ou um sólido adequado para reconstituição.

Um sólido reconstituível pode ser um pó, sólido vítreo, sólido poroso ou um material particulado. 0 sólido reconstituível pode ser cristalino ou amorfo.

Como utilizado relativamente a uma composição ou formulação contendo SAE-CD de acordo com a invenção, o termo diluível refere-se a uma formulação líquida contendo SAE-CD e um agente activo, tal como amiodarona, por exemplo, em que a formulação pode ser ainda diluída (com água ou dextrose (5%) em água à temperatura ambiente, e. g., à temperatura ambiente tal como uma temperatura de 20°-28 °C) sem precipitação, i. e., se ocorrer precipitação é menor ou igual a 3% em peso (por outras palavras, a precipitação é insignificante), do agente activo enquanto é mantida uma solução límpida quando diluída a uma concentração de amiodarona de 1,5 mg/mL. Um liquido diluível contendo SAE-CD e agente activo pode ser diluído com uma outra solução que não contenha SAE-CD e a solução diluída resultante irá ter uma concentração mais baixa do agente activo sem provocar precipitação significativa do agente activo. Desta forma, uma solução contendo SAE-CD e agente activo que seja não diluível de acordo com a invenção irá formar uma quantidade significativa (>3% em peso de agente activo) de precipitado quando diluída com outra solução. 23

Deve ser notado que uma solução que não seja diluível com água à temperatura ambiente pode ser tornada diluível com uma solução que contenha SAE-CD, desde que a razão molar final de amiodarona para SAE-CD na solução diluída esteja dentro da gama requerida, como aqui descrito. 0 exemplo 15 detalha um processo em que 23 microlitros de uma solução (pH 3,5 a 25 °C com tampão citrato a ~25 mM) contendo SAE-CD (23% p/v) e cloridrato de amiodarona (68,2 mg/mL) e tendo uma razão molar de SAE-CD para amiodarona de 1,02 é diluída com 977 microlitros de outra solução contendo SAE-CD (dextrose 5% em água a 25 °C) (0,037 mM) . A solução diluída tem uma razão de SAE-CD para amiodarona de 1,19 e é límpida. A invenção proporciona assim um método para tornar diluível uma solução contendo amiodarona previamente não diluível (como aqui definido) compreendendo o passo de diluir a solução previamente não diluível com uma segunda solução contendo SAE-CD de modo que a razão molar de SAE-CD para amiodarona na solução diluída seja 1:1,1 + 0,01. A temperatura irá ter um efeito sobre a capacidade de diluição de uma solução. Em geral, a determinação de se uma solução é ou não diluível, é feita a aproximadamente 25 °C ou à temperatura ambiente, e. g., 20°-28 °C. Uma solução que não seja diluível a cerca de 25 °C pode ser tornada diluível com água à temperatura ambiente por diluição a uma temperatura elevada, tais como >30 °C, >40 °C, >50 °C ou superior. Esta diluição a quente pode ser realizada por diluição da primeira solução a 25 °C com uma solução aquecida ou por mistura e aquecimento das duas soluções que estão inicialmente à temperatura ambiente.

Alternativamente, as duas soluções podem ser aquecidas separadamente e depois misturadas. A capacidade de diluição de uma solução contendo SAE-CD e amiodarona à temperatura ambiente é particularmente importante no cenário clínico em que as soluções não são tipicamente aquecidas antes de se misturarem. Desta forma, a presente invenção proporciona soluções de amiodarona que podem ser diluídas à temperatura ambiente sem a necessidade de um tensioactivo, solvente orgânico, sabão, detergente ou outro desses compostos.

Como aqui utilizado, um veículo líquido farmaceuticamente aceitável é qualquer meio aquoso utilizado nas ciências farmacêuticas para diluição ou dissolução de formulações parentéricas. A formulação da invenção compreende amiodarona e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina da fórmula 1:

Fórmula 1 em que: n é 5 ou 6;

Ri, R2, R3, R4, R5, Ré? R7, Re e Rg são cada, independentemente, -Ciou um grupo -0- (alquileno C2-Cs)-S03_, em que, pelo menos, um de Ri e R2 é independentemente um grupo -0-(alquileno C2-C6)-SC>3~, de um modo preferido, um grupo -0- (CH2) mS03~, em que m é 2 a 6, de um modo preferido 2 a 4 (e. g., -0CH2CH2CH2S03~ ou -OCf^Cf^Cf^CHsSCV) ; e 25

Si, S2, S3, S4, S5, Sef S7, S8 e S9 sao cada, independentemente, um catião farmaceuticamente aceitável que inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (e. g., Li + , Na+, K+) , metais alcalino-terrosos (e. /-1 +2 Çf · f Ca f Mg+2) , iões de amónio e catioes de amina, tais como os catiões de alquilaminas-(C1-C6), piperidina, pirazina, alcanolamina-(C1-C6) e cicloalcanolamina-(C4-Cs) . 0 SAE-CD utilizado na formulação liquida ou sólida é descrita nas patentes U.S. N° 5376645 e N° 5134127 de Stella et al. 0 processo de preparação pode compreender a dissolução da ciclodextrina em base aquosa a uma temperatura apropriada, e. g. , 70° a 80° C, à concentração mais alta possível. Por exemplo, para preparar os derivados de ciclodextrina aqui apresentados, uma quantidade de uma alquilsulfona apropriada, correspondendo ao número de moles de grupos hidroxilo da CD primária presente, é adicionada com agitação vigorosa para assegurar um contacto máximo da fase heterogénea. De acordo com uma forma de realização, o SAE-CD é SBE-7^-CD (ciclodextrina CAPTISOL®) ou SBE-4-p-CD.

Os termos "alquileno" e "alquilo" como aqui utilizados (e. g., no grupo -O-(alquileno C2-C6)S03~ ou nas alquilaminas), incluem grupos alquileno divalentes e grupos alquilo monovalentes, respectivamente, lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insaturados (i. e., contendo uma ligação dupla). O termo "alcanol" neste texto inclui igualmente componentes alquilo lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insaturados de grupos alcanol, em que os grupos hidroxilo podem estar localizados em qualquer posição na unidade alquilo. O termo "cicloalcanol" inclui álcoois cíclicos não substituídos ou substituídos (e. g., com metilo ou etilo). 26 A presente invenção proporciona uma composição contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina, os quais têm a estrutura apresentada na Fórmula (I), em que a composição contém globalmente, em média, pelo menos 1 e até 3n+6 unidades de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. A presente invenção também proporciona composições contendo um único tipo de derivados de ciclodextrina ou, pelo menos, 50% de um único tipo de derivado de ciclodextrina.

Os derivados de ciclodextrina da presente invenção são obtidos como composições purificadas, i. e., composições contendo, pelo menos, 90% em peso ou 95% em peso de derivado (s) de ciclodextrina. Numa forma de realização preferida, são obtidas composições purificadas contendo, pelo menos, 98% em peso de derivado(s) de ciclodextrina.

Em algumas das composições da invenção, a ciclodextrina que não reagiu foi substancialmente removida, sendo as restantes impurezas (i. e., <5% em peso da composição) inconsequentes para o desempenho da composição contendo derivados de ciclodextrina.

Os derivados de SAE-CD exemplificativos incluem SBE4-3~CD, SBE7-p-CD, SBEll-p-CD) e SBE4-Y-CD que correspondem aos derivados de SAE-CD da fórmula I em que n = 5, 5, 5e6; mé4; e existem 4, 7, 11 e 4 subst ituintes de éter sulf oalquilico, respectivamente. Verificou-se que estes derivados de SAE-CD aumentam a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água, tal como amiodarona, em vários graus por formas que não foram sugeridas ou divulgadas pela técnica anterior.

Por "complexo agente terapêutico/SAE-CD" entende-se genericamente um clatrato ou complexo de inclusão de um derivado de éter sulf oalquilico de ciclodextrina da Fórmula (1) e de um 27 agente terapêutico. A razão de agente terapêutico:SAE-CD presente no complexo molecular pode variar e pode estar na gama de 0,33 a 3, numa base molar. Noutra forma de realização das formas de dosagem aqui descritas, a razão agente terapêutico: SAE-CD está na gama de 0,05 a 20 numa base molar, 0,1 a 10 ou 0,25 a 2,5 numa base molar. Assim, o SAE-CD estará geralmente, mas não necessita estar, presente em excesso do agente terapêutico. A quantidade de excesso será determinada pela solubilidade intrínseca do agente, dose prevista do agente e pela constante de ligação para a complexação de inclusão entre o fármaco (agente) específico e o SAE-CD específico.

Por "complexado" entende-se como "sendo parte de um clatrato ou complexo de inclusão com", i. e., um agente terapêutico complexado é parte de um clatrato ou complexo de inclusão com um derivado de éter sulfoalquílico de ciclodextrina. Por "grande porção" entende-se, pelo menos, 50% em peso do composto terapêutico. Em várias formas de realização específicas, mais do que 50%, 60%, 75%, 90% ou 95% em peso do agente terapêutico pode ser complexado com um SAE-CD, enquanto na formulação farmacêutica. A percentagem efectiva de fármaco que é complexada irá variar de acordo com a constante de equilíbrio da complexação que caracteriza a complexação de um SAE-CD específico com um fármaco específico e das concentrações de SAE-CD e fármaco disponíveis para a complexação.

Sob condições em que o SAE-CD pode formar uma ou mais ligações iónicas com um composto ionizável por ácido carregado positivamente, o SAE-CD pode estar presente em baixas concentrações e a razão de fármaco para SAE-CD pode ser maior do que 1. Deste modo, é possível que menos de 50% do fármaco esteja complexado, por meio de um complexo de inclusão, estando o 28 SAE-CD e mais ou menos 50% do fármaco ligado de forma iónica nao covalente ao SAE-CD. O SAE-CD solubiliza a amiodarona significativamente melhor do que qualquer outra ciclodextrina derivatizada, independentemente se a outra ciclodextrina derivatizada está carregada negativamente ou neutra. A tabela abaixo inclui uma comparação da solubilização da amiodarona por diversas ciclodextrinas diferentes: 1) derivada de succinilo que tem um grau de substituição de cerca de 3, contém um grupo funcional espaçado 3 carbonos da cavidade da ciclodextrina capaz de ficar carregado negativamente à medida que os valores de pH se aproximam e ultrapassam o pKa (pKa ~4-5, Cyclolab, Budapeste, Hungria); 2) derivada de sulfato que tem um grau de substituição de cerca de 14, contém um grupo funcional sulfato localizado perto da cavidade da ciclodextrina que está totalmente ionizada a pH 1-14, (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA); 3) derivada de metilo que tem um grau de substituição de 14 e sem carga ao longo da gama de pH 1-14, dimetil-beta-ciclodextrina, (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, EUA); 4) derivada de 2-hidroxipropilo (ΗΡδ-β-CD) que tem um grau de substituição de 8, neutra ao longo da gama de pH 1-14, (Research Diagnostics,

Inc, Flanders, Nova Jérsia, EUA); 5) derivada de 2-hidroxipropilo (ΗΡ4-β-0ϋ) que tem um grau de substituição de 4, neutra ao longo da gama de pH 1-14, (Research Diagnostics,

Inc, Flanders, Nova Jérsia, EUA); e 6) derivada de éter sulf obutí lico, de acordo com a invenção, que tem um grau de substituição de 7.

Como mostrado na tabela, ο δΒΕ7-β-00 é 39 vezes, 138 vezes, 1,7 vezes, 3,3 vezes e 3,6 vezes mais eficaz a solubilizar a amiodarona do que a derivada de succinilo, derivada de sulfato, derivada de metilo, ΗΡδ-β-CD e ΗΡ4-β-Οϋ, respectivamente, à 29 temperatura ambiente, pH 4,5 e 0,09 M de ciclodextrina. Uma observação semelhante pode ser feita a pH 7 e com outras concentrações de ciclodextrina.

Derivado de Concentração de Solubilidade em HC1 β-Ciclodextrina Ciclodextrina da Amiodarona (M) (mg/mL) PH PH PH 4,5 7,0 8, 0 Succinilo (DS-3) 0,09 1, 10 0,28 0,13 3, 47 0, 46 Sulfato (DS-14) 0,09 031 0, 09 0,13 0, 70 0, 11 Metilo (DS-14) 0,09 24, 54 6,32 0,13 24, 93 9,54 2-hidroxipropilo (DS-8) 0,09 12, 83 0, 10 0,04 0, 13 15, 75 0,29 0, 17 2-hidroxipropilo (DS-4) 0,09 11, 76 0,09 0,03 0,13 14, 87 0,25 éter sulfobutilico (DS-7) 0, 09 (-20% em peso) 42,73 7,20 1,06 0,13 (-30% em peso) 51,07 9,92 1,50

Os dados acima indicam que o SAE-CD proporciona solubilidade melhorada da amiodarona relativamente a outras ciclodextrinas, independentemente do pH do meio ou do estado de carga da ciclodextrina comparativa. Desta forma, a presente invenção proporciona um método melhorado de solubilização de amiodarona compreendendo o passo de incluir um SAE-CD numa formulação parentérica compreendendo amiodarona. 30

Os dados de solubilidade de fase indicam que quando a amiodarona é complexada com éter sulfobutílico-7-p-ciclodextrina (8ΒΕ7-β-0Ό), esta não segue uma curva de ligação típica de tipo Al. Por outras palavras, a solubilidade da amiodarona quando complexada com SBE7^-CD é acentuadamente maior do que seria esperado a pH 4,5. A curva de ligação para a amiodarona com SBE7-p-CD a concentrações de ciclodextrina de 10 a 40% p/v extrapola para um valor inesperadamente elevado da ordenada na origem, implicando uma solubilidade em água da amiodarona muitas vezes superior do que o seu valor descrito de 0,2-0,5 mg/mL (0,00029 - 0,00073 Molar). Uma avaliação adicional da isotérmica de ligação a concentrações de SBE7^-CD de zero até cerca de 0, 025 M, mostra um aumento dramático inesperado na solubilidade da amiodarona com um aumento modesto na concentração de SBE7^-CD. A pH 4,5, uma solução a 0,023 M de SBE7^-CD é capaz de solubilizar até 0, 04 M (27 mg/mL) de amiodarona. Contudo, ΗΡ4-β-0ϋ ou ΗΡδ-β-CD, nas mesmas concentrações molares, são apenas capazes de solubilizar 0,007 moles (5 mg/mL) de amiodarona a pH 4,5. A FIG. 2 representa uma curva da solubilidade de fase para 3ΒΕ7-β-Οϋ e amiodarona a pH 4,5 (pH ajustado com ácido clorídrico/hidróxido de sódio) e a cerca de 25° C. Os dados indicam a presença de duas fases de ligação, em que um tipo de ligação domina a baixa concentração de amiodarona e a baixa de ciclodextrina e um outro tipo de ligação domina a alta concentração de amiodarona e a alta de ciclodextrina. A valores de pH em que a amiodarona está parcial ou totalmente ionizada (~ pH < 6), a ligação iónica entre a amiodarona e a ciclodextrina domina quando a concentração do SAE-CD se aproxima ou está abaixo de 0,025 M e a concentração de amiodarona se aproxima ou está abaixo de 0,045 M. Ao longo da mesma gama de pH, a formação de complexo de inclusão entre a amiodarona e a 31 ciclodextrina domina quando a concentração do SAE-CD está acima de 0,025 M e a concentração de amiodarona se aproxima ou está acima de 0,045 M. Esta propriedade única de ligação bifásica não foi observada com outras ciclodextrinas e agentes ionizáveis por ácido. A FIG. 2 representa também uma curva de solubilidade de fase para a solubilidade da amiodarona na presença de tampão citrato a 0,5 M, pH 4,5 e quantidades crescentes de SBE7-p-CD. A presença das cargas presentes no tampão elimina a maioria, se não todas, as ligações não covalentes que resultam em solubilidade aumentada da amiodarona, como descrito acima. Assim, a caracteristica de ligação bifásica de um SAE-CD com amiodarona pode mudar para ligação linear convencional, em que a ligação ocorre predominantemente através da formação de complexo de inclusão, por adição de espécies carregadas. Desta forma, a invenção proporciona um método para melhorar a solubilidade de um agente ionizável por ácido compreendendo o passo de misturar o agente ionizável por ácido com uma ciclodextrina carregada negativamente para formar uma mistura que tem um pH menor ou aproximado do pKa do agente ionizável por ácido. A mistura pode ainda compreender opcionalmente um tampão ou outra espécie carregada em que a concentração do tampão ou da outra espécie carregada é menor que 0,5 M.

A FIG. 3 representa os resultados de um estudo de solubilidade de fase conduzido com cloridrato de amiodarona e SBE7-p-CD em água ajustada a pH 4,5 (♦), 7,0 () e 8,0 (A). A valores de pH acima do pKa da amiodarona, a amiodarona está predominantemente não carregada; deste modo, a ligação com um SAE-CD ocorre predominantemente através de complexação por inclusão e a capacidade global de solubilização é reduzida comparativamente à solubilização observada a pH 4,5. 32

Embora a técnica anterior sugira que a HPCD seja uma ciclodextrina preferida para solubilização da amiodarona, verificou-se agora que o SAE-CD proporciona uma solubilização ainda melhor da amiodarona em todos os valores de pH testados. A FIG. 4 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase conduzido com cloridrato de amiodarona e as ciclodextrinas SBE7^-CD (♦), ΗΡ4-β-0ϋ (□) e ΗΡδ-β-CD (Δ) em água ajustada a pH 4,5. Ao contrário do SBE7^-CD, as HPCD não apresentam ligação iónica com a amiodarona e são também fracos solubilizantes de amiodarona.

Ao contrário de outras ciclodextrinas, um SAE-CD pode solubilizar a amiodarona mesmo a pH elevados. A FIG. 5 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase conduzido com cloridrato de amiodarona e as ciclodextrinas SBE7^-CD (), HP4-p-CD (□) e ΗΡδ-β-CD (Δ) em água ajustada a pH 7,0. A FIG. 6 representa os dados obtidos de um estudo de solubilidade de fase conduzido com cloridrato de amiodarona e as ciclodextrinas SBE7-p-CD (A), ΗΡ4-β-ΰΌ (□) e ΗΡδ-β-CD (Δ) em água ajustada a pH 8,0. As HPCD não solubilizam eficazmente a amiodarona aos dois pH. A temperatura a que o SAE-CD e a amiodarona são misturados influência a concentração máxima alcançável de amiodarona em solução. Sem aquecimento, concentrações de amiodarona tão elevadas quanto, pelo menos, 100 mg/mL podem ser conseguidas na presença de SAE-CD (0,37 M; 80% em peso) resultando numa razão molar de SAE-CD para amiodarona de 2,5. Contudo, se se misturar os componentes a 50 °C ou superior, então podem ser preparadas soluções límpidas que têm ainda uma concentração mais elevada de amiodarona embora a razão molar de SAE-CD para amiodarona seja menor que 1,09. A tabela abaixo detalha o resultado obtido de estudos sobre o efeito da temperatura na ligação da amiodarona 33 por SBE7-p-CD. Deve ser notado que cada das soluções abaixo era límpida após arrefecimento à temperatura ambiente. Além disso, a concentração máxima alcançável para a amiodarona não foi alcançada, pelo menos, para o processo conduzido com 50% em peso de SAE-CD, i. e., a concentração de amiodarona listada é menor do que o máximo determinado por limpidez. SBE7- β-CD Amiodarona Razão % p/v Molar Molar mg/mL ami:sbe sbe:ami 15 0, 069 0,213 145 3,074 *0,326 30 0, 139 0,392 267 2,826 *0,345 50 0,231 0,323 220 1,397 *0,716 * indica não diluível com D5W (dextrose 5% em água) à temperatura ambiente sem a formação de precipitado, i. e., não de acordo com a invenção.

Uma concentração de amiodarona de, pelo menos, 260 mg/mL foi conseguida apesar da razão molar de SBE7^-CD para amiodarona ser menor que 1,09. Deve ser notado que concentrações de amiodarona maiores que 267 mg/mL são atingíveis com a formulação liquida da invenção. Embora as duas formulações detalhadas na tabela acima não sejam diluíveis apenas com água, são diluíveis com água contendo SAE-CD desde que a razão molar final de SAE-CD para amiodarona seja 1,1±0,01. Quando a diluição é conduzida a temperatura elevada, e. g. , ã50 °C, a solução concentrada pode ser diluída para formar uma solução diluída que tem uma razão molar de SAE-CD para amiodarona menor que 1,1. Nas formas de realização acima, a razão molar de amiodarona para SAE-CD é maior ou igual a 0,3 e a formulação líquida foi exposta a uma temperatura maior ou igual a 45 °C. 34

Deve ser notado que existe uma diferença significativa entre as concentrações máximas atingíveis de amiodarona e se uma solução particular é diluível ou não apenas com água. Um SAE-CD pode ser utilizado para solubilizar amiodarona para obter concentrações muito elevadas embora a razão molar de SAE-CD para amiodarona seja menor que 1,1. Estas concentrações elevadas podem ser conseguidas independentemente se a solução foi aquecida ou não durante a mistura. Sem aquecimento, concentrações de amiodarona de 35 mg/mL, podem ser facilmente conseguidas mesmo em formulações que têm uma razão molar de SAB-CD para amiodarona menor que 1,1. Com aquecimento, até concentrações mais elevadas de amiodarona podem ser conseguidas como aqui descrito. Por outras palavras, independentemente se o meio aquoso, SAE-CD e a mistura de amiodarona foi ou não aquecida durante a mistura, verificou-se que uma formulação líquida diluível é mais bem conseguida quando a razão molar de SAE-CD para amiodarona for maior ou igual a 1,1±0,01. As formulações líquidas que têm um razão molar de SAE-CD para amiodarona menor ou igual a 1,09±0,01 são geralmente não diluíveis com água destilada ou outro líquido não contendo um tensioactivo, sabão, detergente, agente solubilizante, solvente ou ciclodextrina. Se for desejado diluir uma solução que tem uma concentração de SAE-CD para amiodarona <1,1, a diluição pode ser realizada por inclusão de SAE-CD e/ou outro agente solubilizante convencional (tensioactivo, sabão, detergente, solvente e outros conhecidos daqueles com conhecimentos gerais na matéria) na solução diluente.

Face à dependência da temperatura da dissolução de amiodarona por SAE-CD, a quantidade máxima de amiodarona que pode ser solubilizada sem aquecimento é geralmente mais baixa do que a que pode ser solubilizada com aquecimento. Por extrapolação dos dados obtidos a partir de estudos de 35 solubilidade de fase, conduzidos a 25 °C, sem aquecimento, podem ser conseguidas concentrações de amiodarona até 100 mg/mL na presença de SAE-CD. A seguinte tabela pode ser utilizada para prever a razão de componentes requeridos para conseguir as concentrações indicadas de amiodarona à temperatura ambiente (não aquecida) e pH 4,5. Cada das soluções descritas abaixo é visivelmente límpida; contudo, nem todas as soluções são diluíveis. SBE7-% p/v β-CD Molar Amiodarona Molar (Ami) mg/mL Razão ami:sbe sbe:ami 0,5 0,00231 0,000708 0, 482 0,306 3,265 1 0,00462 0,0045 3,07 0,973 *1,027 3 0,0139 0,03019 20,6 2, 177 *0,459 5 0,0231 0,0423 28, 8 1,830 *0,546 30 0,139 0,079 53, 8 0,570 1,756 50 0,231 0,106 72,2 0, 459 2,181 80 0,370 0,148 100,8 0, 400 2,499 * indica soluções que não são diluíveis com D5W à temperatura ambiente sem a formação de precipitado, i. e., não de acordo com a invenção.

Para uma concentração de amiodarona de 1,5 mg/mL, a concentração de SAE-CD é 0,3% p/v numa forma de realização exemplificativa.

Se uma solução contendo amiodarona e SAE-CD seguisse o perfil de ligação linear de tipo AL típico, esperar-se-ia que a razão de amiodarona para SAE-CD fosse essencialmente constante para toda a gama de concentração e todas as soluções resultantes 36 seriam diluíveis. Contudo, verificou-se que a amiodarona e SBE7-p-CD se comportam atipicamente em soluções acidicas à temperatura ambiente quando as concentrações de amiodarona e de ciclodextrina são baixas. A concentrações mais elevadas de SAE-CD em que a concentração de SAE-CD em solução aumenta a partir de 15%, a concentração máxima alcançável de amiodarona em solução aumenta e a razão de SBE7-p-CD para amiodarona requerida para conseguir essa concentração aumenta. A concentrações mais baixas de SAE-CD em que a concentração de SAE-CD é inferior a 0,5%, a concentração máxima alcançável de amiodarona em solução aumenta com o aumento da concentração de SBE7-3-CD e a razão de SBE7-3~CD para amiodarona requerida para conseguir que essa concentração aumenta. Contudo, na gama de concentração de SAE-CD de 0,5% a 12%, a razão molar de SBE7-3-CD para amiodarona a concentrações máximas atingíveis de amiodarona é menor do que 1,1%, resultando em soluções que não são diluíveis de acordo com a invenção; embora as soluções estejam límpidas quando formadas. A FIG. 9 discutida abaixo, detalha adicionalmente este fenómeno inesperado.

Uma curva de ligação de fase única pode ser também conseguida por selecção do agente de tamponamento apropriado. Uma formulação de acordo com a presente invenção pode incluir uma gama mais ampla de tampões do que outras formulações líquidas contendo amiodarona conhecidas. Os agentes de tamponamento adequados incluem citrato, acetato, fosfato, tris, borato e outros. Como acima notado, a força iónica do tampão em solução pode afectar a ocorrência da curva bifásica de solubilidade de fase. Se for desejada a natureza bifásica, a força iónica do tampão será geralmente menos de 0,5 M, dependendo da identidade do tampão. Deve ser notado que a força 37 iónica total de espécies carregadas em solução, excluindo a amiodarona e o SAE-CD, é, de um modo preferido, menos de 0,5 M.

Uma das dificuldades da administração da formulação CORDARONE® comercialmente disponível através de saco de infusão por gotejamento é a sua baixa tensão superficial. É geralmente desejável ter uma formulação líquida com uma tensão superficial que se aproxima daquela da água (~7,2-lCT4 N/cm, i. e., ~72 dynes/cm) de modo que seja conseguido um tamanho uniforme de gota e, desse modo, uma administração mais exacta. A FIG. 7 representa os dados obtidos de um estudo de tensão superficial conduzido com SBE7-3~CD (30% em peso; pH 4,5 (♦) e pH 6,0 ()) e a formulação comercializada de amiodarona HC1 (Δ) a pH 3,9. Neste exemplo, todas as três formulações foram diluídas com D5W. A concentrações elevadas de amiodarona que são adequadas para utilização como soluções stock para diluição em sacos ou frascos de infusão i.v., a tensão superficial da formulação contendo SAE-CD é superior mas ainda perto daquela da formulação comercializada de amiodarona HC1. A concentrações baixas de amiodarona (^10 mg/mL ou próximo aquelas em que a amiodarona é administrada clinicamente, e. g., 1,5 mg/mL), a formulação contendo SAE-CD pode ser preparada de modo a ter uma tensão superficial muito mais elevada (maior que cerca de 50 dynes/cm) e é mais adequada para administração através de infusão i.v. por gotejamento. Desta forma, a invenção proporciona uma formulação parentérica melhorada contendo amiodarona compreendendo um SAE-CD e uma amiodarona que tem uma tensão superficial superior àquela da formulação CORDARONE®. A tonicidade é outro aspecto importante de uma formulação parentérica. A presente formulação proporciona uma formulação parentérica que é aproximadamente isotónica na forma pronta-a-injectar ou diluída e hipertónica na forma concentrada. A FIG. 8 38 representa dados obtidos de um estudo de tonicidade conduzido com SBE7- β-CD (30% em peso; pH 4,5 (♦) e pH 6,0 (□)) e a formulação de amiodarona HC1 comercializada (Δ) a pH 3,9 e a 25 °C. Neste estudo, todas as três formulações foram diluídas com D5W. Ao contrário de formulações actualmente conhecidas, a presente formulação pode ser preparada aproximadamente isotónica enquanto ainda retém uma tensão superficial melhorada comparativamente à formulação CORDARONE®. A presente formulação pode ser preparada de modo a ter uma tonicidade entre 280 e 500 mOsm quando a concentração de amiodarona é menor ou igual a 10 mg/mL.

Como acima notado, a razão molar de amiodarona para SAE-CD afecta a limpidez resultante da solução. A FIG. 9 representa composições para várias soluções contendo amiodarona HC1 e SBE7-3-CD quando preparadas por um processo de aquecimento, símbolos brancos, ou preparadas à temperatura ambiente, símbolos pretos. A linha tracejada indica uma divisão aproximada entre soluções que são diluíveis e soluções que não são diluíveis em solventes não contendo SAE-CD adicionado ou outros agentes solubilizantes. Se a concentração de amiodarona for excessivamente alta relativamente a SAE-CD, e. g., a razão molar de amiodarona para SAE-CD é maior que 0,91 ou a razão molar de SAE-CD para amiodarona é menor ou igual a 1,09±0,01, então a solução é tipicamente não diluível com D5W à temperatura ambiente. Se a concentração de amiodarona for tal que a razão molar de amiodarona para SAE-CD for aproximadamente igual ou inferior a 0,91 ou a razão molar de SAE-CD para amiodarona for maior ou igual a 1,1±0,01, então as soluções serão geralmente diluíveis com D5W à temperatura ambiente.

Deve ser compreendido que outros compostos de SAE-CD da fórmula 1 podem ser utilizados na formulação líquida da 39 invenção. Estas outras formulações de SAE-CD diferem de SBE7-β-CD no seu grau de substituição com grupos sulfoalquilo, no número de carbonos na cadeia sulfoalquilo, no seu peso molecular, no número de unidades glucopiranose contidas na ciclodextrina base utilizada para formar o SAE-CD e/ou nos seus perfis de substituição. Além disso, a derivatização da β-ciclodextrina com grupos sulfoalquilo ocorre de um modo controlado, embora não exacto. Por esta razão, o grau de substituição é efectivamente um número que representa o número médio de grupos sulfoalquilo por ciclodextrina (por exemplo, SBE7^-CD, tem uma média de 7 substituições por ciclodextrina). Além disso, a regioquímica de substituição dos grupos hidroxilo da ciclodextrina é variável relativamente à substituição de grupos hidroxilo específicos do anel de hexose. Por esta razão, a substituição de sulfoalquilo dos diferentes grupos hidroxilo ocorre provavelmente durante a produção de SAE-CD, e um SAE-CD particular possuirá um perfil de substituição preferencial, embora não exclusivo ou especifico. De acordo com o exposto, o peso molecular de um SAE-CD particular pode variar de lote para lote e irá variar de SAE-CD para SAE-CD. Todas estas variações podem conduzir a alterações na constante de equilíbrio de complexação Ki:i que, por sua vez, irá afectar as razões molares requeridas de SAE-CD para amiodarona. A constante de equilíbrio é também um tanto variável com a temperatura e são requeridas tolerâncias na razão de modo que o agente permaneça solubilizado durante as oscilações de temperatura que podem ocorrer durante o fabrico, armazenamento, transporte e utilização. A constante de equilíbrio é também variável com o pH e são requeridas tolerâncias na razão, de modo que o agente permaneça solubilizado durante flutuações de pH que podem ocorrer durante o fabrico, armazenamento, transporte e utilização. A constante de equilíbrio é também variável pela presença de outros excipientes (e. g., tampões, conservantes, antioxidantes). Desta 40 forma, a razão SAE-CD/amiodarona pode necessitar de ser alterada face às razões aqui apresentadas de modo a compensar as variáveis acima mencionadas.

Um agente intensificador de complexação pode ser adicionado à formulação liquida aquosa da invenção. Um agente intensificador de complexação é um composto, ou compostos, que intensifica a complexação da amiodarona com SAE-CD. Quando o agente intensificador de complexação estiver presente, a razão requerida de SAE-CD para amiodarona pode necessitar de ser alterada de modo que seja requerido menos SAE-CD. Os agentes intensificadores de complexação adequados incluem um ou mais polímeros hidrossolúveis farmacologicamente inertes, hidroxiácidos e outros compostos orgânicos utilizados tipicamente em formulações líquidas para intensificar a complexação de um agente particular com ciclodextrinas. Os polímeros hidrossolúveis adequados incluem polímeros naturais hidrossolúveis, polímeros semi-sintéticos hidrossolúveis (tal como os derivados hidrossolúveis de celulose) e polímeros sintéticos hidrossolúveis. Os polímeros naturais incluem polissacáridos, tais como inulina, pectinas, derivados de algina e ágar, e polipéptidos, tais como caseína e gelatina. Os polímeros semi-sintéticos incluem derivados de celulose, tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, os seus éteres mistos, tal como hidroxipropilmetilcelulose e outros éteres mistos, tais como hidroxietiletilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose e os seus sais, especialmente carboximetilcelulose de sódio. Os polímeros sintéticos incluem derivados de polioxietileno (polietilenoglicóis) e derivados de polivinilo (álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e sulfonato de poliestireno) e vários copolimeros de ácido acrílico (e. g., carbômero). Os hidroxiácidos adequados incluem, 41 a título de exemplo e sem limitação, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico e ácido tartárico e outros conhecidos daqueles com conhecimentos gerais na matéria.

Um agente intensificador de solubilidade pode ser adicionado à formulação líquida aquosa da invenção. Um agente intensificador de solubilidade é um composto, ou compostos, que intensificam a solubilidade da amiodarona na formulação líquida. Quando um agente intensificador de complexação estiver presente, a razão de SAE-CD para amiodarona pode necessitar de ser alterada de modo que seja requerido menos SAE-CD. Os agentes intensificadores de solubilidade adequados incluem um ou mais solventes orgânicos, detergentes, sabões, tensioactivos e outros compostos orgânicos utilizados tipicamente em formulação parentérica para intensificar a solubilidade de um agente particular. Os solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, etanol, glicerina, polietilenoglicóis, propilenoglicol, poloxâmeros e outros conhecidos daqueles com conhecimentos gerais na matéria.

Os níveis de dosagem de amiodarona adequados para suprimir uma arritmia com risco de vida, para indução (por exemplo, 150 mg durante os primeiros 10 minutos (15 mg/min) , seguidas por 360 mg durante as 6 horas seguintes (1 mg/min)) e manutenção (por exemplo, 540 mg durante as restantes 18 horas (0,5 mg/min)) podem ser derivados a partir da substancial literatura sobre amiodarona e, em particular, o folheto informativo para o produto CORDARONE®. Além disso, o anestesista e/ou o médico serão capazes de modificar a dose para conseguir o efeito desejado num doente, de acordo com as práticas convencionais na técnica.

Deve ser compreendido que os compostos utilizados nas técnicas farmacêuticas servem geralmente uma variedade de 42 funções ou fins. Assim, se um composto aqui referido for apenas mencionado uma vez ou for utilizado para definir mais do que um termo aqui, o seu fim ou função não deve ser interpretado como sendo limitado unicamente àquele(s) fim/fins ou função/funções referido(s). Embora não sendo necessário, a formulação da presente invenção pode incluir um conservante, antioxidante, agente tamponante, agente de acidificação, agente de alcalinização, agente antibacteriano, agente antifúngico, agente intensificador de solubilidade, agente intensificador de complexação, solvente, electrólito, sal, água, glucose, estabilizador, modificador de tonicidade, agente antiespumante, óleo, agente de volume, crioprotector ou uma sua combinação.

Como aqui utilizada, a expressão "agente de alcalinização" pretende significar um composto utilizado para proporcionar meio alcalino para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, solução de amónio, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgânica, aminoácidos alcalinos e trolamina.

Como aqui utilizada, a expressão "agente de acidificação" pretende significar um composto utilizado para proporcionar meio acidico para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a titulo de exemplo e sem limitação, ácido acético, aminoácidos acidicos, ácido citrico, ácido fumárico e outros alfa-hidroxiácidos, ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido nitrico.

Como aqui utilizado, o termo "conservante" pretende significar um composto utilizado para prevenir o crescimento de microrganismos. Tais compostos incluem, a título de exemplo e 43 sem limitação, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloreto de miristil-gama-picolínio, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timol, e metilo, etilo, propilo ou butilo parabenos.

Como aqui utilizado, o termo "antioxidante" pretende significar um agente que inibe a oxidação e é assim utilizado para prevenir a deterioração de preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, acetona, bissulfato de sódio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, citrato de sódio, sulfureto de sódio, sulfureto de sódio, bissulfureto de sódio, sulfoxilato de formaldeído sódico, ácido tioglicólico, metabissulfureto de sódio, EDTA (edetato) e pentatato.

Como aqui utilizada, a expressão "agente tamponante" pretende significar um composto utilizado para resistir a alterações no pH após diluição ou adição de ácido ou base. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, ácido acético, acetato de sódio, ácido adípico, ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, bicarbonato de sódio, tartarato de sódio e citrato de sódio anidro e di-hidratado. 44 o termo

Como aqui utilizado, o termo "estabilizador" pretende significar um composto utilizado para estabilizar um agente terapêutico contra um processo químico, físico ou bioquímico que de outra forma reduziria a actividade terapêutica do agente. Os estabilizadores adequados incluem, a título de exemplo e sem limitação, albumina, ácido siálico, creatinina, glicina e outros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sódio, óxido de zinco, sacarose, glucose, lactose, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenoglicóis, caprilato de sódio e sacarina de sódio.

Como aqui utilizada, a expressão "modificador de tonicidade" pretende significar um composto ou compostos que podem ser utilizados para ajustar a tonicidade da formulação líquida. Os modificadores de tonicidade adequados incluem glicerina, lactose, manitol, dextrose, cloreto de sódio, sulfato de sódio, sorbitol e trealose. Numa forma de realização, a tonicidade da formulação líquida aproxima-se da tonicidade do sangue ou plasma.

Como aqui utilizada, a expressão "agente antiespumante" pretende significar um composto ou compostos que previnem ou reduzem a quantidade de espuma que se forma à superfície da formulação líquida. Os agentes antiespumantes adequados incluem a título de exemplo e sem limitação, dimeticona, simeticona e octoxinol.

Como aqui utilizada, a expressão "agente de volume" pretende significar um composto utilizado para adicionar volume ao sólido reconstituivel e/ou para ajudar no controlo das propriedades da formulação durante a preparação. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, dextrano, trealose, sacarose, polivinilpirrolidona, lactose, inositol, sorbitol, dimetilsulfóxido, glicerol, albumina e lactobionato de cálcio. 45 o termo

Como aqui utilizado, o termo "crioprotector" pretende significar um composto utilizado para proteger um agente terapêutico activo de degradação física ou química durante a liofilização. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, dimetilsulfóxido, glicerol, trealose, propilenoglicol e polietilenoglicol.

Como aqui utilizada, a expressão "agente solubilizante" pretende significar um composto utilizado para ajudar e/ou aumentar a solubilidade de um composto em solução. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, glicerina, glicerol, polietilenoglicol e propilenoglicol. A formulação da invenção pode também incluir água, glucose ou soro fisiológico e as suas combinações. Em formas de realização particulares, a formulação inclui água, soro fisiológico e glucose. A estabilidade química das formulações líquidas da invenção, em termos de precipitação ou formação de gel, pode ser aumentada por ajuste do pH do veículo líquido. A estabilidade química também pode ser aumentada por conversão da formulação líquida numa formulação sólida ou pó. 0 pH da formulação líquida irá geralmente variar desde pH 3,0 a pH 7,0; contudo, as formulações líquidas que têm valores de pH mais elevados ou mais baixos também podem ser preparadas. Está contemplado que a estabilidade da amiodarona pode ser aumentada por optimização do pH assim como a concentração de SAE-CD para amiodarona. 46 A formulação líquida da invenção pode ser proporcionada numa ampola, seringa, frasco, saco, frasquinho ou outro desses recipientes utilizados tipicamente para formulações parentéricas. A formulação líquida da invenção pode ser preparada por numerosos métodos diferentes. De acordo com um método, uma primeira solução aquosa compreendendo SAE-CD é preparada. Depois, uma segunda solução compreendendo um agente antiarritmico é preparada. Finalmente, a primeira e a segunda solução são misturadas para formar a formulação líquida. A primeira e a segunda solução podem independentemente compreender outros excipientes e agentes aqui descritos. Adicionalmente, a segunda solução pode ser água e/ou uma solução com base em solvente orgânico. Outro método de preparação é semelhante ao método descrito acima, excepto que o agente antiarritmico é adicionado directamente à primeira solução sem a formação de uma segunda solução. Um terceiro método de preparação de formulação líquida é semelhante ao primeiro método descrito acima, excepto que o SAE-CD é adicionado directamente a uma segunda solução aquosa contendo o agente antiarritmico sem formação da primeira solução. Um quarto método de preparação de formulação líquida compreende os passos de adição de uma solução aquosa compreendendo um agente antiarritmico a um SAE-CD pulverizado ou em partículas e de misturar a solução até que o SAE-CD se dissolva. Um quinto método de preparação de formulação liquida compreende os passos de adição do agente antiarritmico directamente ao SAE-CD pulverizado ou em partículas e depois a adição de uma solução aquosa e mistura até o SAE-CD e o agente antiarritmico se dissolverem. Um sexto método de preparação de formulação líquida compreende os passos de aquecimento da primeira solução ou aquecimento da segunda solução, ou aquecimento de uma combinação de quaisquer soluções descritas 47 nos métodos acima, seguido pelo passo de arrefecimento da respectiva solução aquecida. Um sétimo método de preparação de formulação liquida compreende o passo de ajustar o pH da primeira solução ou ajustar o pH da segunda solução ou ajustar o pH de uma combinação de quaisquer das soluções descritas em quaisquer dos métodos acima. Um oitavo método compreende os passos de preparação da formulação liquida por quaisquer dos métodos descritos acima, seguida pelo passo de isolamento de um material sólido por liofilização, secagem por pulverização, liofilização por pulverização, secagem a vácuo, precipitação com anti-solvente, vários processos utilizando líquidos supercríticos ou quase supercríticos. Qualquer das soluções acima pode conter outros ingredientes ou excipientes farmacêuticos como aqui descritos.

Formas de realização específicas do método de preparação da formulação líquida incluem aquelas em que o método compreende ainda o passo de: 1) filtração estéril da formulação através de um meio de filtração em que o tamanho do poro é 0,22 pm ou menos; 2) esterilização da formulação líquida por irradiação; 3) esterilização da formulação líquida por tratamento com óxido de etileno; 4) isolamento de um pó estéril a partir da formulação líquida esterilizada; 5) purgar o líquido com um gás inerte para reduzir a quantidade de oxigénio dissolvido no liquido; e/ou 6) aquecimento de uma ou mais das soluções utilizadas para preparar a formulação liquida. A primeira e a segunda formulação podem ser misturadas e formuladas como uma forma de dosagem liquida antes da administração a um indivíduo. Uma ou ambas as primeiras e segundas composições farmacêuticas podem compreender componentes farmacêuticos adicionais. 48 A expressão "forma de dosagem unitária" é aqui utilizada para significar uma forma de dose única ou múltipla contendo uma quantidade do ingrediente activo e o diluente ou veiculo, sendo a referida quantidade tal que uma ou mais unidades predeterminadas são normalmente requeridas para uma única administração terapêutica. No caso de formas de dose múltipla, tal como ampolas com líquido, a referida unidade predeterminada será uma fracção tal como metade ou um quarto da forma de dose múltipla. Será entendido que o nível de dose específica para qualquer doente depende de uma variedade de factores incluindo a indicação a ser tratada, agente terapêutico utilizado, actividade do agente terapêutico, gravidade da indicação, saúde do doente, idade, sexo, peso, dieta e resposta farmacológica, a forma de dosagem específica utilizada e outros destes factores. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão no âmbito da correcta avaliação clínica, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, de acordo com uma razão benefício/risco razoável.

Como aqui utilizado, o termo "doente" refere-se a animais de sangue quente, tais como mamíferos, por exemplo, gatos, cães, murganhos, cobaios, cavalos, bovinos, carneiros e humanos. A formulação líquida da invenção irá compreender uma quantidade eficaz de amiodarona. Pelo termo "quantidade eficaz" entende-se que é contemplada uma quantidade terapeuticamente eficaz. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade ou quantia de amiodarona que é suficiente para induzir a resposta terapêutica requerida ou desejada ou, por outras palavras, a 49 quantidade que é suficiente para induzir uma resposta biológica apreciável quando administrada a um indivíduo.

Tal como com outros agentes antiarrítmicos e formulações, a presente formulação é utilizada para suprimir arritmias cardíacas e/ou arritmias com risco de vida. Uma arritmia é suprimida num doente por administração de uma dose inicial terapeuticamente eficaz do agente antiarrítmico, seguida por uma dose de manutenção ao longo de um período de tempo suficiente para suprimir a arritmia. Em geral, a dose de carga inicial de um agente antiarrítmico é realizada através de uma primeira infusão ou injecção rápida de uma dose terapeuticamente eficaz, seguida por uma infusão ou injecção lenta de uma dose terapeuticamente eficaz que depende das necessidades do doente individual. A manutenção de uma acção antiarrítmica com um agente antiarrítmico é tipicamente realizada por administração a um doente, por injecção ou infusão, de uma quantidade baixa de uma dose terapeuticamente eficaz do agente antiarrítmico ao longo de um período de tempo que depende das necessidades individuais do doente.

Face à descrição acima e os exemplos abaixo, um técnico com conhecimento geral na matéria será capaz de praticar a invenção como reivindicada, sem experimentação supérflua. 0 antecedente será melhor compreendido com referência aos seguintes exemplos que detalham determinados processos para a preparação de formulações de acordo com a presente invenção. Todas as referências feitas a estes exemplos são para fins ilustrativos. Os seguintes exemplos não devem ser considerados exaustivos, mas meramente ilustrativos de apenas algumas das muitas formas de realização contempladas pela presente invenção. 50 EXEMPLO 1

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL numa solução contendo tampão acetato a 25 mM, pH 4,5 e 30% p/v de SBE7-p-CD.

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona Acetato de sódio tri-hidratado, Ácido acético glacial, USP SBE7-3-CD Água

Quantidade 50 mg/mL USP 3,4 mg/mL titular até um pH de 4,5

300 mg/mL qs para 100 mL

Uma solução foi preparada por dissolução de 340 mg de acetato de sódio e 30 g de SBE7-3-CD em aproximadamente 70 mL de água. 0 pH foi ajustado para 4,5 utilizando ácido acético glacial. A solução foi aquecida até 55 °C e, enquanto era agitada, foram adicionados 5 g de amiodarona HC1. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida, depois a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi diluída até um volume final de 100 mL com água, para produzir uma solução visivelmente límpida e diluível. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 micrómetros (membrana hidrofílica Durapore de fluoreto de polivinilideno). Este exemplo demonstra a preparação de uma solução de acordo com a invenção a pH 4,5 EXEMPLO 2 O processo do Exemplo 1 foi seguido, excepto o pH ter sido ajustado a 3,5 51 EXEMPLO 3

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL numa solução contendo glicerina a 20% p/v, SBE7-p-CD a 30% p/v e EDTA dissódico a 0,1% p/v.

Quantidade 50 mg/mL 1,0 mg/mL 200 mg/mL 300 mg/mL qs para 100 mL

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona EDTA dissódico, USP Glicerina, USP SBE7-3-CD Água

Uma solução foi preparada por dissolução de 100 mg de EDTA dissódico e 30 g de 3ΒΕ7-β-00 em aproximadamente 50 mL de água. Foi adicionada glicerina (20 g) com agitação e a solução foi aquecida até 75 °C. Enquanto era agitada, foram adicionados 5 g de amiodarona HC1 e a agitação foi mantida até estar totalmente dissolvida. A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída até ao volume final de 100 mL com água. A solução resultante era visivelmente límpida e diluivel com um pH de 4,8. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0, 22 micrómetros (membrana hidrofílica Durapore de fluoreto de polivinilideno ). Desta forma, uma formulação de acordo com a invenção pode incluir um solvente orgânico e um antioxidante. 52 EXEMPLO 4

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL numa solução contendo tampão acetato a 80 mM, pH 5,0 e 30% p/v de SBE7-p-CD

Ingredientes Cloridrato de amiodarona Acetato de sódio tri-hidratado, Ácido acético glacial, USP SBE7-p-CD Água

Quantidade 50 mg/mL USP 10,9 mg/mL titular até um pH de 5,0 300 mg/mL qs para 10 mL

Foram dissolvidos acetato de sódio (109 mg) e SBE7^-CD (3 g) em aproximadamente 7 mL de água. O pH da solução foi ajustado para 5,0 utilizando ácido acético glacial, depois a solução foi aquecida até 55 °C. Quinhentas miligramas de amiodarona HC1 foram adicionadas à solução com agitação. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida. A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente depois diluída até ao volume (10 mL) com água. A solução resultante era visivelmente límpida e diluível. Desta forma, uma formulação de acordo com da invenção pode compreender tampão acetato e pode ser preparada a um pH de cerca de 5. 53 EXEMPLO 5

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL em acetato de sódio a 80 mM e 30% p/v de SBE7-3-CD.

Ingrediente Solução A

Solução B SBE7-p-CD Água Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético glacial Amiodarona HC1 Metanol

Quantidade 1,50 g q. s. 54.5 mg Titular até pH 4,5 250 mg 2.5 mL A solução A foi preparada por dissolução de 1,5 g de SBE7^-CD e 54,5 mg de acetato de sódio em água, suficiente para obter um solução contendo 30% de p/v de SBE7~3-CD. O pH da solução foi ajustado a 4,5 com ácido acético glacial. A solução B foi preparada por dissolução de 250 mg de amiodarona HC1 em 2,5 mL de metanol. A solução A foi aquecida até 55 °C e a solução B foi adicionada à solução A com agitação suave. A solução foi mantida a 55 °C até o metanol ser removido por evaporação. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, resultando numa solução visivelmente límpida que era diluível. Desta forma, uma formulação de acordo com a invenção pode compreender um solvente orgânico e um agente tamponante. 54 EXEMPLO 6

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL em tampao acetato a 80 mM, pH 5,0, 0,1% de EDTA dissódico e 30% p/v de SBE7^-CD.

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona

Acetato de sódio tri-hidratado,

Ácido acético glacial, USP

EDTA dissódico, USP

SBE7^-CD Água

Quantidade 50 mg/mL

USP 10,9 mg/mL

titular até um pH de 5,0 1,0 mg/mL 300 mg/mL qs para 5,0 mL

Uma solução foi preparada por dissolução de 54,5 mg de acetato de sódio, 5 mg de EDTA dissódico e 1,5 g de SBE7-p-CD em aproximadamente 4 mL de água. O pH foi ajustado para 5,0 utilizando ácido acético glacial. A solução foi aquecida até 55 °C e foram adicionados 250 mg de amiodarona HC1 com agitação. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida. A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água para estabelecer o volume final de 5 mL. A solução era visivelmente límpida. 55 EXEMPLO 7

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL numa solução contendo tampão citrato a 25 mM, pH 4,0 e 20% p/v de SBE7-3~CD.

Quantidade 50 mg/mL 3,22 mg/mL 3,02 mg/mL 200 mg/mL qs para 50 mL

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona

Ácido cítrico mono-hidratado, USP

Citrato de sódio di-hidratado, USP

SBE7-3-CD Água

Uma solução foi preparada por dissolução de 161 mg de ácido cítrico, 151 mg de citrato de sódio e 10 g de SBE7-p-CD em aproximadamente 35 mL de água. A solução foi aquecida até 55 °C e foram adicionados 2,5 g de amiodarona HC1 com agitação. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida, depois a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi diluída até um volume final (50 mL) com água. A solução resultante era visivelmente límpida e diluível. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 micrómetros (membrana hidrofílica Durapore de fluoreto de polivinilideno). Desta forma, uma solução de acordo com a invenção pode compreender baixas concentrações de um SAE-CD, e. g., 20% em peso. 56 EXEMPLO 8

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL em tampao citrato a 100 mM, pH 4,5 com 30% p/v de SBE7-p-CD

Quantidade 50 mg/mL 9,66 mg/mL 15,8 mg/mL 300 mg/mL qs para 10 mL

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona

Ácido cítrico mono-hidratado, USP

Citrato de sódio di-hidratado, USP

SBE7-p-CD Água

Uma solução foi preparada por dissolução de 96,6 mg de ácido cítrico, 158 mg de citrato de sódio e 3 g de SBE7-P-CD em aproximadamente 7 mL de água. A solução foi aquecida até 55 °C e foram adicionados 500 mg de amiodarona HC1 com agitação. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida. A solução foi depois arrefecida lentamente até à temperatura ambiente e foi adicionada água para estabelecer o volume de 10 mL. A solução resultante tinha um valor de pH de 4,5 e era visivelmente límpida e diluível. Desta forma, uma formulação de acordo com a invenção pode compreender concentrações mais elevadas, e. g., 100 mM, de tampão, especialmente tampão citrato, do que podem as formulações da técnica anterior. 57 EXEMPLO 9 0 pH da solução obtida no Exemplo 8 foi ajustado a um pH de aproximadamente 5,5 utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 1 N. Foi produzida uma solução visivelmente límpida. Desta forma, uma formulação líquida de acordo com a invenção pode ser preparada a um pH que se aproxima do pKa da amiodarona. EXEMPLO 10

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL numa solução contendo fosfato de sódio monobásico a 114 mM e 30% p/v de 3ΒΕ7-β-Οϋ.

Ingredientes Quantidade

Cloridrato de amiodarona 50 mg/mL

Fosfato de sódio monobásico, USP 15,96 mg/mL

SBE7^-CD 300 mg/mL

Água qs para 1,0 mL

Uma solução foi preparada por dissolução de fosfato de sódio monobásico e SBE7-3~CD em água. A solução foi aquecida até 75 °C e, enquanto era agitada, foi adicionada amiodarona HC1. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida, depois a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A solução (pH 4,5) foi diluída até ao volume final com água para produzir uma solução visivelmente límpida. 0 pH da solução é ajustado a 5,5 utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 1 N. Foi produzida uma solução visivelmente límpida que era diluível. Desta forma, uma formulação de acordo com a invenção pode compreender tampão fosfato a um pH que se aproxima do pKa da amiodarona. Além disso, 58 uma formulação de acordo com a invenção pode ser preparada a temperatura elevada, e. g., cerca de 75 °C. EXEMPLO 11

Formulação sólida para reconstituição para produzir uma solução contendo 50 mL de amiodarona HC1 e 300 mg/mL de SBE7-β-CD.

Uma solução foi preparada em água contendo 7,5 g de 3ΒΕ7-β-Οϋ e 1,25 g de amiodarona HC1 num volume total de 25 mL. 0 pH da solução foi ajustado a 4,5 com HC1 concentrado ou NaOH a 10 N. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 micrones e fracções de 3 mL foram cheias em frasquinhos e liofilizadas para produzir formulações sólidas. O conteúdo de um frasquinho foi reconstituído com 3 mL de água para produzir uma solução límpida. Desta forma, uma formulação líquida preparada de acordo com a invenção pode ser convertida numa formulação sólida reconstituivel de acordo com a invenção por remoção da maioria da água da formulação líquida. EXEMPLO 12

Amiodarona a 50 mg/mL em tampão citrato a 50 mM, pH ~4,5, e éter sulfobutílico-4^-ciclodextrina (3ΒΕ4-β-0Ό).

Uma fracção de 3,8 mL de uma solução contendo 4,4 mL de ácido cítrico (50 mM) e 4,6 mL de citrato de sódio (50 mM) foi misturada com 1200 mg de éter sulfobutílico de β-ciclodextrina, grau de substituição ~4 (SBE4^-CD), até estar dissolvida. A solução foi aquecida até 55 °C e foram adicionados 200 mg de 59 amiodarona HC1 com agitação até estar dissolvida. A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e produziu uma solução límpida. Desta forma, uma formulação de acordo com a invenção pode compreender um SBE4-p-CD enquanto mantém uma razão molar de SAE-CD para amiodarona de ^1,1±0,01. EXEMPLO 13

Amiodarona HC1 (50 mg (0,73 mM) ) e SBE7^-CD (335 mg; 1,54 mM) foram combinados e dissolvidos num volume total de 100 mL de água. A solução límpida resultante foi seca sob vácuo. Uma fracção de 50 mg do produto seco foi dissolvida em 25 mL de tampão fosfato a 60 mM, pH 7, resultando numa solução límpida. Desta forma, ao contrário da técnica anterior, pode ser preparado um pó reconstituível contendo SAE-CD e tampão fosfato. EXEMPLO 14

Amiodarona HC1 a 50 mg/mL numa solução contendo tampão citrato a 25 mM, pH 4, 0 e 15% p/v de SBE7^-CD

Quantidade 50 mg/mL 3,22 mg/mL 3,02 mg/mL 150 mg/mL qs para 10 mL

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona

Ácido cítrico mono-hidratado, USP

Citrato de sódio di-hidratado, USP

SBE7^-CD Água

Uma solução foi preparada por dissolução de 32,2 mg de ácido cítrico, 30,2 mg de citrato de sódio e 1,5 g de SBE7-3~CD em 60 aproximadamente 7 mL de água. A solução foi aquecida até 55 °C e foram adicionados 500 mg de amiodarona HC1 com agitação. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida, depois a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi diluída até um volume final (10 mL) com água. A solução resultante era visivelmente límpida. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 micrómetros (membrana hidrofílica Durapore de fluoreto de polivinilideno). A diluição para 1,5 mg/mL de amiodarona numa solução aquosa de dextrose a 5% produziu uma solução turva. Desta forma, uma formulação de acordo com a invenção pode ser tornada límpida quando tem uma razão molar de SAE-CD para amiodarona ^1,09+0,01 e não sendo diluível com um líquido aquoso (não compreendendo um agente solubilizante) à temperatura ambiente. Além disso, pode ser preparada uma formulação límpida compreendendo uma concentração baixa de SAE-CD, e. g., cerca de 15% em peso. EXEMPLO 15

Amiodarona HC1 a 68,2 mg/mL numa solução contendo tampão citrato a ~25 mM, pH 3,5 e 23% p/v de SBE7-p-CD

Quantidade 68,2 mg/mL 4,22 mg/mL 2,41 mg/mL 230 mg/mL qs para ~4,5 mL

Ingredientes

Cloridrato de amiodarona

Ácido cítrico mono-hidratado, USP

Citrato de sódio di-hidratado, USP

SBE7-p-CD Água 61

Uma solução foi preparada por dissolução de 18,9 mg de ácido cítrico, 10,8 mg de citrato de sódio e 1,0 g de SBE7-p-CD em aproximadamente 4 mL de água. A solução foi aquecida até 55 °C e foram adicionados 305 mg de amiodarona HC1 com agitação. A agitação foi mantida até a amiodarona estar totalmente dissolvida, depois a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi diluída até um volume final (~4,5 mL) com água. A solução resultante era visivelmente límpida e tinha uma razão molar SBE/Amiodarona de 1,02. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 micrómetros (membrana hidrofílica Durapore de fluoreto de polivinilideno). A diluição até 1,5 mg/mL de amiodarona numa solução de dextrose a 5% produziu uma solução turva. A formulação foi diluída até 1,5 mg/mL de amiodarona numa solução aquosa de dextrose a 5% contendo 0,37 mM de SBE7^-CD para produzir uma solução visivelmente límpida (razão molar final de SBE/amiodarona de 1,19). Desta forma, uma formulação líquida que não é diluível com água ou com uma solução aquosa de dextrose a 5% a cerca de 25 °C ou à temperatura ambiente pode ser tornada diluível à temperatura ambiente através da utilização um diluente aquoso compreendendo SAE-CD, desde que a razão molar final de SAE-CD para amiodarona seja ^ a cerca de 1,1. A limpidez das soluções aqui descritas foi determinada por inspecção visual; contudo, podem ser realizados outros métodos conhecidos para determinar a limpidez de uma solução. Outros métodos exemplificativos incluem espectrofotometria de transmitância a um comprimento de onda de 800 nm. Utilizando quaisquer dos métodos, foi determinado que as soluções preparadas de acordo com a invenção eram, pelo menos, visualmente límpidas. Um líquido límpido não irá geralmente conter qualquer precipitado ou pode conter precipitado presente 62 numa quantidade amiodarona ou do menor ou igual a cerca de 3% em peso da agente activo ionizável por ácido.

Lisboa, 10 de Fevereiro de 2012 63

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação líquida límpida diluível em água compreendendo amiodarona e um éter sulfoalquílico de ciclodextrina (SAE-CD), em que a razão molar de SAE-CD para amiodarona é maior ou igual a 1,1±0,01, e a formulação líquida é diluível com água à temperatura ambiente sem precipitação de amiodarona ou com menos ou igual a 3% em peso de precipitação de amiodarona e sem a necessidade de tensioactivo, solvente orgânico, sabão ou detergente, e em que o SAE-CD é um composto ou uma mistura de compostos da Fórmula 1

Fórmula 1 em que: n é 5 ou 6; Ri, R-2/ R-3, R4, Rs, R6, R7, Rs θ Rg sao cada, independentemente, -0- ou um grupo -0-(alquileno C2-C6)-SC>3~, em que, pelo menos, um de Ri e R2 é independentemente um grupo -0-(alquileno C2-C6)-S03~; e Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada, independentemente, um catião farmaceuticamente aceitável. 1
2. Formulação da reivindicação 1, em que a concentração de amiodarona está na gama menor ou igual a 3 mg/mL, a concentração de SAE-CD é menor ou igual a 0,9% em peso e o pH do liquido aproxima-se ou é menor do que o pKa da amiodarona.
3. Formulação da reivindicação 1, em que a concentração de amiodarona é maior ou igual a 34 mg/mL, a concentração de SAE-CD é maior ou igual a 55 mM e o pH do líquido aproxima-se ou é menor do que o pKa da amiodarona.
4. Formulação da reivindicação 1, em que o composto de Fórmula 1 tem um grau médio de substituição de 4 ou 7.
5. Formulação da reivindicação 1 compreendendo ainda um agente solubilizante, antioxidante, agente tamponante, agente de acidificação, agente intensificador de complexação, soro fisiológico, dextrose, auxiliar de liofilização, agente de volume, agentes estabilizador, electrólito, outro agente terapêutico, agente de alcalinização, agente antimicrobiano, agente antifúngico ou uma sua combinação.
6. Formulação da reivindicação 5, em que o agente tamponante é um ácido orgânico ou inorgânico, uma base orgânica ou inorgânica ou um seu sal.
7. Formulação da reivindicação 6, em que o agente tamponante é seleccionado do grupo consistindo em ácido acético, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico ou um seu sal. 2
8. Formulação da reivindicação 5, em que a força iónica total de espécies carregadas em solução, excluindo a amiodarona e o SAE-CD, é menor do que 0,5 M.
9. Formulação da reivindicação 1, em que a formulação tem uma tensão superficial maior do que 5.10~4 N/cm, quando a concentração de amiodarona for menor ou igual a 10 mg/mL.
10. Formulação da reivindicação 1, em que a formulação tem uma tonicidade entre 280 a 500 mOsm, quando a concentração de amiodarona for menor ou igual a 10 mg/mL.
11. Formulação da reivindicação 1, em que a concentração de amiodarona está na gama menor ou igual a 3 mg/mL; a concentração de SAE-CD é menor ou igual a 4,5 mM; e o pH do liquido aproxima-se ou é menor do que o pKa da amiodarona.
12. Formulação da reivindicação 11, em que o composto de Fórmula 1 tem um grau médio de substituição de 4 ou 7.
13. Formulação da reivindicação 11, em que a força iónica total das espécies carregadas em solução, excluindo a amiodarona e o SAE-CD, é menor do que 0,5 M.
14. Formulação da reivindicação 11, em que a formulação tem uma tensão superficial maior do que 5.10 ~4 N/cm e uma tonicidade entre 280 a 500 mOsm.
15. Formulação da reivindicação 1, em que o SAE-CD é SBE7^-CD, em que a amiodarona está presente numa quantidade maior do que 2 mg/mL e em que a formulação liquida pode ser diluída 3 com água a 20 °C até 30 °C para formar uma formulação líquida diluída límpida.
16. Formulação da reivindicação 1, em que o SAE-CD é SBE7-p-CD, em que o SBE7-p-CD está presente numa quantidade de, pelo menos, 0,3% em peso e a amiodarona está presente numa quantidade de 1-2 mg/mL e em que a formulação é uma formulação líquida estéril límpida pronta-a-injectar.
17. Formulação da reivindicação 1, compreendendo um liquido aquoso farmaceuticamente aceitável, em que o SAE-CD é SBE7-p-CD, em que a amiodarona está presente numa quantidade maior do que 2 mg/mL; e a formulação líquida pode ser diluída com água a 20 °C até 30 °C para formar uma formulação líquida diluída límpida.
18. Formulação da reivindicação 1 compreendendo água, em que a concentração de amiodarona é maior ou igual a 50 mM; e o pH do meio líquido aproxima-se ou é menor do que o pKa da amiodarona.
19. Formulação da reivindicação 18, em que a concentração de SAE-CD é maior ou igual a 55 mM.
20. Formulação da reivindicação 19, em que o composto de Fórmula 1 tem um grau médio de substituição de 4 ou 7.
21. Formulação líquida límpida de qualquer das reivindicações 1, 11, 15, 16 e 17, em que a formulação liquida límpida compreende ainda um sal ou agente tamponante presente a uma concentração menor do que 0,5 M. Lisboa, 10 de Fevereiro de 2012 4